SU571187A3 - Способ получени производных 2аминометил-4,6-дигелоидофенола - Google Patents

Description

(54)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОМЕТИЛ -4,6 ДИГАЛОИДОФЕНОЛА

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - производных 2 - аминомешл -4 , 6 - дигалоидофенола, которые могут найти применение в фармацевтике.

В органическом синтезе хорошо известна реакци  оксиметилировани  фенола формальдегидом с последующим взаимодействием продукта реакции с аминами.

Однако в литературе отсутствуют какие-либо сведени  о получении соединений,  вл ющихс  производными 2 - аминометил - 4, 6 - дигалоидофенола , которые обладают ценными свойствами. Больщинство хлоргидратов этих соединений очень легко раствор етс  в воде, а также в хлороформе, т.е. эти соединени  имеют гидрофобные и гидрофильные свойства.

Предлагают способ получени  производных 2 -аминометил - 4, 6 - дигалоидофенола общей формулы ./В, CHj-N

к,

ОК.

R2 - алкил, циклоалкил, арил, арилалкильна  группа или RI и Rj, будучи соединены с атомами азота, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором также могут находитьс  атомы кислорода, азота или серы;

РЗ - водород, алкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил , карбамилалкил, арилалкил, ацильна , сульфонильна  группа или анион щелочного металла ,

или их солей с кислотами или основа1ш ми, заключающийс  в том, что 2, 4 - дигалоидофенол общей формулы

х:-/ VoH

X

где X имеет указанное значение, подвергают реакции взаимодействи  с формальдегидом и ами20 ном общей формулы

/R,

т

н.

ф8де инертного растворител  и получеьшое соединеюге общей формулы -,,.

.

.

X

либо перевод т в соли, либо подвергают реакции взаимодействи  с соединением общей формулы YR3

где RS имеет вышеутсазанные значени ; Y - атом галоида, с последующим вьщелением целевых продуктов известным способом.

Нижеприведенные реакции протекают с хорошим выходом в среде инертного растворител , например в триамиде гексаметилфосфорной кислоты , в услови х, в этих услови х практически не прсисходит-кош ретной реакции образовани  . четвертичного основани  на основе группы - ,,

Пр имер 1.К охлажде шой до 10° С смеси 300 мл 35%-ного раствора формальдегида и 2 л диоксана при перемег.иивании прибавл ют по капл м 453 г М-метилциклогексиламина. Затем прибавл ют 1008г 2,4 - дибромфенола, смесь н;агревают при кип чении с обратным холодильником 3 ч, после чего упаривают в вакууме до сиропообразной консистенции реакционной массы. Ра:йавл ют коричневый метанолом и после внесени  затравки в охлажденный раствор получают кристаллический N- (2 - окси - 3, 5 - дибромбензил) - N - метилвдклогексиламин , который промывают на фильтре метанолом , температура застывани  65-67° С. Из маточника действием спиртового раствора HCI вьщел ют также гидрохлорид этого соедине ш . Гидрохлорид после перекристаллизации из этанола плавитс  при 182-186° С.

П р и м е р 2. 100 г основани , полученного согласно примеру 1, раствор ют в 150 мл диметилформамида и при перемешивании по част м прибавл ют к 6,08т амида лити , при этом температура смеси повышаетс  до 40° С. Из прозрачного раствора вскоре высаждаетс  бесцветньп порошок, представл юший собой фенол т лити  фенол N - (2 -окси - 3, 5 - дибромбензил) - N - метилциклогексиламин с температурой застывагш  130° С.

ПримерЗ.К раствору 200 г основани , приготовленного согласно примеру 1, в 600 мл ацетона , при перемешивании по капл м прибавл ют 150 мл 29%-ното раствора метилата натри . Затем раствор вьшаривают под разрежением и остаток перемешивают с эфиром, при этом выкристаллизовываетс  фенол т Na (фенол - вз тое основание) с температурой застывани  200-203° С.

П р и м е р 4. Раствор 8,6 г ацетилхлорида в 20 мл хлороформа по капл м прибавл ют к перемешиваемому раствору 37,7 г полученного согласно примеру основани  в 100мл хлороформа. Температура смеси тфи этом возрастает до 40° С. Затем смесь нагревают 30 мин до кипени  с обратным холодильником, охлажденный раствор промывают водой, высу1пивают над NajSO,) и упаривают в

вакууме. Остаток раствор ют в небольшом количестве метанола. При взаимодействии этого раствора со спиртовым раствором HCI и эфиром вьшадает в осадок гидрохлорид N - (2 - ацетокси - 3, 5 дибромбензил ) - N - метшшиклогексиламина, кото , рый после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 183-192° С.

