SU577980A3 - Method of preparing indole derivatives or salts thereof - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных индола, которые могут найти применение в качестве лекарствен ных препаратов. Известен способ получени  нндольного кольца дегидрированием производных индолвна в присутствии катализаторов дегидрировани  l. Применение известного способа позволило получить новые соединени  нндола формулы -2ил; или радикал| 1 ,хннол-.2-ил, хино 1-4-ил или хиназолин-4-ип, имеющие один или .два заместител , вы%)анных из радикалов С -Су-алкил, Cj-С -алкоксил, С -С алкилтио , галоген, трифторметил и трихлорметил; или 6-хлор-4-фенилхиназолнн-2-ип; или 72 .S А -хпорцинног1ИН-4-нп; R-CH-jR и R - водород или CHji R - карбоксип ипи С -апкоксикарбонип , R-водород азн 5,6-диоксиметипен 5,6-диоксиэтипен, 4,6-диметиа, 5,6-диметип нг1иС-С,алкил, С алкоксип, гапоген ипи диметиламии, наход щиес  в попожении 4,5 ипи 6 в И1вдопьном кольце. Согласно изобретению с цепью получени  целевых продуктов формулы 1 провод т дегидрирование индолиновых производных формулыThis invention relates to a process for the preparation of novel indole derivatives, which can be used as pharmaceuticals. A known method for producing the indole ring is by dehydrogenating the indole derivatives in the presence of dehydrogenation catalysts. The application of the known method allowed to obtain new nndol compounds of the formula -2il; or radical | 1, cnnol-.2-yl, quino 1-4-yl or quinazolin-4-un, having one or. Two substituents, you% of C-Su-alkyl, Cj-C-alkoxyl, C-C radicals alkylthio, halogen, trifluoromethyl and trichloromethyl; or 6-chloro-4-phenyl-2-sp; or 72 .S A-xporcinog 1IN-4-np; R-CH-jR and R - hydrogen or CHji R - carboxypipy C-apkoxycarbonip, R-hydrogen azn 5,6-dioxymetypene 5,6-dioxyethypene, 4,6-dimethyl, 5,6-dimetip ng1iC-C, alkyl , C alkoxyp, hapogen and dimethylamia, as found in 4.5, or 6 and 6 in the I-ring. According to the invention, the dehydrogenation of the indoline derivatives of the formula

или их соли,or their salts,

где R - 4,6-ди- С.-С алкоксипиримидин-2-ил; или пиримидик-4-ил, имеющий два заместител , выбранных из амино-, хлор-, C,-Cj-алкокси- или Cj-Су.-алкил радикалов; или незамещенные хинол-2-ил, хи1юл-4-ил, изохиноп- 1-ип, хиназопин 4- кп ипи хиноксапин-чАwhere R is 4,6-di- C.-C alkoxypyrimidin-2-yl; or pyrimidic-4-yl, having two substituents selected from amino, chloro, C, -Cj-alkoxy or Cj-Su.-alkyl radicals; or unsubstituted quinol-2-yl, chi1yul-4-yl, isoquinop-1-un, quinazepin 4-kp or ip quinoxapin-chA

lu) 4 i 3 4 f6 где f , R , R , F 8 f H R имеют; 1к.азавные значени , взанмо действ нем с тетрахлор-1,4 бензохнноном кпи 2,3 0®хлор-5 ,6-днциано-1,4-бензохиноком & рж:т воритепе, например, в сухом ксилоле, 1,2-диметоксиэтак© ипн диметилформамиде, при температуре 2О 160°С Дегидрирование про вод т также в врисутстшшн наплади  на угле в среде оргаанчеекого растворител , при наг ревании. I-fcxoaabie соединеышаг нндолкна формулы {II)f KpoM-Q. рнираакаощ, которых означает группу - СОМН| гтЦ Mosyp быть по пучени но сде-дующей реак-гша где Щ . R , R% имеют выше 3 jiops бром указанные эначешта. или иод. |  разй 5Ы получают путем взаимо действи  соотвэтствуютаего фсрмупы (П ) с .гиг азином, ; Если соединениа формулы (I) имеет, по крайней мере, одна йсснмвтрнческнй атом уг лерода, оно может 6ы1ъ разделено на оптн-. ческае изомеры 1збй чвыаш метадама ЕСЛИ соеди5юанй (1) обладают . осноБшамн свойс ами, то целевые продукты выдел ют в виде солей, фармацевтически приемлемых киспот, таких как сол на , бромистоьодородна  или лимоннай кислоты. Соединени  формудал (1 )j обладающие кислымиlu) 4 i 3 4 f6 where f, R, R, F 8 f H R have; 1x. Values taken from him with tetrachloro-1,4-benzohnnon kpi 2,3 0® chloro-5, 6-dicyano-1,4-benzoquinok & HL: t voritepe, for example, in dry xylene, 1,2-dimethoxyethanol or ip dimethylformamide, at a temperature of 2 ° C 160 ° C. Dehydration is also carried out in a raisin on coal in an organic solvent medium, during heating. I-fcxoaabie connective nindalkna formula (II) f KpoM-Q. rniraakosch, which means the group - СОМН | GTC Mosyp be through the heel of a but re-agus-gsha where Sh. R, R% have above 3 jiops bromine the indicated values. or iodine. | Razy 5Y is obtained by the interaction of the corresponding frmupy (P) with. gigazin,; If a compound of formula (I) has at least one carbon atom, it can be divided into optn. the isomer of chbyash metadame IF conjugates (1) possess. basal properties, the target products are isolated in the form of salts, pharmaceutically acceptable solutions, such as hydrochloric, hydrobromic or citric acid. Compounds of Formudal (1) j possessing acidic

Заместитель I в соединении формулы Deputy I in the compound of the formula

|Дч iff g i gii№rt(r iq aHg a MBaa aaraaqf«an B S« B taia a-aHa aifiaH atfagg HH iff g i gii№rt (r iq aHg a MBaa aaraaqf "an B S" B taia a-aHa aifiaH atfagg

Хиназоли -4-Ш1Hinazoli -4-Ш1

4-Метил-2-фенилпирамндин-6-ш1 Хннол-%-ил (получен при удалении С из соответствующего 7-хлорхинол-2-ила, описанного ниже)4-Methyl-2-phenylpyramndin-6-sh1 Khnol -% - yl (obtained by removing C from the corresponding 7-chloroquinol-2-yl, described below)

Хинол 2-нлQuinol 2-nl

Свойства соедине т  ШConnection properties

т, ши 121-123 С т. ил. 16О-162°С ЯМР : OCHj, t 6,15 , Т7,86t, sh 121-123 S. t. il. 16O-162 ° C NMR: OCHj, t 6.15, T7.86

ЧИСТЫЙ при аначизе методом тонкослойной зфомат-ографкк (ТСХ) на снликагелв} элюа эфкршетролейный эфгф - 1:1 )PURE when anachising by thin-layer zfomat-diffraction (TLC) on snlicagel} elua effkrtetroleyny efgf - 1: 1

