SU527138A3 - Способ получени карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей - Google Patents
Способ получени карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солейInfo
- Publication number
- SU527138A3 SU527138A3 SU1691805A SU1691805A SU527138A3 SU 527138 A3 SU527138 A3 SU 527138A3 SU 1691805 A SU1691805 A SU 1691805A SU 1691805 A SU1691805 A SU 1691805A SU 527138 A3 SU527138 A3 SU 527138A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- salt
- acid
- formula
- aminopenicillanic acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
в которой R имеет вышеуказанные значени ;
X - атом галогена, подвергают взаимодейетвию с соответетвующим первичным амином, еодержащим 6-аминопенициллановую киелоту, или с 6-аминопенициллановой киелотой, в безводной среде в присутствии слабого основани и получают соединение общей формулы 1П
СНз
СОШ1 СНз
111 .
-К
со 01
где R и X имеют вышеуказанные значени , или его эфиры или их соли, которые гидролизуют водой или водным раствором слабого основани .
После реакции соединени II с аминосоединением желательно удал ть из реакционной смеси непрореагировавшее соединение II.
Согласно наблюдени м авторов изобретени , нанример фенилмалонилдихлорид реагирует с бензиловым спиртом в присутствии средства, св зуюш,его кислоту при температуре 0°С, причем образуетс сложный дибензиловый эфир. Напротив, производное хлоркарбонил - 6 - аминопенициллановой кислоты (6-АПК) при этой температуре не вступает в реакцию с бензиловым сииртом. Получающийс при этом сложный дибензиловый эфир после гидролиза остаетс в органической фазе и не загр зн ет целевого продукта.
Гидролиз целесообразно осуществл ть при температуре в пределах от -5 до +5°С с помощью гидрата окиси кали или натри или кислого углекислого кали или же натри таким образом, чтобы значение водородного показател рН оставалось бы в пределах от 7,0 ДО 7,5.
При полученин чистой кристаллической двухосновной соли можно следовать такой метод нке.
Водный раствор, полученный носле гидролиза и имеющий значение водородного показател рН в пределах 7,0-7,5 и содержащий около 10% калийной соли дикарбоновой кислоты встр хивают совместно с подход щим, несмешивающимс с водой растворителем, например спиртом, таким как бутанол, с этилацетатом или метилизобутилкетоном. Выделившуюс водную фазу снова нокрывают растворителем (преимущественно бутанолом) и значение водородного показател рН среды довод т до 2,0-2,5 с помощью 10%-ного раствора хлористоводородной кислоты.
Органическую фазу, содержащую около 10% дикарбоновой кислоты, отдел ют от водной фазы. Затем водную фазу еще два раза встр хивают с упом нутым растворителем и объединенные органические фазы экстрагируют насыщенной хлористоводородной кислотой.
Отделенную органическую фазу высушивают сернокислым магнием, отфильтровывают
и затем нейтрализуют 1риэтиламином или Хэтилпииеридином илп же другие, органическим основанием. Полученный таким путем раствор содержит примерно 3-20% воды, котора удал етс посредство.м азеотропной перегонки .
Полученный указанным образом раствор, имеющий примерно 15%-ную концентрацию, смещивают с равным объемом безводного ацетона , носле чего добавл ют но капл м, при температуре в пределах от О до +5°С 40%ный раствор соли щелочного металла в безводном этаноле. Выделившуюс в виде осадка двухосновную соль отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме.
Следу способу, вл ющемус предметом рассматриваемого изобретени , получают из соответствующего карбонил-6-АПК-производного дикарбоновую кислоту более высокой
степени чистоты и с более благопри тным выходом .
Преимущество способа, соответствующего данному изобретению, заключаетс в том, что следы воды удал ютс из органической фазы
с помощью азеотронной перегонки, а также в том, что вещество при заданных значени х водородного показател РН не подвержено разложению. Между тем, из литературы как раз известно, что именно свободные а-дикарбоновые кислоты уже при комнатной температуре чрезвычайно легко декарбоксилируютс . Дополнительное преимущество состоит в том, что соль дикарбоновой кислоты, вследствие перегонки, находитс в концентрированном растворе и что в св зи с удалением воды может быть также уменьщено количество ацетона . Выделенна по такой методике двунатриева соль не расплываетс на воздухе и лишь в умеренной степени вл етс гигроскопической . Напротив, соль, выделенна в виде осадка из водного бутанола согласно известному уже способу расплавл етс на воздухе в зависимости от содержани воды в бутаноле и лишь с трудом отдел етс фильтрованием.
