SU660589A3

SU660589A3 - Способ получени производных глюкозамина или их солей

Info

Publication number: SU660589A3
Application number: SU762428152A
Authority: SU
Inventors: Башанг Герхард (Фрг); Хартманн Альберт (Фрг); Станек Ярослав (Чсср); Зеле Алекс (Швейцария)
Original assignee: Циба Гейги Аг (Фирма)
Priority date: 1975-12-10
Filing date: 1976-12-08
Publication date: 1979-04-30
Also published as: FR2361902A1; ES454118A1; DE2655500C2; PT65946B; FI763541A; DK154654B; CS205026B2; HK32883A; SE445923B; CA1262400A; AT365607B; CH613709A5; ZA767333B; DE2655500A1; AR224091A1; ATA909276A; DK552476A; NO764191L; PL194291A1; AR220686A1

Description

о-н. где X, R п имеют вышеуказанные значени , а R, R| и R означают ос татки R, Rj или R легко отщепл е мую защитную группу конденсируют с соединением формулы III lll-H-CH-CO№l-CH(CHj)i-Il° , зп где Ry R и Ry имеют значени Kg, Rg и R с условием; что имеюща с в этих остатках карбоксильна групп или свободные гидроксильные группы защищены легко отшеп;7 емыми защитны ми группами в соответствующем случа затем имеющиес защитные группы отщепл ют гидрогенолизом или кислотны гидролизом с последующим выделением целевых продуктов в виде оснований, кислот или солей. В качестве предпочтительного вар анта аминосоединение формулы III по вергают взаимодействию с активирова ной карбоновой кислотой формулы II или карбоновую кислоту формулы II подвергают взаимодействию с соедине нием формулы III, в котором аминогруппа активирована. Активированна карбоксильна гру па может быть, например, ангидридом кислоты, предпочтительно смещанным ангидридом кислоты, например азидом кислоты, амидом кислоты, например имидозолидом, изоксазолидом или активированным сложным эфиром. В качестве активированных сложных эфиро можно назвать, в частности, цианометиловый эфир, карбоксиметиловый эфир, п-нитрофенилтиоэфир, п-нитрофе ниловый эфир, 2,4,5-трихлорфениловый эфир, аентахлорфениловый эфир, N-оксисукцинимидовый эфир, N-оксифталимидовый эфир, 8-оксихинолиновый эфир, 2-ОКСИ-1,2-дигидро-1-карбоэток СИХИНОЛИНОВЫЙ эфир, N-ОКСИПИПерИДИновый эфир или эноловый эфир, которы получают с N-этил-5-фенилизоксазолий -3-сульфонатом. Активированные сложные эфиры можно в соответствующем случае получать также посредством кар-бодиимида с прибавлением N-оксисукцинимида или незамещенного или, например, замещенного галогеном, метилом или метокси 1-оксибензотриазола , 3-ОКСИ-4-ОКСО-3,4-дигидробензо- ot -1, 2 , 3-триазина. Аминогруппу активируют, например путем реакции с фосфитамидом. Среди методов реакций с активированными сложными эфирами, в частности , можно назвать реакции с N-этил94 -5-фенилизоксазолий-З-сульфонатом или 2-ЭТОКСИ-1,2-дйгидро-1-карбоэтоксихинолином или карбодиимидом. Полученные соединени в зависимости от рода их заместителей вл ютс кислыми, нейтральными или основными соединени ми. Если имеютс налицо избыточные кислые группы, то они образуют соли с основани ми, например соли аммони или соли с щелочными или щелочноземельными металлами, например соли натри , магни или кали . Избыточные основные группы образуют кислотно-аддитивные соли. Это нетоксичные соединени , такие как кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, например хлористоводородна , бромистоводородна , азотна , серна или фосфорна кислоты , или с органическими кислотами, как органические карбоновые кислоты, например уксусна , пропионова , гликолева , нтарна , малеинова , оксималеинова , метилмалеинова , фумарора , блочна , винна , лимонна , бензойна , корична ., миндалева , салицилова кислоты, 4-аминосалицилова , 2-феноксибензойна , 2-ацетоксибензойна кислоты, эмбонова , никотинова или азоникотинова кислоты, или органические сульфоновые кислоты, например метансульфонова , этансульфонова кислоты, 2-оксиэтансульфонова , этан-1, 2-дисульфонова кислот, бензосульфонова , п-толуолсульфонова или нафталин-2-сульфонова кислоты, затем другие кислотно-аддитивные соли , например промежуточные продукты дл очистки свободных соединений или при получении других солей, а также дл идентификации, например кислотноаддитивные соли с пикриновой, пикролоновой , флавиановой, фосфорновольфрамовой , фосфорномолибденовой, хлорплатиновой ,кислотой Райнека или хлорной. Пример 1. Раствор 2,6 г сложного бензилового эфира беНзил-3-0- о-1- L- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилэтил} -2-дезокси-2-пропиониламино- -D-глюкопиранизида в 67 мл 60%-ной уксусной кислоты гидрируют 0,6 г 5%-ного паллади на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до прекращени реакции (гидрирование продолжаетс приблизительно 20 мин). Катсшизатор отфильтровывают , промывают небольшим количеством 60%-ной уксусной кислоты и фильтрат упаривают досуха в вакууМе. Остаток кристаллизуют из смеси этанол-эфира . Получают бензил-З-О-ID-I- L-1-{D-1 -карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилэтил -2-дезокси-2-пропиониламино- oC-D-глюкопиранозид; т.пл. 155-ХбО С (разложение) , оптическим вращением 1° (диметилформамид , с 0,58). Примен емый в качестве исходного материала сложный бензиловый эфир бензил-3-О-|в-1- L-1-(D-1-карбамоил -3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилэтйлу2-дезокси-2-пропиони амино-сс-D-глюкопиранозида можно по лучить следующим образом. 4,1 г бензил-2-амино-4,6-О-бензи лидвн-3-0- (П-1-карбоксйэтил)-2-дезо си-oL-D-глюкопиранозида раствор ют в смеси из 200 мл метанола и 3 мл триэтиламйна и прибавл ют по капл м 0,95 мл хлорида пропионовой кислоты при перемешивании и комнатной темпе ратуре. Продолжают перемешивать в т чение 2 ч, затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток раствор ют в 100 мл воды. Раствор довод т до рН 4 охлажденной до 2 и. сол ной кислотой, выделившийс продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме гидроокисью на ри . Получают бензил-4,6-О-бензилиден-З-О- (D-1-карбоксиэтил)-2-дезокс -2-пропиониламино-сС-D-глюкопиранозид , после перекристаллизации из ме танола; т.пл. 257°С; cL +132°± ( диметилформамид, с 1,086) . К раствору из 3,1 г полученного соединени в 150 мл ацетонитрила и 0,9 мл триэтиламйна прибавл ют 1,5 г Ы-этил-5-фенилизоксазолий -3-сульфона та и -смесь перемешивают до полного растворени при комнатной температур ( приблизительно 60 мин). Затем прибавл ют 2,2 г гидрохлорида сложного 1-амид-Tf-бензилового эфира L-аланил -D-глютаминовой кислоты и 0,9 мл три этиламина и продолжают перемешивание еще 10 ч при комнатной температу ре. После отгонки растворител в вак уме к остатку прибавл ют воду, нерастворившийс остаток отфильтровывают промывают водой и высушивают. Получают сложный бензиловый эфир бензил-4 ,б-О-бензилиден-З-О-jD-1-(L-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилэтил5-2-дезокси-2-пропиониламино- cC-D-глюкопиранозид со значением R 0,45 в тонком слое силикагел в системе хлористый метилен-метанол 10/1. Продукт раствор ют в 200 мл 60%-ного уксусной кислоты и выдерживают 1,5 ч при 95-100 Затем раствор охлаждают и растворитель отгон ют. Остаток раствор ют дважды в небольшом количестве воды и каждый раз упаривают досуха. Получают сложный бе,нзиловый эфир бензил 3-o- D-l- L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилэтил -2- дезокси- 2 -пропиониламино- о1--О-глюкопиранозид; т.пл. (из метанола); Ot +100 ±1°(диметилформамид; с 1,268). Пример 2.4г сложного бензилового эфира бензил-2-ацетамидо-З-О- (L- (D-1-карбамоил-З-карбоксипр пил)-карбамоилэтил -карбамоилметилJ-2-дезокси- оС-О-глюкопиранозида растворенные в 80 мл метанола гидрируют 0,4 г 5%-ного паллади на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до прекращени реакции. Катализатор от- фильтровывают, промывают небольшим количеством метанола и фильтрат упаривают досуха в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток раствор ют в 50 мл дистиллированной воды и гидрируют до прекращени реакции 1.г 5%-ного паллади на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре Катализатор отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и фильтрат упаривают досуха. Полученную 2-ацетамидо-З-О- (D-l-кapбaмoил-3-кapбoкcилпpoпил ) -карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозу высушивают в вакууме над окисью фосфора; cL -р -10° i 1 (вода , с 0,930). . Исходный материал получают следующим образом. Раствор из 9,5 г бензил-2-ацетамидо-4 ,6-О-бензилиден-З-О-карбоксиметил-2-дезокси- oC-D-глюкопиранозида в 400 мл ацетонитрила и 3 мл триэтиламйна перемешивают при комнатной температуре с 5,3 г Ы-этил-5-фенилизОксазолий-3-сульфоната до образовани прозрачного раствора. Затем прибавл ют 7,15 г гидрохлорида сложного 1-амид- у-бензилового эфира L-аланил-D-глютаминовой кислоты, 3 мл триэтиламйна и 200 мл ацетонитрила и смесь продолжают перемешивать еще 18 ч при комнатной температуре. Выкристаллизовавшийс сложный бензиловый эфир бензил-2-ацетамидо-4,6-О-бензилиден-3-0- L-1-(D-1-карбамоил- З-карбоксипропил ) -карбамоилэтил -карбамоилметил j-2-дезокси-ci-D-глюкопиранозида отфильтровывают, промывают полунасьшенным раствором гидрогенкарбоната натри и водой и высушивают; сС +81° ± 1° (диметилформамид , с 0,816) . Раствор из 8 г этого соединени в 400 мл 60%-ной уксусной кислоты выдерживают 1 ч при . После охлаждени раствор упаривают досуха, остаток промывают дважды 50 мл воды и каждый раз упаривают досуха. Полученный кристаллический остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристаллы отфильтровывают и высушизают. ПoлsдJaют таким образом сложный бензиловый эфир бензил-2-ацетамидо-3-О-| L-1- (D-1-карбамоилпропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси- оС-О-глюкопиранозида т.