т. пл, 4О-6О°Сt pl, 4O-6O ° C

ЯМР:ОСН,, 1Г6Д2 2-СН -Г 7,49NMR: OCH ,, 1Г6Д2 2-СН -Г 7.49

чистый при анализе ТСХ (система А) Выход . свойствами, выдел ют в виде фармацевтически приемлактых солей со щелочными или ще- лочно-зёмельными металлами, аммиаком или Б виде солей с органическими основани ми, например, триэтиламином. Пример 1. Смесь 2,6 г 1-хиназолин-4-ил-индолин-3-ил-этилаи етата и 1,3 г, 1О вес.% паллади  на угле в 20 мл дифениловом эфире нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры8 смешивают с 50 мл дйэтилового эфира и ф льтруюП.-Твердый остаток промывают 5О мл дйэтилового эфира. Эфир ОТГО1ШЮТ под вакуумом и остаток чис- тзт хроматографически на ISO г силикагел , использу  в качестве злюанта петролейный эфир {т. пл. 40-6О°С), содержащий значительное колйгчество диэталового эфира. Лнфеюшовый эфир аыдвл ют из первых фракций, богатых петролейным эфиром. После упаривани  под вакуумом -псюледних фракций получают CHporjj который. крй тшщкзуегсй из см&зи диэтнлового и петролейного. эфира (т.пл, 4О -6О°С), Получают 1 ХИназолин-4-ил-ИБдол-3-Ш1« этгшацетат с тдш, 65-67°С. Выход 1Д. Тем же способом из соо1ветствующих проазБод|азх йндолина; получают соединени  фор v- сы. свойства которых приведены в табл. , Таблица 1 ,net when analyzing TLC (system A) Exit. The properties are isolated in the form of pharmaceutically acceptable salts with alkali or alkali-ground metals, ammonia or B as salts with organic bases, for example, triethylamine. Example 1. A mixture of 2.6 g of 1-quinazolin-4-yl-indolin-3-yl-ethyl acetate and 1.3 g, 1O wt.% Palladium on carbon in 20 ml of diphenyl ether is heated under reflux for 30 minutes . The mixture is cooled to room temperature. 8 It is mixed with 50 ml of diethyl ether and Prythro-P-solid. The residue is washed with 5 O ml of diethyl ether. The ether OTGO1SHYuT under vacuum and the remainder of the residue chromatographically on ISO g silica gel, using petroleum ether {t. square 40-6 ° C), containing a significant amount of diethyl ether. Lnpheus ester is derived from the first fractions rich in petroleum ether. After evaporation in vacuo, the next fractions give CHporjj which. Kryi tshskkzuegsy of cm & D diethnovogo and petroleum. ether (tpl, 4O -6O ° C), Get 1 Khinazolin-4-yl-IBdol-3-Sh1 "etgsha with tdsh, 65-67 ° C. Output 1D. In the same way from the corresponding proazBod | azkh idolina; receive compounds for v-sucks. whose properties are given in table. , Table 1 ,

«) Далее -дет упоминатьс5г как снстема А,“) Further, there will be a mention of 5g as sstem A,

1-хинаэолин-4-ип-индолин-3-ип-этипацетат, используемый в качестве исходного материала получают следующим образом.1-hinaerolin-4-ip-indolin-3-ip-etipacetate used as starting material was prepared as follows.

Смесь 2,3 г 4-хлорхинозопина, 2,6 г индолин-3-ип-этилацетата и ЗО мп 1,2-диметоксиэтана нагревают с .обратным холодильником в течение 15 мвн« Смесь охлаждают ифильтруют. Тбердый остаток раствор ют в 40 мл лед ной воды. К раствору прибавл ют 1О мл насыщенного ргютвора адетата натри , экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата. Экстракты сушат . и растворитель упаривают в вакууме. Получают 1-хинозоли -4-ил-индопи -3-ил этш1адетзт в виде сиропа (чкстый при анализ© на ТСХ, система А), Выход 2,2 г.A mixture of 2.3 g of 4-chloroquinosopine, 2.6 g of indolin-3-ip-ethyl acetate and 30 ml of MP 1,2-dimethoxyethane is heated with a reflux condenser for 15 mvn. The mixture is cooled and filtered. The tberdy residue is dissolved in 40 ml of ice water. To the solution was added 10 ml of a saturated solution of sodium adatate, extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate. The extracts are dried. and the solvent is evaporated in vacuo. 1-quinosols-4-yl-indopi-3-yl ethydetazt is obtained in the form of a syrup (solid at analysis © on TLC, system A), 2.2 g yield.

5-Метоксй-2-мвтип-1-хина оли -4-нл икдолин-З-ил-этипацетат {т.пл 126-128°С), используемый в качестве исходного материала , получают аналогичным способом из 5-м9токси-2-метил-индот1н 3-нл-эткладетата .5-Methoxy-2-mtyp-1-quina oli-4-nl icdolin-3-yl etipacetate {mp 126-128 ° C), used as starting material, is obtained in a similar way from 5-m9 toxy-2- methyl indot1n 3-nl-ethladelate.

5-Метоксн-2-метил-1-( 4-метйл-2-фенш1пирими ДИН-6-ИЛ )индолин- 3-ил-этил ацетат, примен емый s качест&е исходного соединешш в этом примере, получают следующим путем. 5-Metoxn-2-methyl-1- (4-methyl-2-fensh1pyrimi DIN-6-IL) indolin-3-yl-ethyl acetate, used s quality & e of the original compound in this example, is obtained in the following way.

Заместитель R в соединений формулы IVDeputy R in compounds of formula IV

Хинол-2-нлQuinol-2-nl

7-Хлорханол-4-ип7-chlorochanol-4-sp

Бензтиозол 2-0лBenzthiazole 2-0L

Пример 2. 7,0 р кинол-4 Вл)-5-м9токси-2-метвлйнолнк-3-йл-этилацетата и 5,3 г 2,3,5(6-твтрйклор-1 ,4-бензохннона в 5О мл сухого ксйпода бО нагревают с обратным холодильником s течение 1,5 ч, охлаждают и фнльт ют. Фильтрат промывают 2 раза по 30 мл холодного 2 н. раствора гидрата OJCHCH натр   0 2 раза 50 МП воды. С гавическибспоё высушивают 55 Mg-SO и упаривают s вакууме досуха. Остаток рас вор ют в минимальном объем© диэтилоБого Эфира и чист т на хроматографической колонке, зшопненной силикагелем {размерь колонки 15x3,5 см) элюируют смесь 1:3 даExample 2. 7.0 p kinol-4 Vl) -5-m9toxy-2-metvlynolnk-3-yl-ethyl acetate and 5.3 g 2,3,5 (6 tvtryklor-1, 4-benzochnnon in 5O ml of dry Ksipod bo was heated under reflux s for 1.5 h, cooled and filled.The filtrate was washed 2 times with 30 ml of cold 2N OJCHCH hydrate soda 0 2 times 50 MP of water, dried over 55 Mg-SO and evaporated s vacuum to dryness. The residue is dissolved in a minimum volume of diethyl ether and cleaned on a chromatographic column using silica gel {column size 15 x 3.5 cm) elute 1: 3 mixture and

