SU757534A1 - ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО-(а)-ХИНОЛИЗИНА КАК ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ . СОЕДИНЕНИИ - Google Patents

Description

И

1

Данное изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к производным бензо -(а)-хинолизина общей формулы:

низший алкил (С_л-С.), фенил и к способу их получения.

20

Соединения указанной общей формулы (I) являются промежуточными продуктами в синтезе биологически активных производных бензо-(а)-хинолизина,применя25 емых в фармакологии, а также алкалоидов ряда борберина.

Известны структурные аналоги заявляемых соединений — 2,4-диоксо-1,2, зд

СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бенэо-(а)-хинолизины общей формулы:

где а: К, =К₂=Н

Ь: К_д=К₂=0СН_д>

которые являются промежуточными продуктами в синтезе биологически активных 2-оксо-1,2,3,4,6,8-гексагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизинов [ί] .

Так как соединения общей формулы (11) имеют в положении 2 карбонильную функцию, то переход к целевым 2-оксо-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизинам осуществляется в три стадии: обработкой соединения этиленгликолем, восстановлением литийалюминийгидридом полученного этиленкеталя и кислотным гидролизом восстановленного продукта.

Недостатком указанных промежуточных продуктов является многостадийность их превращения в целевые

3

757534

4

биологически активные, а также использование в синтезе токсичных реагентов, например этиленгликоля.

Прототипом заявляемого способа является способ получения соединений формулы ((I), состоящий во взаимодействии 3,4-диГидроизохинолинов с метиловым·эфиром ацетондикарбоновой кислоты в изопропиловом спирте с последующей обработкой полученного адцукта последовательно щелочью и кислотой.

Недостатком указанного способа, является его многостадийность, связанная с необходимостью выделения промежуточных продуктов.

Целью данного изобретения являются новые производные бензо-(а)-хинолизина, используемые в качестве·промежуточных продуктов в получении биологически активных соединений, и способ их получения.

Это достигается соединениями формулы (1), имеющими енаминогруппу в положении 2 бензохинолизинового скелета, наличие которой обеспечивает одностадийный переход к физиологически активным соединениям, а также способом их получения, заключающимся в том, что 3,4-дигидроизохинолины подвергают взаимодействию с соответствующими р, -аминокротонами при нагревании. Оптимальным температурным режимом является

интервал 150=210°С, позволяющий достигнуть наилучших выходов. -Ниже 100-110°С процесс идет с исчезающе малой скоростью, выше 250-260°С наблюдается заметное осмоление реакционной смеси, понижающее выход' и затрудняющее выделение целевых продуктов. Процесс осуществляется в запаянных стеклянных ампулах в связи с летучестью исходных соединений в температурном интервале, используемом для осуществления способа. Оптимальным временем проведения реакции является 5-9 час. Увеличение продолжительности процесса ведет к заметному осмолению, уменьшение продолжительности - к снижению выхода целевых продуктов.

Целевые продукты выделяют из реакционной смеси либо кристаллизацией из подходящего растворителя, либо хроматографически. Выходы целевых продук тов достигают 73%.

Пример 1. 4-оксо-2’-(Ν-пиперидино)-1,4,6,7-тетрагидро-11бН-бензо-(а)-хинолизин.

Помещают 1,31 г (10 мМ) 3,4-дигидроизохинолина и 2,00 г (10 мМ) ^>-пиперидиноэтилкротоната в стеклянную ампулу, запаивают и выдерживают при 200-210°С в течение 6 час.После охлаждения ампулу вскрывают, содержимое. кристаллизуют из этилацетата. Получено 1,35 г (48%) 4-Оксо-2-(Н-пиперидино)-1,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизина.

Т.пл. 118-120° С \ ή), см~^А 1630,1580.

Найдено,%: С 76,63) Н 7,68;

N 9,93.

Мол.в 282 (масс-спектрометрически) .

Вычислено,%: С 76,56) Н 7,85;

N 9,92.