пл. 200-202°С; ci- +77° ± 1° (диметилформамид , с 0,599). Пример. 3. Раствор из 0,9 г сложного бенэилового эфира бензил-2-ацетамидо-3-0- L-1- (D-1-карбамоил-З -карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезокси-6-О-стеароил- oL-D-глюкопиранозида в 400 мл метанола гидрируют 0,2 г 5%-ного паллади на угле (в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до поглощени 22,4 мл водорода, катализатор отфильтровывают , промывают метанолом и фильтрат упаривают досуха. Получают таким образом бензил-2-ацетамидо-3 0- L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезокси-6-О-стеароил-ot-Ь-глюкопиранозид; оС +33°±1° (хлороформ, с 1,046),- Исходный материал получают следую щим образом. К раствору из 2,8 г сложного бензилового эфира бензил-2-ацетамидо-З-О- L-1- (0--1-карбамоил-3-карбоксипро пил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезокси- о6-О-глюкопиранозида в 30 мл пиридина прибавл ют по капл м при перемешивании в течение 1 часа и при отсутствии влажности раствор из 1.4г хлорида стеариновой кислоты в 7.5мл хлористого метилена и продолжают перемешивать в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в лед ную воду и экст рагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают охлажденной до 0°С 2 н. .сол ной кислотой и водой высушивают сульфатом магни и выпаривают досуха. Остаток чист т хроматографией на колонне с силикагелем, элюиру уксусным эфиром. Получают таким образом сложный бе эиловый эфир бензил-2-ацетамидо-З-О- L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезскси-6т-О-стеароил-оС-0-глюкопиранозид; с1 +30 °± 1° (хлороформ. с 1,2Q3)Г Пример 4. Аналогично примеру 2 конденсируют бензил-2-ацетамидо-4 ,б-О-бензилиден-3-О-(D-1-карбоксипропил )-2-дезокси-oC-D-глюкопиранозид с гидрохлоридом сложного Х-амид-у-бензилового эфира Ь-аланил-О-глютаминовой кислоты и отшепл ют зашитную группу. При этом получают 2-ацетамидо-;3-О-|о-1- (L-l-(D-1-карбамоил-З- f -карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилпропил -2-дезокси-О-глюкозу. Исходный материал получгиот следующим образом. К раствору из 60. г бензил-2-ацетамидо-4 ,6-0-бёнзилиден-2-дезокси- сзС-О-глюкопиранозида в 600 мл диметилформамида прибавл ют 10 г гидрида натри и перемешивают в течение 1,5 ч в атмосфере азота при 45с. Пос ле охлаждени до 0°С прибавл ют 75 мл сложного этилового эфира D,L-о --броммасл ной кислоты. Реакционную смесь перемешивают по 1 ч при комнатной температуре и , нейтрализуют уксусной кислотой и растворитель упаривают в вакууме. Остаток распредел ют между хлористым метиленом и водой, органическую фазу промывают еще раз водой., высушивают ее сульфатом магни и упаривают растворитель. Высушенный в остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле . При элюировании смесью хлористый метилен - уксусный эфир (85/15) получают сложный этиловый эфир бензил-2-ацетамидо-4 ,6-О-бензилиден-З-О- (D-1-карбоксипропил)-2-дезокси-oC-D-глюкопирансзида; оС -И13±1 (хлороформ, с 0,5); т.пл. 154°С (из смеси хлористого метилена и эфира) и значение. R. 0,21 и сложный этиловый эфир бензил-2-ацетамидо-4 ,6-О-бензилиден-З-О-(L-1-карбоксипропил )-2-дезокси- ct -D-глюкопиранозида; rf- +42°±l(хлороформ , с 0,511); т.пл. 240°С (из уксусного эфира) и значение RP 0,04. К раствору из 38,1 г сложного этилового эфира бензил-2-ацетамидо-4,6-O-бeнзилидeн-3-0- (D-1-карбоксипропил )-2-дезокси- оС-П-глюкопиранозида в 300 мл метанола прибавл ют 100 мл 1 н. раствора едкого натра и выдерживают в течение 1 ч при . Затем раствор охлаждают, концентрируют приблизитеЛьно до 150 мл, разбавл ют 400 мл :лед ной воды и прибавл ют 100 мл 1 н. лед ной сол ной кислоты. Выкристаллизовавшийс продукт отсасывают , промывают водой и высушивают. Получают бензил-2-ацетамидо-4,6-0-бензилиден-3-О- (D-1-карбоксипропил)-2-дезокси- cC D-глюкопиранозид; т.пл. 210-213°С; ( +100° ± 1° (диметилформамид, с 0,554). Аналогичным образом получают бензил-2-ацетамидо-4 ,6-О-бензилиден-З-О- (L-1-карбоксипропил)-2-дезокси-о (-D-глюкопиранозид; т.пл; 285С; ot + 71° ± 1 (диметилформамид, с 0,589). Пример 5. Аналогично примеру 1 получают из этил-2-бензамидо-2-дезокси-3-О-карбоксиметил- р-D-глюкопиранозида и ot-, Т-бисметилс1мидгидрохлорида Ь-аланил-О-глютаминовой кислоты р-этил-2-бензамидо-2-дезокси-З-О- L-1- (D-1,З-бис-Ы-метилкарба-. моилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилмётил-О-глюкопиранозида; т.пл. 233240 Cf 20 (метанол, с 0,937); R 0,38 в смеси хлороформ - этанол 7:3 (силикагель). Пример 6. Аналогично примеру , получают из 2-бенза1№ДО-2-дезок си-З-О-карбоксиметил-О-глюкопиранозы 2-бензамидо-2-дезокси-3-О- L-1- (D-1,3-бис-Г4-метилкарбс1моилпропил) -к арб амрилэ арб амоилметил-D-глюкопиранозу; т.пл. 125-132 0; i.|o +24 (вода, с 0,93); R 0,26; хлороформ - этанол 7;3 (силикагель ). Пример 7. Аналогично примеру 1 получают из 2-бензамидо-2-дезок си-3-О-карбоксиметил-0-глюкопиран6зы и гидрохлорида диметилового эфира Ь-аланил-О-глютаминовой кислоты 2-бензамидо-2-дезокси-З-О- L-1- (D-1,3 -бисметоксикарбонилпропил)-карбамоил этил1-карбамоилметил-0-глюкопираноэу в виде гидрата; т.пл. вО-ЭО С; ol. +25°(метанол; с 1,017) , значение R 0,23 в смеси хлороформ - этанол 9:1 (силикагель). Пример 8. Аналогично примеру 1 получают из этил-2-бензамидо-2-дезокси-3-О-карбоксиметил- р-D-глюкопиранозида этил-2-бензамидо-2-дезокси-3-О- L-1- (D-1,3-бисметоксикарбонилпропил ) -ка рбамоилэтил -карба моилметил- P-D-глюкопиранозид; т.пл. 127-135С; -17°(метанол , с 1,024); Rr 0,26 в смеси уксусный , эфир - ацетон 2:1 (силикагель П р и м е р 9. Аналогично примеру 1 получают 2-бензамидо-2-дезокси-З-О- L-1- (D-l-N-бензилкарбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил-О-глюкопиранозу . ЗГ-Карбоксильную группу глютаминовой кислоты освобождают в этом слу чае от сложного трет-бутилового эфира путем омылени Dowex-50- в сме си тетрагидрофуран-вода. Пример 10. Аналогично приме ру 1 получают 2-бензамидо-2-дезокси-З-О- L-1- (D-l-N-карбамоилметилкарба моил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-О-глюкопиранозу. Исходным материалом дл пептидной части , вл етс сХ-глицинамид- З-бензило вого эфира М-трет-бутоксикарбонил-Ь-аланил-О-глутаминовой кислоты, Пример 11. Аналогично примеру 1 получают из гидрохлоридаOL-амид-f-трет-бутилового эфира L-cV-аминовалероил-О-глутаминовой кислоты 2-бензамидо-2-дезокси-3-О-iL-l-(D -1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карба моилбутил -карбамоилметил-О-глюкопиранозу . Пример 12. Аналогично приме ру 1 получают 2-бензамидо-2-дезокси-3-0- L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилпропил -карбамоилметил-О-глюкопиранозу . Пример 13. Аналогично приме ру 1 получают 2-бензамидо-2-дезокси-З-О- L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоил-2-метилпропил -1-карбамоилметил-В-глюкопиранозу . Пример ,14. Раствор 10,7 г бенэил-2-ацетамидо-4,6-О-бензилиден-З-О- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил ) -карбё моилметилкарбамоилметил) -2 дезокси- oC-D-глюкопиранозидбензило- ого эфира в 200 мл лед ной уксусной ислоты и 100 мл воды гидрируют в ечение 57 ч при нормальном давлении комнатной температуре в присутствии 2 г 5%-ного паллади на угле. Катализатор отфильтровывают, промывают его ополнительно водой и фильтрат упаривают . Остаток раствор ют в воде, фильтруют через 100 мл амберлита ИК-120 (Н форма) и фильтрат сушат вымораживанием. 2-ацетамидо-З-О-((D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилметилкарбамоилметил -2-дезоки-В-глюкозу кристаллизуют из смеси етанол - укс усный эфир и высушивают в высоком вакууме. Продукт, содержащий 1/4 моль уксусного эфира, имеет оптическое вращение d- +27° ± 1 (вода, с 0,944). Используемый исходный материал получают следующим образом. 8 г N-трет-бутилоксикарбонилглицил-О-изоглютаминбензилового эфира раствор ют при комнатной температуре с исключением влажности в смеси 18 мл 1,2-дихлорэтана и 8,4 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавл ют 200 мл тетрагидрофурана , довод т при внешнем охлаждении триэтиламином до нейтрального состо ни и прибавл ют раствор 8,3 г бензил- 2- ацетамидо- 4 ,6-О-бензилиден-З-0-карбоксиметил 2-дезокси- с.-О-глюкопиранозида в 100 мл тетрагидрофурана и 2,52 мл триэтиламина. После прибавлени 5,05 г 2-этокси-Ы-этоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Выкристаллизованный продукт отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и простым эфиром и высушивают . Полученный бензил-2-ацетамидо-4 ,6-О-бензилиден-З-О-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилметилкарбамоилметил -2-дезокси-oC-D-глюкопиранозидбензиловый эфир имеет оптическое вращение +66° i 1° (N,N-димeтилфopмaмид, с 1,308). Пример 15. Раствор 4,5 г метил-2-ацетамидо-З-О- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси- d.-D-глюкопиранозидбензилового эфира в 125 мл 50%-ного водного метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 1,0 г 5%-ного паллади на угле до поглощени 178 мл водорода. Отфильтро вывают.от катализатора, и фильтрат упаривают .в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл дистиллированной воды и высушивают вымораживанием. Получают метил-2-ацетамидо-З-О-{(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил1-2-дезокси- ot--D-глюкопираноэид; di (вода, с 0,939).

