SU820660A3 - Method of preparing substituted 1-alkoxy-2,4-bis-benzamidobenzenes - Google Patents

Abstract

PURPOSE:Benzanilide derivatives of formula I(X, Y are H, lower alkyl, which may combine with each other via a hetero atom) or acid addition salts thereof;for example, 1-(3'-dimethylaminopropoxy)-2,4-bis(2''-methoxybenzamideo)benzene.

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ(54) METHOD FOR OBTAINING SUBSTITUTED

1-АЛКОКСИ-2,4-БИС-БЕНЗАМИДОБЕНЗОЛОВ1-ALKOXY-2,4-BIS-BENZAMIDOBENZENES

Изобретение относитс  к области синтеза новых замещенных 1-алкокси-2 ,4-бис-бензамидобензолов общей формулы где А - алкилен С2-С4 с нормальной цепью R - алкил X и У имеют одинаковые или различные значени  и представл ют собо водород, метил, метоксигруппу, обладающих биологической активно тью. Известен способ получени  гилидов ацилированием первичных или вторичн cUUHHOB ij Целью изобретени   вл етс  синте соединений общей формулы Г . Поставленна  цель достигаетс  те что соединение обшей формулы X Y ( 1-Л-иа1 где А - алкилен С2-Сд с нормальной цепью; R - алкил X и У имеют одинаковые или разгличные значени  и представл ют собой водород, метил или метоксигруппу На - галоген подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) К где R имеет указанные значени  в присутствии щелочного агента в среде органического растворител , Химическое взаимодействие соединени  формулы (It) с соединением формулы (Ml) осуществл ют при 10-150 С, преимущественно при 30-100°С. В качестве растворител  можно использовать воду, метанол, этанол, бутанол, бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан , диметилформзмид, диметилсульфоксид , ацетон или их смесь. Реакци  представл ет собой процесс отщеплени  галоидводорода. Дл  ускорени  процесса необходимо отводить отщепл емый галоидводород из реакционной системы . Дл  этой цели можно использо0ать избыточное количество соединени  формулы (III). Нар ду с этим можно использовать щелочной агент, такой как металлический натрий, гидрид нат ри , гидрат окиси натри , карбонат натри , алкогол т натри , металличес кий калий, карбонат кали , гидрат окиси лити , гидрат окиси кали , гид рат окиси бари . Продолжительность реакции в зависимости от температуры составл ет обычно от 2 до 20 ч, преимущественно от 5 до 10 ч. Соединение формулы (I) может быть получено в виде свободног основани  или в виде кислой соли. , Пример 1. Смесь 4,7 г 1-(3-хлорпропокси )-2,4-бис(2-метоксибензамидо )-бензола, 30 мл диоксана и 10 см 40%-ного водного раствора д метиламина перемешивают в течение б ч при ЭО-ЮО-с. Добавл ют 5 см 40%-ного воднЬго раствора диметилами .. на и затем перемешивают в. течение 3 при той же температуре. Полученную смесь охлаждают и добавл ют к ней воду, после чего осуществл ют экстра цию бензолом. К бензольному слою добавл ют разбавленную сол ную кислоту ., а водный слой удал ют и промываю npocTfciM эфиром. Добавл ют карбонат кали  так, чтобы величина рН достигала 9-10, и раствор экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, высушивают и конденсируют и осадок очищают посредством-хроматогр фии с использованием колонки, наполненной силикагелем и осуществл ют элюирование смесью растворителей бен зол-метанол, затем осуществл ют перекристсшлизацию из смеси растворителей бензол-метанол. Получают 3,1 г 1-{3-диметиламинопропокси)-2,4-бис (2-метоксибензамидо)бензола. Т.