Claims (1)
Изобретение относитс к синтезу но вых производных тиенотиазина, которые могут найти применение в медицине. Способ алкилировани азотсодержащих соединений производными низших алкилов широко известен в литературе 1. Целью изобретени вл етс синтез новых производных тиенотиазина , обл дающих интересными фармакологическим свойствами. Поставленна цель достигаетс спос бом получени производных тиенотиазин обшей формулы VR в которой А образует с обоими углерода группу пС 4gx4 атом R - низший алкил; R - 2-тиазолил, 4-метил-2-тиазолил, 4,5-диметил-2тиадолил , 5-метил-1,3,4-тиадиазолил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 1,2,4-триазин-3-ил , 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил , З-метил-2-пиридил, 4-метил-2пиридил , 5-метил-2-пиридил, 6-метил-2пиридил , 4,6-диметил-2-пиридил, 5-изоксазолил , 5-метил-3-иЗ.Ксазолил, 3,4диметил-5-иэоксазолил , J, 6-диметил-4пиримидинил , 6-метил-2-пиридил, 1,2,3, 4-тетразол-5-ил или незамешенный или замешенный галогеном, окси или низшим алкилом фенил который заключаетс в том, что алкилируют низшим алкилом соединение общей формулы Co:NHR2 он в которой А и R- имеют вышеуказанные значени , Алкилирование провод т известными способами, например исходное вешество раствор ют в апротчэпном растворителе, например в эиетонитриле, диоксане или диметилформамиде (ДМФА); перевод т амидом или гидридом щелочного металла в соль щелочного металла и путем обработки алкилирующим средством, в частности алкилгалогенидом или алкилсульфатом , получают соответствующее лелевое соединение. Реакцию можно осуществл ть при комнатной температуре и атмосферно давлении. Пример. 0,82 г (0,003 моль 3-этоксикарбонкл-4-окси-2Н-тиено- 2 ,,2- тиазин-1,1-ДИОксида суспендируют вместе с 0,4 г (0,ОО4 моль) 2-аминотиазола в 1ОО мл абсолютного ксилола и нагревают до кипени . В течение 7 ч отгон ют медленно 50 мл растворител в виде азеотропа с образовавшимс этанолом, причем через 2 ч начинает выкристаллизовыватьс 4-окси-N -2-тиазолил-2Н-тиено- 2,3-eJ-l,2-тиазин-З-карбоксамид-1 ,1-диоксид. После охлаждени фильтруют и промывают петролейным эфиром. Продукт можно перекристаллизовывать из ксилола или диоксана (г. пл. 289-290 С разл.), однако он вл етс достаточно чистым дл последующего использовани . 0,329 г (1 ммоль) этого продукта раствор ют в 2 мл абсолютного ДД№А и при О С прибавл ют к перемешиваемой суспензии 0,026 г (1,1 ммоль) гидрида натри в 1 мл абсолютного ДМФА. Затем перемешивают еще 1 ч при комнатной тем пературе. К раствору натриевой соли прибавл ют 0,1 мл (0,226 г; 1,6 ммоль) метил1юдида и выдерживают еще 1 ч. После отгонки растворител остаток раст вор ют в 200 мл хлористого метилена и 10 мл 0,5 н. сол ной кислоты, органическую фазу отдел ют и экстрагируют путем встр хивани , примен всего 50 мл 0,5%-ного раствора бикарбоната натри . Водную фазу несколько раз, встр хивают с хлористым метиленом и подкисл ют сол ной кислотой. Кислую водную фазу экст рагируют хлористым метиленом, объединенные органические экстракты высушивают сульфатом натри и выпаривают. Кристаллический остаток обрабатывают небольшим количеством холодного этанола Получают 4-окси-2-метил- N-2-тиазолил - 2Н-тиено- |,3-eJ-l,2-Tna3HH-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид, т.пл. 217°С. П р и м е р 2. 0,329 г (1 ммоль) 4-окси- N -2-тиазолил -2Н - тиено ,3-е}-1,2;-тиазин -3-карболсамид-1,1- диоксида раствор ют в 10 мл диоксана. 