Исходный материал получают следующим образом,

8,1 г К-трет-бутилоксикарбонил-Ь-аланил-В-иэоглутаминбензилового эфира раствор ют при комнатной температуре в смеси 8,1 мл 1,2-дихлорэтана и С,1 мл трифторуксусной кислоты и раствор выдерх ивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавл ют 200 мл тетрагидрофурана, довод т при внешнем охлаждении триэтиламином до нейтрального состо ни и прибавл ют раствор 7,62 г метил-2-ацетамидр-4 ,6-О-бензилиден-З-О-карбоксиметил-2-дезокси- с6-В-глюкопиранозида и 2,77 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана . После прибавлени 5,0 г 2-этокси-Н-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина реакционную смесь нагревают до 40°С; перемешивают 30 ч при этой температуре и выдерживают в течение 24 ч при той же температуре. Выпавший продукт метил-2-ацетамидо-4 ,6-О-бензилиден-З-О- (D-l-кapбaмoил-3-кapбoкcипpoпил )-кapбaмoилэтил -карбамоилметил 5-2 дезокси-сзС-О-глюкопиранозидбензиловый эфир, отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и простым эфиром и высушивают . оС +58°± 1° (Ы,Ы-диметилформамид , с 1,125) .

Раствор 10,5 г метил-2-ацетамидо-4 ,6-0-бензилиден-З-О-{ L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-ol-D-глюкопиранозидбензилового эфира в 320 мл лед ной уксусной кислоты разбавл ют при перемешивании 200 мл воды и смесь перемешивают в течение

2 ч при 50-55°С. После охлаждени раствор выпаривают досуха, к остатку прибавл ют еще четыре раза 100 мл воды и выпаривают каждый раз досуха. Таким образом получают метил-2-ацетамидо-З-О- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоиметил -2-дезокси- oC-D-глюкопиранозидбензиловый ЭФИР7 d ° +65°± (Н,Ы-дйметилформамид, с 1,268).

Пример 16. Раствор 3,0 г метил- 2-ацетамидо-З-О- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил ) -карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дёзокси-6-О-стеароил- сС-В-глюкопиранозидбензилового эфира в 100 мл тетрагидрофурана гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении с 0,6 г 5%-ного паллади на угле, отфильтровывают от катализатора и упаривают досуха в вакууме . Кристаллический остаток- представл ет собой метил-2-ацетамидо-З-О-{ L-l- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-6-О-стеароил- oC-D-глюкопиранозид; +50° ± 1 (Ы,Ы-диметилформамид, с 0,921).

Исходный материал получают следующим образом.

К раствору 3,98 г метил-2-ацетамндо-З-О- IIL-I-(D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси- о -0 глюкопиранозидбензилового эфира в 40 мл абсолютного пиридина прибавл ют по капл м в течение 3 ч при 0-5°С при перемешивании раствор 2,12 г хлорангидрида стеариновой кислоты в 20-мл абсолютного 1,2-дихлорэтана и выдерживают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавл ют хлороформом, промывают водой лед ной 2 н. сол ной кислотой и водой , высушивают при помощи сульфата магни и упаривают досуха. Продукт метил-2-ацетамидо-З-О- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-6-О-стеароил- oC-D-глюкопиранозидбензиловый эфир подвергают кристаллизации из смеси этанола и простого эфира; +22± l (хлороформ, с 1,030) .

Пример 17. Раствор 6,8 г бензил-2-ацетамидо-З-О- L-1-(D-1,3-дикарбамоилпропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-cC-D-глюкопиранозида в 200 мл 50%-ного водного метанола гидрируют в течение 60 ч при нормальном давлении и комнатной температуре с 5%-ным палладием на угле. Отфильтровывают от катализатора и фильтрат упаривают. Остаток раствор ют в 50 мл воды и лиофилизуют . Получают 2-ацетамидо-З-О-| L-1- (D-1,3-дикарбамоилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилмети.л} -2-дезокси-D-глюкозу , содержащую 1,24 мольводы , в виде белого порошка; оС) . +7°±1° (вода, с 0,514).

К раствору 9,1 г бензил-2-ацетамидо-4 ,6-О-бензилиден-З-О-карбоксиметил-2-дезокси-оС-D-глюкопиранозида в 100 мл Ы,Ы-диметилформамида и 2,77 мл триэтиламина прибавл ют 5,0 диамидгидрохлорангидрида Ь-аланил-О -глютаминовой кислоты и 5,1 г 2-этоси-Н-зтоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина и выдерживают в течение 48 ч пр комнатной температуре. После отгонки растворител остаток экстрагируют простым эфиром и водой, -высушивают и подвергают перекристаллизации из хлороформа - метанола; ot) +83 (К,Ы-диметилформамид, с 0,531).

