SU791242A3

SU791242A3 - Method of preparing 2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,0 3,7)decane derivatives or their salts

Info

Publication number: SU791242A3
Application number: SU772455502A
Authority: SU
Inventors: Тис Виллиброрд; Азаи Акийи; Давид Самуэль
Original assignee: Кали-Хеми Фарма,Гмбх (Фирма)
Priority date: 1976-02-21
Filing date: 1977-02-21
Publication date: 1980-12-23
Also published as: CS208651B2; SE7701778L; IL51441A; PT66206A; ZA77847B; SE432765B; GR62077B; BE851681A; PT66206B; FR2341581A1; PH16259A; NO147341B; AT357550B; FR2341581B1; IL51441A0; ES455940A1; YU47677A; DD128736A5; JPS5748073B2; DE2607106A1

Abstract

New 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7] decane derivatives are disclosed which are substituted by an amino methyl group in the C3 position, and which exhibit sedative, especially sleep improving properties, and which have the formula <IMAGE> (I) wherein R1 represents an amino group ONE OF R2 and R3 is hydrogen and the other represents hydroxy acyloxy or carbamyloxy or R2 and R3 jointly represent oxygen ONE OF R4 and R5 is hydrogen and the other represents alkyloxy or aralkyloxy Y AND Y' EACH REPRESENT HYDROGEN OR JOINTLY FORM A BOND AND THEIR PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE SALTS, AS WELL AS PHARMACEUTICAL FORMULATIONS THEREOF.

Description

цикло (4, 3,1 С цекана формулы (1), обладсцощих биологической активностью.cyclo (4, 3.1 C of cisana of formula (1), possessing biological activity).

Это достигаетс тем, что 2,9-диоксатрицикло- 4,3,1,0 5 1екан формулыThis is achieved by the fact that 2,9-dioxatricyclo-4,3,1,0 5 1 of the formula

где X - иод, бром или хлор; R- водород,where X is iodine, bromine or chlorine; R is hydrogen,

окси- или ацетоксигруппа и К4.и RS имеют вышеуказанные значени , hydroxy or acetoxy and K4. and RS have the above values,

подверганл: взаимодействию с амином формулы.subjected to: interaction with the amine of the formula.

, н ft, , (i, n ft,, (i

(Где R имеет вышеуказанные значени :при нагревании в среде органического растворител и при желании св зь 10; 11 гидрируют и/или соединение формулы 41), где RJ -оксигруппа и(Where R has the above meanings: when heated in an organic solvent medium and, if desired, bond 10; 11 hydrogenate and / or a compound of formula 41), where RJ is an oxy group and

водород, ацилируют или окисл ют до соединени формулы (1), где hydrogen, acylated or oxidized to a compound of formula (1), wherein

R.- образуют кислород, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. R.- form oxygen, and the desired product is isolated in free form or as a salt.

Предпочтительно процесс провод т при температуре кипени реакционной среды в присутствии основани , например бикарбоната кали или натри .Preferably, the process is carried out at the boiling point of the reaction medium in the presence of a base, for example potassium bicarbonate or sodium.

Процесс предпочтительно провод т в среде апротонного растворител , такого, как диметилформамид, или диметилсульфоксид или триамид гексаметилфосфорной кислоты.The process is preferably carried out in an environment of an aprotic solvent, such as dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric triamide.

Соли соединений формулы (1)полу-„ чают взаимодействием соединений формулы (1)с кислотой, преимущественно малеиновой или винной, в среде органического растворител , такого как метанол, этанол, иэопропанол, этиловый эфир или их смеси.Salts of compounds of formula (1) are obtained by reacting compounds of formula (1) with an acid, mainly maleic or tartaric, in an environment of an organic solvent, such as methanol, ethanol, ethanol, ethyl ether, or mixtures thereof.

В табл. 1-6 величины вращени определены дл солей в воде и дл индивидуальных веществ в метаноле.In tab. 1-6 magnitudes of rotation are determined for salts in water and for individual substances in methanol.

Пример 1, Получение 3-пиперидинометил-4 fb -окси-8-метокси-10- .. -метилен-2,9-диоксатрицикло 4, 3,1, (Г-декана (v) из З-иодметил-4 (Ь-ацетокси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрцикло 14,3,1, О чекана (у) .Example 1, Preparation of 3-piperidinomethyl-4 fb-oxy-8-methoxy-10-..-methylene-2,9-dioxatricyclo 4, 3,1, (G-decane (v) from 3-iodomethyl-4 (b -acetoxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatrcyclo 14,3,1, O chekana (y).

190 г (V) вместе с 250 г бикарбоната суспендируют в 500 мл пиперидина. Смесь нагревают 4 ч. при 150°С на масл ной бане, с обратным холодильником и при интенсивном перемешивании , затем охла адают до ком .натной температуры. Добавл ют 1,5 л190 g (V) together with 250 g of bicarbonate are suspended in 500 ml of piperidine. The mixture is heated for 4 hours at 150 ° C in an oil bath, under reflux and with vigorous stirring, then cooled to room temperature. Add 1.5 l

эфира, смесь раствор ют в 1 л воды, затем смешивают с 200 мл 40%-ного раствора едкого натра и встр хивают. После отделени эфирной фазы водную фазу экстрагируют еще 3 раза по f 500 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натри и осветл ют активированным углем . Отсасывают на нутч-фильтре через Теорит и промывают эфиром, фильтрат выпаривают при 50°с в вакууме водоструйного насоса и затем при в вакууме масл ного насоса в роторном испарителе, причем получают 180 г масл нистого продукта формулы (IV). Его используют без дальнейшей очистки дл получени соединени формулы (0)ether, the mixture is dissolved in 1 l of water, then mixed with 200 ml of a 40% sodium hydroxide solution and shaken. After separation of the ether phase, the aqueous phase is extracted 3 more times with f 500 ml of ether. The combined ether extracts are dried over sodium sulfate and clarified with activated charcoal. Suction is filtered over a Teorit suction filter and washed with ether, the filtrate is evaporated at 50 ° C in a water jet vacuum and then under a vacuum oil pump in a rotary evaporator, 180 g of an oily product of formula (IV) are obtained. It is used without further purification to prepare the compound of formula (0)

11 eleven

Мол.в. 295,38; V +41,6°(в метаноле ) . 20 Аналогично примеру 1 получают соединени частично представленные в табл. 1.Mol.v. 295.38; V + 41.6 ° (in methanol). 20 Analogously to Example 1, the compounds obtained are partially presented in Table. one.

З Морфолинометил-4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло ,3,1,0 5эекан (VI)3. Morpholinomethyl-4 p -oxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo, 3,1,0 5 eecane (VI)

3-(4-Метил-1-пиперазинилметил)-4 Р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло 4,3,1,и аекан (VI I )3- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) -4 P -oxy-8-methoxy-10-methylene-2,9-dioxatricyclo 4,3,1, and aecane (VI I)

З-Пирролидинометил-4 р) -окси-В-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3, 1, (VIII)3-Pyrrolidinomethyl-4p) -oxy-B-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricylo 4,3, 1, (VIII)

З-Пирролидинометил-4 (Ъ -окси-8 Ы метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло3-Pyrrolidinomethyl-4 (b-oxy-8 O methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo

5 ,3,1,0 цекан (IX)5, 3,1,0 tsezan (IX)

3-( 4-Фенил-1-пиперазинилметил)--4,Р -окси-3-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрициклоГ4 ,3,1, 0 цекан ( X)3- (4-Phenyl-1-piperazinylmethyl) -4, P-hydroxy-3-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxate tricycloG4, 3,1, 0 cekane (X)

3-(4-Окоиэтил-1-пиперазинилметил)-4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2,90 -диоксатрицикло 4,3,1,0 цекан (XI)3- (4-Okoethyl-1-piperazinylmethyl) -4 p -oxy-8-methoxy-10-methylene-2.90-dioxatricyclo 4,3,1,0 cicone (XI)

3-(N,N,N-Триэтилэтилендиаминометил )-415 -oкcи-8-мeтoкcи-10-J leтилeн-4 , 9-диоксатрицикло f4 , 3,1, СГ декан (XII)3- (N, N, N-Triethylethylenediaminemethyl) -415-oxy-8-methoxy-10-J letilen-4, 9-dioxatricyclo f4, 3,1, SG decane (XII)

3-(N-Бензил-N-метиламинометил)5 -4 р, -окси-З-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4, 3,1,0 цекан3- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) 5 -4 p, -oxy-3-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4, 3,1,0 cans

(XIII)(Xiii)

3- (N , N -Дибензиламинометил) -4 (Ь -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатри0 цикло 4,3,1, (XIV)3- (N, N-Dibenzylaminomethyl) -4 (L-oxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatri0 cyclo 4,3,1, (XIV)

3-Г ксаметилениминометил-4 р-окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1, о декан (XV)3-g xamethylaminomethyl-4 p-hydroxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricylo 4, 3, 1, o decane (XV)

3-(1-Индолиноме1ил)-4 |Ь -окси-8г -метокси-10-метилен-2,9-диоксатри цикло{;4,3,1, (XVI)3- (1-Indolino1) -4 | L-oxy-8g-methoxy-10-methylene-2,9-dioxatri cyclo {; 4,3,1, (XVI)

3-.Пиперидинометил-4-оксо-8-метокси- 10метилен-2,9-диоксатрицикло- 4, 3,1, (XVI I )3-Piperidinomethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylene-2,9-dioxatricocyclo-4, 3,1, (XVI I)

. . 3-(N,N -Диэтиламиноэтил )-4/3-ок0 си-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1, (Г декан (XVIII). . 3- (N, N-Diethylaminoethyl) -4 / 3-ok0 si-8-methoxy-10-methylene-2,9-dioxatricyclo 4, 3, 1, (G Decane (XVIII)