6 04 добавл ют 0,О52 г (2,2 ммоль) гидрида натри и нагревают 1 ч с обратным холодильником. Затем охлаждают, добавл ют 0,13 г диметилсульфата и нагревают 3 ч с обратным холодильником. Смесь выливают в воду, слегка подкисл ют сол ной кислотой и подщелачивают карбонатом натри . Водную фазу отдел ют , примен хлористый метилен, и подкисл ют разбавленной сол ной кислотой. Выпадающие кристаллы отсасывают, сушат и перекристаллизовывакп из диоксана. Получают 4-окси-2-мет11л- N -2тиазолил-2 Н-тиено- 2,3-е J-1,2-тиазинЗ-карбоксамид- , 1-д:юксид, т.пл. 217°С. Аналогично примеру 1 получают. 4-окси-2-метил- N - 2-тиазолил-2Нтиено- з ,4-eJ-l,2-тиaзин-3-кapбoкcaмид-l , 1-д 1оксид,т.пл. 243-245 С (разл). 4-окси-2-метил- N -(о-метил-3-изоксазолил )-2Н-тиено- 2,,2 -тиазин-3карбоксамид-1 ,1-диоксид, т.разл. 239243С; 4-окси-2-метил-2Н-тиено-r2,3-ej-1 ,2-тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.разл. 248-251 С; 4-окси-2-метил К 2-пиридил-2Н-тиено- 2,3-eJ-1,2тиазин-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид, т.разл. 209-213°С; 4-окси-2метил- N З-пиридил-2 Н-тиено- 2,3-ej -1,2-тиазинЗ-карбоксамил-1 ,1-диоксид, т.разл. 241244С; 4-окси-2-метил- N - 4-пиридил2Н-тиено- 2 ,,2-тиaзин-3-кapбoкcaмид-l ,l-диoкcид,. т.разл. 203-207 0; 4,4 -диокси-2-метил-2Н-тиено- 2, ,2-тиазин-3-карбокси-м-толуидид-1,1диоксид , т.разл. 197-199 С (превращение кристаллов при 185-188°С);.- З-хлор4-окси-2-метил-2 Н-тиено- 2,3-е J-1 ,.2тиазин-З-карбоксанилид-1 ,1-диоксид, т. разл. 241-243°С,- 4-окси-2-метил| | -п:шазинил-2Н-тиено-|2,3-е}-1,2тиазин-З-карбоксамид-1 ,1-диоксид, т. разл. 245-248°С; N -( 3,4-димeтил-5изoкcaзoлил )-4-oкcи-2-мeтил-2H-тиeнo 2 ,3-ej-l,2-тиaзин-3-кapбoкcaмид-l, 1диоксид , т.разл. 206-208°С; N -(2,6диметил-4 пиримидинил )-4-окси-2-метил2 Н-тиено- 2,,2-тиазин-З-карбоксамид-1 ,1-диоксид, т.разл. 270-271 С; 4-окси-2-метил- N -(6-метил-2-пиридил )-2Н-тиено- ,,2-тиазин-3карбоксамид-1 ,1-диоксид, т.разл. 216218°С; 4-окси-2-метил- N -(5-1,2,3, 4-тетразолил)-2Н-тиено- Г2,3-е -1,2тиазин-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид, т.разл. 224 С, и 4-окси-2-метил- N 2-пиримидинил-2Н-тиено- 2,.3-е -1,2тиазин-З-карбоксамид-1 ,1-диоксид, т. разл. 221-223°С. Формула изобретени Способ получени производных тиено тиазина общей формулы Т -S-KI (;OEHR2 в которой А образует с обоими атомами углерода группу R -низший алкил, 2-тиазолил, 4-метил-2-тиазолил, 4,5-диметил-2- тиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазолил, 2-пиразинил, 2- пиримидинил, 1,2,4-три зин-3-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пир дил, 3-метил-2-пиридил, 4-метил-2-пи дил, 5-метил-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил , 4,6-диметил-2-пиридил, 5-изоксазолил , 5-метил- 3-изоксазолил, 3,4-диметил-5-изоксазолил , 2,6-диметил-4пиримидинил , 6-метил-2-пиридил, 1,2,3, 4-тетразол-5-ил или незамещенный или замещенный галогеном, окси или низшим алкилом фенил, отличающийс тем, что алкилируют низшим алкилом соединение общей формулы ( в которой А и Rj имеют вышеуказанные значени . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1, Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., ИЛ, с.19.This invention relates to the synthesis of new thienothiazine derivatives, which can be used in medicine. The method of alkylation of nitrogen-containing compounds by lower alkyl derivatives is widely known in the literature. 