Раствор 4 г бензил-2-ацетамидо-4 ,6-0-бензилиден-З-О- (-0-1,3-дикарбамоилпропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-оС-D-глюкопиранозида в 120 мл лед ной уксусной кислоты разбавл ют 80 мл воды и перемешивают в течение 3 ч при 60°С. Затем реакционную смесь охлаждают, упаривают, к остатку прибавл ют еще три раза 100 мл воды и последнюю каждый раз отгон ют. Полученный бензил-2-ацетамидо-З-О-j (L-l-(D-1,3-дикарбамоилпропил )-карбамонлэтил -карбамоилметил -2-дезокси-с -в-глюкопиранозид подвергают перекристаллизации из метанола; т.пл. 223-225 0. Пример 18. Раствор 5,7 г бензил-.2-ацетамидо-3-О-{о-1- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилметил -к арбамоилпропил -2-дезокси- йС-О-глюкопиранозидбензилового эфира в 100 мл лед ной уксусной кислоты гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присут ствии 5%-ного паллади на угле. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Оставшуюс 2-ацетамидо-3-О-|С-1- (D -1-карбамоил-З-карбокси пропил)-карбамоилметил -карбамоилпропил -2-дезокси-О-глюкозу раствор ют в 50 мл воды и высушивают вымораживанием; оС - -46°±1° (вода, с 0,630) . Используемый исходный материал получают следующим образом. 5,1 г N-трет-бутилоксикарбонилглицил-0-изоглутс1минбензилового эфира раствор ют при комнатной температуре в смеси 5,1 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана и 5,1 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают в течение 16 ч . г.,п шт inn МП т тпАг«ппо Раствор разбавл ют 100 мл тетрагидро фурана, довод т при внешнем охлс1ждении триэтиламином до нейтрального состо ни и прибавл ют раствор 6,3 г бензил-2-ацетамидо-4,6-О-бензилиден-З-О- (D-1-карбоксипропил)-2-дезокси-oL-D-глюкопиранозида и 1,8 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана и 3,2 г 2-этокси-Н-этоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина. Через 24 ч упа ривают досуха и остаток распредел ют между уксусным эфиром и водой. Орган ческую фазу промывают лед ной 2 н. сол ной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри и водой и упаривают. Оставшийс бензил-2-аце тамидо-4,6-0-бензилиден-3-0- 0-1-(D -1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил -карбамоилпропил -2-дезокси-oC-D-глюкопиранозидбензиловый эфир подвергают кристаллизации из тетрагидрофурана (простого эфира); tct +76°tl° (К,Ы-диметилформамид, с 0,457). Слабый кислый гидролиз этого продукта в 60%-ной вод ной уксусной кис лоте дает бензил-2-ацетамидо-3-О- 0-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипЕЮПИл) -карбг1моилметил -карбамоилпропил -2-дезокси- oC-D-глюкопиранозидбензиловый эфир, который кристаллизуетс из метанола - простого эфира; т.пл. 180 +87° ± 1° (метанол, с 1,035). Пример 19.4 г N-трет-бутил оксикарбонил-Ь-аланил-О-изоглутаминбензилового эфира раствор ют при ком натной температуре в смеси 4 мл трифторуксусной кислоты и 4 мл 1,2-дихлорэтана и выдерживают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавл ют 30 мл 1,2-дихлорэтана, довод т при внешнем охлаждении триэтиламином до нейтрального состо ни и прибавл ют раствор 3,7 г бензил-2-ацетамидо -З-О-карбоксиметил-2-дезокси- oC-D-глюкопиранозида и 1,38 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана. После прибавлени 2,6 т 2-этокси-Ы-этоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в хлороформе - метаноле 9:1 и раствор промывают водой, лед ной 2 н. сол ной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри и водой и растворитель отгон ют. Получаемый таким образом бензил-2-ацетамидо-3-О-UL-1- (D-1-карбамоил-. -3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси- о{,-0-глюкопиранозидбензиловый эфир перекристаллизовываетс из этанола; т.пл. 208-212С; oL +77 t 1 (Ы,М-диметилформамид, с 0,546). После гидрогенолитического отщеплени обоих бензильных остатков как описано в примере 2, получают 2-ацетамидо-3-0- Ub-l-(D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилзтил -карбамоилметил -2-дезокси-В-глюкозу . Пример 20. Раствор 3,8 г бензил-2-ацетамидо-З-О- L-l-(D-1,3-дикарбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси- сС-О-глюкопиранозиддиметилового эфира в 100 мл метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5%-ного паллади на угле. После поглощени водорода отфильтро- вывают от катализатора и фильтрат упаривают досуха. Остаток раствор ют в 70 мл воды и высушивают выморажи анием . Полученна пена представл ет собой диметиловый эфир 2-ацетамидо-3 О- lL-1-(D-l,3-дикарбоксипропил) -карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-дезокси-О-глюкозы; оС .+23°±1°(вода, с 0,814). Используемый исходный материал получают следующим образом. К раствору 12,9 г бензил-2-ацетамидо-4 ,6-0-бензилиден-З-О-карбоксиметил-2-дезокси- о(.--0-глюкопиранозида и 4,0 мл триэтиламина в 100 мл К,Н-диметилформамида прибавл ют 8,1 г гидрохлорида диметилового эфира L-аланил-О-глутаминовой кислоты и 6,95 г 2-этокси-К-этоксикарбонил-1 2-дигидрохинолина и выдерживают в течение 20 ч при комнатной температуре . Затем растворитель отгон ют остаток раствор ют в хлороформе и раствор промывают водой, лед ной 2 н. сол ной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри и водой После высушивани при помощи сульфата магни упаривают досуха. Остаток экстрагируют теплым этанолом, нерастворенный бензил-2-ацетамидо-4,6-О-бензилиден-3-О- (D-1,3-дикарбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-деэокси-оС -D-глюкопиран зиддиметиловый эфи|р отфильтровывают и высушивают; cL (хлороформ , 0 1,160) . ,. Раствор 15,С .г бензил-2-ацетамидо-4 ,6-О-бензилиден-3 О-{ Ь-1-(D-1,3 -дикарбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметид -2-дезокси- oC-D-глюкопиранозиддиметилового эфира в 420 лед ной уксусной кислоты и 280 мл во ды нагревают до . Через 4 ч пере мешивани при этой температуре реакционную смесь охлаждают и упаривают досуха. К остатку еше три раза прибавл ют 100 мл воды и упаривают каждый раз досуха. Остаток раствор ют еще в хлороформе, раствор промывают водой, высушивают при помощи сульфата магни и упаривают досуха. Таким образом получают бензил-2-ацетамидо-З-О- (D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил}- -2-дезокси- оС-О-глюкопира«озидциметиловый эфир в виде желтоватой смолы; оС (хлороформ, с 1,070 Пример 21. Раствор 6,1 г .бензил-3-0- L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-де зокси-2-пропионс1мидо-oC-D-глюкопиранозидбензилового эфира в 200 мл смеси тетрагидрофурана и воды 2:1, гидрируют при нормаль ном давлении и комнатной температуре в присутствии 0,6 г 5%-ного паллади на угле. После поглощени водорода катализатор отсасывают и фильтрат уп ривают. К остатку прибавл ют 150 мл воды и гидрируют в присутствии 5%-но паллади на угле до тех пор, пока по лощение воды не прекратитс . Катализатор отфильтровывают и фильтрат лио филизуют. Получают (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )карба моилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-2-пропионамидо-О-глюкозу . . . . Используемый исходный материал по лучают следующим образом. К раствору 90 г бензил-2-ацвтамидо-2-дезокси- oL-D-глюкопиранозида в 900 мл абсолютного N,N-димeтилфopмaМИДа прибавл ют при перемешивании . и при охлаждении лед ной водой 0,3 м метансульфокислоты. Затем прибавл ют по капл м в течение 1 ч раствор 60 м изопропенилметилового эфира в 240 мл абсолютного Ы,К1-диметилформамиДа, пе ремешивают дополнительно в течение 2 ч при комнатной температуре и довод т триэтиламином до щелочного сос то ни . Растворитель отгон ют, остаток раствор ют в :уксусном эфире, раствор промывают водой, высушивают при помощи сульфата магни и упаривают досуха. Продукт бензил-2-ацетакшдо-2-дезокси-4 ,6-О-изопропилиден-оС-D-глюкопиранозид подвергают кристаллизации из простого эфира т.пл. 136137с; +103°±1(хлороформ, с 1,125). 52,2 г бензил-2-ацетамидо-2-дезокси-4 ,6-О-изопропилиден- oC-D-глюкопиранозида раствор ют в растворе 225 г гидроокиси кали в 750 мл этанола и 40 мл дистиллированной воды и кип т т с обратньам холодильником. После охлаждени реакционную смесь концентрируют до половины объема и выливают на лед.Экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой,высушивают при помощи сульфата магни и выпаривают досуха. Остаток бензил-2-амино-2-дезокси-4 ,6-О-изопропилиден-сС-D-глюкопиранозид подвергают кристаллизации из простого эфира; Ьпл. 145-14бс; )° +117°±1° (хлороформ , с 1,295.) . К раствору 24,7 г бензил-2-амино-2-дезокси-4 , б-О-изопропилиден-сзС-D-глюкопиранозида в 192 мл хлороформа прибавл ют раствор 16,0 г бикарбоната кали в 192 мл дистиллированной воды и охлаждсшэт до ОС. Затем прибавл ют по капл м в течение 20 мин при перемешивании 8,16 г хлорангидрида пропионовой кислоты и смесь перемешивают еше 50 мин при этой температуре . Затем органическую фазу отдел ют, промывают водой, высушивают при помо12Щ сульфата магни и упаривают досуха. Продукт бензил-2-дёзокси-4 ,6-О-изопропилиден 2-пропионамидо- oC-D-глюкопиранозид подвергают кристаллизации из смеси уксусного эфира и петролейного эфира; т.пл. 121-122С; сС +112 ±1 ° (хлороформ, с 0,977). К раствору 9,1 г бензил-2-дезокси-4 ,6-О-изопропилиден-2-пропионамидо- oL-D-глюкопиранозида в 90 мл ацетонитрила прибавл ют 1,25 г гидрида натри и перемешивают в течение 2 ч при 40°С. Затем охлаждают до температуры от -5 до -10°С и прибавл ют 4,2 мл бромуксусного эфира. Через 20 мин прибавл ют 10 мл этанола, реакционную смесь довод т лед ной укссусной кислотой до нейтрального состо ни и упаривают досуха. Остаток распредел ют между простым эфиром и водой, эфирный раствор промывают водой, высушивают при помощи сульфата магни и упаривают. Продукт бензил- -3-О карбоксиметил-2-дезокси-4,6-О-изопропилиден-2-пропиЬнамидо- cL-D-глюкопиранозид-этиловый эфир подвергают кристаллизации из смеси простого эфира и петролейного эфира; т.пл. 94-95°С, 1о6 145°11 (хлоро. форм, с 1,218).