Смесь 2,0 г 5 метокси-2-метилиндопин- З-ил-этипацетата, 1,7,5 г 6-хлор-4-метил-2-фенилпиркмидина и 0,5 мл концентрированной сол ной кислоты в 5О мл этанола нагревают с обратнь м холодильником в течение 5 ч. Раствор охлаждают, добавл ют 3 мл насыщенного раствора ацетата натри  к упаривают под вакуумом. Остаток разбавл ют 30 мл воды и 3 раза экстрагируют по 30 мп этилацетата. Экстракты промывают водой, сушат , растворитель отгон ют под ва-х. куумом и в виде скропа выдел ют хроматографически чистый (система А) 5-метокси-2-метш1-1- ( 4-мвтил-2-фениЛ-1-( 4-метил-2-фенип пнримидин-6-нл )-иидолин-З-ил-этйлацетат . ЯМР : OCHj, -Г 6,23,A mixture of 2.0 g of 5 methoxy-2-methylindopin-3-yl-etipacetate, 1.7.5 g of 6-chloro-4-methyl-2-phenylpyrmidine and 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid in 5O ml of ethanol is heated with reflux for 5 hours. The solution is cooled, 3 ml of saturated sodium acetate solution are added and the mixture is evaporated in vacuo. The residue is diluted with 30 ml of water and extracted 3 times with 30 ml of ethyl acetate. The extracts are washed with water, dried, the solvent is distilled off under the bar. chromatographically pure (system A) 5-methoxy-2-metsh1-1- (4-mvtil-2-phenyl-1- (4-methyl-2-phenip pyrimidine-6-nl) -iidoline -3-yl-ethyl acetate. NMR: OCHj, -G 6.23,

Таким же способомг исход  из соответствующего хлоргетероциклического соединени , получают исходные индолины формулыIn the same way, starting from the corresponding chlorheterocyclic compound, starting indolines of the formula

;Н-,0. ; H-, 0.

1РТ(Ш)1RT (W)

,,

свовства которых приведены в табл. 2.the properties of which are given in table. 2

Таблица 2table 2

Свойства соединени  ГУProperties of the compound GU

ЯМР : - OCH.jNMR: - OCH.j

Т 6,2ОT 6,2O

SS

чистый при шгализе методом ТСХ (система А)clean with shalizy method TLC (system A)

OCHj, 6,1 OCHj 6.1

частый при анализе методом ТСХfrequent when analyzed by TLC

(система А).(system A).

г, т, g, t,

диэтипового и петропейного (т.кип,4О-60 С) эфиров, растворители отгои ют в вакууме. Получают 1-( 7-хлор-хинод-4-ил)-5-.метокси-2-метипиидол-3-нл-этипацетат в вида желтого Diethipic and petropean (bp, 4–60 ° C) ethers, the solvents are distilled off in vacuo. Get 1- (7-chloro-quinod-4-yl) -5-.methoxy-2-methipiidol-3-nl-etipacetate in the form of yellow

и 2-СНд -Г 7,83. масла, ЯМР:-ОСHI , t 6,12 Выход 5jO г.and 2-SND-G 7.83. oils, NMR: -OCHI, t 6.12 Exit 5jO g.

Способ получени  производного индолина, примен емого в качестве исходного соединени  описан в прим1 в 1.The method for preparing the indoline derivative used as the starting compound is described in reference 1 to 1.

Аналогичным путем из соответствующих исходнь1х получают соединени  формулы 1, где - СН,, свойства которых приведены в табл. 3;In a similar way, compounds of formula 1 are obtained from the corresponding starting materials, where - CH, whose properties are listed in Table. 3;

7-Фторхнназопин-4-нл 7 Бромхиназопин-4-ип7-Fluoro nnazopin-4-nl 7 Bromhinazopin-4-un

8 Таблица 38 Table 3

о 1:6,20 IIabout 1: 6.20 II

-С-СНз дуплет СНз- С-СНз doublet СНз

8,35; чистый ЛриТХС(сисjpeMa С)8.35; Pure LHTHS (SystemMa C)

„и "and

f9О- 93f9О- 93

1О4-1О61О4-1О6

IIIIII

99

10ten

Продолжение табпицы 3Continuation of table 3

577980577980

11eleven

2-Изопропнлхинааолин-4-ил2-Isopropylhinaaolin-4-yl

2оМет1шхиназолин-4-вл 2Metcheshinazolin-4-ow

I «I 2-дтнлхинааоли -4-нлI "I 2-round chinavoli -4-nl

СН,CH,

7-Хлорхнназолин-4-ил7-Chloro nnazolin-4-yl

1212

Процопжение TiioiiHUbiTiioiiHUbi process

2-СН Т 7,80 хинааолин 2-СН. Т7,20г чистый при тех (система С)2-CH T 7.80 hinaaolin 2-CH. T7,20g clean with those (system C)

-СН,0 ЯМР: Т 8,6j -CH, 0 NMR: T 8.6j

ТВ,68 ЯМР: индол-г2-СН , tr7,70i хинааолин-2-нэопропил , trS.eO и 8,6 8j чистый при тех (системы А, С)TV, 68 NMR: indole-r2-CH, tr7,70i hinaaolin-2-neopropyl, trS.eO and 8.6 8j pure with those (systems A, C)

95-10О95-10О

н n

« ЯМР: 5-ОС1,"NMR: 5-OC1,

Т 6,18;T 6.18;

2-CHj T7,7Sf чистый при тех (системы А. е)2-CHj T7,7Sf pure with those (systems A. e)

CO;iHCO; iH

f-CH,0f-CH, 0

105-107105-107

Выход колеблетс  в пределах 30-55%. Системы ТСХ: А - 1:1 эфиршетролейный эфир (т. кип. 4O-6O°C)i С-эфирг D - 1:3 эфиршетролейный эфир (т. кип. 4O-60°C)j все на силикагепе, 0,5 мм.The yield ranges from 30-55%. TLC systems: A - 1: 1 ether-ether (m.p. 4O-6O ° C) i C-ether D - 1: 3 ether-ether (m.O.-60 ° C) j all on silica gel, 0, 5 mm.

Пример 3, Способ, описанный в примере 1, &1Л осуществлен с 5-ллетоксЕПроцогшчение табпнцы 3Example 3, The method described in Example 1, & 1L was done with a 5-lexotoxen table 3.