(2-Пиридил)-1-пиперазинилметилЗ-4 | 1-окси-8-метокси-10-гиетилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, о пекан 5 (XIX). П р и м е р 2. Получение 3-морфолинометил-4 р) -окси-З-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, (г}декана (VI) из соединени (V). 38 г соединени формулы (V) вместе с 50 г йодистого натри суспендируют в 100 мл морфолина. Смесь кип т т с обратным холодильником 3 ч,затем охлаждают до комнатной температуры.После выпаривани растворител смесь сме шивают с 200 мл 2н.сол ной кислоты,за тем с небольшим количеством метанола дл .растворени .Реакционный раствор дважды экстрагируют эфиром 100 -мл. Водную фазу смешивают с 200 мл 2н. раствора едкого натра, насыщают хлористым натрием и затем экстрагируют 5 раз эфиром (100 мл1. Эфирную выт жку сушат над сульфатом натри , осветл ют активированным 5/.глем и отсасывают на нутч-фильтре через Теорит.Ко центрируют в вакууме, получают 17,92 масл нистого продукта, 61% от теории C,5K2,N05 Мол . в. 297.35; d- +42 (в метаноле jj Пример 3. По;тучение 3- 4-(2Пиридил )-1-пиперазинилметил -4 fi -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,0-диоксатрицикло 4, 3,1,0 декана (XI Х) из соединени формулы V 38 г соединени формулы V вместе с 39 г 1-(2-пиридил)-пиперазина и 50 г бикарбоната натри суспендируют в 100 мл диметилформамида и затем кип т т с обратным холодильником 8 ч после отсасывают на нутч-фильт е черех Теорит и промывают метанолом, фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток после выпаривани раствор ют в 200 мл метанола и смешивают с раст вором 8 г гидроксинатри в 10 мл воды, затем оставл ют на 10 мин при комнатной температуре, нейтрализуют разбавленной сол ной кислотой и растворитель выпаривают, остаток под щелачивают 2н. раствором едкого натра и экстрагируют хлороформом. Объединенные эфирные экстракты обрабатывают сульфатом натри и осветл ют активированным углем, отсасывают на нутч-фильтре через Теорит. Очищают хроматографией на силикагеле элюентом (50%-ным эфиром в гексане). Пос ле концентрировани элюата и растира ни остатка в метаноле продукт крист лизуетс . Отсасывают и промывают мет нолом, получают 29,0 г белого кристал лического продукта, 77,7% от теории. Gi 27 3°4Мол . в. 373,45; т.пл. 130-132°С d-J 0° (в метаноле) . Пример 4. Получение 3-( ,-диэтиламинометил)-4 р) -окси-8-меток си-10-метилен-2,9-диоксатрицикло 4,3 1,0 }цекана (XX) из соединени формулы (V). 38 г соединени формулы (V) вмест с 50 г бикарбоната натри суспендиру 200 мл диэтиламина. Смесь в тугоплавкой трубке выдерживают 6 ч. при в масл ной бане, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 4 г гидроокисинатри . в 10 мл воды и 100 мл метанола. Выстаивают 10 мин при комнатной температуре , к смеси добавл ют 6 MLTI уксусной кислоты. Растворитель упаривают , смешивают с 10 мл эфира, смесь аствор ют в 100 мл воды, смешивают с 40 мл 30%-ного раствора едкого натра и встр хивают. После отделени эфирной фазы водную фазу экстрагируют трижды по 100 мл эфира. Объединенные эфирные фазы высушивают над сульфатом натри и осветл ют активированным углем. Отсасывают на нутч-фильтре через Теорит, промывают эфиром, фильтрат выпаривают сначала при 50°С в вакууме водоструйного насоса и затем при 100°С в вакууме масл ного насоса в роторном испарителе, получают 32 г масл нистого продукта. «о Мол.в. 283,37; СА +48 (в метаноле ) . Аналогично примеру 4 получают следующие вещества: 3- (N , N -диэтиламинометил) -4-оксо--8-метокси-10-метиле -2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1 , О цекан (XXI) из 3-иодметил-4-оксо-8-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1,0 декана (XX ) С 5 аъМ04 Мол.в. 281.34. 3-(N ,N-диэтиламинометил )-4 f -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1 , С декан (XXII) из 3-иодметил-4 -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1,0 декана (XXII). С,5Н:г5 0 Мол.в. 283,.36. При мер 5. Получение 3-пиперидинометил-4 f} -окси-8-метокси-1 0-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1,О декана из (IV). Аппаратуру дл гидрировани продувают 10 мин азотом и 10 мин водородом . Затем заполн ют водородом. В колбе дл гидрировани 100 г влажного никел Рене ополаскивают метанолом и при перемешивании и при незначительном избыточном давлении предварительно гидрируют примерно 2мин при комнатной температуре. После введени раствора 180 г соединени формулы IV в 250 МП метанола в колбу дл гидрировани раствор пром11 вают 20 г гидроокиси натри ,раствор ют в небольшом количёЪтве воды и охлаждают до комнатной температуры, затем розбавл ют 5-кратно метанолом и охлаждают до комнатной температуры. При перемешивании и незначительном и: 0ыточном давлении смесь гидрируют 30 и при комнатной температуре. Посмю прокрацени поглощени водорода смесь отфильтровывают на нутч-фильтре через Теорит и промывают метанолом,. Добавл ют 30 мл уксусной кислоты и выпаривают при , охлаждают до комнатнойтелйтературы, остаток обрабатывают эфиром и растирают с 250 МП силикагел (размер частиц 0,2-0,5 мм). После выпаривани раст ворител при , остаток раствор в н.гексане и концентрируют при . Остаток фильтруют 500 г силик гел в колонне (ра-змер частиц 0,20 ,5 мм) сначала с 1 л н.тексана, затем с 1,5% диэтиламина в н.гексане . Фильтрат выпаривают при , получают 150 г масл нистого продукта формулы 11 С бЬд7М04,,,„ Мол.в. 297,399; td-l О (в метаноле ). Аналогично получают соединени , представленные в табл. 2.. З-Морфолинометил-4 fb -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло- 4 , 3,1,(г5цекана (XXI 11), 3- (4-Метил-1-пиперазинилметил)-4 |Ъ -окси-8-метскси-10-метил-2 ,9-ди оксатрицикло 4 ,3,1,СГ цекан (XXIV.) З-Пирролидинометил-4 pj -OKCH-8ct -метокси-10 d ,,-метил-2,9-диокс атрицикло 4,3,1, О Удекан (XXV) 3-(4-Фенил-1-пиперазинилметил)-4 Р) -окси-8 метокси-10- етил-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1,Сг1декан (XXV I 3- (4-Оксиэтил-1-пиперазинилметил -4 f -окси-8-метокси-10-74етил-2 ,.9 .-диоксатрициклоГ4 , 3,1, Сг декан (XXVI 3.- (N ,м , N-Ipиэтилэтилeндиaминoмeтил )-4 fb -окёи-З-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1,0 Ьекан (XXVI11) 3-(М-Бензил-М-метиламинометил)-4 {ь -окси-8-метокси-1йгметил-2 , 9-диоксатрицикло 4 , 3,1,(Г декан (XXIX 3-( N ,N-Дибутиламинометил )-4 |Ъ ОКСИ-- 8-метокси-10-метил-2,9-диокса трицикло 4 , 3, 1,С декан (XXX) З-Гексаметилениминометил-4 f -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1, 0 декан (XXX)) 3-(t-Индолинометил)-4 р-окси-8-м токси-10-метил-2,9-диоксатрйцикло 4,3,1,0 Ьекан (XXXI I ) 3 (2-Пиридил)-1-пиперазинилме р -окси-8-метокс11-10-метил-2 , -диоксатрицикло 4,3,1,(Г декан (XXXI З-Пирролидинометил-4 -окси-8-ме токси-10-метил-2,9-диоксатрицикло ,3,1,декан (XXXIV) 3-Пиперидинометил-4| 1 -окси-8-мет окси-10-метил-2,9-диоксатрицикло 4,3,1,СГ7декан (XXXV) 3-( N , ;: -Днбу гиламинометил-4 р -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диокса трицикло 4 , 3 , 1 , СГ декан (XXXVI) 3-(N,М Диэтиламинометил)-4 -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диокса трицикло 4,3,1, Г декан (XXXVII) П р им е р- 6. Получение 3-(М-метиламинометил )-4 )% -окси-8-метокси- ,-, -10-метил-2,9-диоксатрицикло 4,3,l,ffj .декан-моногидрата (XXXVI II) 16,9 г 3-(М-бензил-К-метиламинометил )- /4 -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1, о декана раствор ют в этаноле, гидрируют с помощью водорода при использовании 5,0 г окиси паллади . Продолжительность гидрировани 2 ч. После прекращени поглощени водорода смесь фильтруют на нутч-фильтре через Теорит и промывают.затем этанолом . Выпаривают фильтрат, кристаллизуют из смеси хлороформа с эфиром 11 г дебензилированного соединени (84% от теории). Кристаллы промывают эфиром и высушивают н . Мол.в. 261,30; т.пл. 161-164 С, W -25° (ъ метаноле). Пример. Получение 3-пиперидинометил-4 |Ь -фенилкарбамоилокси -8-мeтoкcи-10-мeтил-2 ,9-диоксатрицикло L4, 3,1,0 1цекана (XXXIX). i 5,0 г соединени формулы (V) раствор ют в 10 мл хлористого метилена, . смешивают с 3 мл фенилизоцианата и 680 мг фенилртутьацетата в качестве катализатора, смесь кип т т- с обратным холодильником в течение 1-2 ч. Добавл ют 5 МП метанола, смесь выпаривают . Остаток раствор ют в эфире и обрабатывают сульфатом натри и активированным углем. Отфильтровывают, промывают эфиром, выпаривают, получают 6,27 г кристаллического фенилкаобамата (90% от теории). CaiH t Oj-д Мол.в. 416,52; т.