SU816399A3 - Способ получени замещенных дибензиловыхэфиРОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИБЕНЗИЛОВЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относитс  к способу получени  новых замещенных дибёнзиловых эфиров или их кислотно-аддити ных солей, которые могут найти применение в качестве физиологическиактивных соединений, обладающих антибактериальной активностью, в фармацевтической промышленности. Предлагаемый способ получени  за мещенных дибензилоЕа:1х эфиров основан на известной реакции конденсации ароматических оксисоединений с галоидбензилом и переводе их извест ным способом в соли. Цель изобретени  - разработка способа получени  эфиров или их солей . Поставленна  цель достигаетс  те что, в способе получени  замещенных дибензиловых эфиров общей формулы где R - CgHy или CjiHyS. или их кислотно-аддитивных солей, 1-(2,4 -дихлорфенил)-2-(М-имидазолилмeтил -этанол подвергают конденсации с галоидбензилом формулы где К С НуХ-С1,Вгв среде карбоксамида в присутствии гидрида щелочного металла, или в среде алифатического спирта Сз-С в присутствии алкогол та щелочного металла с выделением целевого продукта в виде оснований или их солей. В качестве карбоксамидов используют диметилформамид, гексаметилфосфорамид , но конденсаци  протекает более полно, если используют диметилсульфоксид . Это приводит к более высокому выходу и к получению более чистого продукта. Полученное при конденсации основание не подвергают очистке хроматографией, потому что очистка  вл етс  необходимой только при применении в качестве растворителей диметилформамида или гексаметилфосфорамида . Фильтрование раствора основани  через колонку с сйликагелем приводит к задержанию небольших количеств примесей. В случае соединени  . в котором символ R представл ет собой фенильную группу, фильтрование не  вл етс  необходимом и кристаллизаци  нитрата приводит к получению продукта, достаточно чистого дл  фар мацевтических целей. При применении описанных апротонных растворителей употребл ют гидрид щелочного металла который способен образовывать соль с гидроксильной группой производного этанола. Растворитель, используемый при конденсации, представл ет собой али фатический спирт, содержащий от 3 до б углеродных атомов, такой, как трет-бутанол, и в этом случае гидрид щелочного металла замен ют алкогол  том щелочного металла, например,трет бутилатом кали . Кислотно-аддитивные соли замещен ных дибензиловых эфиров получают известным способом, например путем при бавлени  к основанию эквимолекул рного количества кислоты с последующей кристаллизацией полученной таким образом соли из- подход щего растворител . , ,, Исходных 1-(2 ,4 -диxлopфeнил)-2 -(N-имидазолил)-этанол получают-из 1-хлорацетил-2,4-дихлорбензола путем восстановлени  последнего боргидридом натри  и последующей конденсацией с имидазолилом. 2 ,4 -ДихлорПример 1.1фенил )-2-хлорэтанол. 49,5 г боргидрида натри  медленно прибавл ют небольшими порци ми к суспензии 233 г 1-(1-окси-2-хлоро 3тил)-2,4-дихлорбензола в 1 л метано ла, перемешиваемого при комнатной температуре. Полученный раствор пере мешивают при комнатной температуре еще 2 ч и после этого выливают в 1л 5 н. сол ной кислоты, охлажденной льдом. После экстракции этилацетатом или хлороформом, экстракт промывают водой, 1 н. раствором гидрата окиси натри  и снова водой до нейтральной реакции, и наконец, насьпценным раствором хлористого натри , Экстракт сушат, растворитель выпаривают и получаю .т 220 г масла1. Масло застывает при выдержке и полученное твердое вещество плавитс  при 48-51°С. Н 3,19, Найдено,%: С 42,75, С)- 47,43. н, ciiO . С Вычислено,%: С 42,61, Н 3,13, 47,17. Пример 2, 1-(2,4-Дихлорфёнил )-2-{N-имидазолил)-этанол. 30 г натри  прибавл ют к раствору 88,5 р имидаэола.и 60-0 мл метанола, после этого растворитель выпаривают . Остаток раствор ют в 300 мл диметилформамнда и нагревают до 115120с . К полученному раствору прибавл; гют по капл м и при перемешивании , раствор 225 г 1-(2,4--дихлорфенил )-2-хлороэтанола в 400 мл диметилформамида . Смесь нагревают до 115-120°С и выдерживают при этой температуре в течение 20 мин, и после последующего охлаждени  до , при энергичном перемешивании прибавл ют 2500 мл лед ной воды. Продукт, осадившийс  при перемешивании в течение периода времени около 2-х ч освобождают от верхнего сло  жидкости, который декантируют, прибавл ют еще 2500 мл воды и, после выдержки,смесь фильтруют. Полученный осадок сушат и кристаллизуют из толуола. При этом получают 170 г целевого продукта , плав щегос  при 134-135С. Найдено,%; С 51,62, Н 3,80, N 10,73, С1 27.76. С. Вычислено,: С 51,38, Н 3,92, N 10,89, С) 27,58., Пример 3. 2,4-Дихлор-4 тфенилтио- -(N-имидазолилметил) -дибензиловый простой эфир (1:R - C/Hr-S). Раствор 2,57 г 1-(2,4 -дихлорфенил )-2-(М-имидазол)-этанола, в 10 мл гексаметилфосфорамида прибавл ют по капл м, при , к суспензии 0,52 г гидрида натри  (50%-ный раствор в масле) в- 5 мл гексаметилфосфорамида . После прекращени  выделени  водорода, образование соли завершают путем нагревани  в течение 1 ч при . После охлаждени  до 25°С, прибавл ют 2,58 г 1-хлорметил-4-фенилтиобензола . Температуру повышают до и смесь выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. По завершении реакции, смесь выливают в 200 мл воды, продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, растворитель выпаривают и остаток дважды очищают на колонке силикагел , с использованием в качестве элюента этилацетата и с проверкой различных фракций методом тонкослойной хроматографии. Растворитель выпаривают из средних фракций, дл  получени  2,4 г целевого основани  в форме желтоватого масла , дающего одно п тно на тонкослойной хроматограмме. Найдено,%: С 63,86, Н 4,24,N 6,41, С1 15,29, -S 6,97. 44420 2CoOS. Вычислено,: С 63,30, Н 4,44, N 6,13, С1 15,57, S 7,04. Пример 4. 2,4-Дихлор-4-фенил-о1- ( N -имидазолил-метил) -дибензиловый простой эфир (,1:R CgHy). Смесь, состо щую из 2,02 г третбу илата кали  в 30 мл трет-бутанола готов т при , в атмосфере аз.ота. Прибавл ют 3,86 г 1-(2.4-. -диxпopфeнил)-2-(N-имидa-зoлил) -этанола . Раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 1ч и затем охлаждают до 20-25 с. Прибавл ют 3,03 г 4-хлорметилбифенила и раствор снова нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 5ч.. Пос ле охлаждени  до 20-25 с смесь выливают в воду и основание экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают диэтиловым эфиром и растворитель выпаривают . Остаток раствор ют в диэтиловом эфире (80 мл) и оставл ют на ночь. НераствориКые вацества отфильтровывают и фильтрат обрабатывают азотной кислотой, растворенной в диэтиловом эфире. При этом получают масло, эастываицее при выдержке. Остаток, состо щий из нитрата 2.,4-дихлор-4 -фенил-ot- (М-имидазолил-метил )-дибенз илового эфира, кристаллизуют из этанола или этйлацетата.Продукт (4,3 г)  вл етс  чистым, что доказываетс  методом тонкослойной хроматОграфии и плавитс  при 140-141 С.

