SU831075A3 - Method of preparing tetraline derivatives or their salts with acids - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных тетрали иа общей формулы где R означает окси или метокси; K.,j - атом водорода, окси или метокси; А - а) группа ° торой X и Y независимо друг от друг означают атом ьодорода, окси, метил Сд -алкокси, атом хлора, CF или X и f вместе с соседними атомами С означают метилендиоксигруппу б) иафтил; с) 2-пиримидинил; д) 2-п ридил; е) - имидазолин-2-кл или ж) 2-тиазолил, или их солей с кислотами, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности. Известен способ получени  пиперазинового кольца путем взаимодействи  производного бис-(2-хлорэтш1)амина с органическим амином ll, Цель изобретени  - разработка иа основе известного метода способа получени  новых производных тетрапина или их солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами. Эта цель достигаетс  согласно способу получени  производных общей формулы 1 или их солей с кислотами, заключающемус  в том, что соединение общей формулы где чи RO. имеют указанные значени . конденсируют с соединением общей формулы с)1 с нг-С1Нг N-A fill di-xiKz- Hz где А имеет указанное значение и целево продукт вьщел ют в свободном виде или в виде соли с кислотой . Фармакологические свойства изучали на наркотизированной собаке и с единени  обнаруживали действие, сни ющее давление крови и повышающее кровоток в брыжеечной артерии, характерное дл  допаминовой стимул ции рецьпторов, поэтому их можно использовать дл  лечени  гипертонии . Прщ{имаемые дрзы измен ютс  в зависимости от вида вещества. Дл  более крупных млекопитающих показана ежедневна  доза 15-1ООО мг, кото рую можно разбить на более мелкие дозы дл  приема 2-4 раза ежедневно, или принимать в форме пролонгирован ного препарата. Единична  доза, например таблетки, пригодные дл  орального применени , может содержать 4-500 мг действующего вещества вместе с пригодными, фармацевтическими инертными вспомогательными веществами . Кроме того, лечебные средства , содержапще соединение формулы 1, изготавливают, например в виде раствора,или таблеток, известными методами при использовании вспомогательньк средств и носителей. р и м е р 1. 1,2,3,4 - Тетрагвде р 1. 1 ро-б-окси-2- f4-{2 -метоксифенил)- пиперазинил - нафталин. 2,48 г М,М-ди-(2-хлорэтил)-2-метоксианилина и 1,63 г 2-амино-1,2,3,4 -тетрагйдро-6-оксинафталина раствор ют в JOO МП зтанола и затем 20 ч . кип т т с обратным холодильником. , Растворитель отгон ют и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир . Получают целевое соединение в форме хлоргидрата, который плавитс  при 282-286°С. В табл. 1 и 2 представлены соединени , полученные аналогично данному примеру из соответствующих исходных продуктов.. Таблица 1The present invention relates to a process for the preparation of new tetral derivatives using the general formula where R is hydroxy or methoxy; K., j is a hydrogen atom, hydroxy or methoxy; A - a) the group ° Tora X and Y independently of one another denote hydrogen atom, hydroxy, methyl Cd-alkoxy, chlorine atom, CF or X and f together with adjacent C atoms denote methylenedioxy b) and aftil; c) 2-pyrimidinyl; e) 2-pdil; e) - imidazolin-2-cl or g) 2-thiazolyl, or their salts with acids, which can be used in the chemical and pharmaceutical industry. A known method for producing a piperazine ring by reacting a bis (2-chloroethyl) amine derivative with an organic amine II. The purpose of the invention is to develop a well-known method for producing new tetrapine derivatives or their salts with acids that have valuable pharmaceutical properties. This objective is achieved according to the process for the preparation of derivatives of general formula 1 or their salts with acids, comprising the compound of the general formula where is RO. have the indicated meanings. condense with the compound of the general formula c) 1 with ng-C1Hg N-A fill di-xiKz-Hz where A has the indicated value and the desired product is obtained in free form or as an acid salt. The pharmacological properties were studied on an anesthetized dog, and from the same time they detected an effect reducing blood pressure and increasing blood flow in the mesenteric artery, which is characteristic of dopamine stimulation of receptors, so they can be used to treat hypertension. Prish {Damaged methods vary depending on the type of substance. For larger mammals, a daily dose of 15-100 mg is indicated, which can be divided into smaller doses for 2–4 times daily, or taken in the form of a prolonged preparation. The unit dosage, e.g. tablets suitable for oral use, may contain 4-500 mg of active ingredient together with suitable pharmaceutical inert excipients. In addition, therapeutic agents containing the compound of formula 1 are made, for example, in the form of a solution, or tablets, by known methods using adjuvant agents and carriers. R i me R 1. 