Описанна выше методика проведени обработки более выгодна с технико-экономической точки зрени и требует существенно меньшего количества растворител . Этим обусловлена возможность применени аннаратуры меньшего объема по сравнению с оннсанными до насто щего времени способами очистки .
Данна операци способа, соответствующего данному изобретению, также вл етс
сама по себе новой и может находить применение при других способах получени .
Пример 1. К суспензии 6,5 г (0,03 моль) 6-АПК в 70 мл метиленхлорида добавл ют
нри неремешивании 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина и смесь дополнительно перемещивают до растворени вещества, затем добавл ют при температуре 0°С раствор 3,5 г (0,03 моль) сол нокислого пиридина и 2,5 мл
(0,03 моль) пиридина в 30 мл метиленхлорида . После этого охлаждают смесь до температуры минус 30°С, и добавл ют по капл м раствор 6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь выдерживают 60 мин при температуре в пределах от -30° до -25°С, затем еще 60 мин при 0°С. В течение этого промежутка времени реакционна смесь содержит а-хлоркарбонил-бензилпенициллин. Далее, реакционную смесь перемешивают при 0°С один час, добавл ют к смеси 10 мл бензилового спирта и 10 мл пиридина, повышают температуру до -+-5°С и выдерживают реакционную смесь при этой температуре один час. После этого, к реакционной смеси добавл ют при температуре 0°С 20%-пый водный раствор кислого углекислого кали до тех пор, пока значение водородного показател рН среды не установитс в пределах от 7,0 до 7,5, перемешивают смесь час при температуре от О до +5°С.
После разделени образовавшихс фаз экстрагируют водную фазу 50 мл метиленхлорида . Затем отделенную водную фазу покрывают 100 мл бутанола и при температуре 0°С устанавливают значение водородного показател рН в пределах 1,8-2,0 путем добавлени 20%-пого раствора хлористоводородной кислоты . Обе фазы снова раздел ют одну от другой, встр хивают водную фазу с 2X30 мл бутанола , высушивают объединенные бутанольные фазы сернокислым магнием (50 г), фильтруют , устанавливают значение водородного показател рН в пределах 7,0-7,5 с помошью триэтиламина и отгон ют половинный объем бутанола при температуре 20-25°С. После этого добавл ют к остатку 100 мл ацетона и довод т значение показател рН до 7,0-7,5 при сильном перемешивании, путем добавлени 40%-ного водного раствора диэтилуксуснокислого натри в бутаноле, причем выдел етс 7 г а-карбоксиметилпенициллина в виде двунатриевого производного в кристаллической форме, легко поддающейс отфильтровыванию . По данным йодметрического титровани продукт имеет 92%-ную степень чистоты. Инфракрасный спектр продукта характеризуетс наличием характеристических полос при 1600-1750 ммк.
Пример 2. К суспензии 7 г а-аминобензилпенициллина в 70 мл метиленхлорида добавл ют 5,6 мл триэтиламина и перемешивают смесь при комнатной температуре до тех пор, пока не получилс совершенно прозрачный раствор . Затем, при температуре 0°С добавл ют к нему раствор 2,4 г сол нокислого пиридина и 1,8 мл пиридина в 20 мл дихлорметана. После этого, реакционную смесь смешивают при температуре минус 20°С с раствором 4,5 г фенилмалонилхлорида в 40 мл метиленхлорида и выдерживают реакционную смесь 60 мин при - 20°С и дополнительно 60 мин при 0°С. В этот момент реакционна смесь содержит а- (а-фенил-а - хлоркарбонил) -ацетамидобензилпенициллин , нар ду с незначительным количеством фенилмалонилдихлорида.