пл. 128-129°С. Выход продукта 65%. Вычислено,%: С 67,9; Н 6,5; N 8,8. CjyHj NjOy. Найдено,: С 68,1; Н 6,7; N 8,8. Пример 2. смесь 4,7 г 1-(3-хлорпропокси )2,4-бис(2-метилбензамидо )бензила, 20 мл 1-бутанола и 8 г дизтиламина нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 6 ч. После охлс1ждени  этой смеси и добавлени  к ней воды ее экстрагируют бензо лом и бензол промывают водой, высушивают и конденсируют. Осадок очищаю посредством хроматографии с использованием колонки, наполненной силика гелем, использу  в качестве элюента смеси бензол-метанол, и затем осуще вл ют перекристаллизацию из смеси растворителей бензол-гексан. В резул тате получают 2,5 г 1-(3-диэтилами пропокси)-2, 4-бис (2 -метнлбензамидо )бенЭОЛа. Выход продукта 49%. Т. пл. 99-1000с. Вычислено, %: С 73,5- Н 7,5; , N 8,9. Cy,HjiN,05. Найдено, %: С 73,4; Н 7,7; N 8,8. Пример 3. Смесь 4,5 г 1-(3бромпропокси )-2,4-бис(бензамидо) ензола, 20 мл толуола и 8 г диэтилмина нагревают с обратным стеканием легмы в течение 5 ч, затем подвергат обработке таким же образом, как писано в примере 2, и осуществл ют перекристаллизацию из смеси растворителей метанол-вода, в результате поучают 2,4 г 1-(З-диэтиламинопропкси )-2,4-бис(бензамидо)бензола. Выод 52%. Т.пл. 139-140°С. . Вычислено, %: С 72,8; Н 7,0N 9,4.7 CnH5,N,03. Найдено, %: С 72,7; Н 7,2; N 9,3. Пример 4. Осуществл ют химическую реакцию между 1-(2-xлopэтoкcи ) -2, 4-бис (2 -этоксибензамидо) бензолом и диэтиламином таким же образом , как описано в примере 2, с последующей обработкой, как в примере 2 получают свободное основание. Это основание раствор ют в бензоле и через раствор осуществл ют барботирование хлористоводородного газа с целью кристаллизации хлористоводородной соли этого основани . Эту соль отдел ют и затем перекристаллизовывают из этанола, получа  хлоридгидрат 1-(2-диэтиламиноэтокси)-2,4-бис (2-зтоксибензамидо)бензола. Выход продукта 55%. Т.пл. 194-195 С. Вычислено, %: С 64,8: Н 6,9; N 7,6. СзаН,вМзО,.сЕ. Найдено, %: с 64,9; Н 7,OjN 7,5. Пример 5. Осуществл ют химическую реакцию между 1-(3-бромпропокси )-2,4-бис(2-метолюензамидо) бензолом и пиперидином таким же образом , как и в примере 3. В результате перекристаллизации из смеси растворителей простой эфир - петролейный эфир получают 1-(3-(М-пиперидино )-пропокси -2,4-бис(2-метилбензамидо )-бензол. Выход продукта 64%. Т.пл. 77-80 С. Вычислено, %: С 73,5- Н 7,5N 8,9. , Cj,,0,. Найдено,%: С 73,6; Н 7,7; N 9,1. Пример 6. Осуществл ют химическую реакцию между 1-(2-бромэтокси )-2,4-бис(2-метилбензамидо) бензолом и морфолином, после чего реакционную смесь подвергают обработке , как в примере 3. В результате перекристаллизации иэ смеси растворителей бензол-диэтиловый эфир получают 1 - f2 - (N-морфолино) -этокси,-2 ,4-бис(2-метилбензамидо)бензол. Выход продукта 54%. Т.пл. 80-81®С. Вычислено,%: с 71,0; Н 6,6; N 8,9. С2в«Л 504Найдено ,% С 71,1; Н 6,8; N 8,9. Пример 7. Осуществл ют хи мическую реакцию между 1-(3-хлор пропокси)-2,4-бис(2-метокси-4-м тилбензамидо)-бензолом и диэтиламин реакционную смесь подвергают обрабо ке таким же образом, как и в примере 2. В результате перекристаллизац из метанола получают 1-(З-диэтилам нопропокси)-2,4-бис{2 -метокси-4 -метилбензамидо)бензол. Выход проду та 49%. Т.пл. (с разложением) 127а29°С . Вычислено,%: Н 7,4; с 69,9 N 7,9. . Cj,H39Ni05. Найдено,%: С 69,7; Н 7,7; N 8,0. Пример 8. Осуществл ют химическую реакцию между 1-(3-хлорпропокси )-2,4-бис(2,3-диметокси бензамидо)бензолом и диметиламином, и реакционную смесь подвергают обра ботке таким же образом, как описано в примере 1. В результате перекристаллизации из этанола получают 1-(3 -диметиламинопропокси)-2,4-бис(2 , 3-диметоксибензамидо)-бензол. Выход продукта 55%. Т.пл, 131-132°С. Вычислено,%: С 64,8; Н 6,6; 7,8. CnHjsNjOj. Найдено зкспериментально, С 64,6- R 6,8; N 7,7. Пример 9. Осуществл ют химическую реакцию между 1-{4-бромбутокси )-2,4-бис(3-метилбензамидо) бензолом и диметиламином, после чего реакционную смесь подвергают обработке таким Же образом, как описано в примере 1. В результате пере кристаллизации из смеси растворителей 6(3нзол-диэтиловый эфир получают 1-(4-диметиламинобутокси)-2,4-бис {3-метилбензамидо)-бензол. Выход продукта 61%. Т.