1,2,3,4 - Tetragvde p 1. 1 ro-b-hydroxy-2- f4- {2-methoxyphenyl) -piperazinyl-naphthalene. 2.48 g of M, M-di- (2-chloroethyl) -2-methoxyaniline and 1.63 g of 2-amino-1,2,3,4-tetraghydro-6-hydroxynaphthalene are dissolved in JOO MP of ethanol and then 20 h boil under reflux. The solvent is distilled off and the residue is recrystallized from methanol / ether. The desired compound is obtained in the form of hydrochloride, which melts at 282-286 ° C. In tab. Tables 1 and 2 show compounds prepared analogously to this example from the corresponding starting materials. Table 1

Claims (1)

Продолжение табл. 1 7 П р и м с р 36. (+)- шш (.-) - 1 2 , 3,4-тетрагидро-6-окси-2- 4 -- (2метил-фенил )-I-пиперлзинил}-нафталин АО (+)- ти (-)-2-амино-1 ,2,3,4тетрагидро-б-метоксинафталин , К раствору 55 г 2-амино 1,2,3,4тетрагидро-6-метоксинафталина в 650 метанола прикапывают при- перемешивании 47 г D-(-)- миндальной кислоты, растворенной в 650 мл метанола,.Образующийс  реакционный раствор отстаивают в течение трех часов при комнат ной температуре, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промьшают эфиром и сушат. Полученную соль (-)-миндаль ной кислоты перекристаллизовывают из метанола и процесс повтор ют до тех пор, пока проба амина извлеченного экстракцией со смесью 1 Hi раствор карбоната натри  /метиленхлорид из соли миндальной кислоты, не обнаруживает посто нного значени  вращени , Йолученный таким способом высвобожденный (+) -антипод главного соединени  перевод т в гидрохлорид, который перекристаллизовывают из метанола. Гидрохлорид плавитс  при 262-264°. 77,6° (с 1 в метаноле)«, Из первого маточного раствора указанной соли (-) - миндальной кислоты с помощью экстракции смесью I и. раствор карбоната натри /метиле хлорид выдел ют свободный амин и при использовании (+) -миндальной кислоты , аналогично способу дл  (-)-миндальной кислоты, получают(-)-антипод главного соединени ,гидрохлорид которого после перекристаллизации и метанола плавитс  при 263-265. - 78,6°( в метаноле), Б(+) -или (-) -2-амино-1,2,3,4тетрагидро-6-оксинафталин . Описанный (+) -2-амино-1,2,3,4тeтpaгидpo-6-мeтoкcи-нaфтaлин ,блaгo дap  разложению эфира,перевод т в соответствующее оксисоединение,прев щают в гидрохлорид и последний пере кристаллизовывают из метанола.Получ ют (+) - антиподы главного соединени , т.пл. 276-278 ,f)(c-l в метаноле). Соответствующим образом, при использовании (-) -2-амино-1,2,3,4тетрагидро-6-метоксинафталина получ ют (-)-антиподы главного соединени  т.пл. 276-278, C( 83,0 ( в метаноле). В. (+) - или (-) -1,2,3,4 - тстагидро-6-окси-2- ч- 2-метил-феннл 1-пиперазинил -нафталин , Из ( + ) -2-амино-1,2,3,4-тетраидро-6-оксинафталина получают коненсацией с N, м-ди(2-хлорэтка)-2етиланилшюм аналогично примеру 1 последующей перекристаллизациер родукта из ацетонитрила (.) -антиподы главного соединени . Т.пл.1471 9° , ,7°( в метаноле). Соответственно получают из (-) -2-амино-1,2,3,4-тетрагидро-6-оксинафталина , (-)-антиподы главного соединени . Т. пл. 146-148° 1 -50,3 (с I в метаноле). Полученные целевые продукты способны снижать кров ное давление. Формула изобретени  Способ получени  производных тетралина общей формулы 1 где R означает окси или метокси; Яд- атом водорода,окси или. метокси; А - а) группа GD которой V и V независимо друг от друга означают атом водорода, окси,метил , - алкокси, атом хлора, CF или X и X вместе с соседними атомами С метилендиоксигрупу; б) нафтил;с) 2-пиримидишт; д) 2пиридил; е) 2-имидазолин-2-ил или ж) 2- тиазолил, или их солей с кислотами,о т л ичающийс  тем, что соединени  общей формулы(И) где R, и Ц  меют указанные значени , конденсируют с соединением общей формулы D1 di-tHt dHt N-A di-(Continued table. 1 7 P m and m with p 36. (+) - shsh (.