пл. 81-86 С. Аналогично получают вещества представленные в табл. 3. З-Гексаметилениминометил-4 р, -этилкарбамоилокси-8-метркси-10-метилен 2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, СГ декан ( XU) 3- 4- (п -kлopбeнзгидpи i) -1-пиперазинилметил -4 -этилкарбамоил-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,l,CfJдeкaн (XLI) 3- («-Метил-1-пиперазинилметил) -4 (i -фенилкарбамоилокси-8-метокси-1р-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3,1,0 декан (XLII) (2-Этилкарбамоилоксиэтил)-1-пиперазинилметил -4 4 -этилкарбамоил6кси-8-метокси-ДО-метил-2 ,9-диоксатрицикло- 4,3,1, 0 декан (XL I II) 3- 4-Пиридил-2-( 1-пиперазинилметил )-4 |i -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1,(екан (XL IV) 3-(4-Метил-1-пиперазинилметил)-4 р -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1,Оj декан (XL IV) 3-(N,N,Н-Триэтилендиаминометил)-4 (1 -этилкарбамоил-8-метокси-10-метил-2 ,9-дио сатрицикло 4,3,1,0 декан (XLVI) З-Пирролидинометил-4 (J -изопропил карбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, (XLVII). З-Пиперидинометил-4d -аллилкарба илокси-8-метокси-10-метил-2,9 диокс трицикло 4 , 3,1, 0 5декан (XLVIIl) З-Пнперидинометил-4 d -изопропилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, О цекан (XLIX) З-Пиперидинометил-4 (Ь-этилкарбам илокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло 4 , 3 , 1 , Сг/декан (L) З-Пиперидинометил-4 (Ь -изопропилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1 ;0 декан (LI) , N-диэтиламиноэтил -4fi -алли карбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, СГ декан (L I I ) З-ПиперидинометиЛ-4 f -аллилкарба моилокси-8-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, О екан { L И ) П ри м е р 8. Получение 3-мор фолинометил- р -бензоилокси-В-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3, 1,0 цекана (LIV) 3,73 г соединени формулы (V) раствор ют в 15 мл пиридина, смешивают с 7,05 г бейзойного ангидрида и кип т т 2 ч с обратным холодильни ком. Добавл ют хлороформ, смесь вст хивают с 2 н. раствором соды. Органическую фазу промывают водой и вод ные фазы по отдельности дважды экст гируют хлороформом. Органические эк ракты обрабатывают сульфатом натри и активированным углем и фильтруют нутч-фильтре через Теорит. Фильтрат выпаривают, остаток хроматографичес ки на силикагеле 50%-ным эфиром в н.гексане в качестве элюирующего ср ства. После выпаривани элюата 2,9 бензоата кристаллизуют из изопропан ла, что составл ет 57% от теории. Мол. в. 403,45; т.пл. 120-121°С; djjj +60° (в метаноле). Аналогично примеру 8 получают: Пиридил-2 )-1-пиперазинилметил -4 -бензо«локси-8-метокси-10 метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, Сг кан (LV) Мол.в. 477,54. 3-(4-Метил-1-пиперазинилметил)-4 (Ь -бензоилокси-8-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, ( LVI) C,,H5, Мол.в. 116,09; т.пл. 99-102 С. 3- 1-(2-Бензоилоксизтил)-1-пипер ЭинилмeтилJ-4 ft -бензоилокси-8-меток -10-метил-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1 декан (LVII) Мол. в. 550,63. Пример. Получение 3-гексаметилениминометил-4 ft -ацетокси-8-метокси-1 ,0-метил-2,9-диоксатрицмкло 4 , 3,1,0 декана (LVlll) из 3-гексаметилениминометил-4 Р -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикдо 4,3, 1,0 екана. Зг З-гексаметилениминометил-4р -окси-8-метокси-1 0-метил-2 , 9-диоксатрицикло- 4,3,1,0 декана раствор ют в 6 МП уксусного ангидрида и смесь оставл ют на 30 мин при комнатной температуре. После добавки хлороформа смесь -встр хивают с 2н. содовым раствором. Органическую фазу промывают один раз водой. Обе водные фазы по отдельности экстрагируют дважды хлороформом. Объединенные органические экстракты обрабатывают сульфатом натри и активированным углем. Остаток после отсасывани и выпаривани очищают хроматографически на окиси алюмини с помощью 50%ньтм эфиром в н. reKcaffe, затем эфиром и, наконец, 10%-ным метанолом в эфире. После упаривани элюата получают 2,2 г масл нистого ацетата, что составл ет 67,8% от теории. , .г о Мол. в. 337,44-, А to -С QB метаноле ) . Пример 10. Получение 3-гексаметилениминометил-4 Э -пропионилокси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4, 3, 1,0 декана (L1X). 2,74 г 3-гексаметилениминометил-4 ) -окси-8-метокси-10-метил-2,9диоксатрицикло 4,3,1, 0 цекана раствор ют в б мл пррпионового ангидрида и вьщерживсоот 30 мин при комнатной температуре. После добавки хлороформа смесь встр хивают с 2н. содовым раствором. Органическую фазу обрабатывают сульфатом натри и активированным углем. После отфильтровывани и упаривани органической фазы получают 950 мг пропионата, который кристаллизуют из изопропанола, что составл ет 29,4% от теории. C23H«N05 о .Мол.в. 367,47; т.пл. 52-54 С/ ( метаноле). Аналогично примеру 10 получают следующие вещества. -(п-Хлорбензгидрил)-1-пиперазинилметил -4 & -пропионилокси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1, аи (LX). Мол.в. 552,78. П р и/м е р 11. Получение 3-пиперидинометил-4 р -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1,0 декангидрохлорида (LX1). 5 г соединени й) раствор ют в 50 мл эфира. Через раствор пропускают сухой газообразный НС1 до тех пор, пока не будет образовыватьс осадок. После удалени эфира ;путем декантации, осадок обрабатывают не содержащим НС2 эфиром и растирают . После отсасывани , промывки эфиром и высушивани получают 5,4 г кристаллического гидрохлорида, что составл ет 97% от теории. C.H2gNCeo(2-Pyridyl) -1-piperazinylmethylZ-4 | 1-hydroxy-8-methoxy-10-gietilen-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, about pecan 5 (XIX). Example 2 Preparation of 3-morpholinomethyl-4 p) oxy-3-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, (g} decane (VI) from compound (V) 38 g of the compound of formula (V) with 50 g of sodium iodide are suspended in 100 ml of morpholine. The mixture is heated under reflux for 3 hours and then cooled to room temperature. After evaporation of the solvent, the mixture is mixed with 200 ml of 2N hydrochloric acid , then with a small amount of methanol to dissolve. The reaction solution is extracted twice with ether of 100 ml. The aqueous phase is mixed with 200 ml of 2N sodium hydroxide solution, saturated with chlorine. sodium ether and then extracted 5 times with ether (100 ml1. The ether extract is dried over sodium sulfate, clarified with activated 5 / gl and sucked off on a suction filter through Teorit. Co-centrate in vacuo, get 17.92 oily product, 61 % of C, 5K2, N05 mol. v. 297.35 theory; d- +42 (in methanol jj Example 3. By; 3-4- (2 Pyridyl) -1-piperazinylmethyl -4 fi -oxy-8-methoxy-10 - methylene-2, 0-dioxatricyclo 4, 3,1.0 decane (XI X) from the compound of the formula V 38 g of the compound of the formula V together with 39 g of 1- (2-pyridyl) -piperazine and 50 g of sodium bicarbonate are suspended in 100 ml of dimethylformamide and s Then the mixture is heated under reflux for 8 hours and then suction filtered on a suction filter through a Teorite screen and washed with methanol, and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue after evaporation is dissolved in 200 ml of methanol and 8 g of hydroxynatry in 10 ml of water are mixed with the solution, then left for 10 minutes at room temperature, neutralized with dilute hydrochloric acid and the solvent is evaporated, the residue is alkalinized 2n. sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The combined ether extracts are treated with sodium sulfate and clarified with activated carbon, sucked off on a suction filter through a Theorite. Purified by chromatography on silica gel with eluent (50% ether in hexane). After concentrating the eluate and grinding the residue in methanol, the product crystallizes. Suction is carried out and washed with methanol to obtain 29.0 g of a white crystalline product, 77.7% of theory. Gi 27 3 ° 4Mol. at. 373.45; m.p. 130-132 ° C. d-J 0 ° (in methanol). Example 4. Preparation of 3- (, -diethylaminomethyl) -4p) -oxy-8-labels of C10-methylene-2,9-dioxatricylo 4.3 = 1.0} cisane (XX) from the compound of formula (V) 38 g of a compound of formula (V) along with 50 g of sodium bicarbonate and a suspension of 200 ml of diethylamine. The mixture in the refractory tube is kept for 6 hours with an oil bath, then cooled to room temperature and mixed with 4 g of hydroxide. in 10 ml of water and 100 ml of methanol. Stand 10 minutes at room temperature, 6 MLTI of acetic acid was added to the mixture. The solvent is evaporated, mixed with 10 ml of ether, the mixture is dissolved in 100 ml of water, mixed with 40 ml of 30% sodium hydroxide solution and shaken. After separation of the ether phase, the aqueous phase is extracted three times with 100 ml of ether. The combined ether phases are dried over sodium sulfate and clarified with activated charcoal. Suction is filtered over a Teorit suction filter, washed with ether, the filtrate is evaporated first at 50 ° C in a water jet vacuum pump and then at 100 ° C in an oil pump vacuum in a rotary evaporator, 32 g of an oily product are obtained. “About Mol.v. 283.37; CA +48 (in methanol). Analogously to example 4, the following substances are obtained: 3- (N, N-diethylaminomethyl) -4-oxo-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4, 3, 1, O cane (XXI) from 3-iodomethyl -4-oxo-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4.3,3.0 decane (XX) C 5 aM04 Mol.v. 281.34. 3- (N, N-diethylaminomethyl) -4 f-hydroxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4, 3, 1, C decane (XXII) of 3-iodomethyl-4-hydroxy-8- methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1,0 decane (XXII). C, 5H: g5 0 Mol.v. 283, .36. Example 5. Preparation of 3-piperidinomethyl-4 f} -oxy-8-methoxy-1 0-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, O decane from (IV). The hydrogenation apparatus is purged for 10 minutes with nitrogen and 10 minutes with hydrogen. Then it is filled with hydrogen. In a hydrogenation flask, 100 g of wet Rene nickel is rinsed with methanol and, with stirring and with a slight excess pressure, is preliminarily hydrogenated for about 2 minutes at room temperature. After a solution of 180 g of a compound of formula IV in 250 MP of methanol is introduced into the hydrogenation flask, the solution is washed with 20 g of sodium hydroxide, dissolved in a small amount of water and cooled to room temperature, then diluted 5-fold with methanol and cooled to room temperature. Under stirring and slight pressure: the mixture is hydrogenated with 30 at room temperature. I consider the hydrogen absorption to be starchy, the mixture is filtered on a suction filter through a Theorite and washed with methanol. 