Мол.в 282,37,

П р и м е р 2. 4-оксо-2-(Ν-морфолино) -9, 10-диметокси-1,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизин

Помещают 1,00 г (5,5 мМ) 9,10-диметокси-3,4-дигидроизохинолина и 1,50 г (7,5 мМ)-морфолиноэтилкротоната в стеклянную ампулу, запаивают и выдерживают при 160-170°С в течение 9 час. Кристаллизация реакционной смеси из этилацетата дает 1,00 г (53%) 4~оксо-2-(Ν-морфолино)-9,10-диметокси-1,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизина.

Т.пл. 218-220°С. 9, см'⁴ 1640,1590.

Найдено,%: С 66,55; Н 7,08)

N 8,29.

Мол.в. 344 (масс-спектрометрически).

Вычислено,%: С 66,26; Н 7,02/

N 8,13.

Мол.в. 344,40.

^Να^θ4·

Пример 3. 4-оксо-2-(Ν-пиперидино)-9,10-диметокси-1,4,6,7-тетрагидро- 1ΙάΗ-бензо-(а) -хинолизин.

Помещают 1,91 г (10 мМ) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина и 2,00 г (10 мМ) β, -пиперидиноэтилкротоната в стеклянную ампулу, запаивают и выдерживают при 210-220°С в течение 6 час. После охлаждения ампулу вскрывают, содержимое подвергают быстрой хроматографии в токе азота на окиси алюминия (II степень активности по Брокману) в этилацетате. Получено 1,05 г (37%) хроматографически однородного 4-оксо-2-(Ν-пиперидино)-9,10-диметокси-1,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензол-(а)-хичолкзина.. Т.пл. 132-134°С. Тетрагидрофуран -эфир V ,см~1,1610, 1580.

Найдено,%: С 70,12) Н 7,67;

N 8,13.

Мол.в. 342 (масс-спектрометрически).

Вычислено,%: С 70,15) Н 7,65;

N 8,18,

Мол.в. 342,42. ^ε2ο^Η26^Νΐθϊ·

Пример 4. 4-оксо-2-(Ν-пиперидино) -1 ,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизин.

Смесь 0,26 г (2 мМ) 3,4-дигидроизохинолина и 0,56 г (2,5 мМ)- пирединоэтилкротоната нагревают с обратным холодильником в токе аргона .при 200-210°С в течение 4 час.После охлаждения реакционную смесь подвергают быстрой хроматографии в токе

5

757534

6

азота на окиси алюминия (II степень активности по Брокману) в этилацетате. Получено 0,19 г (34%) 4-оксо-2-(Ν-пиперидино)-1,4,6,7-тетрагидро-118Н-бенэо-(а)-хинолизина.

Т.пл. 117-119°С.

Пример 5. 4-оксо-2-диметиламино-9-метокси-1,4,6,7-тетрагидро-:11ЬН-бензо-(а)-хинолизин.

Помещают 0,16 г (1мМ) 6-метокси-3,4-дигидроизохинолина и 0,24 г (1,5 мм) β -диметиламиноэтилкрото- 1® ната в стеклянную ампулу, запаивают и выдерживают при 150-160°С в течение 5 час. После охлаждения ампулу вскрывают, реакционную смесь подвергают хроматографическому делению 15 на пластине с окисью алюминия (15 5/40) в системе этилацетат-этанол 19:1.

Получено 0,20 г (73%) 4-оксо-2-диметиламино-9-метокси-1,4,6,7- 20

-тетрагидро-11ЬН-бенэо-(а)-хинолизина. Т.пл. 84-86°С. 9, см~4 :

1610, 1560.

Найдено,%: С 70,38; Н 7,21;'

N10,29. 25

Мол.в. 272 (масс-спектрометрически ).

Вычислено,%: С 70,56) Н 7,40)

N 10,23.

'Мол.в.272,34.

С_4бН^_гО_гПример 6. 4-ОКСО-2-ДИЭТИЛамино-9,10-диметокси-1,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизин.