1. The aim of the invention is the synthesis of new thienothiazine derivatives, which have interesting pharmacological properties. This goal is achieved by obtaining derivatives of thienothiazine of the general formula VR in which A forms, with both carbon, the group PS 4gx4, the atom R — lower alkyl; R is 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2 thiadolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 1,2,4-triazine- 3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2pyridyl, 5-methyl-2-pyridyl, 6-methyl-2pyridyl, 4,6-dimethyl- 2-pyridyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl-3-iZ. Xazolyl, 3,4 dimethyl-5-eoxazolyl, J, 6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 6-methyl-2-pyridyl, 1,2,3, 4- tetrazol-5-yl or unsubstituted or substituted by halogen, hydroxy or lower alkyl; phenyl which consists in the fact that the compound of the general formula Co: NHR2 is alkylated by lower alkyl in which A and R- are higher defined above, alkylation is carried out by known methods, for example starting solid matter was dissolved in aprotchepnom solvent e.g. eietonitrile, dioxane or dimethylformamide (DMF); converting the alkali metal salt with an amide or hydride of an alkali metal salt and treating it with an alkylating agent, in particular an alkyl halide or an alkyl sulfate, to obtain the corresponding gel compound. The reaction can be carried out at room temperature and atmospheric pressure. Example. 0.82 g (0.003 mol 3-ethoxycarbon-4-hydroxy-2H-thieno-2, 2-thiazine-1,1-DIOoxide) are suspended together with 0.4 g (0, OO4 mol) of 2-aminothiazole in 1OO ml absolute xylene and heated to boiling. Within 7 hours, 50 ml of the solvent are distilled off slowly as an azeotrope with ethanol formed, and after 2 hours 4-hydroxy-N-2-thiazolyl-2H-thieno-2,3-eJ- begins to crystallize l, 2-thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide. After cooling, it is filtered and washed with petroleum ether. The product can be recrystallized from xylene or dioxane (mp 289-290 ° C.), but it is exactly clean for subsequent use. 0.329 g (1 mmol) of this product is dissolved in 2 ml of absolute DDAA and 0.0226 g (1.1 mmol) of sodium hydride in 1 ml of absolute DMF is added at 0 ° C to the stirred suspension. another 1 hour at room temperature. To the sodium salt solution was added 0.1 ml (0.226 g; 1.6 mmol) of methyl iydid and allowed to stand for another 1 hour. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in 200 ml of methylene chloride and 10 ml , 5 n. hydrochloric acid, the organic phase is separated and extracted by shaking using only 50 ml of 0.5% sodium bicarbonate solution. The aqueous phase is shaken several times with methylene chloride and acidified with hydrochloric acid. The acidic aqueous phase is extracted with methylene chloride, the combined organic extracts are dried with sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is treated with a small amount of cold ethanol. 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl - 2H-thieno |, 3-eJ-1, 2-Tna3HH-3-carboxamide-1, 1-dioxide, t is obtained. square 217 ° C. PRI mme R 2. 0,329 g (1 mmol) 4-hydroxy-N -2-thiazolyl-2H - thieno, 3-e} -1,2; -thiazine-3-carbol samine-1,1-dioxide solution 10 ml of dioxane. 