30 ml of acetic acid are added and evaporated at, cooled to room temperature, the residue is treated with ether and triturated with 250 MP silica gel (particle size 0.2-0.5 mm). After evaporation of the solvent and the residue, the solution is dissolved in n-hexane and concentrated at. The residue is filtered with 500 g of silica gel in a column (particle size 0.20, 5 mm), first with 1 l of n-teksane, then with 1.5% diethylamine in n-hexane. The filtrate is evaporated and 150 g of an oily product of the formula 11 C Bd7M04 ,,, „Mol. 297,399; td-l O (in methanol). The compounds shown in Table 2 are prepared analogously. 2 .. 3-Morpholinomethyl-4 fb-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo-4, 3,1, (g5cecan (XXI 11), 3- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) -4 | b-oxy-8-metsksi-10-methyl-2, 9-di oxatricyclo 4, 3,1, SG cecanum (XXIV.) 3-Pyrrolidinomethyl-4 pj -OKCH-8ct -methoxy-10 d, -methyl-2,9-diox-atricyclo 4,3,1, O-Udecane (XXV) 3- (4-Phenyl-1-piperazinylmethyl) -4P) -oxy-8 methoxy-10-ethyl-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, Cr1decane (XXV I 3- (4-Hydroxyethyl-1-piperazinylmethyl -4 f-hydroxy-8-methoxy-10-74ethyl-2, .9.-DioxatricocyloG4, 3,1, Cr decane (XXVI 3.- (N, m, N-Ip-ethylethylenediaminomethyl) -4 fb -keyi-3-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1,0 Lecan (XXVI11) 3- (M-Benzyl-M -methylaminomethyl) -4 {b-hydroxy-8-methoxy-1igmethyl-2, 9-dioxatricylo 4, 3,1, (G decane (XXIX 3- (N, N-Dibutylaminomethyl) -4 | b) OXI-- 8- methoxy-10-methyl-2,9-dioxa tricyclo 4, 3, 1, C decane (XXX) 3-Hexamethyleneimine-4 f -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4, 3, 1 , 0 decane (XXX)) 3- (t-Indolinomethyl) -4 p-hydroxy-8-m-tox-10-methyl-2,9-dioxatrycyclo 4,3,1,0 lecan (XXXI I) 3 (2- Pyridyl) -1-piperazinylme p-oxy-8-methox11-10-methyl-2, -dioxatricyclo 4,3,1, (G decane (XXXI 3-Pyrrolidinomethyl-4-oxy-8-meto-10-methyl- 2,9-dioxatricyclo, 3,1, dean (XXXIV) 3-Piperidinomethyl-4 | 1 -oxy-8-meth oxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo 4,3,1, СG7decane (XXXV) 3- (N,;: -Dnbu hylaminomethyl-4 p -oxy-8-methoxy-10- methyl-2, 9-dioxa tricyclo 4, 3, 1, SG decane (XXXVI) 3- (N, M Diethylaminomethyl) -4 -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxa tricyclo 4,3, 1, G decane (XXXVII). Prm e p- 6. Preparation of 3- (M-methylaminomethyl) -4)% -oxy-8-methoxy-, -, -10-methyl-2,9-dioxatricyclo 4,3 , l, ffj. Decane monohydrate (XXXVI II) 16.9 g of 3- (M-benzyl-K-methylaminomethyl) - / 4 -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4,3, 1, o decane is dissolved in ethanol, hydrogenated with hydrogen using 5.0 g of palladium oxide. The duration of the hydrogenation is 2 hours. After the termination of the absorption of hydrogen, the mixture is filtered on a suction filter through Teorit and washed with ethanol. The filtrate is evaporated, 11 g of debenzylated compound are crystallized from a mixture of chloroform with ether (84% of theory). The crystals are washed with ether and dried n. Mol.v. 261.30; m.p. 161-164 С, W -25 ° (ъ methanol). Example. Preparation of 3-piperidinomethyl-4 | b-phenylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo L4, 3.1.0 1 cecanane (XXXIX). i 5.0 g of the compound of formula (V) is dissolved in 10 ml of methylene chloride,. mixed with 3 ml of phenyl isocyanate and 680 mg of phenylmercury acetate as a catalyst, the mixture is heated under reflux for 1-2 hours. 5 MP of methanol are added and the mixture is evaporated. The residue is dissolved in ether and treated with sodium sulfate and activated carbon. The mixture is filtered, washed with ether, and evaporated to give 6.27 g of crystalline phenyl-cobamate (90% of theory). CaiH t Oj-d Mol. 416.52; m.p. 81-86 C. Similarly, the substances are presented in Table. 3. 3-Hexamethyleneimine-4 p, -ethylcarbamoyloxy-8-meter-10-methylene 2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, CG decane (XU) 3- 4- (p-chlorobenzhydri i) -1-piperazinylmethyl - 4-ethylcarbamoyl-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricylo 4,3, l, CfJdekan (XLI) 3- ("-methyl-1-piperazinylmethyl) -4 (i-phenylcarbamoyloxy-8-methoxy-1p -methylene-2, 9-dioxatricyclo 4, 3,1,0 decane (XLII) (2-Ethylcarbamoyloxyethyl) -1-piperazinylmethyl-4 4 -ethylcarbamoyl-6-hydroxy-8-methoxy-DO-methyl-2, 9-dioxatricyclo-4, 3.1, 0 decane (XL I II) 3- 4-Pyridyl-2- (1-piperazinylmethyl) -4 | i-ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, (ekan (x L IV) 3- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) -4 p -ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, Oj decane (XL IV) 3- (N, N, N-Triethylenediaminomethyl) -4 (1-ethylcarbamoyl-8-methoxy-10-methyl-2, 9-di-satricyclo 4,3,1,0 decane (XLVI) 3-Pyrrolidinomethyl-4 (J-isopropyl carbamoyloxy-8 methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, (XLVII). 3-Piperidinomethyl-4d-allylcarba yloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9 dioxo tricyclo 4, 3,1, 0 5decane (XLVIIl) 3-Pnperidinomethyl-4 d -isopropylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, O cepane (XLIX) 3-Piperidinomethyl-4 (L-ethylcarbam-iloxy-8 -methoxy-10-met ylene-2,9-dioxatricyclo 4, 3, 1, Cr / decane (L) 3-Piperidinomethyl-4 (b-isopropylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1; 0 decane (LI), N-diethylaminoethyl-4fi-ally carbamoyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, CG decane (LII) 3-Piperidinomethyl-4 f-allylcarba moyloxy-8-methoxy -10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, O ecan {L I) For example 8. Preparation of 3-mor folinomethyl-p-benzoyloxy-B-methoxy-10-methyl-2, 9 -dioxatricyclo 4.3, 1.0 cecane (LIV) 3.73 g of the compound of formula (V) are dissolved in 15 ml of pyridine, mixed with 7.05 g of basic anhydride and boiled for 2 hours reverse refrigeration Chloroform is added and the mixture is stirred with 2N. soda solution. The organic phase is washed with water and the aqueous phases are separately extracted twice with chloroform. The organic extracts are treated with sodium sulfate and activated carbon and filtered on a suction filter through Teorit. The filtrate is evaporated, the residue is chromatographed on silica gel with 50% ether in n-hexane as an eluting step. After evaporation of the eluate, 2.9 benzoate is crystallized from isopropanol, which is 57% of theory. Mol at. 403.45; m.p. 120-121 ° C; djjj + 60 ° (in methanol). Analogously to example 8, receive: Pyridyl-2) -1-piperazinylmethyl-4-benzo "Lexi-8-methoxy-10 methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, Cr can (LV) Mol.v. 477.54. 3- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) -4 (b-benzoyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, (LVI) C ,, H5, Mol. 116 , 09; mp. 99-102 C. 3- 1- (2-Benzoyl-oxy-methyl) -1-piper Einyl methyl J-4 ft-benzoyloxy-8-label-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1 Decane (LVII) Mol., C. 550.63 Example: Preparation of 3-hexamethylenemenomethyl-4 ft-acetoxy-8-methoxy-1, 0-methyl-2,9-dioxacrylate 4, 3,1.0 decane (LVlll) from 3-hexamethyleneimine-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricido 4,3, 1,0 ecan. Cg 3-hexamethylenimine-4p-oxy-8-methoxy-1 0-methyl- 2, 9-dioxatricyclo-4,3,1,0 decane is dissolved in 6 MP acetic anhyd The ida and the mixture are left for 30 minutes at room temperature. After the addition of chloroform, the mixture is shaken with 2N soda solution. The organic phase is washed once with water. Both aqueous phases are extracted twice with chloroform. The combined organic extracts are treated with sodium sulfate and activated carbon. The residue after suction and evaporation is purified by chromatography on alumina using 50% ntm ether in n. reKcaffe, then ether and finally 10% methanol in the air. After evaporation of the eluate, 2.2 g of oily acetate are obtained, which is 67.8% of theory. g. About Mol. at. 337.44-, A to-C QB methanol). Example 10. Preparation of 3-hexamethylenimino-4E-E-propionyloxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4, 3, 1.0 decane (L1X). 2.74 g of 3-hexamethyleneiminomethyl-4) -oxy-8-methoxy-10-methyl-2,9 dioxatricylo 4,3,1, 0 cecanum is dissolved in b ml of prprionic anhydride and given for 30 minutes at room temperature. After the addition of chloroform, the mixture is shaken with 2N. soda solution. The organic phase is treated with sodium sulfate and activated carbon. After filtration and evaporation of the organic phase, 950 mg of propionate is obtained, which is crystallized from isopropanol, which constitutes 29.4% of theory. C23H "N05 on. Mol. 367.47; m.p. 52-54 C / (methanol). Analogously to example 10, the following substances are obtained. - (p-Chlorobenzhydryl) -1-piperazinylmethyl -4 & -propionyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4, 3, 1, au (LX). Mol.v. 552.78. PRI / m ER 11. Obtaining 3-piperidinomethyl-4 p -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4,3,1,0 decanhydrochloride (LX1). 5 g of compound i) is dissolved in 50 ml of ether. Dry HC1 gas is passed through the solution until a precipitate forms. After removal of the ether; by decantation, the precipitate is treated with non-HC2 ether and triturated. After suction, washing with ether and drying, 5.4 g of crystalline hydrochloride are obtained, which is 97% of theory. C.H2gNCeo