К раствору 6,8 г бензил-3-О-карбоксиметил-2-дезокси-4 ,6-О-изопропилиден-2-прспионамидо-оС-О-глюкопиранозидэтилового эфира в 70 мл метанола прибавл ют 22,5 мл 1 н. раствора едкого натра. После гидролиза сложного эфира прибавл ют 7,5 мл 1 н. сол ной кислоты и упаривают досуха. Продукт раствор ют в 50 мл Ы,К-диметилформамида и конденсируют с 15 ммоль трифторацетата Ь-аланин-П-изоглутаминбензилового эфира в присутствии 3,72 г 2-этокси-Ы-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина . Затем выпаривают досуха и остаток раствор ют в хлороформе . Раствор промывают водой, лед ной 2 н, сол ной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри и водой, высушивают при помоши сульфата магни и выпаривают досуха . Продукт подвергают кристаллизации из разбавленного этанола,т .пл, 177-180Cf Г +71°±1° (хлороформ , с 1,047),

К раствору 8,1 г бензил-3-О-{ Ь-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-де зокси-4,б-О-изопропилиден-2-пропионамидо- d-D-глюкопиранозидбензилового эфира в 150 мл метанола прибавл ют 15 мл 1 н. сол ной кислоты и выдерживают в течение I ч при комнатной температуре . Затем прибавл ют 15 мл 1 н, раствора едкого натра и выпаривают досуха. Полученный бензил-З-О- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-2-пропионамидо- оС-О-глюкопиранозидбензиловый эфир подвергают кристаллизации из метанола и воды и высушивают; т,пл, 208-210С; оС +75°± 1° (Ы,М-диметилформамид , с 1,120).

Пример 22, Путем каталитического гидрировани бензил-З-О- | L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-каприноиламидо-2-дезокси- dL-D-глюко пиранозидбензилового эфира в Ы,Ы-диметилформамиде в присутствии 5%-ного паллади на угле получают З-О- J L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-каприноиламидо-2-деэокси-О-глюкозу в виде белой пены.

Используемый исходный материал получают следующим образом.

Аналогично примеру 20 подвергают взаимодействию 24,7 г бензил-2-амино-2-дезокси 4 ,6-О-изопропилиден-с6-D-глюкопиранозида с 16,7 г каприноилхлорида и обрабатывают. Получают бензил-2-каприноиламидо-2-дезокси-4 ,6-О-изопропилиден- оС.-0-глюкопиранозид; I oL +81° i 1° (хлороформ, с 1,019), К раствору 3,8 г бензил-2-каприноиламидо-2-дезокск-4 ,6-О-изопропилиден-ct-D-глюкопиранозида в 40 мл ацетонитрила прибавл ют 0,4 г, гидрида натри и перемешивают в течение 2 ч при 40°С, Затем эту смесь охлаждают до -10°С, прибавл ют 1,4 мл бромуксусного эфира и перемешивают еще 1 ч при 0°С, Получают бензил-3-О-карбоксиметил-2-каприноиламидо-4 ,6-О-изопропилиден-2-дезокси-oL-D-глюкопиранозидэтиловый эфир в виде желто-коричневого, масла; oLl 114°± 1° (хлороформ, с 1,242),

Аналогично примеру 21 этиловый эфир гидролизуют, продукт конденсируют с трифторацетатом Ь-аланин-О-изоглутаминбензилового эфира в присутствии этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина и изопропилиденкетал расщепл ют путем слабого кислого гидролиза . Таким образом получают бензил-З-О- L-1-(D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-каприноиламидо-2-дезокси- oC-D-г юкопиранозидбензиловый. эфир в виде желтоватрй смолы.

Пример 23. 5%-ный раствор бензил-2-ацетамидо-2-дезокси-3-0

-(L-1-(D-1-бисметилкарбамоилпропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил

-оС-О-глюкопиранозида в дистиллированной воде - метаноле 1:1 гидрируют с 5%-ным палладием на угле, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Продукт 2-ацетамидо-2-дезокси-3-0- L-1-(D-1,3-бисметилкарбамоилпропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -П-глюкозу , высушивают вымораживанием.

Исходный материал получают следуюшим образом,

К раствору 9,1 г бензил-2-ацетамидо-4 ,в-О-бензилиден-3-О-карбоксиметил-2-дезокси- оС-О-глюкопиранозида в 100 мл К,Ы-диметилформамида и 2,77 мл триэтиламина прибавл ют 5,6 бисметиламидгидрохлорангидрида L-аланил-О-глутаминовой кислоты и 5,1 г 2-этркси-К-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина и выдерживают в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгон ют, к масл нистому остатку прибавл ют воду, нерастворенную часть отфильтровывают, промываю.т водой и высушивают. Этот продукт смешивают еще два раза с протым эфиром, отфильтровывают и высушивают; он представл ет собой бензил-2-ацетамидо-4 ,6-О-бензилиден-2-дезокси-3-О- lL-1-(D-1,3-бисметилкарбамоилпропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -- oL-D-глюкопиранозид,

