SU791228A3

SU791228A3 - Способ получени производных аминопропанола или их солей

Info

Publication number: SU791228A3
Application number: SU762382516A
Authority: SU
Inventors: Кампе Вольфганг; Штах Курт; Тиль Макс; Барч Вольфганг; Дитманн Карл; Реш Эгон; Шауманн Вольфганг
Original assignee: Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date: 1974-11-16
Filing date: 1976-07-19
Publication date: 1980-12-23

Description

Изобретение относитс к способу получени новых соединений - произ водных аминопропанола общей формулы Т ОН J-CH-CW-CHj-W где R обозначает низшую алкилмерк апто-группу, R. водород, метил, карбоксил, оксиметил, пивалоилоксиметил , этоксикарбонил, карбамоил , диметиламинокарбамоил метоксиметил, водород, метил, В означает низшую алкиленовую группу или их солей. Эти новые соединени , а также их фармакологически переносимые соли могут найти применение дл профилак тики и лечени сердечных заболевани и заболеваний, св занных с нарушением кровообращени . Известны средства аналогичного действи на основе производных тео филинникотината, примен елвлх при нарушени х периферической системы кровообращени 1} . Однако, известные средства не обладают достаточным терапеЕ1Тическим действием. Целью насто щего изобретени вл етс способ получени новых соединений , указанной выше формулы (1), обладающих фармакологичными свойствами в отношении сердечных заболеваний и заболеваний, св занных с нарушением кровообращени , и расшир ющих арсенал фармакологических средств.k Поставленна цель достигаетс описываемым способом получени соединений общей формулы (1), состо щим в том, что 4-(2,3-эпоксипропокси )индол обрабатывают 2,2-диметилазиридином при температуре от 15°С до кипени -реакционной массы в среде инертного органического растворител с последую1цим взаимодействием с алкйлмеркаптаном R-jSH ( И ), где R -низша алкильна группа, полученные при этом целевые продукты омыл ют в щелочной среде, в случае необходимости, и выдел ют в свободном виде или в виле их солей.

Процесс ведут в присутствии св зующего кислоту средства. Реакци однако также может происходить поело смешени реакционных компонентов при сто нии при комнатной температуре или при нагревании.

Дл превращени в фармакологически coвмecти ыe соли соединени обще формулы (I) преимущественно в органическом растворителеВВОДЯТ во взаимодействие с эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты, например сол ной, бромистоводородной, фосфорной, сер«ной , уксусной, лимонной, малеиновой бензойной киcлoтыi

Дл получени лекарственных средств смешивают вещества формулы (1} с пригодными фармацевтическими основами, ароматическими, вкусовыми веществами и красител ми и формуют, например, в виде таблеток или драже или после добавки соответствующих вспомогательных веществ суспендирую или раствор ют их в воде или масле, например оливковом масле.

Новые вещества формулы (I) и их соли можно примен ть в жидкой или твердой форме, энтерально или парэнтерально . В качестве среды дл инъекций используют преимущественно воду, котора содержит обычные дл инъекционных растворов добавки, как например стабилизатор, агент, способствующий растворению или буфер. Такими добавками вл ютс , например тартратный или цитратный буфер, этиловый спирт, комплексообразователь , как, например этилендиаминтетрауксусна кислота или ее нетоксичные соли, высокомолекул рные полимеры , как, например жидкий полиэтиленоксид дл регулировани в зкости . Твердыми наполнител ми вл ютс крахмал, лактоза, манит, метилцеллюлоза , тальк, высокодисперсные кремневые кислоты, высокомолекул рные кислоты жир«ого р ;о;а (стеаринова кислота), желатина, агар-агар, фосфат кальци , стеарат магни , животные и растительные жиры и твердые высокомолекул рные полимеры (полиэтиленгликоль), пригодные дл орального применени композиции могут содержать в зависимости от желани вкусовые или сладкие вещества

Пример 1. Получение 4- 2-окси-3 (1-метш1меркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси. -индола.

