SU820658A3 - Способ получени производных1-фЕНилэТАНОлАМиНА или иХ СОлЕй - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к новым производным 1-фенилэтаноламина, которые обладают биологической активностью и могут найти примене ние в медицине. известны производные фенилэтан ламина формулы сы-сн-нн-€н- H,J-O- он (jHj CHj которые получают при восстанов .лении соответствующих иминов бсфгидридами щелочных металлов ll . Предлагаетс  способ получени  производных 1-фенилэтаноламина общей формулы p- 5H2ira- JR K -А UHtt где R и R - водород, алкил С А - алкилен С ц - Q - фенилацетил, феноксиацети фениламинокарбонил или алканоил 4 20 солей, которые дают физиологической активностью Соединени  формуды 1 получают согасно изобретению взаимодействием альдегида формулы или его гидрита, или полуацетал  с амином формулы .A NHQ, где R ,R , А и Q имеют вышеуказанные значени ,в присутствии боргидрИда щелочного металла или цианборгидрида в органическом растворителе или разбавителе при температуре (-20) (+ 30) С с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли. Полученные соединени  обладают противовоспсшительным действием и могут быть использованы при лечении воспалительных заболеваний илн воспалительных раздражений кожи. Кроме того, эти соединени  могут быть также применены при топическом

лечении таких заболеваний или состо ний , которые поражают органы, например легкие.

П р и м а 1. Смесь 4-амино-3,5дихлорфенилглиоксаль-гидрата (1,18 г и 1,1-диметил-2-(2-фенилацетамидо)этилаьетна (1,03 г) в метаноле (20 мл переменивaiQT при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтруют и полученный фильтрат тщательно перемешивают, прикапыва  раствор боргидрида натри  (5(П) мг) в воде (2 мл) . После пер емешивани  в течение 2 ч смесь подкисл ют, концентрированной хлористоводородной кислотой до.величины рН 2-3 и затем выпаривают.Твердый осадок перевод т в суспензию в воде(50 мл) и полученную суспензию экстрагируют эфиром .(100 мл). Образовавшуюс  водную фазу перевод т в основание (рН 12-13) добавлением водного раствора аммиака (плотность 0.,88) и экстрагируют эфиром (2x100 мл). Комбинированные экстракты высушивают (MqS04.) и выпаривают. Полученное масло раствор ют в пропан-2-оле (5 мл и добавл ют приготовленный с эфиром раствор, довод  рН до 2-3. При дальнейшем добавлении избытка сухого эфира выпадает осадок (1,05 г 43%) 1-(4-амин6-3,5-дихлорфенил)-2 -f1-диметил-2(2-фенилацетамидо)этиламино -этанол-дигидрохлорида (пример 1),т.пл. 105-8 С.

Аналогично, но примен   1,1-диметил-2- (2-феноксиацетамидо)-этиламин и 4-амино-3,5-дихлррфенилглиоксаль-гидрат в качестве исходных продуктов, получают 1-(4-амино-3,5дихлорфенил )-2- Tl,1-диметил-2 {2феноксиацеталшдо ) - этиламиноэтанол с выходом 35%, т. пл. ЮТ-ЮЗ С (гидрохлорид, моногидрат).

П р и м е р 2. Смесь 4-акюно-3,5Дихлорфенилглиоксаль-гидрата (1,16 и 1,1-диметил-2-(стеароиламино)-этиЛамина (1,77 г) в метаноле (25 г) Перемешивают в течение 16 ч и в течение этого времени постепенно осаждаетс  белый твердыйосадок. Затем к перемешанной взвеси прикапывсиот раствор боргидрата натри  (500 г) в воде (5 г) . При этом твердое белое вещество раствор етс  с получением прозрачного раствора. После перемешивани  в течение 2 ч смесь ацилйруют уксусной кислотой до рН 5 и затем испар ют.