Кислым гидролизом 60%-ной уксусг ной кислотой отщепл ют бензилиденовую группу и выдел ют продукт бензил-2-ацетамидо-2-дезокси-3-0- (L-1-(D-1 ,3-бисметилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил - ct-D-глюко .пиранозид. Пример 24, 5%-ный водный раствор бензил-2-ацетамидо-З-О- L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил )-карбамоилметил}-2-дезокси-ot-D-глгокопираноэида гидрируют в присутствии 5%-ного паллади на угле, фильтруют и высушивают вымораживанием. Таким образом получают 2-ацетамидо-З-О- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоил-2-оксиэтил -карбамоилметил -2-дезокси-О-глюкозу , Исходный материал получают следую щим образом. К раствору -3,7 г бензил-2-ацетамидо-3-0-карбоксиметил-2 дезокси-оС-D-глюкопиранозида и 1,38 мл триэтил амина в 150 мл тетрагидрофурана прибавл ют 3,26 г гидрохлорида Ь-серин-D-изоглутамин-трет-бутилового эфира и 2,6 г 2-этокси-Ы-этоксикарбонил -1,2 дигидрохинолина и выдерживают в течение 20 ч при комнатной темпера туре. После отгонки растворител ост ток раствор ют в смеси хлороформ - метанол 9:1, промывают водой, лед но 2 н. сол ной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри и водой, фильтруют и освобождают от растворител . Получают бензил-2-ацетамидо-3-0- L-1-{0-1-кйрбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоил-2-оксиэтил -карбамоилметил -2-дезокси-с6-D-глюкопиранозид-трет-бутиловый эфи Путем слабого кислого гидролиза гидролизуют трет-бутиловый эфир и получают бензил-2-ацетамидо-З-О- L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил) -карбамрил-2-оксиэтил -карбамоилметилj-2-дезокси-cC-D-глюкопиранозид . Пример 25. 5%-ный раствор бензил-2-ацетамидо-З-О-| L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилбутил -карбамоилметил -2-дезокси - оС-О-глюкопиранозида в смеси метанол - вода 1:1 гидрируют в присутствии 5%-ного паллади на угле, филь руют и.упаривают. Остаток раствор ют в дистиллированной воде и сушат вьгмо раживанием. Получают таким образом 2 -ацетамидо-3-0- (D-2-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилбутил -карбамоилметил -2-дезокси-П-глюкозу Исходный материал получают следую щим образом, К раствору 3,7 г бензил-2-ацетами до-31-0-карбоксиметил-2-дезокси-оС -D-глюкопиранозида в 1,38 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана прибавл ют 3,28 г гидрохлорида третично го бутилового эфира Ь-норвалин-О-изо глутамина и 2,6 г 2-этокси-К-зтоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина и оставл ют cTOHtb в течение суток при комнатной температуре, Реакционную смесь перерабатывают описанным в примере 24 образом. Получаю.т третичный бутиловый эфир бензил-2-ацетамидо-З-0- L-1-(D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилбутил -карбамоилметил -2-дезокси- сС-П-глюкопиранозида . Третичный бутиловый эфир расщепл ют кислым гидролизом в м гких услови х. П р и м е р 26. Раствор 8,3 г бензилойого эфира бензил-3-0-{ L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоэтил -карбамоилметил)-2-дез окси-2-стеароиламидо-с -D-глюкопира- нозида в ,200 мл лед ной уксусной кислоты гидрируют в присутствии 5%-ного паллади на угле при нормальном давлении и комнатной температуре . После переработки получают 3-0-(Li-l- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2 -дезокси- 2 -стеароиламидо-D-глюкозу в виде белого порошка. Примен емый исходный материал получают следующим образом. К раствору 6,2 г бензил-4,6-0-бензилиден-2-дезокси-2-стеароиламидо- cL-D-глюкопиранозида в 150 мл К,Ы-диметилформамида прибавл ют 0,75 г гидрида натри и перемешивают 1,5 ч при 40°С. Потом охлаждают смесь до -5с, прибавл ют 2,2 мл бромуксусного эфира и перемешивают 4 ч при комнатной температуре . После прибавлени 10 мл лед ной уксусной кислоты и 400 мл дистиллированной воды экстрагируют хлороформом , органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают досуха . Полученный этиловый эфир бензил-4 ,6-0-бензилиден-З-О-карбоксиметил-2-дезокси-2-стеароилаМидог о (.-0-глюкопиранозида кристаллизуют из этанола; т.пл. 151-154С; оС 1° (хлороформ, с 1,186). К раствору 23,4 г этилового эфира бензил-4,б-О-бензилиден-З-О-кербокснметил-2-дезокси-2-стеароиламидо- c --D-глюкопиранозида в 334 мп метанола и 334 мл тетрагидрофурана прибавл ют 50,1 мл 1 и. раствора едкого натра, перемешивают 90 мин при 50с и выпаривают . Остаток перемешивают с лед ной водой, продукт отсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Натриева соль бензил-4 ,6-0-бензилиден-З-О-карбоксиметил-2-дезокси-2-стеароилс1мидо- с6-D-глюкопиранозида -IHgO плавитс д при 225-242°С (с разложением); {ct +45°±1°(хлороформ, с 1,097). К раствору 14,4 г (20 ммоль) моногидрата натриевой соли бензил-4,6-0-бензилиден-З-О-карбоксиметил-2-дезокси-2-стеароиламидо- oC-D-глюкопира/1озида в 120 мл тетрагидрофурана прибавл ют 20 ммоль трифторацетата бензилового эфира Ь-аланин-П-изоглутамина и 4,95 г (20 .ммоль) 2-этокси-Н-этоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина рставл ют сто ть 20 ч при комнатной температуре и упаривают досуха. Остаток раствор ют в хлороформе, промывают этот раствор водой, охлажденной до 0°С 2 н. сол ной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри и водой, высушивают над сульфатом магни и упаривают досуха. Продукт бензиловый эфир бензил 4,6-0-бензили ден-3-0- {L-l-(D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-2-стеароиламидо- с.-0-глюкопиранозида перекристаллизовывают из этанола; laL +62 ± 1° ( Ы,М-диметилформамид, с 1,148). Кислый гидролиз этого производного бензилидена в м гких услови х в б5%ной уксусной кислоте дает бензиловый эфир бенэил-3-0- tL-1-(D-1-карбамоил -3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси 2-стеароил амидо-cC-D-глюкопиранозида; т.пл. 18 189°С; (оС + 59° ±1° (N,N-димeтил формамид, с 1,022). Пример 27. 5%-ный водный раствор бензил-2-ацетамидо-З-О-J L-1 -{D-1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоил-2-метилпропил -карбамоилметил -2-дезокси- cC-D-глюкопиранозид гидрируют в присутствии 5%-ного паллади на угле, фильтруют и фильтрат лиофилиэуют. Получают 2-ацетамидо-3-0-J L-1- (D-1-карбоксипропил)-карбамоил-2-метилпропил -карба юилме-, тил -2-дезокси-О-глюкозу. Исходный материал получают следую щим образом. К раствору 3,7 г бензил-2-ацетами до-З-О-карбоксиметил-2-дезокси- oC-D-глюкопиранозида в 1,38 мл триэтил амина в 100 мл тетрагидрофурана прибавл ют 3,38 г гидрохлорида трет-бутилового эфираL -валин-В-изоглута мина и 2,6 г 2-этокси-Ы-этоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина, оставл ют сто ть в течение суток при комнатной температуре и перерабатывают описанным в примере 26 образом. Получают трет-бутиловый эфир бензил-2-ацетамидо-3-0-J L-1- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоил-2-метилпропил -карбамоилметил -2-дезокси - оС-D-глюкопиранозида, который при м гких кислых услови х гидролизуют в бензил-2-ацетамидо-З-О- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоил-2-метилпропил -карбамоилметилi-2-дезокси-сС-О-глюкопиранозид . Пример 28. 5%-ный раствор бензил-2-ацетамидо-З-О- (L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоил--3-метилбутил -карбамоилметил 1-2 -дезокси-ct-D-глюкопиранозида в 50%ном водном метаноле гидрируют в присутствии 5%-ного паллади на угле, фильтруют и выпаривают. Остаток раст вор ют в дистиллированной воде,еще раз фильтруют и высушивают вымораживанием . Получают 2-ацетамидо-З-О922 - (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоил-3-метилбутил -карбамоил -2-дезокси-В-глюкозу . Примен емый исходный материал получают следующим образом. К раствору 3,7 г бензил-2-ацетамидо-3 0-карбоксиметил-2-дезокси-о6-D-глюкопиранозида и 1,58 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана прибавл ют 3,52 г гидрохлорида трет-бутилового эфираL -лейцин-В-изоглутамина и 2,6 г 2-этокси-Ы-этоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина, оставл ют сто ть в течение суток при комнатной температуре и перерабатьгеают описанным в примере 26 образом. Получают трет-бутиловый эфир бензил-2-ацетамидо-3-0- UL-I-(D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоил-3-метилбутил -карбамоилметил -2-дезокси- oL-D-глюкопиранозида , кислый гидролиз при слабых услови х которого дает бензил-г -2-ацетамидо-З-О- L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоил-3-метилбутил -карбамоилметил -2-дезокси-оС-D-глюкопираноэид . Пример 29. 5%-ный раствор бензил-2-ацетамидо-З-О- |(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилпропил -карбамоилметил -2-дезокси- oL-D-глюкопиранозида в 50%-ном водном метаноле гидрируют в присутствии 5%-ного паллади на угле при нормальном давлении и комнатной температуре, катализатор отфильтровывают и маточник упаривают. Остаток раствор ют в дистиллированной воДе и высушивают вымораживанием. Получают 2-ацетамидо-3-0- | L-1-{D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилпропил -карбамоилметил -2-дeзoкcи-D-глюкoзy. Исходный материал получают следующим образом. К раствору 3,7 г бензил-2-ацетамидо-З-О-карбоксиметил-2-деэокси- ci.-D-глюкопираноэида и 1,38 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана прибавл ют 3,24 г гидрохлорида трет-бутилового эфира-N-oC-L-аминобутйрил-D-изоглутамина и 2,6 г 2-этокси-Ы-этоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина и после сто ни в течение суток при комнатной температуре перерабатывают (Описанным в примере 24 образом. Полученный трет-бутиловый эфир бензил-2-ацетамидо-3-0- | I-i-l - {D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилпропил)-карбамоилметил -2-дезокси- oL-D-глюкопиранозида после этого в м гких кислых услови х гидролизуют в бенэил-2-ацетамидо-З-О-j L-l- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилпропил -карбамоилметил -2-дезокси-ot- -D-глюкопиранозид . П р и м е р 30. 5%-ный раствор бенэил-2-ацетамидо-З-О-j L-l- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил ) -карбамоилфенилметил -карбамоилметил -2-дезокси- oC-D-глюкопиранозида в 50%-ном водном метаноле гидрируют в присутствии 5%-ного паллади на угле при нормальном давлении и комнатной температуре , катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток раствор ют в дистиллированной воде и высушивают вымораживанием, получают 2-ацетамидо-3-0- I L-1-(0-1-карбамоил 3-карбоксипропил )-карбамоилфенилметил -карбамоилметил|-2-дезокси-П-глюкозу .

