SU697500A1 - Салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью - Google Patents

Description

(54) САЛИЦИЛАНИЛИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕЛЬМИНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

I

Изобретение относитс  к области синтеза биологически активных химических соединении, конкретно к синтезу салициланилидов, обладающих антигельминтной активностью

Указанные свойства позвол ют предполагать возможность применени  их в медицине и ветеринарии .

Известны салидиланилиды, обладающие биологической активностью.

Наиболее близкими по структуре к новым соединени м  вл ютс  замещенные 3(или4)-феноксипроизводные салициланилида 1.

Эти соединени  обладают заметным антигельминтным действием.однако их недостатком  вл етс  токсичность.

Целью изобретени   вл ютс  вещества с повыщенной антигельминтной активностью и низкой токсичностью, а также расщирение арсенала2о

средств воздействи  на живой организм.

Указанные свойства определ ютс  новой хи мической структурой 2-феноксипроизводных

салициланилидов формулы I

где R и R -хлор, бром или иод; R -водород или хлор.

Соединени  формулы I получают взаимодействием замещенной салициловой кислоть или ее хлорангидрида общей формулы II

15

III

Сок

где Вий имеют выщеуказанные значени ,

ОН или С1, с замеиюннмм антшином общей

формулы III

СН(СНз

Л7№

где R имеет вышеуказанное значение.to

Хлорангидрид формулы 11 (R С1) получают из кислоты формулы И (R ОН) и тионилхлорида и используют затем в реакции с анилиR

Препарат

ном форм)лы III. Или смесь замещеююй салициловой кислоты (II, R ОН) и анилина III кип т т в инертном органическом растворителе , например в толуоле, с треххлористым фосфором и получают целевой продукт мину  стадию выделени  хлорангидрида (III, R Cl).

Реакцию осуществл ют в растворителе, например в бензоле или толуоле, предпочтительно при температуре кипени .

Вышеописанным способом можно получать соединени , характеризующиес  общей формулой I, физико-химические свойства которых приведены в табл. 1.

Таблица

Пример 1. 2-(2-Изопронил-5-метилфенилокси )-4-хлоранилин.

Смесь 76,8 г (0,4 мол ) 2,.5-дихлорнитробензола , 66,0 г (0,44 мол ) тимола, 8,8 г (0,44 мол ) едкого натра, растертого в порошок,и 1 г свежеосажденного порошка меди кип т т в 200 мл диметилформамида с перемениванием 10 ч. Реакционную массу выливают на 1 л воцы продукт, выделивнгкйс  в виде темно-зеленою масла, промывают нодой, КЯ-ным раствором

едкого натра, затем снова водой и извлекают ксилолом. После отгонки растворител  (в вакууме ) оставшеес  масло перегон ют при 3-4 мм рт. ст. Собирают фрак1шю, кип щую в интервале 215-225°С. Получают 2-( 2-изопропил-5-метилфенилокси )-4- хлсрритроГкизол в ви з в зкого окрашенного масла.

Найдено, %: С1 11.0;

Ci HjeCINOj

Вычислно, С1 11,5 56 Полученный 2-(2-изопропил-5- метилфенилокси )-4-хлорнитробензол восстанавливают в спир те гидразингидратом в присутствии никел  Рене  Г1ри кипении. Получают 2-(2-изопропил-5-метилфенилокси )-4-хлоранилин в виде в зкого окрашенного масла с т.кип. 210-220°/3-4 мм. Найдено, %: С 12,4; CieH.gCINO Вычислено, %; С1 12,3. П р и м е р 2. 2-(2-Изопропил-5-метнлфенилокси ) -анилин. Указанный продукт получают так же, как в примере 1, заменив 2,5-дихлорнитробензол соответствующим количеством 2-хлорнитробензола . Полученный 2-(2-изопропил-5-метилфенилокси )-нитробензол, представл ющий собой окр шенную жидкость с т. кип. 210--215°/3-4 мм, восстанавливают гидразингидратом в присутствии никел  Рене , как описано в примере 1. 2- (2-Изопрошш-5-метилфенилокси) -анилин пред ставл ет собой в зкую окрашенную жидкость. П р и м е р 3. 3,5-Дибром-2-(2-изопропил-5-метилфенклокси )-5- хлорсалициланилид (преп рат Г-985). Смесь 5,92 г (0,02 мол ) 3,5-дибромсалициловой кислоты и 5 мл тионилхлорида кип т т с обратным холо.чильником 1,5 ч. Отгон ют тионилхлорид и к остатку (хлорангидрид 3,5-дибромсалициловой кислоты) прибавл ют 5,7 г (0,021 мол ) 2-(2-изопропил-5-метилфенилокси -хлоранилина (пример 1) и 60 мл сухого бензо ла. Смесь кип т т 2 ч, отгон ют от реакционной массы бензол с вод ным паром, оставшеес  масло при охлаждении затвердевает. Дл  очистки полученный продукт раствор ют в бензоле и осаждают гексаном или гептаном. Получают 3,5-дибрОм-2- (2-изопропил-5-метилфенилоПрепарат