ТО8 твердое вешество ЯМР: ивдал 2-СН ,TO8 solid NMR: ivdal 2-CH,

) V) V

177,65; хнназолин 2-Н,177.65; hnnazolin 2-H,

ТО.бб чистый при ТСЖ , (95:4jl хлороформ: мета :муравьина ; киспота , на силикагеле}TO.bb net at TSZH, (95: 4jl chloroform: meta: formic; acid, on silica gel}

-2-ыетил 1-(2-фе1-гапхинол--4-ил)индолин 3-Ел-згилацегатом в качестве исходного соединени . Получен 5-метокси-2 метил 1-(2-Ф8НИ лхинол-4-ил)-индол 3-ш1 этиланетат, ЯМР: 5-OCHj,, Т 6,12j 2-СН Т 7,80, Выход 6О%. Продукт чистый при анализе мегодом ТСХ на силикагелее в системе 5:1 эф ф:петролвйный эфир (т. кип. 4О-6О°С) (ниже обозначена как система В), Промежуточный индолин, получали способом , описанным -ОСИ, f 6,15. Продукт оказалс  чистым при анализе метек дом тех на силикагела: 1:1 (система А). Пример 4. Аналогично описанному Б примере 2, исход  из 1-(7-хлорхинол-4-ил )-2-метилиндолин-3-ил-метилацетат получен 1-{7-хлорхинол-4-ил)-2-метилиндол-3-нил метил ацетат в виде масла 4 ЯМР: 5-ОСЬЬ t: 6,2 Ij 2-CHj, Г 7,82. Выход 4О%. Также, использу  2,3-дихлор-5,6-диаиано-1 ,4-бензохинон вместо 2,3,5,6-теграхлор-1 ,4-бензохинона, из 1-(6-хлор-4-мбТИЛХИНОЛ-2-ИЛ )-5-метокси- 2-метип-индопин-З-ил-этйлаиетата , получен 1-(6-хлор-4-метилхинон-2-ил )-3-метйкси-2-метиднндо/г7-Хлорхинол-4-«л-2-yteyl 1- (2-fe1-gapquinol-4-yl) indoline 3-yl-zgilacetate as the starting compound. 5-methoxy-2 methyl 1- (2-F8NI lhinol-4-yl) -indole 3-br1 ethylene ketone was obtained, NMR: 5-OCHj, T 6.122 j 2-CH T 7.80, Yield 6O%. The product is pure when analyzed by TLC on silica gel in the 5: 1 eff system: petroleum ether (bp 4O-6O ° C) (indicated below as system B). Intermediate indoline was obtained by the method described by ICSI, f 6, 15. The product turned out to be pure when analyzing the labels of those on silica gel: 1: 1 (system A). Example 4. Analogously to Example 2 described in B, starting from 1- (7-chloroquinol-4-yl) -2-methylindolin-3-yl-methyl acetate, 1- {7-chloroquinol-4-yl) -2-methylindol-3 was obtained. -nyl methyl acetate in the form of oil 4 NMR: 5-AXI t: 6.2 Ij 2-CHj, G 7.82. Output 4O%. Also, using 2,3-dichloro-5,6-diaano-1, 4-benzoquinone instead of 2,3,5,6-terachloro-1, 4-benzoquinone, from 1- (6-chloro-4-mbTYLCHINOL-2 -IL) -5-methoxy-2-metip-indopin-3-yl-etyl-ietat, 1- (6-chloro-4-methylquinon-2-yl) -3-methyxi-2-methidnndo / g7-Chlorquinol-4 is obtained - “l

6-Хлор-4-м&тгш хшю1г-2-1ш6-Chloro-4th & tgsh hshyu1g-2-1sh

7-Хлор-2-метвл-хинол 4-ил енстема Л. Пример S. Растаор 7,9 г 1-(7-хлоравн Я  на-4 Ш1 )-5-метокса-2-метип-индолин-З-ал-метилйцетата в сухом 1,2-диме оксиэтанэ смешивают с раствором 4,5 г 2,3- -дихпо| -55б-дициаво-184-бевзохинова в ЗОм сухого 1,2-диметоксЕэтан.е Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2О мин, упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют 5 раз по 50 МП хлороформа. После упц ивани  экстрактов подучают маслообрезное вш1ество, которое очшцают хроматографнческв на 36О г снлакагед  (састема е) Получают г хроматогра4 часки чисгого 1( 7-хлорциннолин-4-чш)-5 летокси-2- е . тилиндол-3-ил-метилацетата в виде красного стропа, ЯМР: 5-оен, Гв,13| , -Г 6,28j 2-eHj, т 7,65. Таким же способом аз соответствующих производных кндолииа получают 1-(7-хл хнназолии 4-ил )-5-метокси-2-метнлиндолТаблица 47-Chloro-2-metal-quinol 4-yl Eenstema L. Example S. Rastaor 7.9 g 1- (7-chlorav I on-4 Ш1) -5-methox-2-metip-indolin-3-al- methyl acetate in dry 1,2-dime oxyethane mixed with a solution of 4.5 g of 2,3-di-hipo | -55b-dicyavo-184-bevzokhinova in the aura of dry 1,2-dimethoxyethanol. The solution is heated under reflux for 2O minutes, evaporated in vacuo. The residue is extracted 5 times with 50 MP of chloroform. After the extraction of extracts, an oil-cutter is added, which is chromatographed on 36O g of snlacaged (systemem). Chromatographic hours of one (7-chlorocinnolyn-4-bc) -5 letoxy-2-e are obtained. tilindol-3-yl-methyl acetate in the form of a red line, NMR: 5-oen, Gu, 13 | , D 6.28j 2-eHj, t 7.65. In the same manner, 1- (7-chl xnazolium 4-yl) -5-methoxy-2-metnindolol is obtained from the corresponding method of the corresponding derivatives of kndolium. Table 4

и ЯМР: -ОСИ, Т 6,22and NMR: -IRT, T 6.22

Оказалс  чистым при анализе методом тех It turned out to be pure when analyzed by the method of

OCHj ЯМР: ОСН -Г 6,15OCHj NMR: OCH-D 6.15

чистый при анализе методомpure by analysis method

X/X /

техthose

ОСИ,OSI,

ЯМР: ОеНз Г 6,18 чистый фн анализе методом на тех f -3-ил-этилаыетат, т. пл. 137-138°С. Выход 50%. Из }- (7-Хлор-2-метипхинол-4-ил )-5-м©токси-2-метнлиндолин- З-ил-этилацетата цолу 1-(7-хлор-2-метилхинол-4-ил)-5-метокси-2-метилинаол-З-ил-этилацетат в виде масла, ЯМР: 5-ОСН , Г 6,17j нндол-2-CHj , Т 7,80. Выход 52%. В табл. 4 приведены свойства проиаводных индолина, используемых в качестве исходньсх материалсв (получены, как описано в примере 1) общей формулы .( jHjdOiCHs -3-нл-метилацетат, т. пп. 112-144°е, (выход 6О%), 1-(6,8-дихлорхиназоиин-4-ю1)-S-метокси-2-метилиндол-3-нл-метвп ацетат с т. пп. 135-137°е (выход 5О%) в 2-меТЕо- 1-хинозолвн-4-ил-вндол-3-ил-метвлааетат в ввде снропа (чистый при анализе ТХЗС, системы А в е}, ЯМР: -Оен„, Гб,1;2-С1 Г 7,6 (выход 55%). В та, 5 приведены свойства провзвооных индопина, используемых в качестве исходных соединений (получены как описано в примере 1) общей формулыNMR: GeNG G 6.18 pure fn analysis by the method on those f -3-yl-ethylamine, t. Pl. 137-138 ° C. Yield 50%. From} - (7-Chloro-2-methiphinol-4-yl) -5-m © toxi-2-metnindolin-3-yl-ethyl acetate to zol 1- (7-chloro-2-methylquinol-4-yl) -5 -methoxy-2-methylinaol-3-yl-ethyl acetate as an oil, NMR: 5-OCH, G 6.177 nndol-2-CHj, T 7.80. Yield 52%. In tab. Figure 4 shows the properties of indoline production used as starting materials (obtained as described in Example 1) of the general formula. (JHjdOiCHs -3-nl-methyl acetate, t. P. 112-144 ° e, (yield 6O%), 1- (6,8-dichloroquinazoin-4-yu1) -S-methoxy-2-methylindol-3-nl-metvp acetate with m.p. 135-137 ° e (yield 5%) in 2-meteo-1-hinozolvn- 4-yl-vndol-3-yl-metvlaaeat in vvde snropa (pure in the analysis of TZHS, system A in e}, NMR: -Oen ", Gb, 1; 2-C1 D 7.6 (yield 55%). B Ta, 5 shows the properties of Indvopin administered, used as starting compounds (obtained as described in Example 1), the general form ly

