SU687075A1 - Method of obtaining 2,3-disubstituted 6-azaindole - Google Patents

Description

изобретение относите к новому способу получени  новых производных 6-азаиндола, которые могут найти при менение в качестве полупродуктов при синтезе биологически активных веществ . Известен спосЭб получени  2,3-дизамещенных 6-азаиндола общей формулы где RI - водород, метил, фенил; Rj - метил, фенил; заключающийс  в таи, что 3-пиридилгидразоны подвергают термической циклизации до азаиндсльного цикла 1 В результате процесса образуетс  смесь изомерных 2,3-дизс1мещенных 4-азаиндола и соответственно б-азгшнд ла. Причем 2,3-дизамещенные 6-азаиндола получаютс  в качестве неосновного продукта с выходом 3-6%. Однако таким способом из-за высокой температуры невозможно получать производные 6-азаиндола, содержаицие в положени х две и три термолабильныа группировки. Цель изобретени  - разработка нового способа получени  соединений. Это достигаетс  при реализации способа получени  2,3-дизамещенных 6-азаиндола общей форму.пы где R - низший алкил с Д-ЗС, гшкоксигруппа с 1-ЗС; R{ - низший алкил с 1-ЗС, фенил, заключающегос  в том, что З-нитро-4-хлорпиридин подвергают взаимодействию с дикарбонильными соединени ми общей форму.лы R - , где R и RI имеют указанные значени , в присутствии гидрида натри  в среде абсолютного диметилформамида при то«1пературе 20-50 С в токе инертного газа, например азота, полученное при этом соединение общей формулы ,Relate the invention to a new method of obtaining new 6-azaindole derivatives, which can be used as intermediates in the synthesis of biologically active substances. It is known to obtain 2,3-disubstituted 6-azaindole of the general formula where RI is hydrogen, methyl, phenyl; Rj is methyl, phenyl; which consists in that 3-pyridylhydrazones are subjected to thermal cyclization to aza-cycles 1 As a result of the process, a mixture of isomeric 2,3-dis-4-substituted 4-azaindoles and, respectively, b-argandals is formed. Moreover, 2,3-disubstituted 6-azaindole is obtained as a minor product with a yield of 3-6%. However, in this way, due to the high temperature, it is impossible to obtain 6-azaindole derivatives, containing in positions two and three thermolabile groups. The purpose of the invention is to develop a new method for producing compounds. This is achieved by implementing a method for the preparation of 2,3-disubstituted 6-azaindole of the general form. Where R is lower alkyl with D-3S, gxoxygroup with 1-C; R {is lower alkyl with 1-CZ, phenyl, in which 3-nitro-4-chloropyridine is reacted with dicarbonyl compounds of the general form. R -, where R and RI have the indicated meanings, in the presence of sodium hydride in in absolute dimethylformamide at a temperature of 20-50 ° C in a stream of inert gas, for example nitrogen, a compound obtained by the general formula,

где R и R - имеют указанные значени  обрабатывают цинком в уксусной кислоте при кип чении.where R and R - have the indicated meanings, are treated with zinc in acetic acid at boiling.

Предложенный способ позвол ет получать соединени  1 в м гких услови х и с высокими выходами, использу  легкодоступное сырье.The proposed method allows to obtain compounds 1 under mild conditions and in high yields using readily available raw materials.

Строение синтезированных соединений доказано с использованием комплекса физико-химических методов: ПМР-, масс-, ИК-, УФ-спектроскопии. Все соединени  имеют результаты элементного анализа, хорошо соответствующие вычисленным.The structure of the synthesized compounds was proved using a complex of physicochemical methods: PMR-, mass-, IR-, UV-spectroscopy. All compounds have elemental analysis results that are well matched.

Пример 1. 2-фенил-З-этоксикарбонил-6-азаиндол . К суспензии 2,4 г (0,1 мол) гидрида натри  в 25 мл безводного диметилформамида постепенно прибавл ют в токе азота при хорошем перемешивании 19,5 г (0,1 мол) бензоилуксусного эфира, не дава  температуре подниматьс  выше БОс. После окончани  выделени  водорода смесь выдерживают 20 мин и прибавл ют порци ми 5,4 г (0,028 мол) гидрохлорида З-нитро-4-хлорпиридина, реакционную массу перемешивают 60 час при , затем приливают 25 мл воды и экстрагирую эфиром. Водный щелочной раствор отдел ют, подкисл ют уксусной кислотой до рН.8 и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат сульфатом магни , упаривают в вакууме Получают 8,1 г (93%) (3-нитропиридил .-4-бензоил) -уксусного .эфира в . виде кристаллов желтого цвета, т.пл. 114115°С (из циклогексана) . Вещество хорошо растворимо в обычных органических растворител х,- нерастворимо в воде.Example 1. 2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-6-azaindole. To a suspension of 2.4 g (0.1 mol) of sodium hydride in 25 ml of anhydrous dimethylformamide are gradually added in a stream of nitrogen with good stirring 19.5 g (0.1 mol) of benzoyl acetic ester, without allowing the temperature to rise above Boc. After the evolution of hydrogen is complete, the mixture is kept for 20 minutes and 5.4 g (0.028 mol) of 3-nitro-4-chloropyridine hydrochloride is added in portions, the reaction mixture is stirred for 60 hours at, then poured with 25 ml of water and extracted with ether. The aqueous alkaline solution is separated, acidified with acetic acid to pH 8 and extracted with ether, the ether extract is dried with magnesium sulfate, and evaporated in vacuo. 8.1 g (93%) (3-nitropyridyl. -4-benzoyl) -acetic ester are obtained. at . the form of yellow crystals, so pl. 114115 ° C (from cyclohexane). The substance is readily soluble in common organic solvents, insoluble in water.