-) - 1 2, 3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-4 - (2 methyl-phenyl) -I-piperzinyl} -naphthalene AO (+) - ti (-) - 2-amino-1, 2,3,4 tetrahydro-b-methoxynaphthalene, To a solution of 55 g of 2-amino 1,2,3,4 tetrahydro-6-methoxy-naphthalene in 650 methanol was added dropwise while 47 g of D - (-) - almond acid, dissolved in 650 ml of methanol, are stirred. The resulting reaction solution is left to stand for three hours at room temperature, the precipitated crystals are filtered off, rinsed with ether and dried. The resulting (-) - almond acid salt is recrystallized from methanol and the process is repeated until the amine sample extracted by extraction with a mixture of 1 Hi sodium carbonate / methylene chloride solution from the almond acid salt does not detect a constant rotation value, which was obtained in this way. The (+) -antipod of the main compound is converted to the hydrochloride, which is recrystallized from methanol. The hydrochloride melts at 262-264 °. 77.6 ° (with 1 in methanol) ", From the first stock solution of this salt of (-) - almond acid by extraction with a mixture of I and. the sodium carbonate / methyl chloride solution liberates the free amine and using (+) -alindic acid, similarly to the method for (-) - mandelic acid, produces the (-) - antipode of the main compound, the hydrochloride of which after recrystallization and methanol melts at 263-265 . - 78.6 ° (in methanol), B (+) - or (-) -2-amino-1,2,3,4 tetrahydro-6-hydroxynaphthalene. The (+) -2-amino-1,2,3,4-tetra-hydro-6-methoxy-naphthalene, described as good for decomposition of the ester, is converted to the corresponding hydroxy compound, converted into the hydrochloride and recrystallized from methanol. Get (+) - antipodes of the main compound, mp. 276-278, f) (c-l in methanol). In a corresponding manner, using (-) -2-amino-1,2,3,4 tetrahydro-6-methoxynaphthalene, the (-) - antipodes of the main compound, m.p. 276-278, C (83.0 (in methanol). B. (+) - or (-) -1,2,3,4 - tstagidro-6-hydroxy-2-h-2-methyl-phennl 1- piperazinyl-naphthalene, From (+) -2-amino-1,2,3,4-tetraidro-6-hydroxynaphthalene is obtained by condensation with N, m-di (2-chloro-ethanol) -2-tetramethylsilane as in Example 1, followed by recrystallization of an acetonitrile product .) -antipods of the main compound. mp 1471 9 °, 7 ° (in methanol). Respectively obtained from (-) -2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalene, (- -antipods of the main compound, mp 146-148 ° 1 -50.3 (with I in methanol) .The obtained target products are capable of lowering blood pressure. Formula and The method for producing tetralin derivatives of the general formula 1 wherein R is hydroxy or methoxy; poison is hydrogen, hydroxy or methoxy; A - a) GD group wherein V and V independently mean hydrogen atom, hydroxy, methyl, - alkoxy, chlorine atom, CF or X and X together with the adjacent C atoms of the methylenedioxy group; b) naphthyl; c) 2-pyrimidish; e) 2pyridyl; e) 2-imidazolin-2-yl or g) 2-thiazolyl, or their salts with acids, which means that the compounds of the general formula (I) where R, and C have the indicated values, are condensed with the compound of the general formula D1 di-tHt dHt NA di- ( где А имеет указанное значение и целевой продукт вьщел ют в свободном виде или Б виде соли с кислотой.where A has the indicated value and the desired product is in the free form or B as a salt with an acid. Приоритет попри 3н а к а м :Priority popri 3n akam: .77 при Rj,-oKCH или метокси;.77 with Rj, -oKCH or methoxy; R/2.- атом водорода, окси или метокси; г-ч.ХR / 2. - hydrogen atom, hydroxy or methoxy; ghh А - группаA - group , в которой, wherein X и Y. независимо друг от друга означают атом водорода, окси, метил, С-, - C.J - алкокси, атом хлора, Cf- , или X и Y вместе означают с соседниьш атомами С метилендиоксигруппу.X and Y. independently of one another denote a hydrogen atom, hydroxy, methyl, C-, - C.J - alkoxy, chlorine atom, Cf-, or X and Y together denote with the adjacent C atoms methylenedioxy group. 17.07,78, при А - нафтил, 2-пирИмидинил , 2-пиридил, 2-имидазолин-2-ил или 2-тиазолш1.17.07.78, with A - naphthyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyridyl, 2-imidazolin-2-yl or 2-thiazole1. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизеSources of information taken into account in the examination I, Авторское свидетельство СССР 301066, кл, С 07 D 295/02, 1968.I, USSR Author's Certificate 301066, class, C 07 D 295/02, 1968.