Мол.в. 333,86 т.пл. 182-188 С, fd. - 18 (в метаноле) .Mol.v. 333.86 m.p. 182-188 C, fd. - 18 (in methanol).

Т налогично получают вещества, представленные в табл. 4.T get taxed substances listed in Table. four.

З-Пирролидинометил-4 Э-окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диoкcaтpициклo 4 , 3, 1,Сг екангидрохлорид (LXII)Z-Pyrrolidinomethyl-4 E-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxytricyclo 4, 3, 1, Cr hydrochloride (LXII)

3-Морфолинометил-4|Ь -окси-8-меток .0-метил-2, 9-диоксатрицикло 4,3, 1, CrJaeK аи гидрохлорид (LX I t) 3-Morpholinomethyl-4 | b-Oxy-8-labels .0-methyl-2, 9-dioxatricylo 4,3, 1, CrJaeK and hydrochloride (LX I t)

3 - (4 -Фе ни л -1 - пи пер аз и нил метил) -4 -окси-8-метокси-10-метил-2,9-ди оксатрицикло- 4,3,1, Сгудекандигидрохлорид ( L X I V)3 - (4 -Fe or l -1 - pi perraz and nyl methyl) -4 -oxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-di oxatricyclo-4,3,1, Сгудекандгидрохлорид (L X I V)

З-Гексаметилениминометил-4 {Ь -окси-8-метоксн-10- етилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1, ( к аи гидрохлорид (LXV)3-Hexamethyleneimine-4 {L-oxy-8-methoxn-10-ethylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, (to au hydrochloride (LXV)

З-Пиперидинометил-4 f -фенилкарбамоилокси-в-метокси-10-мф ил 2 ,9-диоксатрицикло- 4,3,1, О екангидрохлорид (LXVI)3-Piperidinomethyl-4 f-phenylcarbamoyloxy-in-methoxy-10-mfl, 2, 9-dioxatricyclo-4,3,1, O-hydrochloride (LXVI)

3-Гексаметилениминометил-4(-окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло- 4,3,1, аи гидрохлорид (LXVI1)3-Hexamethyleneimine-4 (-oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo-4,3,1, ai hydrochloride (LXVI1)

3-Г1-йндолинометил1 -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3,1, Опекай гидрохлорид (LXVI II)3-G1-endolinomethyl-4 p -oxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricylo 4, 3,1, Operiy hydrochloride (LXVI II)

3- l-Индолинометил -4 -окси-8метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло t, 3,1, О эекангидрохлорид (LXIX)3-l-Indolinomethyl-4-oxy-8methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo t, 3,1, O eekanhydrochloride (LXIX)

3-Г4-(п-хлорбензгидрил)-1-пиперазинилметил -4 |Ь -зтил-карбамоилоксй-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1, О 7деканди гидрохлорид {LXX)3-G4- (p-chlorobenzhydryl) -1-piperazinylmethyl-4 | b-methyl-carbamoyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, O 7decandy hydrochloride {LXX)

Пример 12. Получение 3-пирролидинометил-4 р -окси-З-метокси-Ю-. метилен-2, 9-диоксатрицикло 4,3,1,0 дкангидромалеинат (LXX/).Example 12. Preparation of 3-pyrrolidinomethyl-4 p -oxy-3-methoxy-S -. methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1,0 danhydromalealeinate (LXX /).

3,3 г соединени формулы (IV) раствор ют в 20 мл эфира и смешивают с раствором 1,4 г малеиновой кислоты в эфире. После удалени растворител декантацией остаток обрабатывают эфиром и растирают. Отсасывают, промвают эфиром и высушивают, получают 4,4 г малеината (IV), что составл ет 90,2% от теории,3.3 g of the compound of formula (IV) are dissolved in 20 ml of ether and mixed with a solution of 1.4 g of maleic acid in ether. After removal of the solvent by decantation, the residue is treated with ether and triturated. The mixture is filtered off with suction, washed with ether and dried, yielding 4.4 g of maleate (IV), which is 90.2% of theory,

qqHj-.NOgМол .в. 397,43; т.пл. 155-157 С, И +8° (в метаноле).qqHj-.NOgMol .v. 397.43; m.p. 155-157 С, And + 8 ° (in methanol).

Аналогично получают соединени .приведенные в табл. 5.The compounds listed in Table 2 are prepared analogously. five.

3-(4-Метил-1-пиперазинилметил) р -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло 4 ,3,1, СГ1аекандигидромалеинат (LXXIl)3- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) p -oxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricylo 4, 3,1, SG1-akandigidromalealeinat (LXXIl)

З-Пирролидинометил-4 f -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатридикло 4, ЗЛ ,0 1де-кангидромалеинат (LXXI I I )3-Pyrrolidinomethyl-4 f-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxane 4, ZL, 0 1 de-canhydromaleate (LXXI I I)

3- 4-(п -Хлорбензгидрил )-l-пипepaзинилмeтилJ .-4(-этилкapб$мoилoкcи-8-мётoкcи-lQ-мeтилeн-2 ,9-диоксатрицикло 4, 3,1, СГ|цекандигидромалеинат (LXXIV)3- 4- (p-Chlorobenzhydryl) -l-piperidazinylmethyl J.-4-ethylcarbamyloxy-8-methoxy-1Q-methyl-2, 9-dioxatricylo 4, 3,1, SG-cekandigidromeleinate-hiathe (3-dioxatricyclo-4, 3,1, SG-c-methylen-2, 9-dioxatricyclo-4, 3.1

3-Г4-Метил-1-пиперазинилметил -4fb -фенилкарбамоиЛокси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1, О екандигидромалеинат (LXXV)3-G4-Methyl-1-piperazinylmethyl-4fb-phenylcarbamoyl and Loxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, O ekandigidromaleinat (LXXV)

3-Г4-(2-рксиэтил)-1-пиперазинилметил -4 f -окси-8-метокси-10-метил-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1,СГ декандигидромалеинат (LXXVI).3-G4- (2-pxyethyl) -1-piperazinylmethyl-4 f -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, CG decandihydromaleinate (LXXVI).

П р и м е р 13. Получение 3-пиперидинометил-4 f -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрициклоГ4,3,1,0 декангидротартрат (LXXVII)PRI me R 13. Getting 3-piperidinomethyl-4 f-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4,3,1,0 decanhydrotartrate (LXXVII)

150 г соединени формулы (ij) раствор ют в 150 мл этанола, смешивают с 75,0 г -винной кислоты, 0 раствор ют в 525,35 мл этанола при .150 g of the compound of formula (ij) are dissolved in 150 ml of ethanol, mixed with 75.0 g of α-tartaric acid, 0 is dissolved in 525.35 ml of ethanol at.

При выпаривании раствора при 60°С выкристаллизовывают гидротартарат. Упаривают кристаллы, обрабатывают эфи5 ром, отсасывают на нутч-фильтре и промывают эфиром. Сушат в вакууме при 50с, получают 203,6 г продукта белого кристаллического гидротартрата общей формулы СО) i что составл ет 91% от теории.When the solution is evaporated at 60 ° C, the hydrostartarate crystallizes out. The crystals are evaporated, treated with ether, sucked off on a suction filter, and washed with ether. Dry under vacuum at 50 ° C to obtain 203.6 g of the product of white crystalline hydrotartrate of the general formula CO) i, which is 91% of theory.