Найдено,%: С 59,17, Н 4,14, N 8,61, С1 14,46.

14«104 1,0. HNOj. Вычислено,%; С 59,25, Н 4,35, N 8,64, С1 14,57.

Пример 5. К раствору 3,86г 1-(2 ,4 -дихлорфенил)-2-(И-имидазолил )-этанола в 15 мл диметилсульфоксида (высушенного над гидридом кальци  ) прибавл ют 0,66 г гидрида натри  в атмосфере азота, при 2О-25 С. Смесь нагревают при 50-60 С до прекргицени  выделени  газа. После этого

смесь охлаждают до 20-25°С, прибавл ют 0,5 г йодистого кали .и раствор 3,03 г 4-хлорметилбифенила в 7 мл диметилсульфоксида (высушенного над гидридом кальци ), вводимый по капе л м. Смесь перемешивают примерно в течение 20 ч при 20-25 С и после этого выливают в воду. Продукт экстрагируют этилацетатом и после этого обрабатывают, какописано.

Q Выход составл ет 4,6 г.

Соли 2 ,4-дихлор-4-фенилтио-с - (N-имидазалил-метил)-дибензилового простого эфира получают путем взаимодействи  свободного основани , растворенного в этаноле, со спиртовым

раствором желательной кислоты с последующей кристсшлизацией полученной соли в подход щем растворителе. Свободное основание готов т в соответствии с примером 3.

0 В табл. 1 приведены растворители, используемые дл  кристаллизации,данные элементарного анализа и температуры плавлени  некоторых солей соединений формулы 1 где R .

5 В табл. 2 приведены некоторые данные дл  р да солей 2,4-дихлор-4 -фенил-ot- (N -имидазолил-метил) -дибензилового простого эфира, полученных в соответствии с приведенными примеQ рами.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  замещенных диОенэиловых эфиров общей формулы

   г, Л1)

   10

   где R или CjHpS

   HJdM их кислотно-аддитивных солей,

   отличающийсй тем, что

   1- (2 j 4 -дихлорфенил) 2-(М-имидазолил-( метил)-этанол подвергают конденсации с галондбензилом формулы

   , (и)

   ,

   «jS X - С1 , Вг,

   где R в среде карбоксамща 8 присутствии гидрида щелочного.металла или в среде алифатического спирта в присутствии. елкогол тацепочного металла с вьзделени целевого продукта в виде оснований или солей.