Смесь из 1,9 г 4-(2,3-эпоксипропокси )-индола и 5 мл 2,2-диметилазиридина перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем еще 4 ч йри 40-50 С. Избыточный 2,2-диметилазиридин удал ют в акууме . Остаток раствор ют -в 15 мл изопропилового спирта. Раствор медленно при охлаждении до 0-5 С прибавл ют к насыщенному при 0°С раствору метилмеркаптана приблизительно в 15 мл изопропилового спирта. После 20 ч сто ни при комнатной температуре избыточный метилмеркаптан удал ют продуванием азота. Изопропанольный раствор смешивают с 1,3 г бензойной кислоты и затем .добавл ют 100 мл эфира. После отсасывани и сушки выпавшего осадка получают 2,9 г продукта с температурой плавлени 155-157 С. Путем частичного концентрировани маточного раствора получают второй кристаллизат (0,8 г с т.пл. 155-15б°С). В целом выход сортавлнет 3.7 г (86% от теории) 4- 2-окси-3(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -иидола.

Получение бензоата. 3,1 г (0,01 моль) 4- 2-oкcи-3-(l- leтилмepкaптo-2-мeтилизoпpoпилaминo )-пpoпoкcи индoлa раствор ют в 50 мл уксусного эфира и смешивают с эквивалентным количеством бензойной кислоты, растворенной в малом количестве уксусного эфира. Медленно выпадающий осадок после некоторого времени отсасывают и сушат. Получают 4,0 г (93% от теории) 4-5 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -индол-бензоата с т.пл. 155°С.

Пример 2. Получение 4- 2-окси-3- (1-этилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -иидола.

Смесь из 1,9 г 4-(2,3-эпоксипропокси )-индола и 3,5 jvui 2, 2-диметилазиридина оставл ют на 3 дн при комнатной температуре. Избыточный 2,2-диметилазиридин удал ют в вакууме . Затем выпаривают в вакууме и остаток раствор ют в эфире и небольшом количестве уксусного эфира. После добавки 1,2 г бензойной кислоты , растворенной в 20 мл эфира, выпадает осадок. Этот осадок отсасывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 2,4 г (54% от теории) 4- 2-окси-З- (1-этилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропоксиЗ-индола в виде бензоата с т.пл. 161°С.

Пример 3. Получение 4- J2-окси-3- (1-изопропилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропок си -индола.

Смесь из 1,7 г 4-(2,3-эпоксипропокси )-индола и 3,5 мл 2,2-диметил .азиридина оставл ют на три дн при комнатной температуре. Избыточный 2,2-диметилазиридин удал ют в вакууме . Остаток раствор ют в 20 мл изопропилмеркаптана и кип т т 20 ч. Затем выпаривают в вакууме и обрабатывают по примеру 2. Получают 1,5 г (34% от теории) 4- 2-окси-3- (1-изопропилмеркапто-2-метилизопропиламино )лропокси -индола в виде бензоата с т.пл. 132-133°С.

Пример 4. Получение 4- 2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -2-метил-индола .

Смесь из 5,1 г 4-(2,3-эпоксипропокси )-2-метилиндола и 5 мл 2,2-диметилазиридина выдерживают три дн при комнатной температуре. Избыточный 2,2-диметилазиридин отгон ют в вакууме. Остаток раствор ют в 20 мл насыщенного при 0-5°С раствора метилмеркаптана в изопропиловом спирте, Смесь выдерживают два дн при комнатной температуре и затем выпаривают. Остаток раствор ют в 30 млуксусного эфира и раствор смешивают с.3,0 г ,бензойной кислоты в 10 мл эфира. & павший осадок отсасывают и пёрекристаллизовывают приблизительно из 30 мл изопропилового спирта. После отсасывани и сушки получают 2,0 г (18% от теории) 4-f2-OKCH-3-(1-метилмерк апто-2-метили з опропилами но)-пропокси -2-метилиндола в виде бензоата с т.пл. 151-152°С.

Пример 5. Получение 4- 2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метили э опропиламино )-пропокси -2-карбоксииндола .