К раствору 3,7 г бензил-2-ацетамидо-3-0-карбокси1у1етил-2-деэокси-сС-0-глюкопиранозида в 1,38 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана прибавлч ют 3,72 г гйдрохлорида трет-бутилового эфира 1-фенилглицин-В-изо глутамина и 2,6 г 2-этокси-Н-этокси-карбонил-1 ,2-дигидрохинолина, остав л ют на сутки при комнатной температуре и перерабатывают описанным в примере 24 образом. Получают таким образом трет-бутиловый эфир бензил-2-ацетамидо-З-О- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилфенилметил -карбамоилметил -2-дезокси-с6-D-глюкопиранозида , который при м гких кислых услови х гидролизуют в бензил-2-ацетамидо-З-О- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилфенилметиЛ -карбамоилметил}-2-дезокси-oL-D-глюкопиранозид . Пример 31. К раствору 3,5 г бензил-2-ацетамидо-З-О- (D-1,3-бис )арбамоилпропил) -карбамойлэтил -карбамоилметил}-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден- р)-0-глюкопиранозида в 50 мл лед ной уксусной кислоте прибавл ют по капл м при перемешивании и температуре в течение 15 мин 50 мл дистиллированной воды и продолiKcifciT перемешивание 1 ч при этой температуре. После охлаждени ; прибавл ют еше 100 мл дистиллированной воды и упаривают растворитель в вакууме . К остатку прибавл ют 20 мл воды и высушивают вымораживанием. Получают бензил-2-ацетамидо-З-О-j L-1- (D-1,3-бискарбамоилпропил)-карбамойлэтил карбамоилметил i-2-де.зокси- pf-D-глюкопиранозид, сС) -44°il (М,К-диметилфррмамид, с 0,989).

Примен емый исходный материал получают следующим образом, к 30 г бензил-2-ацетамидо-2-дезокси- Р -П-глюкопиранозида в 300 мл N,N-диметил.формамида прибавл ют 0,1 мл метансульфоновой кислоты с перемешиванием при внешнем охлаждении и без доступа влаги. Затем приба л ют по капл м в течение 1 ч раствор 2.0 мл изопропенилметилового эфира в 60 мл N,N диметилформаг/шда, перемешивают 2 ч при комнатной температуре и довод т до щелочной реакции при помоши триэтиламина. Растворитель отгон ют . бензил-2-ацетамидо-2-дез6кси-4 ,6-0-изопропилиден- |Ь-О-глюкопиранозид кристаллизуют из уксусного эфира т.пл. Л. -104° ±1° (хлороформ, с 0,850).

К раствору 36,2 г бёнзил-2-ацетамидо-2-дезокси-4 ,6-0-изопропилиден- fb-D-глюкопиранозида в 400 мл ацетонитрила и 100 мл Ы,Ы-диметилформамида прибавл ют 4,95 г гидрида натри и перемешивают 2 ч при 40°С. Затем эту смесь охлаждают до , прибавл ют 17,2 мл бромуксусного эфира и перемешивают 30 мин при . Затем прибавл ют 40 мл этанола, нейтрализуют уксусным эфиром и упаривают досуха.. Остаток распредел ют между эфиром и дистиллированной водой, эфирную фазу промывают водой, сушат сульфатом магни и упаривают. Продукт, этиловый эфир бензил-2-ацетами о-З-О-карбоксиметил-2-дезокси-4 ,6-0-изопропилиден- (З-В-глюкопиранозида крис-таллизуют из эфира; т.пл. 93-94°С; ci. -49±.1°(с 1,001, хлороформ).

к раствору 6,56 г этилового эфира бензил-2-ацетамидо-З-О-карбамоилметил-2-дезокси-4 ,6-0-изопропилиден- -D-глюкопиранозида в 70 мл метанола прибавл ют 22,5 мл 1 н. раствора едкого натра. После окончани гидролиза эфира,прибавл ют: 7,5 мл 1.н. сол ной кислоты и смесь упаривают досуха. Полученную натриевую соль раствор ют в 50 мл 1,Ы-диметилформамида и прибавл ют 3,7 г гидрохлорида диамида Ь-аланил-П-глутаминовой кислоты и 3,72 г 2-этокси-Ы-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина . Реакционную массу оставл ют на сутки при комнатной температуре , затем упаривают досуха, остаток раствор ют в воде и экстрагируют метиленхлоридом и два раза н-бутанолом. Продукт, остающийс после отгонки н-бутанола, бензил-2-ацетамидо-3-0- (D-1,3-бискарбамоилпропил ) -карбамойлэтил -карбамоилметил -2-дезокси-4 ,6-0-изопропилиден- р)-D-глюкопиранозид.

Пример 32.К раствору 5,1 г диметилового эфира бензил-2-ацетамидо-3-0-{ (Ь-1-(D-1,3-бискарбоксипропил )-карбамойлэтил -карбамоилметил -2-дезокси-4,6гО-изопропилиден- f -D-глюкопиранозида в 120 мл лед ной уксусной кислоты прибавл ют по капл м при перемешивании и температуре 80 мл дистиллированной воды и,продолжают перемешивание в течение 1 ч при этой температуре. После выпаривани уксусной кислоты получают диметиловый эфир бензил-2-ацетамидо-З-О- L-1-(D-1 ,3-бискарбоксипропил)-карбамойлэтил -карбамоилметил -2-дезокси- | -D-глюкопиранозида .