После этого к реакционной смеси прибавл ют смесь 7 мл бензилового спирта и 4 мл пиридина и перемешивают реакционную смесьчас при +10°С. Далее, устанавливают значение водородного показател рН смеси до 1,5-2,0 при температуре 0°С путем добавлени 2 н. раствора хлористоводородной кислоты . Продукт выдел етс в виде желтоватобелого аморфного порошка, состо щего из 5 г а-(а-фенил-а-карбокси) - ацетамидобензилпенициллина , имеющего температуру плавлени 110-120°С (с разложением), содержание
азота 8,0% (теори 8,2%). Полученную дикарбоновую кислоту можно превратить в двунатриевую соль путем добавлени 5%-ного
раствора кислого углекислого натри .
Двунатриевую соль можно приготовить по
способу, описанному в примере I. С этой целью полученную из реакционной смеси путем фильтровани свободную дикарбоновую кислоту раствор ют в бутаноле и затем поступают , как указано в примере 1, причем получаетс кристаллическа , преимущественно поддающа с фильтрованию двунатриева соль высокой степени чистоты. По данным йодометрического титровани продукт имеет 90%-ную чистоту.
Пример 3. К суспензии 4,5 г (0,02 моль) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида добавл ют 5,6 мл (0,04 моль) триэтиламина. Затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и добавл ют и смеси раствор 2,4 г (0,02 моль) сол нокислого пиридина и 1,8 мл пиридина в 20 мл метиленхлорида. После охлаждени смеси до температуры минус 30°С добавл ют к смеси по капл м раствор 5,0 г (0,02 моль)
и-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида . Первоначально красный раствор через 30 мин полностью просветл етс . Продолжают перемешивание при температуре от -10 до -5°С еще 0,5 час, затем смешивают
хлорид кислоты при 0°С с 20%-ным водным раствором кислого углекислого кали . Фазы отдел ют одну от другой, раствор кислого углекислого кали покрывают этилацетатом и при 0°С подкисл ют хлористоводородной кислотой . После отделени этилацетатной фазы от водной фазы, встр хивают этилацетатную фазу с насышенным раствором хлористого натри . После упаривани водной фазы получают 4 г а-карбокси-а-хлорбензил-пенициллипа в виде двунатриевои соли.
Двунатриевую соль можно приготовить, исход из этилацетатного раствора. Высушивают раствор сернокислым магнием, отфильтровывают , устанавливают значение водородного
показател рН до 7,0-7,5 путем добавлени триэтиламина, затем упаривают раствор до половины его объема при услови х, описанных в примере 1, смешивают упаренную часть с ацетоном и осаждают натриевую соль с
помощью диэтилуксуснокислого натри , После фильтровани продукт промывают ацетоном .
Найдено, %: N 6,0; С1 7,3.
Вычислено, о/о: N 6,0; С1 7,5.
По данным йодометрического титровани , степень чистоты продукта 92%.
Пример 4. К суспензии 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина в 70 мл метиленхлорида добавл ют 5,6 мл триэтиламина (0,04 моль). Перемешивают смесь до полного растворени вещества, затем охлаждают раствор до 0°С и добавл ют раствор 2,4 г (0,02 моль) сол нокислого пиридина и 1,8 мл (0,02 моль) пиридина в 20 мл дихлорметана. После охлаждени смеси до температуры минус 30°С добавл ют при этой температуре раствор 5,0 г (0,02 моль) л-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метилендихлорида. Спуст час разлагают хлорид кислоты при температуре 0°С с помощью 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, отфильтровывают желтое кристаллическое вещество, тщательно промывают его дистиллированной водой и высушивают . Продукт вл етс (8,5 г) а-(а-карбокси )а (п-хлорфенил) - ацетамидобензилпенициллином .
Полученную указанным образом дикарбоновую кислоту раствор ют в этилацетате и образуют двунатриевую соль путем встр хивани с кислым углекислым натрием. После отделени водного раствора и упаривани получаетс 7,5 г а-(а-карбокси)-а(п-хлорфенил )-ацетамидобензилпенициллина в виде двунатриевого производного.
Найдено, %: N 6,9; С1 5,8.
Вычислено, %: N 7,1; С1 6,0.
Согласно йодометрическому титрованию степень чистоты продукта 80%.