2,7 г 4- 2-окси-З-(1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -2-этоксикарбонил-индола (см.пример 7) и 0,4 г гидроокиси кгши раствор ют в смеси, состо щей из 25 мл этилового спирта и 5 мл вода. Раствор выдерживают в течение 24 ч при. комнатной температуре и далее 3 ч при 5ОС. Затем с помощью 2N сол ной кислоты устанавливают рН примерно 3,5. Выделившеес при этом масло кристаллизуют при растирании с уксусным эфиром и н-бутанолом. После отсасывани и сушки получают 1,6 г (65% от теории) 4- 2-окси-3- 1-ме- л тилмеркапто-2-метилизог1ропиламино)-пропокси}-2-карбоксииндолгидрата с . 163°С.

П р и м е .р 6. Получение 4- 2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метилизо-г пропиламино)-пропокси -б-метилиндола

Смесь из 2,8 г 4-(2,3-этоксипропокси )-6-метилиндола и 30 мл 2,2-диметилазиридина хран т 2 дн при комнатной температуре. Избыточный ; 2,2-диметилазиридин удал ют в вакууме . Остаток раствор ют в небольшом количестве изопропилового спирта и затем смешивают с 50 мп насьвценного при раствора метйлмеркаптана в изопропиловом спирте. После 2 дней выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 35 мл уксусного эфира. После добавки раствора 1,7 г бензойной кислоты в 10 мл эфира выпадает осадок, который отсасывают и перекристаллизовывают приблизительно из 50 мл изопропилового спирта. Получают 3,0 г (50% от теории) 4- 2-окси-3- (1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино )-пропокси -6-метилиндола в виде бензоата с т.пл. 174-175 С.

Аналогично Получают следующие соединени :

4-(2-Окси-З)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино- (пропокси)-2-оксиметилиндол , т.пл. 124-12бс (бензоат).

4-(2-Окси-3)1-мвтилмеркапто-2-метилизопропиламино- (пропокси)-2-пивалоилоксиметилиндол . Т.пл. 119121С (бензоат).

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино- (пропокси)-2-карбамоилиндол . Т.пл. 119-121 С (малеинат).

4-(2-Окси-З)-1-метилмеркапто-2-ме тилизопропиламино-(пропокси )-2-. -диметиламинокарбониличдрл. Т.пл. 114-116 с (бензоатК

4-(2-Окси-З)-1-метилмеркапто-2- -метилизопропиламино-(пропокси)-2-метоксиметилиндол . Т.пл. 104-107С (бензоат).

4-(2-Окси-З)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино- (пропокси)-2-этоксикарбонил-6-метилиидол . Т.пл. 114-11б С (бензоат).

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркаптоизопропиламино- (пропокси)-2-этоксикар ,бонил-6-метилин ол. Т.пл. 102-104°С (бензоат).

4-(2-Окси-3)-1-метилмеркапто-2-метилизопропиламино- (пропокси)-2 ,6-диметилиндол. Т.пл. 139-140°С (бензоат).

Claims

S Формула изобретени

Способ получени производных аминопропанола общей формулы

ОН I

Xo-CHj-Ctf- V fl-Я

где R обозначает низшую алкилмеркапто-группу ,

R.- водород, метил, карбоксил, оксиметил, пивалоилоксиметил , этоксикарбонил, карбамоил , диметиламинокарбамоил, мётоксиметил,

водород, метил, В означает низшую алкиленовую группу, или их солей, отличающийс тем, что, 4-(2,3-эпоксипропокси )индол обрабатывают 2,2-диметилазиридином при температуре от 15с до кипени реакционной массы в среде инертного органического растворител с последукицим взаимодействием с алкилмеркаптаном

VS i/

где R низша алкильна группа, полученные при этом целевые продук7 791 ты омил ют в щелочной среде, в случае необходимости, и выдел ют в свободном виде или в виде их солей. Приоритет по признакам: 16.11.74. при R - низша алкилмеркапто-группа R - водород, R - водород. 27.06.75 88 при R - низша алкилмеркапто-группа R. - все значени заместителей, кроме водорода, 2 водород. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе - Вейганг Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1961, с. 552.