Claims

Примен емый исходный материал получают следующим образом. 6,56 г этилового эфира бензил-2-ацетамидо-3 0-карбоксиметил-2-дезоксн-4 ,6-0-нэопропилидеН Ъ 0-глюко пнранознда гидролизуют едким натром и конденсируют в присутствии 3,72 г 2 этокси-Ы-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина . После, упаривани растворител остаток раствор ют в хлороформе , промывают водой, охлажденной до 2 и. сол ной кислотой, водой насыщенным раствором бикарбоната нат ри и оп ть водой, сушат над сульфатом магни и упаривают досуха. Остаток , диметиловый эфир бензил-2-ацета мидо-3-0- I L-1-{D-1,3-бискарбоксипро пил)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-4 ,6-0-изопропилиден- р) -D-глюкопиранозида . Пример 33. 5%-ный раствор бензйлового эфира бензил-2-ацетамидо-3-0- (D-1-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси- dL-D-глюкопиранозида в тетрагидрофуране - воде 2:1 гидрируют в присутствии 5%-ного паллади на угле при нормальном давлении и комнатной температуре. После поглощени примерно 50% теоретического количества водорода, отфильтровывают катализатор и маточник упаривают. Сухой оста ток раствор ют в дистиллированной воде и продолжают гидрирование. Посл поглощени теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат высушивают вьгмораживанием Получают таким образом 2-ацетамидо-3-0- L-1- (D-1-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-В-глюкозу в виде белого порошка. Исходный материал получают следующим образом. 4,8 г моногидрата глицинамида g-бензилового эфира Н-трет-бутоксикар бонил-Ь-аланин-О-глутамина раствор ют в смеси 5 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл 1,2-дихлорэтана и оставл ют без доступа влаги в течение 16 ч при комнатной температуре. Разбавл ют этот раствор 50 мл тетрагидрофурана , охлаждают в лед ной ванне и нейтрализуют триэтиламином. После прибавлени раствора 3,7 г бензил-2-ацетамидо-З-карбоксиметил-2-дезокси -с1.-в-глюкопиранозида и 1,38 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана прибавл ют 2,6 г 2-этокси-М-этоксикарбонил-1 ,2-дигидрохинолина, ос . тавл ют сто ть в течение суток при комнатной температуре и перерабатывают описанным в примере 24 обр зом. Получают бензилОБЫй эфир бензил -2-ацетамидо-З-О- L-1-(0--1-карбамо илметилкарбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил1-карбамоилметил1-2-д зокси- с -О-глюкопиранозида. Пример 34. Растзор 5,2 г бензйлового эфира бензип-4,6-0-бензи лиден-3 0- ,-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2--дезокси-2-п-толилсульфониламино-сС-О-глюкопиранозида в 120 мл 70%-ной водной уксусной кислоты гидрируют в присутствии паллади на угле при нормальном давлении и комнатной температуре. После поглощени теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток раствор ют в 30 мл дистиллированной воды и высушивают вымораживанием. Получают (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дeзoкcи-2-п-тoлилcyльфoнилaминo-D-глюкoзy в виде белого порошка. Исходный материал получают следующим образом, К раствору 6,0 г бензил-2-амино-4 ,6-0-бензилиден-З-О- карбоксиметил-2-дезокси-а , -D-глюкопиранозида в 100 мл метиленхлорида и 6,3 мл триэтиламина прибавл ют по капл м при 5с раствор 3,1 г хлорангидрида п-толуолсульфоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида и оставл ют сто ть 16 часов при комнатной температуре. Промывают раствор водой, 2 н, раствором едкого натра, водой, холодной 2 н. сол ной кислотой и оп ть водой, сушат над сульфатом магни и упаривают досуха. Остаток неоднократно экстрагируют эфиром, высушивают и получают бензил-4,6-0-бензилиден-3-0-карбоксиметил-2-дезокси-2-толилсульфониламино- о, -D-глюкопиранозид;i т.ил. 185-187°С; I cL +7 5° ± 1° (хлороформ , ,855). К раствору 5,7 г бензил-4,6-0-бензилиден-З-О-карбоксиметил-2-дезокси-2-толилсульфониламино-ci-D-глюкопи- ранозида и 1,01 г триэтиламина в 80 мл К,К-диметилформамида прибавл ют 10 мьюль трифторацетата бензйлового эфира Ь-аланил-О-изоглутамина и 2,5 г 2-этокси-К-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина и оставл ют на 24 ч при комнатной температуре. Упаривают досуха, прибавл ют воду, отфильтровывают нерастворившийс продукт, допопнительно промывают водой и эфиром и высушивают в вакууме. Получают бензиловый эфир бензил-4,6-0-бензилидей-3-0-{ L-1- (D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилзтил -карбамоилметил -2-дезокси-2-толилсульфониламине- сС-D-глюкопиранозида в виде белого порошка. Пример 35. Исходную смесь получают из 20 г 2-амино-2-дезокси-3- (карбоксиметил)-В-глюкопиранозы в виде мелкого порошка {30%-ной смеси с ксе) в 100 мл абсолютного ацетонитрила . При хорошем перемешивании, и слабом охлажденли прибавл ют вначале 26,6 мл триметилхлорсилана, затем 31,5 мл триэтиламина. После 4 ч . 27 при комнатной температуре с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель фирмы Мерк) с элгоентом хлороформ - метанол (3:1) обнаруживают в реакционной смеси практически только одно нингидрин-положительное п тно (R- 0,7) персилилированной аминокислоты . Прибавл ют еше 3,4 мл триэти:г1амина и 42,5 мл 0,62 н. раствора -метилоксазолинона-(5) в абсолютном диметилформамиде и оставл ют на 15 ч при комнатной температуре. Раствор 2-метилоксиазолинона-(5) получают из 5,85 г N-ацетилглицина и 11,4 г дициклогексилкарбодиимида в 40 мл диметилформамида, выпавшую в осадок образовавшуюс при этом дициклогексилмочевину {85%, 9,6 г) отфильт ровывают. После отфильтровывани со-лей , распределени между метиленхлоридом и водой и гидролиза силиловых эфиров, которые остаютс в метиленхлориде , с помощью нескольких капель уксусной кислоты, получаю 2-(ацетаминометилкарбониламино )-2-дезокси-З-карбоксиметил-О-глюкопиранозу в виде бесцветного порошка. Взаймбдействие с трифторацетатом Т-бензилового эфира сС-амида L-ала .нил-О-глутаминовой кислоты и 2-этокси-К-карбэтокси-1 ,2-дигидрохинолином в смеси диметилформамид - метиленхлорид (1;1) провод т в условип-х, описанных в примере 33. После гидрировани с 5% Pd/C и лиофилизации маточника получают 2-(ацетаминометилкарбониламино-2-дезокси-З-О- (tL-1- (D -1-карба1йоил-3-карбоксипропил) -1-кар бамоилэтил -карбамоилметил -ai., -D-глюкозу . Пример 36. 3,2 г 2-амино-2-дезокси-З-карбоксиметил-О-глюкопиранозы , 2,5 г KgCO и 4,5 г |Ь-нитро фенилового эфира пивалиновой кислоты перемешивают в 100 мл диметилформами да при 100°С в течение 15 часов. Сол отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток раствор ют в воде и в водном растворе пропускают через ионообменник 1R 120. Элюат экстрагируют хлороформом, хлороформенный слой отдел ют и упаривают в вакууме, црлуча при этом сироп. При растираНИИ сиропа с уксусным эфиром получаю ёлабо-желтый порошок 2-пивалоиламидо 2.гдезокси-3-карбоксиметил-0-глюкопи ранозы;,т.пл. 8 9-9 3°С. Исходное вещество 2-амино-2-дезок си-З-карбоксиметил-О-глюкопиранозу получают следующим образом. 100 г 2-фенил-4,5-(3-0-карбоксиме тил-5,б-изопропилиден-П-глюкофурано) -Д -оксазолина в 1000 мл 2,6 н. сол ной кислоты кип т т 4 ч с обратным холодильником. Отфильтровывают выпав шую бензойную кислоту и экстрагируют фильтрат три раза : фиром. Водную фазу отдел ют и довод т точно до рН 7 в рН-метре при помоши 3 н, раствора 9 едкого кали и обесцвечивают обработкой активированным углем. Концентрируют в вакууме до 500 мл, прибавл ют 3 л ацетона и охлаждают льдом, выпавший осадок отфильтровывают. После сушки при 40°С в вакууме получают 247 г желтоватого порошка, который представл ет собой 85% хЯористого кали и 15% вышеназванного соединени , Из маточного раствора получают еще 22 г смеси из вьЕленазванногс соединени и принадлежащего к нему лактама . Взаимодействие 2-пивалоиламидо-2-дезокси-З-карбоксиметил-О-глюкопиранозы с трифторацетатом Jf бензилового эфира ci-амида Ь-аланил,-0-глутаминовой кислоты провод т с 2-этокси-Н-карбэтокси-1 ,2-дигидрохинолином в диметилформамиде - (isD . После гидрировани в присутствии 5% паллади на угле и лиофилизации маточника получают 2-триметилацетамидо-2-дезокси-З-О- L-1-{D-1-карбамоил-3-карбоксипропил )-1-карбамоилэтил ,-карбамоилметил5 - ci, Ь -D-глюкозу в виде лиофилизата. Аналогично получают: 2 бензоиламино-3-0-{о-1- L-1-(D-1карбамоил-3 карбоксипропил )-1-карбамоНлэтил )-карбамоилэтил -2-дезокси- ,.с., (5-D-глюкозу; т.разл, 140°С; 2-бензоиламино-З-О-((D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилпропил -2-дезокси-оС , Э -D-глюкозу; т.пл. 1М-152°С; с1 +17 (в метаноле); 2-бензоиламино-З-О- L-1-(.D-1-карбамоил-З-карбоксипропил )-1-карбамоилэтил -карбамоилметил -1-дезокси-d .,p)-D-глюкозу; т.пл. 175-177°С (в виде гидрата); 2-бензоиламино-З-О- 1-L-(1-р,3-дикарбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезокси .-О-глюкопиранозу; с +25° (вода; с -0,997); 2-бензоиламино-З-О- 1-L-(l-D-карбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоил-2-оксиэтил -карбамоилметил-2-дезoкcи-D-глюкoпиpaнoзy; т.пл. 100115°С; . 2° +23° (вода, с 0,886) ; 2-бензоиламино-З-О- 1-L-(1-D-N-н-пропилкарбамоил-3-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дeзoкcи-D-глюкoпиpaнoзy; т.пл. 65140°С; cL +2Q° (вода, с 1,03); 2-бензоиламино-З-О- 1-метил-1- (D-. -1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-3-дезокси-П-глюкопиранозу , т.пл. 110-120с; Л +31° (вода, с 0,88); 2-бензоиламино-З-О- L-1-(Drl-карбамоил-З-карбоксипропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезокси-р|-этил-О-глюкопиранозид; т.пл. 215217С; -22° (метанол, с 0,97); 2-бенэоиламино-З-О-(D-1-карбамо -3-карбоксипропил)-карбамоилметил -карбамоилметил-2-деэокси-0-глюкозу т.пл. 115-155°С; ( +34° {вода с 0,81) ; 2-бенэоиламино-3-0- Ь-1-(О-1,3-дикарбамоилпропил )-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезокси-0-глюкопи ранозу т.пл. 82-143С; ci.l2° +24 (вода, с 0,98) . Формула изобретени 1. Способ получени производных глюкозамина обшей формулы И О-В., щ-х-в Rt-V S (eiisV i со -ш- шгде X означает карбонил- или сульфо нилгруппу; R -.замещенный или незамешенный алкил- или замещенный или незамещенный карбоциклический арилостаток RJ- водород, алкил или бензилос таток; К водород или низший алкил; Rg- водород} водород или .ацилостаток; Rg- водород, алкил, оксиметил или фенил Rg- в соответствующем случае эт рифицированную в сложный эфир или амидированную карбоксильную группу и в соответствующем случае э рифицированную всложный эфир или амидированную карбоксильную группу с условием, что замещенный или неза мешенный алкилостаток R содержит бо лее одного атома углерода, если X значает карбонильную группу и остаок R означает метил, или если X арбонильна группа, остаток R ° ород, и Rg и R-J каждый представл ют обой карбоксильную группу, или их солей,отличаюший тем, что соединение формулы о о-к де X, R и 2 имеют вышеуказанные а R, Ri и R означают осначени , а п. , атки R, R или к легко отшепл емую ащитную группу конденсируют с соеди-. ением фоомулы ® YS , ttj-S-CH CO№-CB(CHi)i-R; , ж К|и , где R, R7 имеют значени R Rg и .R-jC условием, что имеюща с в этих остатках карбоксильна группа или свободные гидроксильйые группы защищены легко отщепл емыми защитными группами в соответствующем случае, затем имеющиес защитные группы отщепл ют гидрогенолизом или кислотным гидролизом с последующим выделением целевых продуктов в виде оснований, кислот или солей.
2. Способ по п. 1,. о т л и-ч а ющ и и с тем, что кислоты формулы II в виде активированной карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с аминосоединением III, или что кислоту II подвергают взаимодействию с соединением III, аминогруппа которого находитс в активированном виде. Источники информации, прин тые во внимание при .экспертизе 1. Шредер Э., Любке К. Пептиды, ч. I, М,, Мир, 1967, с, 116.