П р и м е р 5. 7,66 г фенол та Li, получешюго по примеру 2, раствор ют в 300 мл диметилформаМИДа . К раствору при перемешивании прибавл ют по капл м раствор 3,43 г этилйодида в 10 мл диметилформамида . Через 2 ч реакционную смесь нагревают до 50° С и выдерживают 1 ч при этой температуре. Затем растворитель отгон ют в вакууме , остаток раствор ют в хлороформе, раствор

промывают водой и высушегшый раствор т1аривают . Остаток обрабатывают спиртовым раствором

HCi и получают кристаллический гидрохлорид N (2 - зтокси - 3, 5 - дибромбензкл) - N - метил-циклогексиламина , которьш после перекристаллизации из спирта имеет т.пл. 205 С.

Пример 6. К охлажденному до 15° С раствору 80 г трет бутиламина в 350 мл диоксаж при перемешивании прибавл ют по капл м смесь

95 мл 35%-ного раствора формальдегида и 100 мл диоксана. Смесь оставл ют на ночь, после чего нагревают до 80° Сив течение 4 ч при переме шгеании прибавл ют раствор 252 г 2, 4 - дибромфенола в 250 мл диоксана, причем основна  часть продукта

реакции вьшадает в осадок. По окончании прибавлени  смесь охлаждают 1 ч, осадок отсасывают, промывают на фильтре спиртом и высушивают. Диоксановый маточник и спиртовые промывные воды концентрируют. Оставшийс  реакции

в форме гидрохлорида высаживают из диоксанового концентрата при нагрева ши со спиртовым раствором HCI, свободное основаниепол -чают действием NaHCOa в среде Hj 0/CHCf, на этот пщрохлорид .

Обшлй выход 268 г (79,5% от теории).

После перекристаллизации из уксусного эфира получают N - (2 - окси - 3, 5 - дибромбензил) - треТ бутиламин в виде бесцветных беспор дочных иголочек; т.пл. 173-175°С.

Пример 7. К суспензии 6,74 г полученного по

примеру 6 основани  в 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты (ТГМФ) при перемешивании по капл м прибавл ют 4 мл 29%-ного раствора метилата натри . Раствор нагревают до 40 С и в течение

3 ч по капл м прибавл ют раствор 3 - бе1 зилхлорида в 5 мл ТГМФ. Перемешивают еще 3 ч при 40° Cj затем охлажденную смесь перенос т и 2(Ю мл насышенного вод{{ого раствора NaCI, охлажл,енного льдом, извлекают несколько раз эфиром. Объединенные эфирные выт жки промывают 0,1 н. NaOH и водой, высуил1вают над N32804 , эагем иерсмеишвают с активированным углем и отфильтровывают. После прибавлени  спиртового расгиора fHCI из фильтрата выпадает гилрохлорид N - (2 - Лси:зилокси 3, 5 - дибромбензил) - ipci nv п1..

который после перекристаллизации из спирта имеетт .пл. 204-208° С.

Выход 7,9 г (85,4% от теории). Предлагаемым способом получают и другие производные 2 - аминометил - 4, 6- дигалоидофенола.

или их солей с кислотами основаш-: ми, о т л и ч а ю щ и и cjj тем, что 2, 4 - дигалоидофенол общей формуль

Claims (1)

1. Формулаизобретени  Способ получени  производных 2- а шнометил4 , 6 - дигалоидофенола общей формулыШ

   -1Г|Гсн,-1(

   R,

   OR,

   X

   где X - одинз. атомы галои,ца; RI - водород или НИЗШИ.Й алкил, Rj - алкил, циклоалкил, арил, арилалкильш  фугта или Rj и Rj., будучи соединены с атомом азота, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором также могут находитьс  атомы кислорода, азота или серы,

   RS - водород, алкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил , карбамилалкил, арилалкил, ацильна , сульфонильна  ipynna или анион щелочного металла .

   где X имеет вышеуказанное значение, подвергают реакции взаимодействи  с формальдегидом и аминам общей формулы

   /RI

   HN

   R.

   где RI и Rj имеют вышеуказанные значени , в среде инерт {ого растворител  и полученное соединение либо подвергают взаимодействию с соединением ijjopNr/nbi

   YR3,

   где Rj имеет указанные значени , Y -- атом галоида, либо вьщел ют известным способом в виде ocHOBamiH или соли.

   Приоритет по признакам:

   02.01.73,

   где Вз - а.лкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, карбам}шалкил, арилалкил, ацил или сульфо ильна  гругша.

   24.08.73,

   где Из - водород или анион щелочною металла.