Полученный твердый остаток перевод т в суспензию в воде (50 мл) и образоваииуюс  : суспензию экстрагируют эфиром 2 X 50 мл). Экстракты перемешивают, высушивают(Atg50 и выпаривают, получа  масло, которое раствор ют в эфире (25 мл). Полученный раствор охлаждают и отдел ют 1-Ч-амино-3,5-дихлорфенил) 2- Cll диметил - 2 - ( ст ароиламино ) - этиламино - этанол 10,9 г 40%), т. пл. 74 - 76°С,

Пример 3. Перемешивают смесь 4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксальгидрата (1,77 г) и 1,1-диметил-2J -(фенилуреидо)- этиламина (1,55 г) в метаноле (ЗО мл) в течение 30 мин. Затем смесь обрабатывают по капл м раствЬро 4 бО1 гидрида натри  (750 мг) в воде (5 мп). После перемешивани 

в течение более 2 ч смесь окисл ют

уксусной кислотой до рН 5 и затем выпаривсцот. Полученный твердый ос/ таток находитс  в виде суспензии в воде (50 мл). Образовавшуюс  сус-, пензию экстрагируют эфиром (2x100 мл)

/Смаланные экстракты высушивают

(MqS04) и выпаривают, получа  мйсло, которое раствор ют в пропан-2-оле (5 мл) . К полученному раствору добавл ют сложный эфир хлористого водо0 рода, довод  рН до 2-3. Получают 1 (4-амино-3,5-дихлорфенил)- 2- 1,1диметил-2- (фенилуреидо) -этиламино):: -этанол-гидрохлорид в виде твердого вещества, которое перекристаллизо5 Бывают из метанола и эфира, получа  целевой продукт (1,2 г} 36%), т.пл. 197-1980С.

П р и м е р 4. Смесь 4-амино-3,5дихлорфенилглиоксаль-гидрата (2,35 г)

n и 1,1-диметил-2-(2-фенилацетамидо)этиламина (2,06 г) в ацетонитриле (50 мл) и укусуной кислоте (З мл) переманивают в течение 30 мин . Цианборгидрид натри  (1,26 мл) добав- л ют к реакционной смеси част ми

в течени.е 5 мин. После перемешивани  в течение 16 ч ймесь выпаривают и остаток распредел ют част ми (по 10% к объему) в смеси водна  уксусна  кислота (100 мл) - этилацетат

0 {100 мл). Органическую фазу отдел ют, высушивают (MqS)H выпаривают . Полутверд К Остаток раствор ют в пропан-2-оле (10 мл) и к раствору добавл ют хлористый водорол в эфире,

5 довод  рН до 2-3. После добавлени  сухого эфира получают осадок (2,8 г; 63%) 1- (4-амино-3,5-дихлорфенил ) -2- 1,1-диметил-2-(2-фенилацетамидо )-этиламино -этанол-дигидQ рохлорида, т.пл. 105-108 С.

Свободное основание (т.пл. 9698с ) получают добавлением 10%-ного избытка дигидрохлорида к смеси водныР карбонат натри  - эфир (1:1 по объе-f му), разделением и выпариванием вы сушенных (MqSO)экстрактов.

П р и м е р 5. Примен   методику, описанную в примере 1, из 4-амино-3 ,5-дихлорфенилглиоксаль-г1 драта и Н( - 2-фенилацетил)-этилендиамина С можно ПОЛУЧИТЬ 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил ) (2-фенилацетамидо)- этиламино -этанол-гидрохлорид , т.пл. 118-120°С, выход 30-40%.

Соединени  формулы Т, полученные 65 по предлагаемому способу, обладают

противовоспалительной активностью при топическом нанесении на область воспалени  и могут быть использованы дл  лечени  воспалительных заболеваний или воспалительных раздражений кожи.

Противовоспалительные свойства соединений формулы Т доказаны при проведении стандартных испытаний с применением кротонового масла, индуЦирующего воспаление в ухе мыши. Активность отдельного соединени  в этом испытании зависит от его специфической химической структуры, однако существенное ингибирование воспсшеци  .наблюдаетс  при топически примен емой дозе, равной 10,20 мг на ухо или меньше.

При проведении вышеуказанного испытани  не установлены  вные токсические эффекты при. активном дозировании .

Дл  топической обработки воспаленной области, поражакадей кожу млекопитающего , например человека, соединени  формулы Т могут быть назначены в виде средней дневной дозы от 20 до 15 мг или в виде эквивалентной дозы их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Количество соединени , назначаемое днем дл  лечени , зависит от степени серьезности и очага воспалени , которое нужно лечить.

Claims (1)

1. Патент ОНА 3437.731,1. кл. 424-330, опублик. 1969.