СаМО,иSAMO, and

Мол.в. 44-7.46; т.пл. 178 с (поMol.v. 44-7.46; m.p. 178 seconds (to

Кофлеру); d. воде). , Аналогично получают следующие соединени приведенные в табл. 6,A coffer); d. water). Analogously, the following compounds are obtained, given in Table. 6,

3- 4-(п-Хлорбензгидрил)-1-пиперазинилметил -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрициклоГ4,3, 1,0 цекандегидротартрат (LXXVI I I ) 3 4-(п-Хлорбензгидрил )-1-пипе0 разинилметил -4()-этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1, О екандигидротартрат (LXXIX)3- 4- (p-Chlorobenzhydryl) -1-piperazinylmethyl-4 p -oxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricycloG4.3, 1.0 cecane dehydro-tartrate (LXXVI II) 3 4- (p-Chlorobenzhydryl A) -1-pipe 0 razinylmethyl-4 () - ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, O ekandigidrotartrat (LXXIX)

3- 4-(п-Хлорбензгидрил)-1-пипе разинилметил -4 f -пропионилокси-8-метокси-10 -метилен-2 ,9-диоксатрицикло Г4 , 3,1, О 7декандигидротартрат (LXXX)3- 4- (p-Chlorobenzhydryl) -1-pipa razinylmethyl -4 f-propionyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo G4, 3.1, O 7-decanedihydrotartrate (LXXX)

(2-Пиридил)-1-пиперазинилметил -4 1Ь-бензоилокси-8-метокси-10. -метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1,0 декантригидротартрат (LXXXl)(2-Pyridyl) -1-piperazinylmethyl -4 1-benzoyloxy-8-methoxy-10. -methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1,0 decantrihydrotartrate (LXXXl)

3-(4-Метил-1-пиперазинилметил)-4-|%-бенЗоилокси-8-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,1, О удекан5 дигидротартрат (LXXXI I)3- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) -4- |% -benZoyloxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, Odecane 5 dihydrotartrate (LXXXI I)

3-14-(2-этилкарбамоилоксиэтил)-1-пиперазинилметил -4|Ь -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатри0 циклоГ4, 3,1,о}декандигидротартрат (LXXXIII)3-14- (2-ethylcarbamoyloxyethyl) -1-piperazinylmethyl -4 | b-ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatri0 cycloG4, 3,1, o} decanhydroarthartrate (LXXXIII)

3-(N ,N , 1ч-триэтилэтилендиаминометйл )- , р -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-ыетил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3, 5 1,0 декандигидротартрат (LXXX IV)3- (N, N, 1h-triethylethylenediaminomethyl) -, p-ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-ethyl, 2, 9-dioxatricylo 4.3, 5 1.0 decantihydrotartrate (LXXX IV)

З-пиперидинометил-4 d. -окси-8-меток си-ID-метил-2 , 9--диоксатрицикло ,3,1,СГЗцекангидротартрат (LXXXV)3-piperidinomethyl-4 d. -oxy-8-labels si-ID-methyl-2, 9 - dioxatricyclo, 3.1, SGZcekanhydride (LXXXV)

3-пиперидинометил-4 -иэопропилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-:г , 9-диоксатрицикло Г4, 3,1,0 декангидротартрат (LXXXVI)3-piperidinomethyl-4-eopropylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-: g, 9-dioxatricyclo G4, 3,1,0 decanhydrotartrate (LXXXVI)

3-N, М.,7диэтиламинометил-4с(:-ок- си-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло Г4 , 3,1, Сг7декангидротартрат (LXXXV I)3-N, M., 7-diethylaminomethyl-4c (: - ox-8-methoxy-10-methylene-2,9-dioxatricyclo G4, 3,1, Cr 7 decanhydroarthrate (LXXXV I)

3-пиперидинометил-4 -аллилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло f4 , 3,1,СГ декангидротартрат {LXXXVIII)3-piperidinomethyl-4-allylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo f4, 3,1, SG decanhydroarthrate {LXXXVIII)

3-N, М-Диэтйламинометил-4о(;-аллилкарбамоилокси-8-метокси-10- летилен-2 , 9-диоксатрицикло f4 , 3 ,1 ,CГJдeкaнгидротартрат (LXXXiX)3-N, M-Diethylaminomethyl-4o (; - allylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-letylen-2, 9-dioxatricyclo f4, 3, 1, CH Dekangidrotartrate (LXXXiX)

3-N,N-диэтиламинометил-4-оксо-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатридикло 4,3,1,05цекангидротартрат (ХС ),3-N, N-diethylaminomethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxane 4,3,1,05seconyl hydrotartrate (CS),

3-морфолинометил 4 р -окси-8-метокси-10-метил-2 ,Э-диоксатрицикло 4,3, 1, 0 декангидротартрат (XCI)3-morpholinomethyl 4 p -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, E-dioxatricyclo 4.3, 1, 0 decanhydroarthritis (XCI)

,3-пирролидинометил-4 fb -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3,1,,.кангидротартрат (ХС1 I), 3-pyrrolidinomethyl-4 fb-hydroxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricylo 4, 3,1,., Kanhydrotartartrate (XC1 I)

3-пиперидинометил-4о(.-окси-8-метоктокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1, (Г декангидротартрат ( ХС I 11 )3-piperidinomethyl-4o (.- hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4,3,1, (G decanhydrotartrate (XC I 11)

3-N , N -Дибутиламинометил-4 f -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1, О декангидротартрат. (ХС1 V)3-N, N-Dibutylaminomethyl-4 f-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4, 3, 1, O-decanhydrotartrate. (XC1 V)

Пример 14. Получение 3-аминометил-4 ь -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1, oVjдекана (XCIV)Example 14. Preparation of 3-aminomethyl-4b-oxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, oVjdecane (XCIV)

а)Получение З-азидометил-4 fb -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1, 0 декана (XCV) из .З-иодметил-4 р -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4 /3, 1 0 декана (V),a) Preparation of 3-azidomethyl-4 fb-acetoxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricylo 4, 3, 1, 0 decane (XCV) from. 3-iodomethyl-4 p-acetoxy-8-methoxy -10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4/3, 1 0 decane (V),

14 г соединени формулы (VIM) раствор ют в 100 мл триамидгексаметилфосфорной кислоты и смешивают с 30 г азида натри . При сильном перемешивании нагревают 4 ч при . К раствору добавл ют 600 мл эфира и органическую фазу промывают 5 раз по 150 мл воды. Объединенные водные фазы встр хивают с эфиром. Затем объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натри . Отфильтровывают и промывают эфиром, фильтрат сгущают в роторном испарителе при 50°С. Получают 11,5 г продукта в виде бесцветного масла.14 g of the compound of the formula (VIM) are dissolved in 100 ml of triamide hexamethylphosphoric acid and mixed with 30 g of sodium azide. With vigorous stirring, heat for 4 hours at. 600 ml of ether are added to the solution and the organic phase is washed 5 times with 150 ml of water each time. The combined aqueous phases are shaken with ether. Then the combined organic phases are dried over sodium sulfate. Filtered and washed with ether, the filtrate is concentrated in a rotary evaporator at 50 ° C. 11.5 g of product are obtained in the form of a colorless oil.

.-,о-о о. .-,Ltd.

Мол.в. 295,33,- И.р-57 Св метанолеMol.v. 295.33, - I.Pr-57SV Methanol

б)Получение З-азидометил-4 Р -окси-8-метокси-10- 1етилен-2 , 9-диоксатрицикло f4 , 3 , 1, О декана (XCVI) из 3 азидометил-4 р -ацетокси-8-метокси 10 метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3, 1,0 декана..b) Preparation of 3-azidomethyl-4 P-oxy-8-methoxy-10-1-methylene-2, 9-dioxatricylo f4, 3, 1, O decane (XCVI) from 3 azidomethyl-4 p-acetoxy-8-methoxy 10 methylene -2, 9-dioxatricylo 4.3, 1.0 decan ..

10,55 г З-азидометил-4 ji-ацетокси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3,1, 0 }декана раствор ют в 250 мл эфира и смешивают с раствором 1,5 г гидроокиси натри в 70 мл метанола . 10.55 g of 3-azidomethyl-4 ji-acetoxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricylo 4, 3,1, 0} decane is dissolved in 250 ml of ether and mixed with a solution of 1.5 g of hydroxide sodium in 70 ml of methanol.

Раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем лед ной уксусной кислотой довод т до рН 7, упаривают в вакууме водоструйного насоса. Остаток обрабатывают водойу водную фазу высаливают, с пометцью сульфата аммони и экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натри , фильтруют и упаривагот в роторном испарителе при 50с. Получают 7,9 г продукта в виде бесцветного масла, что The solution is stirred for 1 h at room temperature, then adjusted to pH 7 with glacial acetic acid, evaporated in a water jet pump vacuum. The residue is taken up in water and the aqueous phase is salted out with ammonium sulfate dung and extracted with ether. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in a rotary evaporator at 50 s. 7.9 g of product are obtained in the form of a colorless oil, which

S соответствует 87,2% от теорий.S corresponds to 87.2% of theories.

С,, „WITH,, "

Мол. в. 253,26; (в метаноле)Mol at. 253.26; (in methanol)

в) Получение З-аминометил-4 р-окси-8 -метокси- 10 -метилен -2 ,9-диоксатри цикло 4, 3,1,СГ декана (XCVII) из 3- азидометил-4 р)-окси-8-метокси-10- у метилен-2,9-диоксатрицикло 4,3,1,0J декана .c) Preparation of 3-aminomethyl-4 p-hydroxy-8-methoxy-10-methylene -2, 9-dioxatri cyclo 4, 3,1, CG decane (XCVII) from 3-azidomethyl-4 p) oxy-8- methoxy-10-y methylene-2,9-dioxatricyclo 4,3,1,0J decane.

17,7 г 3-азидометш1-4 |Ь -окси-8-метоксй-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1 , 0 декана раствор ют в 700 мл метанола и смешивают с 35 мл 80%-ного гидразин гидрат а. Затем добавл ют 1 г никел Рене и смесь вьщерживают при комнатной температуре в 17.7 g of 3-azidometh1-4 | L-oxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo 4, 3, 1, 0 decane is dissolved in 700 ml of methanol and mixed with 35 ml of 80% hydrazine hydrate a. Then 1 g of Rene nickel is added and the mixture is held at room temperature in

0 течение часа. Катализатор отсасывают через асбест и фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса при . Остаток раствор ют в бензоле, фильтруют и после отгонки раствори5 тел перекристаллизовывают из эфира. Получают 15,3 г продукта в виде бесцветных кристаллов, что составл ет 94,6% от .теории. C HjyNO0 for an hour. The catalyst is sucked off through asbestos and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum pump at. The residue is dissolved in benzene, filtered and, after distillation, the solvent is recrystallized from ether. 15.3 g of product are obtained in the form of colorless crystals, which is 94.6% of the theory. C Hjyno

Мол. в. 227,62, т.пл. 108-109с; Mol at. 227.62, mp. 108-109s;

0 CdJ -37 (в метаноле) .0 CdJ -37 (in methanol).

Пример 15. Получение З-аминометил-4 (Ь -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1, 0 декана .Example 15. Obtaining 3-aminomethyl-4 (b-oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4,3,1, 0 decane.