Найдено, %: С 61,0; И 4,6; N 8,7.Found,%: C 61.0; And 4.6; N 8.7.

CieHj NjOsCieHj NjOs

Вычислено, %: С 61,1; Н 4,5;N 8,9 Ик-спектр, см- : 1640 (СООС Hj) ; 1600; 1580; 1560; (С-С, € N; 1520 (Шо). ПМР -спектр (d ДМСО) : с 1,38; 6,59 (ОН); с 9,25; 9,10 (2-Н) g 8,85; 8,49 (6-Я); g 7,29; 7,02(5-Н) трет 1,18 (CHj); кв 4,18 (СН2);м 8,02 7,49; 7,29 (Ph).Calculated,%: C 61.1; H 4.5; N 8.9. IR spectrum, cm-: 1640 (SOOC Hj); 1600; 1580; 1560; (C-C, € N; 1520 (Sho). PMR-spectrum (d DMSO): p 1.38; 6.59 (OH); p 9.25; 9.10 (2-H) g 8.85 ; 8.49 (6-А); g 7.29; 7.02 (5-Н) tert 1.18 (CHj); q 4.18 (СН2); m 8.02 7.49; 7.29 (Ph).

К кип щему раствору 0,5 г (1,6ммол полученного (З-нитро-пиридил-4)-бензоилуксусного эфира в 30 мл уксусной кислоты прибавл ют небольшими порци ми 3,1 г (47 ммол) цинковой пыли, кип т т час, непрореагировавший цинк отфильтровывают. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры, отдел ют от выкристаллизовавшегос  ацетата цинка , упаривают в вакууме досуха. Остаток перетирают с 10 мл кип щей воды и отфильтровывают 0,39 г (93%) 2-фенил-З-этоксикарбонил-6-азаиндола в виде белых кристаллов, т.пл. 254-255 С, С разрушаютс  (из спирта). Вещество хорошо растворимо в спиртах, хлорофор Здесь и далее миллионные доли, шкала.To a boiling solution of 0.5 g (1.6 mmol of the (3-nitropyridyl-4) -benzoyl acetic ester obtained in 30 ml of acetic acid) is added 3.1 g (47 mmol) of zinc dust in small portions, boil for an hour , the unreacted zinc is filtered off. The filtrate is cooled to room temperature, separated from the crystallized zinc acetate, evaporated in vacuum to dryness. The residue is triturated with 10 ml of boiling water and filtered of 0.39 g (93%) of 2-phenyl-3-ethoxycarbonyl-6 -azaindole in the form of white crystals, mp 254-255 С, С are destroyed (from alcohol). The substance is well soluble in sp irtha, chlorofor Hereinafter millionths, scale.

ме, плохо В бензоле, ацетоне, этилацетате , нерастворимо в эфире, гептане и воде.me, bad In benzene, acetone, ethyl acetate, insoluble in ether, heptane and water.

Найдено, %: С 71,8; Н 5,4; N 10,6;Found,%: C 71.8; H 5.4; N 10.6;

С,б Ни C, b Ne

Вычислено, %: С 72,2; Н 5,3; N 10,5. ИК-спектр, см- : 1700 (СООС;,Н 1610 ( CrN). ПМР-спектр (d ДМСО): с 12,9 (NH); с 8,78 (7-Н);д 8,28(5-Н) д,7,92 (4-Н); трет 1,26 (CHj) ; кв. 4,22 (СН); м 7,71; 7,51 (Ph); мол.в. (масс-спектрометрически) 266.Calculated,%: C 72.2; H 5.3; N 10.5. IR spectrum, cm-: 1700 (COOC;, H 1610 (CrN). PMR spectrum (d DMSO): c 12.9 (NH); c 8.78 (7-H); d 8.28 (5 -H) d, 7.92 (4-H); tert 1.26 (CHj); q 4.22 (CH); m 7.71; 7.51 (Ph); mol.v (mass spectrometrically) 266.