пл. 105-107 С. Вычислено,%: С 73;2- Н 7,2; N 9,1. СдНэзНзОз. Найдено экспериментально,%: С 73,4; Н 7,5; N 9,1. Пример 10. Осуществл ют химическую реакцию между 1-(3-хлор-10461 ,36,1The invention relates to the field of synthesis of new substituted 1-alkoxy-2, 4-bis-benzamido benzenes of the general formula where A is C2-C4 alkylene with a normal chain R is alkyl X and Y have the same or different values and represents hydrogen, methyl, methoxy group possessing biological activity. A known method of producing hilids by acylation of primary or secondary cUUHHOB ij. The aim of the invention is the synthesis of compounds of general formula G. The goal is achieved by the fact that the compound of the general formula XY (1-L-ia1 where A is a normal chain alkylene C2-Cd; R is an alkyl X and Y have the same or different values and represents hydrogen, methyl or methoxy group On - halogen is subjected to interaction with a compound of general formula (III) where R has the indicated values in the presence of an alkaline agent in an organic solvent medium. The chemical interaction of the compound of formula (It) with the compound of formula (Ml) is carried out at 10-150 ° C, preferably at 30-100 ° C. As a solvent water, methanol, ethanol, butanol, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone or their mixtures can be used. The reaction is a hydrogen halide splitting process. An excess amount of the compound of formula (III) can be used. Alkaline agent such as sodium metal, sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium alcoholate, m talliches cue potassium carbonate, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide guide rat. The duration of the reaction, depending on the temperature, is usually from 2 to 20 hours, preferably from 5 to 10 hours. The compound of formula (I) can be obtained as a free base or as an acid salt. Example 1. A mixture of 4.7 g of 1- (3-chloropropoxy) -2,4-bis (2-methoxybenzamido) benzene, 30 ml of dioxane and 10 cm of a 40% aqueous solution of methylamine is stirred for 6 hours. EO-YuO-s. Add 5 cm of a 40% aqueous solution of dimethyl. On and then mix in. for 3 at the same temperature. The mixture was cooled and water was added to it, followed by extraction with benzene. Dilute hydrochloric acid is added to the benzene layer, and the aqueous layer is removed and washed with npocTfciM ether. Potassium carbonate is added so that the pH reaches 9-10, and the solution is extracted with benzene. The benzene layer is washed with water, dried and condensed and the residue is purified by chromatography using a column filled with silica gel and eluted with a solvent mixture of benzene-methanol, then recrystallized from a mixture of benzene-methanol solvents. 3.1 g of 1- {3-dimethylaminopropoxy) -2,4-bis (2-methoxybenzamido) benzene are obtained. M.p. 128-129 ° C. The yield of 65%. Calculated,%: C 67.9; H 6.5; N 8,8. CjyHj NjOy. Found: C 68.1; H 6.7; N 8,8. Example 2. A mixture of 4.7 g of 1- (3-chloropropoxy) 2,4-bis (2-methylbenzamido) benzyl, 20 ml of 1-butanol and 8 g of diztilamine is heated with reflux for 6 hours. After cooling the mixture and adding water to it, it is extracted with benzene and the benzene is washed with water, dried and condensed. The residue is purified by chromatography using a column filled with silica gel, using benzene-methanol mixtures as eluent, and then recrystallization from benzene-hexane is used. 2.5 g of 1- (3-diethyl propoxy) -2, 4-bis (2-methylbenzamido) benEOL are obtained in the solution. The yield of 49%. T. pl. 99-1000s Calculated,%: C 73.5 - H 7.5; N 8.9. Cy, HjiN, 05. Found,%: C 73.4; H 7.7; N 8,8. Example 3. A mixture of 4.5 g of 1- (3brompropoxy) -2,4-bis (benzamido) enzene, 20 ml of toluene and 8 g of diethylmine is heated with a backflow of light for 5 hours, then subjected to treatment in the same manner as written in Example 2, and recrystallization from methanol-water solvent mixture, as a result, 2.4 g of 1- (3-diethylaminopropxy) -2,4-bis (benzamido) benzene are produced. Output 52%. M.p. 139-140 ° C. . Calculated,%: C, 72.8; H 7.0N 9.4.7 CnH5, N, 03. Found,%: C 72.7; H 7.2; N 9.3. Example 4. A chemical reaction is carried out between 1- (2-chloroethoxy) -2, 4-bis (2-ethoxybenzamido) benzene and diethylamine in the same manner as described in example 2, followed by treatment as in example 2, the free base is obtained . This base is dissolved in benzene, and hydrochloric gas is bubbled through the solution to crystallize the hydrochloride salt of this base. This salt is separated and then recrystallized from ethanol to give 1- (2-diethylaminoethoxy) -2,4-bis (2-toxybenzamido) benzene chloride hydrate. The product yield is 55%. M.p. 194-195 C. Calculated,%: C 64.8: H 6.9; N 7.6. SzN, vzzo, .sE. Found,%: with 64.9; H 7, OjN 7.5. Example 5. A chemical reaction is carried out between 1- (3-bromopropoxy) -2,4-bis (2-metoluenesamido) benzene and piperidine in the same manner as in Example 3. As a result of recrystallization from an ether-petroleum ether mixture 1- (3- (M-piperidino) -propoxy-2,4-bis (2-methylbenzamido) -benzene is obtained. Yield: 64%. mp. 77-80 C. Calculated,%: C 73.5- H, 7.5N 8.9., Cj ,, 0,. Found: C, 73.6; H, 7.7; N, 9.1. Example 6. A chemical reaction is carried out between 1- (2-bromoethoxy) - 2,4-bis (2-methylbenzamido) benzene and morpholine, after which the reaction mixture is subjected to processing ke, as in example 3. As a result of recrystallization of the benzene-diethyl ether solvent mixture, 1 - f2 - (N-morpholino) -ethoxy, -2, 4-bis (2-methylbenzamido) benzene is obtained. The yield of the product is 54%. T. Square 80-81® C. Calculated,%: from 71.0; H 6.6; N 8.9. C2c "L 504Found,% C 71.1; H 6.8; N 8.9. Example 7 A chemical reaction is carried out between 1- (3-chloro-propoxy) -2,4-bis (2-methoxy-4-m-tylbenzamido) benzene and diethylamine, and the reaction mixture is treated in the same manner as in Example 2. As a result of recrystallization from methanol, 1- (3-diethylam nopropoxy) -2,4-bis {2-methoxy-4 -methyl is obtained. benzamido) benzene. The yield is 49%. M.p. (with decomposition) 127-29 ° C. Calculated,%: H 7.4; with 69.9 N 7.9. . Cj, H39Ni05. Found,%: C 69.7; H 7.7; N 8.0. Example 8. A chemical reaction is carried out between 1- (3-chloropropoxy) -2,4-bis (2,3-dimethoxy benzamido) benzene and dimethylamine, and the reaction mixture is processed in the same manner as described in Example 1. In Recrystallization from ethanol gives 1- (3-dimethylaminopropoxy) -2,4-bis (2, 3-dimethoxybenzamido) benzene. The product yield is 55%. Mp. 131-132 ° C. Calculated,%: C 64.8; H 6.6; 7.8. CnHjsNjOj. Found experimentally, C 64,6 - R 6,8; N 7.7. Example 9. A chemical reaction is carried out between 1- {4-bromobutoxy) -2,4-bis (3-methylbenzamido) benzene and dimethylamine, after which the reaction mixture is processed in the same manner as described in example 1. As a result of recrystallization 1- (4-dimethylaminobutoxy) -2,4-bis {3-methylbenzamido) benzene is obtained from the mixture of solvents 6 (3nzol-diethyl ether). The yield of 61%. M.p. 105-107 C. Calculated,%: C 73; 2 - H 7.2; N 9.1. SdNezNOZ. Found experimentally,%: C 73.4; H 7.5; N 9.1. Example 10. A chemical reaction is carried out between 1- (3-chloro-10461, 36.1