5five

а). Получение З-иодметил-4 ft -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1, декана ( ХС V I 1 О из З-иодметил-4 Р -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2 , 9-диоксатрицикло 4,3,but). Preparation of 3-iodomethyl-4 ft-oxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricylo 4,3,1, decane (CHC VI 1 O from 3-iodomethyl-4 P-acetoxy-8-methoxy-10 -methylene-2, 9-dioxatricyclo 4.3,

00

1,0 декана (V).1.0 dean (V).

38 г соединени формулы (VIII) в 250 мл метанола смешивают.с 4 г гидроокиси натри в 50 мл метанола и перемешивают 30 мин при комнатной 38 g of a compound of formula (VIII) in 250 ml of methanol are mixed with 4 g of sodium hydroxide in 50 ml of methanol and stirred for 30 minutes at room temperature.

5 температуре. Добавл ют 500 мл воды, нейтрализуют лед ной уксусной кислотой , смешивают с сульфатом аммони до насыщени и экстрагируют эфиром. Сушат над сульфатом натри , фильтруют и промывают эфиром, объединенные 5 temperature. 500 ml of water are added, the mixture is neutralized with glacial acetic acid, mixed with ammonium sulfate to saturation and extracted with ether. Dry over sodium sulfate, filter, and wash with ether, combined

0 органические фазы упаривают в вакууме при 50°С. Получают 36,64 г. продукта в виде бесцветного масла, что составл ет 94,5% от теории. q,H,.30 The organic phases are evaporated in vacuo at 50 ° C. 36.64 g of product are obtained in the form of a colorless oil, which is 94.5% of theory. q, H, .3

5five

Мол.в. 338,15;Г 1}|ч-13 (э метаноле).Mol.v. 338.15; G 1} | h-13 (e methanol).

б) Получение З-иодметил-4/i-окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 14, 3, 1,03 декана (XCIX) из 3-иодметил-4 р) -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло f4,3,l,o jfleKaHa.b) Preparation of 3-iodomethyl-4 / i-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 14, 3, 1.03 decane (XCIX) from 3-iodomethyl-4 p) -oxy-8- methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo f4.3, l, o jfleKaHa.

75 г З-йодметил-4 Ь -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло{4,3, i,О декана в 250 мл этанола смешивают с 6 г окиси платины (IV) в 100 МП этанола и гидрируют при комнатной температуре (поглощение водорода 5 л). Катализатор отсасывают, раствор упаривают в роторном испарителе при 50°С. Остаток очищают на силикагеле смесью и.гексана с эфиром и перекристаллизовывают из смеси н.гексана с эфиром. Выход 69,9 г, что составл ет 92,8% от теории. С H,75 g of 3-iodomethyl-4 L-oxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricylo {4.3, i, O decane in 250 ml of ethanol is mixed with 6 g of platinum oxide (IV) in 100 MP of ethanol and hydrogenated at room temperature (5 l hydrogen absorption). The catalyst is sucked off, the solution is evaporated in a rotary evaporator at 50 ° C. The residue is purified on silica gel with a mixture of hexane and ether and recrystallized from a mixture of n-hexane and ether. The yield is 69.9 g, which is 92.8% of theory. C H,

Мол.в. 340,166; Т.Ш1., 92-93 0, -к -35,3 в метаноле/. ,Mol.v. 340,166; T.Sh1., 92-93 0, -k-35.3 in methanol /. ,

в ) Получение З-иодметил-4 f -ацетокси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3,1,СГ екана (с) .c) Preparation of 3-iodomethyl-4 f-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4, 3,1, CG ecan (c).

20 г З-иодметил-4 р -окси-8-метокси-10-метйл-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1 0 декана раствор ют в 20 мл пиридина и 10 мл уксусного ангидрида и выдерживают в течение часа при комнатной . температуре. Затем реакционную смесь несколько раз выпаривают досуха с этанолом. Очищают через силикагель смесью н.гексана с эфиром получают 15,4 г вещества, что составл ет 68,5% от теории.20 g of 3-iodomethyl-4 p -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4, 3, 1 0 decane is dissolved in 20 ml of pyridine and 10 ml of acetic anhydride and incubated for one hour at room temperature. temperature Then the reaction mixture is evaporated several times to dryness with ethanol. Purified through silica gel with a mixture of n-hexane and ether, 15.4 g of substance are obtained, which is 68.5% of theory.

Мол. в. 33,1о2; Т. пл. 120-123с, ,8° (в метаноле).Mol at. 33.1-2; T. pl. 120-123s, 8 ° (in methanol).

) Получение З-азидометил-4 р -ацетокси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4, 3, 1,и цекана (С1)) Preparation of 3-azidomethyl-4 p-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4, 3, 1, and cane (C1)

15,4 г З-иодметил-4 Р -ацетокси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4, 3,1,0 Т декана раствор ют и 100 мл триамидгексаметилфосфорной кислоты и смешивают с 31 г азида нат-i ри . Смесь перемешивают в течение часа при 100°С. Добавл ют 600 мл эфира и встр хивают 5 раз с 150 мл воды . Водные фазы встр хивгиот 2 раза с эфиром и объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натри ., фильтруют и концентрируют в вакууме при 50°С. Получают 12 г продукта бесцветного масла (что соответствует 100% от теории)15.4 g of 3-iodomethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4, 3.1.1 T of decane is dissolved and 100 ml of triamide hexamethylphosphoric acid and mixed with 31 g of sodium azide i pu. The mixture is stirred for one hour at 100 ° C. 600 ml of ether are added and shaken 5 times with 150 ml of water. The aqueous phases are agitated 2 times with ether and the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo at 50 ° C. 12 g of a colorless oil product are obtained (which corresponds to 100% of theory)

-S „ о , -S „oh

Мол. в. 297,32; ИГ+З CB метаноле ).Mol at. 297.32; IG + W CB methanol).

д) Получение З-азидометил-4/Ь -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1, СГУдекана (СИ).e) Preparation of 3-azidomethyl-4 / L-oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4, 3, 1, SGUdecane (SI).

К 12 г З-азидометил-4 р -ацетокси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4 , 3, 1, декана в 200 мл эфира добавл ют 1,5 г гидроокиси натри в 20 мл метанола. Раствор перемешивают 10 мин при комнатной температуре , затем выливают в 200 мл лед ной воды, нейтрализуют лед ной уксусной кислотой и смешивают с сульфатом г ммони до насыщени . Экстрагируют эфиром,- объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натри , фильтруют-и концентрируют в вакууме, Получают 10,7 г продукта в виде бесцветного масла, что соответствует 100% от теории.To 12 g of 3-azidomethyl-4 p-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4, 3, 1, decane in 200 ml of ether, 1.5 g of sodium hydroxide in 20 ml of methanol are added. The solution is stirred for 10 minutes at room temperature, then poured into 200 ml of ice water, neutralized with glacial acetic acid and mixed with gmmmonium sulfate until saturation. The mixture is extracted with ether, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 10.7 g of product are obtained in the form of a colorless oil, which corresponds to 100% of theory.

Ач ал Ah al

Мол. в. 255,28; (в метанолеХ ,Mol at. 255.28; (in methanol,

е)Получение З-аминЬмётил-4 р) -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицико Г4,3, 1,о 7декана (CIII)e) Preparation of 3-amine-methyl 4-p) -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricico G4.3, 1, about 7-decane (CIII)

10,6 г З-азидометил-4 1) -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1,0 декана в 200 мл метанола смешивают с 32 мл 80%-ного гидразингидрата . Добавл ют 1 г никел Рене 10.6 g of 3-azidomethyl-4 1) -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4,3,1,0 decane in 200 ml of methanol is mixed with 32 ml of 80% hydrazine hydrate. Add 1 g of Rene nickel

в 100 мл метанола перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток в воде раствор ют, раствор подщелачивают гидроокисью натри и заггем экстагируют эфиром. Объединенные эфирные фазы высушивают над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют в вакууме при . Получают 9,1 г продукта в виде бесцветного масла, чтоin 100 ml of methanol is stirred for 1 h at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in water, the solution is made alkaline with sodium hydroxide and distilled off by distillation of ether. The combined ether phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo at. 9.1 g of product are obtained in the form of a colorless oil, which

составл ет 94,3% от теории.is 94.3% of theory.

CiAoNO ,, CiAoNO ,,

Мол.в. 229,28; )-9 (в метаноле . П р и м е р 16. Получение p-N,N-димeтилaIvIинoмeтил-4 р -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3, 1,о екана (-CIV)Mol.v. 229.28; ) -9 (in methanol. EXAMPLE 16. Preparation of pN, N-dimethyl-IvI-inomethyl-4 of p -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4,3, 1, o ekana (- Civ)

800 мг З-аминометил-4 р .-окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4, 3, 1,0 декана в 5 мл метанопа . смешивают с. 5 мл 37%-ного раствора формалина и перемешивают Юмин при комнатной температуре. Добавл ют на кончике штапел никел Рене , гид .рируют при комнатной температуре. По800 mg of 3-aminomethyl-4 p.-Hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4, 3, 1.0 decane in 5 ml of methanop. mixed with. 5 ml of 37% formalin solution and mix Yumin at room temperature. Renee nickel staple is added at the tip and is hydrated at room temperature. By

окончании поглощени водорода отфильтровывают от катализатора и выпаривают в вакууме досуха. Очищают хроматографией на силикагеле с помощью смеси хлороформа с метанолом. Получаютthe end of the hydrogen uptake is filtered off from the catalyst and evaporated to dryness in vacuo. Purified by chromatography on silica gel using a mixture of chloroform and methanol. Get

780 мг продукта, что составл ет 86,9% QT теории.780 mg of product, which is 86.9% of QT theory.

Мол.в. 267,.Ш1. 85-86 С,Mol.v. 267 .W1. 85-86 C,

fdl -32,5 CB метаноле).fdl -32.5 CB methanol).

Пример 17. Получение 3-tl ,-азабицикло СЗ, 2., 2) нонанил -метил-4Р -окси .-8-метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло 4,3,1, О екангидротартрата (CV)..Example 17. Preparation of 3-tl, -azabicyclo SZ, 2., 2) nonanyl-methyl-4P -oxy.-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo 4,3,1, O-anhydro-tartrate (CV) ..