1717

CHjO7-Хлэрциннолин-4-41Л|CHjO7-Chlercolinol-4-41L |

CHjOCHjO

-Хпорхиназолнн-4-ил- Khporkhinazoln-4-yl

Хиназолин-4-илQuinazolin-4-yl

CHjO6,8-Лихлорхинаэопин-4 нпCHjO6,8-Lichlorhinaeopin-4 NP

Пример 6. 1-{7-Хлорхинол-1 илН 5-метокса-2-мвтилиндол- 3-йл-уксусна  кислота .Example 6. 1- {7-Chloroquinol-1 or HN 5-methox-2-m-tvidinol-3-yl-acetic acid.

Смесь 1 г 1-(7-хлорхиноли1 4-ил)-5-метокси-2-метилиндолин-З-илуксусной кислоты и 1 г 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохи- нона в 5О мл сухого ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, Р творитель отгон ют под вакуумом и остаток чист т хроматографически на колонке, заполненной 50 г скликаге/ш, элюируют хлорофорMOM , постепенно добавл   до 5% метанола. Получают О,6 г 1-(7-хлорхинол-1-ил)5 -метокси-2-метилиндол- 3-илуксусной кислоты с т. пп. 248-25О°С.A mixture of 1 g of 1- (7-chloroquinoli1 4-yl) -5-methoxy-2-methylindolin-3-yl-acetic acid and 1 g of 2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzoquinone in 5O ml of dry the xylene is heated under reflux for 2 hours, the solvent is stripped off in vacuo and the residue is purified by chromatography on a column filled with 50 g of cliques / w, eluted with chloroform MOM, gradually added to 5% methanol. 6 g of 1- (7-chloroquinol-1-yl) 5-methoxy-2-methylindole-3-yl-acetic acid are obtained as follows: mp. 248-25 ° C.

Пример 7, 1-(7-Хлорхиназолин-4- -ил)-5-метокси-2-метйлиндол-3 ип метилацетат ,Example 7, 1- (7-Chlorquinazolin-4- -yl) -5-methoxy-2-methylindol-3 sp methyl acetate,

К раствору 2,15 г хлоргигфата 1-(7-хлорхиназолин-4-ил )-5-метокси-2-метнлиндолнн-3-ил метилацетата в 50 мл сухого диметилформамида, высушенного над гидридом кальци , добавл ют 1,2 г 2,3-днхлор-5 ,6-дициано-1,4-бенаохинон. Смесь нагревают на кип щей вод ной бане 2 ч и добавл ют О,6 г бензохинона, нагревают 1 ч, Р«зт вор выливают 5ОО мл воды, содержащей 1О г безводного ацетата натри . Смесь экст рагируют 3 раза по мл хлороформа, твердый остаток на поверхности раздела рас577980To a solution of 2.15 g of 1- (7-chloroquinazolin-4-yl) -5-methoxy-2-methyllindorn-3-yl methyl acetate chlorohygfate in 50 ml of dry dimethylformamide, dried over calcium hydride, is added 1.2 g 2, 3-dnchlor-5, 6-dicyano-1,4-benooquinone. The mixture is heated on a boiling water bath for 2 hours and O, 6 g of benzoquinone is added, the mixture is heated for 1 hour, and the thief is poured with 5OO ml of water containing 10 g of anhydrous sodium acetate. The mixture is extruded 3 times in ml of chloroform, the solid residue on the interface of 577980

18 Таблица 518 Table 5

Оранжевый сироп, ЯМР:-ОСН, при 6,15Т i чистый при анализе методом ТСХ (система С)Orange syrup, NMR: -OCH, with 6.15T i pure when analyzed by TLC (system C)

Желтый сироп| HMP:-OCHj при 6,13 Г ; чистый при анализе методом ТСХ (систек а А)Yellow syrup | HMP: —OCHj at 6.13 g; clean when analyzed by TLC (system a a)

Желтое твердое вещесгво, т. пл. 1О9-11О С} чистый при анализе методом ТСХ (системы А и С). Yellow solid, t. Pl. 10 9-11 O C} is pure when analyzed by TLC (systems A and C).

Желтый сироп; чистый при анализе методом ТСХ (системы А и С)Yellow syrup; clean when analyzed by TLC (systems A and C)

творнтеп  удал ют. Хлороформные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натри , водой и сушат , растворитель отгон ют. Получают маслообразное вещество, ксэторое очищают хроматографически на 1ОО г силикагел , элюируют петролейным эфаром при добавлении до 10% диэтилоБого эфира Получают 1,2 г 1-(7-хпорхиназопин-4 ил )-5-метокси-2-метил-индол-З-ил-метилацетата в виде жесткого твердого осадка с т, пл. И2-114°С.the solid is removed. The chloroform extracts are washed with water, saturated sodium bicarbonate, water, and dried, and the solvent is distilled off. An oily substance is obtained, the xerotole is purified by chromatography on 1OO g of silica gel, eluted with petroleum ether and up to 10% diethyl ester is added. 1.2 g of 1- (7-hporkhinazopin-4 yl) -5-methoxy-2-methyl-indole-3 is obtained. IL-methyl acetate in the form of a hard solid precipitate with t, pl. I2-114 ° C.

Исходное соединение получают при нагревании в течение 1 ч с обратным холодильником , смесь 9,5 г 5-метокси-2-метилиндолин-3-ил-метнлаиетата и 8,О г 4,7-дихло{ хиназолнна в 1ОО мл сухого 1,2-диметоксиэтана , высушенного над алюмосиликатом натри . Смесь охлаждают до 20-25°С, фильтруют и получают хлоргидрат 1-(7-хлорхиназолин-4-ил )-5-метокси-2-метил-индоли№-3-ил )-метилааетат с т. пл, 18t)-19O°C (с разложением).The starting compound is obtained by heating for 1 h under reflux, a mixture of 9.5 g of 5-methoxy-2-methylindolin-3-yl-methyl llaetate and 8, O g of 4,7-dichlo {quinazoline in 1OO ml of dry 1.2 dimethoxyethane, dried over sodium aluminosilicate. The mixture is cooled to 20–25 ° C, filtered, and 1- (7-chloroquinazolin-4-yl) -5-methoxy-2-methyl-indoli-3-yl) -methylasetate hydrochloride is obtained with mp. 18t) - 19O ° C (with decomposition).