6 04, 0, O52 g (2.2 mmol) of sodium hydride is added and the mixture is heated under reflux for 1 hour. Then it is cooled, 0.13 g of dimethyl sulfate is added and the mixture is heated under reflux for 3 hours. The mixture is poured into water, slightly acidified with hydrochloric acid and alkalinized with sodium carbonate. The aqueous phase is separated using methylene chloride and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals are sucked off, dried and recrystallized from dioxane. 4-hydroxy-2-met11l-N-2-thiazolyl-2H-thieno-2,3-e J-1,2-thiazin3-carboxamide-, 1-d: uxide, m.p. 217 ° C. Analogously to example 1 receive. 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-tyonose, 4-eJ-1, 2-thiazin-3-carboxamide-1, 1-d 1 oxide, m.p. 243-245 C (decomp.) 4-hydroxy-2-methyl-N - (o-methyl-3-isoxazolyl) -2H-thieno-2, 2-thiazine-3 carboxamide-1, 1-dioxide, so-called. 239243С; 4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno-r2,3-ej-1, 2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, t. 248-251 C; 4-hydroxy-2-methyl K 2-pyridyl-2H-thieno-2,3-eJ-1,2-thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide, i.e. 209-213 ° C; 4-hydroxy-2methyl-N 3-pyridyl-2 H-thieno-2,3-ej-1, 2-thiazine-3-carboxamyl-1, 1-dioxide; 241244С; 4-hydroxy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno-2 ,, 2-thiazin-3-carboxamide-1, 1-dioxide ,. tf 203-207 0; 4,4 -dioxy-2-methyl-2H-thieno-2, 2-thiazin-3-carboxy-m-toluidide-1,1 dioxide, t. 197-199 C (conversion of crystals at 185-188 ° C); - 3-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno-2,3-e J-1; 2-thiazine-3-carboxanilide-1, 1-dioxide, t. Dec. 241-243 ° C, - 4-hydroxy-2-methyl | | -n: shazinil-2H-thieno | 2,3-e} -1,2 thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide, t. dec. 245-248 ° C; N - (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -4-oxy-2-methyl-2H-thieno 2, 3-ej-1, 2-thiazin-3-carboxymede-1, 1 dioxide, i.e. 206-208 ° C; N - (2,6-dimethyl-4 pyrimidinyl) -4-hydroxy-2-methyl 2 H-thieno-2, 2-thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide, t. 270-271 ° C; 4-hydroxy-2-methyl-N - (6-methyl-2-pyridyl) -2H-thieno ,, 2-thiazine-3 carboxamide-1, 1-dioxide, i.e. 216218 ° C; 4-hydroxy-2-methyl-N - (5-1,2,3, 4-tetrazolyl) -2H-thieno-G2,3-e -1,2 thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide, t. different 224 C, and 4-hydroxy-2-methyl-N 2-pyrimidinyl-2H-thieno-2, .3-e -1,2-thiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide, t. 221-223 ° C. The invention method for producing thieno thiazine derivatives of the general formula T -S-KI (; OEHR2 in which A forms with the two carbon atoms an R group — lower alkyl, 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2 - thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 1,2,4-tri zin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyr dil, 3 -methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pi dil, 5-methyl-2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 4,6-dimethyl-2-pyridyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl- 3-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 6-methyl-2-pyridyl, 1,2,3, 4-tetrazol-5-yl or unsubstituted or substituted g log, hydroxy or lower alkyl phenyl, characterized in that the compound of the general formula is alkylated by lower alkyl (in which A and Rj have the above meanings. Sources of information taken into account during the examination: 1, Weigand - Hilgetag. Experimental methods in organic chemistry, M., IL, p.19.