Г-985 Г-988 Г-989 Г-990 Г-991 Г-99 2

Таблица 2

Токсическое действие

Нет кси)-5-хлорсалиилланилид в виде бесапстинго порошка с т.пл. 175-176°С. Выход 25%. Найдено, %: С 49,6; Н 3.6; N 2,7; Вг + С1 35,7; CjjHjoBrzCINOs Вычислено, %: С 49,9; Н 3,6; N 2,5; Вг + С1 35,3. П р и м е р 4. 3,5-Дихлор-2-(2-изопропил-5-метш1фенш1окси )-сали1Шланилид. Смесь 6,21 (0,03 мол ) 3,5-дихлорсалици ловой кислоты, 7,23 г (0,03 мол ) 2- (2-изопроши1-5-метилфен локси )-анилина и 1,0 мл треххлористого фосфора в 100 мл толуола кип т т 2 ч, отгон ют толуол с вод ным паром, оставшуюс  в зкую белую массу промывают водой и оставл ют до затвердевани , после чего растирают в ступке с раствором бикарбоната натри , промьшают водой и сушат на воздухе . Дл  очистки вещество кристаллизуют из метанола. П р и м е р 5. В-Бром-5,5-дихлор-2-(2-изопротви1-5-метилфенилокси )-салиш1ланилкд. Смесь 25,15 г (0,1 мол ) 3-б ром-5-хлорсалишшовой кислоэы, 27,6 г (0,1 мол ) 2-(2-изопропип-5-метш1фенилокси )-5-хлоранилина, 4,0 мл РС1з, 80 М.П толуола и 20 мл.бензола кип т т с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают , вьщелившеес  кристаллическое вещество перекристаллизовьтают из водного ацетона. Выход 26,0 г (52%). Получают бесцветные кристаллы с т.пл. 170-171°С. Найдено, %: Вг + С1 29,9; CzaHaoBrCljNOj Вычислено, %: Вг + С) 29,6. Препараты ввод т внутрь мышам весом 12-15 г в виде с.меси в крахмальном клейстере. Результаты представлены в табл. 2. 76975 . Болылие дозы препаратов не испытывались. Биологическую активность целевых соединений изучают на модели гименолепидоза белых мышей, зараженных  йцами карликового цепн . Белым мышам, зараженным  йцами карликового цепн  (200 шт.  ицнамыш), на 16-й день после заражени  (к моменту, когда в тонИсследование фасциолоцидной активности 3,5 цибром-2- (2-изопропил-5-мешлфенилокси) 5-хлорсапицилани ида (препарат Г-985) проводили на белых крысах с имплантированными под кожу спины фасциолами Fasciola hepafica по методу, п{ едпоженному Е. Lienert в 1959 г.

Подопытным животным оперативным путем подсаживают под кожу спины половозрелых неповрежденных фасциол с пустыми кишечниками и хорошо вьфаженной присасывательной способностью . В опытную и.контрольную группы берут по 3 крысы, которым имплантируют по 6 трематод каждой. Лечение животных начинают на ,2-й день поспе операции. Испытуемый препарат : ввод т парантерально в течение 3-х дней в общей дозе, близкой к максимально переносимой. Активным считалс  препарат, при действии которого отмечаетс  гибель не менее трети вз тых в опыт фасциол. Критерием жизнеспособности  вл етс  наличие подвижных фасциол в подкожных капсулах, заполненных густой жидкостью темно-шоколадного цвета. При наличии погибших фасциол наблюдают незначительное количество жидкости бледно-розового цвета. Эффек5

тивность лечени  определ ют на следуюший день после окончани  лечени . В результате проведенных опытов установлено, что интенс- и экстенс25 эффективность препарата Г-985 составл ет 100%.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Салнциланилиды обшей формулы где R и R - хлор, бром или иод;

   сжснз)

   eoMjf

   R - водород или хлор, обладаюшие антигельминтной активностью.

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3914418, кл. 424-230, опублик. 1975. 0 ком кишечнике животного развивалась половозрела  стади  цестод Hymenolepis папа) ввод т препарат в виде водно-крахмальной эмульсии. Эффективность лечени  (интенс- и экстенсэффективность ) определ ют через 2 дн  после введени  препаратов. Результаты испытаний эффективности препаратов приведены в табл.3. Таблица 3