Помещают 0,38 г (2 мМ) 6,7-диметокси-3,4-днгидроиэохинолина и "

0,37 г (2 мМ) £-диэтиламиноэтилкротоната в стеклянную ампулу, запаивают и выдерживают при 150-160°С в течение 6 час. После охлаждения ампулу вскрывают, реакционную смесь хро- 40 матографируют на окиси алюминия в системе ацетон:бензол:гексан 1:1:1.

Получено 0,32 г (48%) 4-оксо-2-диэтиламино-9,10-диметокси-1,4,

6,7-тетрагидро-.11ЬН-беизо- (а)- 45

-хинолизина. Т.пл. 120-122°С.

ή см'⁴: 1610, 1580.

Найдено,%: С 69,15) Н 7,81)

N 8,52.

Мол.в. 330 (масс-спектрометри- 50 чески). ,

Вычислено,%: С69,О6; Н 7,93;

N 8,48. .

Мол.в. 330,41.

^9^Η16^Ν1°3· . 55

Пример 7. 4-оксо-2-анилино-1,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизин.

В стеклянную ампулу помещают 0,66 г (5 мМ) 3,4-дигидроизохинолина и 1,05 г (5 мМ) -анилиноэтилкротоната. Ампулу запаивают и выдерживают при 200-210°С в течение 5 час. После охлаждения ампулу вскрывают, содержимое кристаллизуют из этилацетат-этанола.

Выделено 0,35 г (24%) 4-оксо-2-анилино-1,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизина. Т.пл. 299301°С. см⁴: 1640, 1590, 3260.

Найдено,%: С 78,59; Н 6,20)

N 9,47.

Мол.в. 290 (масс-спектрометрически).

Вычислено,%: С 78,59; Н 6,25)

N 9,65.

Мол.в. 290,35.

МАО.

Пример 8. 4-оксо-2-трет-бутиламино-9,10-диметокси-1,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензо-(а)-хинолизин.

Помещают 0,38 г (2 мМ) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина и 0,37 г (2 мМ) β -трет-бутиламиноэтилкротоната в стеклянную ампулу, продувают аргоном, запаивают и выдерживают при 170-180°С в течение 7 час. После охлаждения ампулу вскрывают, содержимое подвергают хроматографии на окиси алюминия (II степень активности по Брокману) в системе этилацетат:этанол 19-:1.

Получено 0,17 г (26%) 4-оксо-2-третбутиламино-9,10-диметокси-1,4,6,7-тетрагидро-11ЬН-бензо-(а)- . -хинолизина. Т.пл. 246-248°С. 9 см :

1620, 1570, 3270.·

Найдено,%: С 69>20; Н 8,10;

N8,60.

Мол.в. 330 (масс-спектрометрически). Вычислено,%: С 69,06) Н 7,93)

N 8,48.

Мол.в. 330,41 ^ε·!9^Η26^Ν Ά '

Предлагаемые производные бензо-(а)-хинолизина, имеющие енаминофункцию в положении 2,могут быть с успехом использованы для синтеза биологически активных хинолизинов или их производных.

Кроме того, соединения могут быть использованы как промёжуточные продукты в полном синтезе алкалоидов ряда борберина, обладающих, в частности, транквилизирующей, аналгетической, противоопухолевой и противолейкозной активностью. Возможно использование заявляемых соединений для синтеза 2-амино-гексагидро-бензо-(а)-хинолизинов, используемых как антигипертенсивные средства.

Claims (4)

1. Формула изобретения.

   1. Производные бензо -(а)-хинолизи-

   К₆=Н, низший алгде К(=Н, ОСН3 , К_г = Н, ОСН_;,

   -ι/ к.

   V.? йз ^{1 4}

   кил |С_Л~С₄) фенил ,

   Ί

   757534

   8

   как промежуточные продукты в синтезе биологически активных соединений.
2. 2. Способ получения соединений по п.1, от личающ и й с я тем, что 3,4-дигидроизохинолины подвергают взаимодействию с $-аминокротонатами при нагревании с выделением целевого продукта.
3. 3. Способ по п,2, отличающийся тем, что процесс проводят при 150-2Ю°С.
4. 4. Способ по п.2, отличающи й с я тем, что процесс прово5 дят в запаянной стеклянной ампуле.