Пример 8. Аналогично описанному в примере 1 получают соединени  формулыExample 8. In a manner similar to that described in Example 1, compounds of the formula

K-Y#V-r 2«oR ЧЛЛ.(K-Y # V-r 2 "oR COLL. (

..

.R.R

Свойства которых приведены в табп .6Properties which are given in tab. 6

МетоксиMethoxy

Хинвзопин 4-илHinvzopin 4-yl

в-Метокси-4 -мвтипЭтокси ХИНОЛ-2-ЙПV-Methoxy-4 -MVP-HINOL-2-YP

7-Метнлхинол 4-йл7-Methlinhol 4-yl

МетоксйMethoxy

Х)4нокса«ин Исходное производное андопина дл  получени  соединени  формуды ( J } поазучеют еле дующим образом PojTSop 6,83 г 1 ааетил-2-метилиндо-. пин-3-Ш1«ч етнпацетагв в 4S мл концентрнрованной серной KEcraos ij оклаждают до О°С к добавл ют по капл м растзаор 2,67 н щгтpara натрк  в 2О м  концентрированной серЕюй кислоге в течение 0,5 ч. Смесь перемен шйвают пра О,5 ч к вьнпшают на пед (ЗОО мл). Полученньзй осадок фильтруюТа тщательно промывают водой перекрйсталлизовьзБшот из метанола. Получают 1-ацетил-2-.метил-5-нитроиндолин-З-ил-метйлацвтатаа т. пл. 106°С. Раствор г получв1шого нитропроизБогиого в 4ОО мл метанола, содержащего. 7 м  37%-ного раствора формалина, встр хнвают с lOj5 г 4О%-ным палладием на уг ;;в и пропускают водород при комнатной тем пературе и атмосферном давлении (поглощение водорода составл ет 5150 мл), каталИ затор отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из бензола. Получают 1-ацетил-5 диметиламин (-2-метилиндолин-3-ил-метиг1ацетат с т.пл. 122°С. Через раствор 8 г полученного производкого диметиламиноиндолина в 125 мл метанола при нагревании в течение 1 ч с обратным холодильником пропускают хлористый.во дород. Затем к реакционной смеси добавл 1рт 5 г безводного ацетата натри , метанол X) 4nok "in. The original andopin derivative to produce the compound is molar (J} will result in the following way PojTSop 6.83 g 1 aethyl-2-methylindo-pin-3-Sh1" h etp- pacetag in 4S ml of concentrated sulfuric acid KEcraos ij will be cooled to O ° C to a dropwise solution of 2.67 N gpara taras in 2O m of concentrated gray acid for 0.5 h. The mixture of changes is added right about 5 h to press on a pedal (ZOO ml). The resulting precipitate of filter is washed thoroughly cross-crystallize the water from methanol with water, get 1-acetyl-2-.methyl-5-nitroindolin-3-yl-methylacetate, mp 106 ° C. The thief of the obtained nitro-prostate in 4OO ml of methanol containing 7 m of a 37% formalin solution is shaken with lOj 5 g of 4 O% palladium at an angle; hydrogen is passed at room temperature and atmospheric pressure (the absorption of hydrogen is 5150 ml), catalI the mash is filtered off, the filtrate is evaporated under vacuum. The residue is crystallized from benzene. 1-acetyl-5 dimethylamine is obtained (-2-methylindolin-3-yl-methyl-1-acetate with m.p. 122 ° C. Through a solution of 8 g of the obtained dimethylaminoindoline derivative in 125 ml of methanol, heated for 1 h under reflux, hydrogen chloride is passed through. Then to the reaction mixture was added 1 pg of 5 g of anhydrous sodium acetate, methanol

т. пл. 142-145°Сm.p. 142-145 ° С

миноmino

ЯМР: OCHj при 6,1 Г ;NMR: OCHj at 6.1 G;

выход ЗО%output ZO%

Чистый по тех (система D) ЯМР: 2-CHj T7,75i выход 88%Net for those (system D) NMR: 2-CHj T7.75i yield 88%

ЯМР: 5-OCHj при 6,1 Т j 2-СНз, Т 7,85; чистый по тех (система С) выход 55% т. пл. 110-112°СNMR: 5-OCHj at 6.1 T j 2-CH3, T 7.85; net for those (system C) yield 55% m. pl. 110-112 ° C

выход 55% отгон ют под вакуумом при температуре 4О-С. Остаток раствор ют 5О мл в эфире и промывают последовательно 20 мл насыщенного водного раствора ацетата натри  и 20 мл воды. Эфирные растворы сушат Mg 50vи после растворитель отгон ют. Получают маслообразный 5-дим8Тнламино-2-метилиндолин-3-ил метилацетат , чистый при анализе методом тех (система С). Из полученного производного индолина и 4-хлорхиназолина.по методике примера 2 получают 3-диметиламино-2-метнл-1-хинаао- лин-4 ил-индолин-3-ил-метш1ацетат в виде сиропа, чистый при анализе методом ТСХ (система А и В). Производные индолнна, используемые в качестве исходных дл  получени  соединений (2) и (3) получены как в примере 1. Оба соединени  чистые при анализе методом ТСХ (системы А.С. и D ), ЯМР - ОСН, Т 6,2. Производное индолина, используемое в качестве исходного jfflB получени  соединени  (4) следующим образом 3,6 г безводного ацетата натри  добавл ют к смеси 8,0 г 5-метокси-2-метилиндолин-3-0п-метилацетата и 6,8 г 2,3-дихлор хиноксалина в 15О мл диметилового эфира диэтиленгликоль нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч, смесь охлаждают и выливают в 8ОО мл. Полученную водную суспензию экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата, экстракты промывают 4 разапо 30 мл воды и 50 мп насыщенного раст вора хлористого натра, сушат и растворитепь отгон ют. Полученный сироп очшцают хроматографически {силикагель, элюант петролейный эфир, содержащий увеличнваюшеес  до 10% в процессе хроматографировани . количество диэтилового эфира), эпюангы упарнвают и получают -{ 3«-хлорхиноксали -2-иа )5-метокси 2- метилнШ1олин-3 -ил-метнлаиетат с т. пл, 155-157 7-Хлорханазсн1И№-4-ил Мето 6-Хлорхвнол-2 влМеток 8-Хлорхинол-4-и . 7 -Бромхваол-4-Ш1- в-Хлор ))евш1хииааолин-2 -нлЭтокс 6,7- Дихпорхиноа 4«йпМеток 7 Трифтормвтвп ханол-4-ю1 7-Мйтоксйхинол 4-ил Изоханон-1-ил Выход колеблетс  в пределах Исхойные соединени  формулы Р - eHjO, используемые при пол55% yield is distilled off under vacuum at a temperature of 10 ° C. The residue was dissolved in 5 ml of ether and washed successively with 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium acetate and 20 ml of water. The ethereal solutions are dried with Mg 50v and after the solvent is distilled off. An oily 5-dim8Tnlamino-2-methylindolin-3-yl methyl acetate is obtained, which is pure when analyzed by the method of those (system C). From the obtained indoline derivative and 4-chloroquinazoline., According to the procedure of Example 2, 3-dimethylamino-2-methyl-1-quinaaolin-4 yl-indolin-3-yl-metsh1-acetate is obtained in the form of a syrup, which is pure by TLC analysis (system A and b). The indoline derivatives used as starting materials for the preparation of compounds (2) and (3) were obtained as in Example 1. Both compounds were pure by TLC analysis (AS and D systems), NMR OCH, T 6.2. The indoline derivative used as the starting jfflB for preparing compound (4) as follows: 3.6 g of anhydrous sodium acetate was added to a mixture of 8.0 g of 5-methoxy-2-methylindoline-3-0p-methyl acetate and 6.8 g 2, 3-Dichloro quinoxaline in 15O ml of dimethyl ether, diethylene glycol is heated under reflux for 12 hours, the mixture is cooled and poured into 8OO ml. The resulting aqueous suspension is extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate, the extracts are washed 4 times with 30 ml of water and 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried and dissolved, and the solvent is distilled off. The syrup obtained is chromatographed {silica gel, eluant petroleum ether containing increased to 10% during the chromatography process. the amount of diethyl ether), the epyuangs are harvested and get - {3'-chlorochinoxali -2-ia) 5-methoxy 2-methylSH1-olyn-3 -yl-methyl llaetate with m. pl, 155-157 7-Chloroanasn1I№-4-yl Meto 6 - Chlorhvnol-2 vl Label 8-Chlorquinol-4-i. 7-Bromhvaol-4-Sh1-v-Chloro)) Yevsh1khiiaaolin-2-nlEtoks 6,7- Dikhporkhino 4 "yPMarket 7 Trifluorumvtp khanol-4-yu1 7-Mytokshyhinol 4-ohl Iokhanon-1-ip OTF, octopus, octopus, octopus 1, 7-Mitohoxyquinol 4-oh Formulas P - eHjO, used with gender