. 7,6 г соединени формулы V вместе с 10 г бикарбоната натри суспендируют в 100 мл диметилформамида, затем смешивают с 7,5 г З.-аэабицикло (3,2,2)нонана. Смесь кип т т 6 час при 170°С намасл ной бане, затем. 7.6 g of a compound of formula V, together with 10 g of sodium bicarbonate, are suspended in 100 ml of dimethylformamide, then mixed with 7.5 g of Z.-aeabicyclo (3.2.2) nonane. The mixture is boiled for 6 hours at 170 ° С with an oiled bath, then

охлаждают до комнатной температуры.cooled to room temperature.

Смесь упаривают, остаток смешивают с 40 мл воды и 8 мл 30%-него раствора едкого натра, затем экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира. После выпаривани эфирных экс- рактов получают . 5,8 г 3- 1-аэабицикло(3,2,2)нонанил -метил-4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2 ,9-диоксатрицикло- Г4 ,3,1,0 декана (С IX)The mixture is evaporated, the residue is mixed with 40 ml of water and 8 ml of 30% sodium hydroxide solution, then extracted 3 times with 20 ml of ether. After evaporation, the ether extracts are obtained. 5.8 g of 3- 1-aabicyclo (3,2,2) nonanyl-methyl-4 p -oxy-8-methoxy-10-methylene-2, 9-dioxatricyclo-G4, 3,1.0 decane (C IX )

5,3 г соединени формулы (С IX) раствор ют в метаноле, добавл ют 4 г никел Рене и 0,8 г гидроокиси натри гидрируют водородом. После прекращени поглощени водорода смесь отсасывают на нутч-фильтре через Теорит и промывают метанолом.5.3 g of the compound of formula (C IX) are dissolved in methanol, 4 g of Rene nickel are added and 0.8 g of sodium hydroxide is hydrogenated. After termination of the absorption of hydrogen, the mixture is sucked off on a suction filter through Teorit and washed with methanol.

К фильтрату добавл ют 1,2 мл уксусной кислоты и упаривают, остаток раствор ют в эфире и очищают хроматографией на силикагеле (размер частиц 0,2-0,5 мм).1.2 ml of acetic acid is added to the filtrate and evaporated, the residue is dissolved in ether and purified by chromatography on silica gel (particle size 0.2-0.5 mm).

Элюируют н.гексаном с 1,5% диэтиламина . Элюат выпаривают, получают 4,4 г кристаллического 3- 1-азабицикло- (3 , 2 , 2)нонанш13 -метил-4 f -окси-8-метокси-10-метил-2 ,9-диоксатрицикло 4,3,1,(л5цекана.Elute N. the hexane with 1.5% diethylamine. The eluate is evaporated, to obtain 4.4 g of crystalline 3- 1-azabicyclo (3, 2, 2) nonansh13-methyl-4 f -oxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricylo 4,3,1, (l5cekana.

4-г соединени формулы (С IV) раствор ют в 8 мл этанола., за-рем смешивают с 1,94 г L (+)-винной кислоты, которые растворены в 13,6 мл этанола. После упаривани растворител ,и высушивани получают 5,7 г кристаллического (CV)4-g of the compound of formula (C IV) is dissolved in 8 ml of ethanol. The mixture is mixed with 1.94 g of L (+) - tartaric acid, which is dissolved in 13.6 ml of ethanol. After evaporation of the solvent, and drying, 5.7 g of crystalline (CV) are obtained.

Мол.в. 487,55,- т.пл. 73-81 С, ШУ +7,7(8 метаноле).Mol.v. 487.55, - mp. 73-81 С, ШУ +7,7 (8 methanol).

ffl fjffl fj

s Rs R

«D « "D"

::

« tj ж ч о"Tj w h o

0 Ен0 Yeon

а аwell a

16 tt о « н16 tt o "n

а аwell a

у с: с аat with: with and

нn

iPiP

и оand about

о inabout in

HH

о about

X 0)X 0)

rr

o no n

о about

оГog

++

«о ("about (

Хt u or:Xt u or:

vOvO

tftf

XX

IT) IT)

J о ОСJ o OS

XX

rnrn

оabout

ofof

gogo

1-11-1

++

оabout

in min m

CNCN

оabout

ЧH

юYu

VoVo

ЭUh

ё:ё:

XX

uSuS

г) X d) X

к s to s

ЯЗYaz

s;s;

ЧH

оabout

иand

о оoh oh

Ч) UH) u

I смI see

..

оabout

X XX x

inin

1в1c

tftf

XX

ч с аh with a

EHEH

лl

m s ч ю п нm s h y p n

оabout

о г- Iabout Mr. I

поby

vOvO

гg

00

гg

гкgk

ЧH

1П1P

гоgo

г гg g

гg

оabout

ТT

оabout

гg

;;

tt

X LJ ОX lj o

X с оX with about

( I(I

« 01“01

т.t.

JJ

UU

V)V)

г/g /

i- 5i- 5

II

сwith

UU

оabout

тt

оabout

ЛГ V)LH V)

X X XX x x

XX

X XX x

4141

Формул аFormula

изобретени the invention

Claims

1. Способ получени производных 2 , 9-диоксатрицикло- 4 ,3,1,0 |декана1. The method of obtaining derivatives of 2, 9-dioxatricylo-4, 3,1,0 | decane

общей формулыgeneral formula

11 eleven

где остаток амина формулы г N j. где Rg и Kg - одинаковые или различные , алкил с числом углеродных атомов 1-6 или бензил,where the remainder of the amine of the formula g N j. where Rg and Kg are the same or different, alkyl with 1-6 carbon atoms or benzyl,

или R - остаток амина формулыor R is an amine residue of the formula

одинарныйsingle

- св зь. - communication.

-N R-N R

гдеWhere

10ten

ил-и двойной мостик с числом углеродных атомов 1 - 2 в случае одинарного мостика и 2.углеродных атомов на каждый мостик в случае двойного мостика, или атом кислорода, или иминогруппа формулы , гдеIl-and double bridge with the number of carbon atoms 1 - 2 in the case of a single bridge and 2. carbon atoms on each bridge in the case of a double bridge, or an oxygen atom, or imino group of the formula, where

R - алкил с 1-4 углеродными атомами , (Jtu -ОКСИ-, (Jt -ацилокси- или ( -карбамоилокси-алкильный остаток с 1-4 углеродными атомами, фенил, пиридил или Гсшобензгидрил,R is alkyl with 1-4 carbon atoms, (Jtu -OXY-, (Jt-acyloxy- or (-carbamoyloxy-alkyl residue with 1-4 carbon atoms, phenyl, pyridyl, or Gsshobenzhydryl,

или R -1-индолинил, К2.водород, а Кт -оксигруппа, ацилоксигруппа с алкильным остатком с 1-4 углеродными атомами или фенильным остатком или карбамоилоксигруппа с гшкильным остатком с 1-4 углеродными атомс1ми или с плильным остатком, или с фенильным остатком, или оба R,-j и R вместе означают кислород, один из Rg - водород, другой алкоксигруппа с числом углеродных атомов от 1 до 4,10,11 - двойна св зь может быть гидрирована, или их солей, отличающийс or R -1-indolinyl, K2 is hydrogen, and Kt is an oxy group, an acyloxy group with an alkyl residue with 1–4 carbon atoms or a phenyl residue, or a carbamoyloxy group with a hydroxy residue with 1–4 carbon atoms or a plyl residue, or a phenyl residue, or both R, -j and R together represent oxygen, one of Rg is hydrogen, another alkoxy group with the number of carbon atoms from 1 to 4, 10, 11 - the double bond can be hydrogenated, or their salts, differing

7912424279124242

тем, что 2 j 9-диоксатрицикло 4 , 3 ,1, декан общей формулыthe fact that 2 j 9-dioxatricyclo 4, 3, 1, Dean of the general formula

toto

где X - иод, бром или хлор; R - водород , R - окси- или ацетоксигруппа и R. Rj имеют вышеуказанные значени ,where X is iodine, bromine or chlorine; R is hydrogen, R is hydroxy or acetoxy and R. Rj are as defined above,

подвергают взаимодействию с a 1инoм формулаinteracted with a 1 formula

00

HR (ml ,HR (ml,

где R. имеет вьдиеуказанные значени , при нагревании и при желании св зь 10,11 гидрируют и/или соединение формулы (I), где R,, - оксигруппа и where R. has the indicated values, when heated and, if desired, the bond 10.11 is hydrogenated and / or the compound of formula (I), where R ,, is a hydroxy group and

5 К - атом во;(Орода, ацилируют или окисл ют до соединени формулы (I), где5 K is an atom of VO; (Oroda, is acylated or oxidized to a compound of formula (I), where

R 2 и, R-,- образуют кислород, и выдел ют целевой продукт в свободном R 2 and R -, - form oxygen, and the target product is released in the free

0 виде или в виде соли.0 as a salt.

2.Способ,по п.1, отличающийс тем, что процесс аминировани провод т в среде апротонного2. A method according to claim 1, characterized in that the amination process is carried out in an aprotic environment

растворител , например, диметилформ5 амида или диметилсульфоксида или триамида гексаметилфосфорной кислоты .solvent, for example, dimethyl form 5 amide or dimethyl sulfoxide or triamide hexamethylphosphoric acid.

3.Способ по п.1, отличающий с тем, что нагревание провод т при температуре кипени реакционной среды.3. A method according to claim 1, characterized in that the heating is carried out at the boiling point of the reaction medium.

4.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что процесс провод т в присутствии основани , например бикарбоната кали или натри ;4. Method POP1, characterized in that the process is carried out in the presence of a base, for example potassium bicarbonate or sodium;

5five

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизеSources of information taken into account in the examination

1. Патент СССР № 460623, кл. С 07 D 311/04, 28.02.72.1. Patent of the USSR No. 460623, cl. C 07 D 311/04, 02.22.72.