Пример 2. 2-метил-3-с1цетил-6-азаиндол . К суспензии 2,1 г (87 ммол) гидрида натри  в 20 мл безводного диметилформамида постепенно прибавл ют в токе азота при хорошем перемешивании 9 мл (87 ммол) ацетилацетона , не дава  температуре подниматьс  выше 50°С. После окончани  выделени  водорода смесь выдерживают 20 мин и прибавл ют порци ми 4,6 г (24 ммол) гидрохлорида 4-хлор-З-нитропиридина , реакционную массу перемешивают 60 час при 20°С, а затем приливают 25 мл воды и экстрагируют эфиром. Водный щелочной раствор отдел ют , подкисл ют уксусной кислотой до рН 8 и экстрагируют эфиром,эфирный экстракт сушат сульфатом магни , упаривают . Вещество растворимо в обычных органических растворител х и гор чей воде, плохо растворимо в холодной воде и циклогексане-.Example 2. 2-methyl-3-C1-acetyl-6-azaindole. To a suspension of 2.1 g (87 mmol) of sodium hydride in 20 ml of anhydrous dimethylformamide is gradually added in a stream of nitrogen with good stirring 9 ml (87 mmol) of acetylacetone, not allowing the temperature to rise above 50 ° C. After the evolution of hydrogen is complete, the mixture is kept for 20 minutes and 4.6 g (24 mmol) of 4-chloro-3-nitropyridine hydrochloride is added in portions, the reaction mixture is stirred for 60 hours at 20 ° C, and then 25 ml of water are poured and extracted with ether. The aqueous alkaline solution is separated, acidified with acetic acid to pH 8 and extracted with ether, the ether extract is dried over magnesium sulfate, and evaporated. The substance is soluble in common organic solvents and hot water, poorly soluble in cold water and cyclohexane.

Найдено, %: С 54,1; Н 4,6; N 12,6;Found,%: C 54.1; H 4.6; N 12.6;

Cw Н,о NjO .Cw H, oh NjO.

Вычислено, %: С 54,1; Н 4,5; N 12, ИК-спектр, см- : 1600 (СО), 1510 (N0,) ПМР-спектр (СДС1 .) : с 13,5.(ОН); с 9,19 (2-Н); с 1,85 (СН,); g 8,85 (6-Н); g 7,33 (5-Н).Calculated,%: C 54.1; H 4.5; N 12, IR spectrum, cm-: 1600 (CO), 1510 (N0,) PMR spectrum (CDT1.): P 13.5. (OH); C 9.19 (2-H); c 1.85 (CH,); g 8.85 (6-H); g 7.33 (5-H).

К кип щему раствору 0,37 г (1,7 ммол) полученного (З-нитро-пиридил-4- ) -ацетилацетона в 20 мл уксусной кислоты прибавл ют небольшими порци ми 3,3 г (50 ммол) цинковой пыли, кип т т 2 час, непрореагировавший цинк отфильтровывают, фильтрат охлаждают до комнатной температуры , отдел ют от неорганического остатка , упаривают в вакууме досуха, следы растворител  отгон ют при нагревании на кип щей вод ной бане в течение 15 мин. Остаток перетирают с 5 мл кип щего 0,1% раствора поташа, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, высушивают в вакууме, получают 0,24 г (83%) 2-метил-З-ацетил-6-азаиндола в виде белых кристаллов , т.пл. 248-249 С, разрушаютс  (из спирта)..Вещество хорошо растворимо в спиртах, плохо - в бензоле,ацетоне , этилацетате и хлороформе, нерастворимо в эфире, гептане и воде.To a boiling solution of 0.37 g (1.7 mmol) of the obtained (3-nitropyridyl-4-) acetylacetone in 20 ml of acetic acid, add 3.3 g (50 mmol) of zinc dust in small portions, boil 2 hours, unreacted zinc is filtered off, the filtrate is cooled to room temperature, separated from the inorganic residue, evaporated to dryness in vacuo, traces of solvent are distilled off when heated in a boiling water bath for 15 minutes. The residue is frayed with 5 ml of boiling 0.1% potash solution, the precipitate is filtered off, washed with distilled water, dried in vacuum, to obtain 0.24 g (83%) of 2-methyl-3-acetyl-6-azaindole as white crystals, m.p. 248-249 ° C, destroyed (from alcohol) .. The substance is readily soluble in alcohols, poorly in benzene, acetone, ethyl acetate and chloroform, insoluble in ether, heptane and water.

Найдено, %: С 68,7; Н 5,7; N 16,0;Found,%: C 68.7; H 5.7; N 16.0;

CwHjgNgOCwHjgNgO

Вычислено, %: С 69,0; Н 5,7; N 16,0. Ик-рпектр, :1640 (COCHj);Calculated,%: C 69.0; H 5.7; N 16.0. IR-Spectrum: 1640 (COCHj);