Таблица 7 Пример 9. Аналогично способу, описанному в примере 5, получают соединени  формулы (VII ) из соответствующих исходных веществ и 2,3 дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (DDBX) или 2,3,5,6-тетрахлор-1 ,4 бвнзохннона (ТХБХ). Свойства полученных соединений npiffieaeia i в табл. 7. ЯМР: 5-СН, при Г 7,6 2-CHj Г7,83{ чистый, тех (система А)ДДРХ т пл. 1О4-105°СДДБХ ЯМР: ОСИ, при 6,18 Г 2-СН, Т 7,80; чистый, тех (снстема С) - ЯМР: 5-ОСН при 6,20 Г J 2-CF1, itr7,85; чистый- тех ( система С ) т. пл, 1 3-1440С 6 ,15 If J 2-CHj, f 7.80i чистый, тех (системы А и С) 6 ,20 t: I 2-CHj, Т 7,82| чистый, тех (системы А и е).- 6 ,18 Г I 2-ен,, Т 7,80} чистый, тех (система С ТХБХ ЯМР: 5-OCHj при 6,22 f , , 1:7,85} чистый, тех (системы А и е)- иведенных в табп, 7, получают как ано в примере 1 евойства этих соеприведены в тйбл. В.Table 7 Example 9. In a manner similar to that described in Example 5, compounds of formula (VII) are obtained from the corresponding starting materials and 2.3 dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDBX) or 2,3,5, 6-tetrachloro-1, 4 bvnsohnnona (TCBH). Properties of the compounds npiffieaeia i in table. 7. NMR: 5-CH, with G 7.6 2-CHj G7.83 {pure, for those (system A) DDRH t pl. 1104 ° -105 ° SD / h NMR: AXIS, at 6.18 G 2-CH, T 7.80; pure, those (snstema C) - NMR: 5-OCH at 6.20 G J 2-CF1, itr7.85; pure-those (system C) t. pl, 1 3-1440С 6, 15 If J 2-CHj, f 7.80i pure, those (systems A and C) 6, 20 t: I 2-CHj, T 7.82 | pure, those (systems A and e) .- 6, 18 G I 2-en ,, T 7.80} pure, those (system C THB NMR: 5-OCHj at 6.22 f, 1: 7.85 } pure, those (systems A and e) —induced in tabp, 7, are obtained as ano in example 1, the properties of these compounds are listed in t.

2323

6-Хпорхиноп-2-ипМетоксн6-Hporkhinop-2-ypMetoksn

7-Бромхикол-4-Ш1б-Хпор-4-фвнилхиназолин-2-ип7-Bromchikol-4-Sh1b-Khpor-4-fvnilkhinazolin-2-sp

6,7-Днхпорхинол1.4-ил 7-Трнфтормвтвлхинол-4-ип7-Мвтоксихинол-4-илИзoxвнoл-i-ил1- ( 7--ХЛ орхиназоли -4-1ш) -2,5-диметипи  олнн-З ил-метилааетат, исаольэуемый а качестве исходного соединени  шш синтеза пер вого вещества в табл. 7  вл етс  хроматографически чистый при аналвае методом тех (саипиль А и В). ЯМР: - 7,6Г . П р в м е р 1О. Аналогично тому, как оЕшсаво в (ф мере 5, получают метиловый эфир 1-(2-кштоксюш азодиа-4-ил)-5-метокси-2-метилиндол-3-ш1уксусной кислоты с т. пл. 152-154«е. Выход 65%. Исходный продукт получают следующим образом, емесь 3,2 г 2,4-1Шхлорхиназолина, 4,О г этилового эфира 5-метоксн-2-метилиндолин-3-илуксусной кислоты и 2,23 мл триэтиламина , высушенного над гидроокисью кали  в 50 мл сухого 1,2-диметоксиэтане нагревают в обратным холодильником в течение ЗО мин, растворители отгон ют в вакууме, к остатку добавл ют 1ОО мл воды и 5О мл эти л ацетата. Водный слой отдел ют и экстрагируют 2 раза по 30 мл этилацетата. Экстракт промывают ЗО , сушатМ бО. и упаривают , а полученный сироп медленно кристаллизуетс . Получают этиловый эфир 1- (2-хлорхиназолии-4 ил)-5-метокси-2-метил6,7-Dnephorquinol1.4-yl 7-Trnfluorumvtlquinol-4-ip7-Mvtoksikhinol-4-ylIzoxvnol-i-yl1- (7 - HL Orkhinazoli -4-1sh) -2,5-dimetipi-oln-Z yl-methylayayatat isoolable as the starting compound for the synthesis of the first substance in Table. 7 is chromatographically pure with analvay by the method of those (saipil A and B). NMR: - 7.6 g. PRI meR 1O. In the same way as oEschavo in (p 5), methyl 1- (2-xyloxy-azodia-4-yl) -5-methoxy-2-methylindole-3-1-acetic acid methyl ester was obtained with mp 152-154 e. The yield is 65%. The starting product is obtained as follows: 3.2 g of 2.4-1 Shchlorochinazoline, 4, O g of 5-methoxn-2-methylindolin-3-yl-acetic acid ethyl ester and 2.23 ml of triethylamine, dried over potassium hydroxide, are added. in 50 ml of dry 1,2-dimethoxyethane is heated under reflux for 30 minutes, the solvents are distilled off in vacuo, 1OO ml of water and 5O ml of this l acetate are added to the residue. The aqueous layer is separated and kstragiruyut 2 x 30 ml of ethyl acetate. The extract was washed with LP, sushatM Beau., and concentrated and the resulting syrup was slowly crystallizes. obtained ethyl 1- (2-hlorhinazolii 4-yl) -5-methoxy-2-methyl