305230,62,8305230,62,8

456170,22,0456170,22,0

67690,21,067690,21,0

10054О0,410054О0,4

+ 2,3+ 2.3

5454

1 0,81 0.8

± 0,6± 0.6

6767

Claims (3)

10,9 84 ±0,5 93 пропокси)-2,4-бис(4/-метилбеизамид) бензолом и димети:;амином, и реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как описано в примере 1. В результате перекристаллизации из метанола получают 1-(З-диметиламинопропокси )-2,4-бис (4-метилбензамидо ) -бензол. Выход продукта 61%. Т.пл. 163-164 0. Вычислено,%: С72,8;Н7,0N 9,4. СгтНз ,«зОзНайдено экспериментально,%: С 72,7; Н 7,2; N9,5. Пример 11. Осуществл ют химическую реакцию между 1-(3-бромпропокси- )2,4-бис(3-метилбензгиадедо) бензолом и диметиламином и затем реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как и в примере 3. В результате перекристаллизации из смеси растворителей бензол-диэтиловый эфир получают 1-(3-диметиламинопропокси )-2,4-бис(3-метилбензамидо) бензол. Выход продукта 67%. Т.пл. 120-12l C. С 72,8 Н 7,0j Вычислено,%: N 9,4. С,7Нз,НзОэ. Найдено экспериментально, % С 73,1; Н 7,1; N 9,3. Пример 12. Осуществл ют хиическую реакцию между 1-(3-бромропОкси )-2,4-бис{2-метилбензгмидо) ензолом и диметиламином и затем рекционную смесь подвергают обработке аким же образом, как описано в приере 3. в результате перекристаллизаии изсмеси растворителей бензолиэтиловый эфир получают 1-(3-димеиламинопропокси )-2,4-бис(2-метилензамидо ) -бензол. Выход продукта 3%. Т.пл. 136-137°С. Шлчислено,%: С 72,8; Н 7,0; 9,4. C2fH,,N, Найдено экспериментально,%: 72,7j Н 6,9j N 9,6. Ингибирующее действие предложеных соединений на  зву, вызванную трессом, приведено в таблице. XX п .1 0,01 Хр 0,05 Формула изобретени  Способ получени  замещенных 1-алкокси-2 ,4-бис-бензамидобензолов обЩей формулы ««iraY V™ ,ьл-, , 1де А - алкилен с нормальной цепью; R - ал кил X и У имеют одинаковые или различные значени  и представл ют собой водород, метил, метоксигруппу, отличающийс  тем, соединение общей формулы ТСО0-А-На1 Где А, X и у имеют указанные значени  На Е - галоген ;10.9 84 ± 0.5 93 propoxy) -2,4-bis (4 / -methylbeisamide) benzene and dimethyl:; amine, and the reaction mixture is treated in the same manner as described in example 1. As a result of recrystallization from methanol 1- (3-dimethylaminopropoxy) -2,4-bis (4-methylbenzamido) benzene is obtained. The yield of 61%. M.p. 163-164 0. Calculated,%: C72.8; H7.0N 9.4. CrNP, “ZO. Found experimentally,%: C 72.7; H 7.2; N9.5. Example 11. A chemical reaction is carried out between 1- (3-bromopropoxy-) 2,4-bis (3-methylbenziadedo) benzene and dimethylamine and then the reaction mixture is subjected to the same treatment as in example 3. As a result of recrystallization from a mixture benzene-diethyl ether solvents give 1- (3-dimethylaminopropoxy) -2,4-bis (3-methylbenzamido) benzene. The yield of 67%. M.p. 120-12l C. C 72.8 H 7.0j Calculated,%: N 9.4. С, 7Нз, НзОэ. Found experimentally,% C 73.1; H 7.1; N 