577980577980

24 Таблица 824 Table 8

т. пп. 128-13О°Сm.p. 128-13 ° C

ЯМР: 5-OCHj при 6,20ГNMR: 5-OCHj at 6.20 G

тех (система С)those (system C)

ЯМР: 5-OCHj при 6,18;Г (система С)NMR: 5-OCHj at 6.18; G (system C)

6,15Г 6.15G

I чистый техI clean those

6,2ОГ 6,2OP

J чистый техJ clean those

в,17Т B, 17T

i чистый тех i clean those

6,2ОГ i чистый тех индолин-З-илуксусной кислоты с т. пл. 111112ое синтезированного эфира добавл ют к раствору 0,5 г натри  в 5О мл метанола и нагревают с офатным холодильником 18 ч. После отгонки метанола в вакууме, смесь в 5О мл воды, подкисл ют уксуснов кислотой. Получают полугидрат 1( 2гметоксихиназолин-4-ал )-5-метокси-2-метилиндоинн-З-илуксусной кислоты с т. пл. 11512ООС , 3,О г продукта раствор ют в 4О мл сухого метанола, содержащего ОД мл концентрированной серной кислоты, нагревают с офатным холодильником 5 ч, добавл ют 2 мл насыщенного раствора ацетата натри  н упарюают в в.акууме, К остатку добавл ют 50 мл воды е 4Р мл эфира. Водный слой экстрагируют 2. реза по ЗО мл эфира. Эфирные экстракты промцвшэт последовательно 2О мл насыше1шого расзтв а кислого карбоната натри  и 2О мл воды, сушат Noi, О, . После отгонки растворител  получают метиловый эфир 1-(2-метоксихиназолин-4-ил)-5-метокси-2-метилиндолин-3-илуксусной кислоты в виде темно-желтого сиропа, чистого при анализе методом ТеХ (система А).ЯМР: 5-ОеН, при 6,3 Т J 2-ОеН при 0,15 -Г . - 6,2OP i pure those indolin-Z-ilucetic acid with t. Pl. 111112 of the synthesized ester is added to a solution of 0.5 g of sodium in 5 O ml of methanol and heated with an ofatal condenser for 18 hours. After distilling off the methanol in vacuo, the mixture is in 5 O ml of water, acidified with acetic acid. A hemihydrate of 1 (2g methoxyquinazolin-4-al) -5-methoxy-2-methylindoin-3-yl-acetic acid is obtained with m.p. 11512OOC, 3, O g of the product is dissolved in 4O ml of dry methanol containing OD of ml of concentrated sulfuric acid, heated with a precipitate of 5 hours, 2 ml of a saturated solution of sodium acetate are added and evaporated in vacuum, 50 ml are added to the residue. water e 4P ml of ether. The aqueous layer is extracted 2. cut on ZO ml of ether. The ethereal extracts promoted successively with 2 O ml of saturated sodium carbonate and 2 O with water, dried Noi, O,. After distilling off the solvent, 1- (2-methoxyquinazolin-4-yl) -5-methoxy-2-methylindolin-3-yl-acetic acid methyl ester is obtained in the form of a dark yellow syrup, which is pure upon analysis by the TeX method (system A). NMR: 5 -HeH, at 6.3 T J 2 -HeH at 0.15 -H. -

Claims (1)

25 Формула изобретени  Способ получени  производных индола общей формулы t где 1 - 4,6-ди- Q-C|- - алкоксипиримидин-2-ил , или шфимндин 4-ш1 имеющий два заместител , выбранных из амине-, хлор, Ц-Cj.-алкокси- или С,-С -алкил радикаловj или незамещенные хинол-2-ил, хвнол-4--ил, ИЗОХИНОЛ-1-ИЛ, эшназолин-4-ид или хнноксали№-2-ил; или радикалы хинол 2-нл, хинол-4-ил , или хиназолин-4-ил, имеющее один или два заместител , выбранных из радикалов Су-С у.- ал кил, - алкоксил, . -алкилтио, галоген, трифгормвтид н три хлорметил; или 6-хлор-4-фенилхнназоли -2-йл; или 7-хлорцинноли -4-ип{ R - 1 и водород или CHji Р -|карбокснл или C|-Cj -алкоксикарбонил Ц - водсфод, или группы 5,6-диоксиметилен, 5,6-диоксвэтилен , 4,6-диметил, 4,5-днметип-3 6-дн25 The claims of the method of obtaining the indole derivatives of the general formula t where 1 is 4,6-di-QC | - - alkoxypyrimidin-2-yl, or shfimndin 4-sh1 having two substituents selected from amine-, chlorine, C-Cj.- alkoxy- or C, -C-alkyl radicals or unsubstituted quinol-2-yl, cvnol-4-yl, IZOCHINOL-1-IL, esnazolin-4-id or hnnoxali-2-yl; or quinol 2-nl, quinol-4-yl, or quinazolin-4-yl radicals having one or two substituents selected from Ci-C u radicals, alkoxyl, - alkoxyl,. -alkylthio, halogen, triformvtid n three chloromethyl; or 6-chloro-4-phenylnnazolium -2-yl; or 7-chloro-cinnoli-4-un {R-1 and hydrogen or CHji P - | carboxyl or C | -Cj-alkoxycarbonyl; C - water hydrogen, or 5,6-dioxymethylene, 5,6-dioxylethylene, 4,6-dimethyl groups 4,5-dnmetip-3 6-day 26 5 метил или Cj-C.. - алкил, -алкоксил, галоген или диметиламин, наход щиес  в положении 4,5 или 6 индольного кольца; или их солей, отличающийс  тем, что производное индолина R, и 1 имеют указангде { , R , R ные значенин, дегидрируют с 2,3,5,6-тетрахлор-1 ,4-бензохиноном или 2,3-дихлор-5,б-ди1шано-1 ,4-бензохиноном в сухом ксилоле или димeтилфopмa шдej или 1,2-диметоксиэтане при температурах 2O-b60°C с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли. . 14СТОЧНИКИ информации, прин тые во вниманне при экспертизе: 1. Терентьев А. П., Преображенска  М.Н. и т. д. Введение заместитепей в бензольное  дро индопа. ЖОХ 1959, 29, с. 2541,26 5 methyl or Cj-C .. is an alkyl, -alkoxy, halogen or dimethylamine located in the 4.5 or 6 position of the indole ring; or salts thereof, characterized in that the indoline derivative R, and 1 have a single point {, R, R full values, are dehydrated with 2,3,5,6-tetrachloro-1, 4-benzoquinone or 2,3-dichloro-5, b-di1shano-1, 4-benzoquinone in dry xylene or dimethyl phosphorus or 1,2-dimethoxyethane at temperatures of 2O-b60 ° C, followed by isolation of the target products in free form or in salt form. . 14 SOURCES of information received in the course of examination: 1. A. P. Terentyev, M.N. Preobrazhensk. etc. Introduce substitutes into indopa benzene cores. JOH 1959, 29, p. 2541,