9.3. Example 12. A chemical reaction is carried out between 1- (3-bromopropic) -2,4-bis {2-methylbenzgmido) benzene and dimethylamine and then the rectification mixture is treated in the same manner as described in prier 3. as a result of recrystallization from a mixture of solvents benzolyl ether are obtained with 1- (3-dimeylaminopropoxy) -2,4-bis (2-methylene zamido) benzene. The yield of 3%. M.p. 136-137 ° C. The number,%: C 72,8; H 7.0; 9.4. C2fH ,, N, Found experimentally,%: 72.7j H 6.9j N 9.6. The inhibitory effect of the proposed compounds on the sound caused by tress is given in the table. XX Clause 1 0.01 Xp 0.05 Claim Formula The method of obtaining the substituted 1-alkoxy-2, 4-bis-benzamido benzenes of the general formula "iraY V ™, πl, 1 de A is a normal chain alkylene; R is alkyl X and Y has the same or different values and represents hydrogen, methyl, methoxy group, characterized in that the compound of the general formula TCO0-A-H1 Where A, X and y have the indicated values: E is halogen; Продолжение таблицы XXX 4U 5Q 60 65 0,001 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где ft имеет указанные значени  в присутствии щелочного агента в среде органического растворител .  The continuation of table XXX 4U 5Q 60 65 0.001 is subjected to interaction with a compound of the general formula </ BR> where ft has the indicated values in the presence of an alkaline agent in an organic solvent medium. 2.Способ по п. 1, t) т л и ч а юЩ и и с   тем, что в качестве растворител  используют воду или метанол, или этанол, или бутанол, или бензол, или толуол, или тетрагидрофуран, или диоксан, или диметилформамид, или диметилсульфоксид , или ацетон, или их смеси. 2. The method according to claim 1, t) t l and h a yuSch and with the fact that water or methanol, or ethanol, or butanol, or benzene, or toluene, or tetrahydrofuran, or dioxane, or dimethylformamide are used as the solvent , or dimethyl sulfoxide, or acetone, or mixtures thereof. 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве щелочного агента используют металлический натрий, или гидрид натри , или гилрат3. The method according to claim 1, characterized in that sodium metal or sodium hydride or gilrate is used as the alkaline agent. 982066010982066010 окиси натри , или карбонат натри .Источники информации, или алкогол т натри , или металличес-прин тые во внимание при экспертизе кий калий, или карбонат кали , или 1. Вейганд-Хильгетаг Методы эксгидрат окиси лити , или гидрат окисиперимента в органической химии, кали  или гидрат окиси бари .изд. Хими , 1968, с. 431.sodium oxide, or sodium carbonate. Sources of information, or sodium alcoholate, or metal-taken into account in the examination of potassium cue, or potassium carbonate, or 1. Weigand-Hilgetag Methods lithium oxide exhydrate, or hydrate of oxidation in organic chemistry, potassium or barium hydroxide. ed. Chemistry, 1968, p. 431.