Пример 5. Из 4,5 г (0,02 моль) 6-АПК и 5,0 (0,02 моль) а-хлорфениламалопилдихлорида получают по способу, приведенному в примере 3 триэтиламиновую соль а-хлоркарбонилхлорбензилпенициллина в метиленхлоридном растворе. Далее поступают по способу , изложенному в примере 1, получа акарбокси-о-хлорбензилпенициллин в виде двунатриевого производного.
Найдено, %: N 6,0; CI 7,3.
Вычислено, %: N 6,0; С1 7,5.
Пример 6. Из 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина и 5,0 г (0,02 моль) о-хлорфенилмалонилдихлорида готов т но способу, описанному в примере 4 триэтиламиновую соль а- (а-хлоркарбонил) -а- (о-хлорфенил) ацетамидобензилпенициллина в метиленхлоридном растворе. Затем получают а-(а-карбокси )-а-(о-хлорфенил) - ацетамидобензилпенициллин в виде двунатриевого производного согласно примеру 4.
Найдено, %: N 6,8; С1 5,6.
Вычислено, %: N 7,1; С1 6,0.
Пример 7. 22 г (0,05 моль) а-карбоксибензилпенициллина в виде двунатриевого производного раствор ют 220 мл воды при температуре ±5°С, после чего довод т значение водородного показател рН среды до 6,0-7,5 с помощью насыщенного раствора хлористого натри . Полученный раствор дважды встр хивают каждый раз с 100 мл бутанола, затем покрывают водную фазу 250 мл бутанола, охлаждают до 0°С и подкисл ют хлористоводородной кислотой до значени показател рН 2. После отделени фаз одна от другой дополнительно встр хивают водную фазу дважды каждый раз с 50 мл бутанола, промывают объедипенные бутанольные растворы 100 мл насыщеппого раствора хлористого натри , затем высушивают отделенную бутапольную фазу сернокислым магнием, фильтруют раствор и довод т значение показател
рН среды до 7,0-7,5 при температуре 0°С с помощью триэтиламина. Нагрева этот раствор при температуре 25°С с применепием хорощего вакуума, отгон ют из бутанольного раствора 150 мл бутанола с одновременным
удалением остаточного количества воды. После этого смещивают оставшийс раствор в количестве, примерно 200 мл по объему, с 200 мл ацетона и охлаждают смесь до температуры от О до 5°С. После добавлени раствора 14 г диэтил-уксуснокислого натри в 20 мл безводного этанола, при перемещивании дополнительно в течение полутора часов выдел етс в виде осадка .кристаллическа натриева соль а-карбокси-бензилпепициллпна , которую отфильтровывают, промывают 50 мл безводного ацетона и высушивают в вакууме над п тиокисью фосфора. Выход 80%. По данным йодометрического титровани продукт имеет 92%-ную степень чистоты. Продукт состоит из 17,5 г чистой а-(а-карбокспфенил ) - ацетамидобензилпепициллиндвунатриевой соли.
Пример 8. Пользу сь способом, описанным в примере 7, получают после осаждени чистуюа-(а-карбокси-а-(о-хлорфенил)ацетамидопенициллин - двунатриевую соль с 78%-ным выходом. По данным йодометрического титровани , продукт имеет степень чистоты 92%.
Claims (3)
- Формула изобретен иСпособ получени карбоксипроизводных 6аминопенициллановой кислоты общей формулы IСНсомн СНзУОGOOHгде R - фенил, который может быть за мещен атомом галогена, серу - или кислородсодержащий п тичленный гетероциклический радикал, Y валентна св зь или группа формулы -CONH-CH I Rв которой R - фенил;- целое число от 1 до 4;или их солей,ацилированием первичного амина, содержащего остаток пенициллановой кислоты, дигалогенидом дикарбоновой кислоты в присутствии слабого основани в среде растворител , включа гидролиз реакционной массы, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийс тем, что, с целью повышени качества целевых продуктов, ацилирование соответствующего первичного амина, содержащего 6-аминопенициллановую кислоту, или 6аминопенициллановой кислоты дигалогенидом дикарбоновой кислоты общей формулы IIСохБСНс 01 5СНзRCHC -У„ - СОЖСНзIIIСОХ-NОсоонгде R и X, Y, /г имеют вышеуказанные значени ,или его соль или его эфир, которое гидролизуют водой или водным раствором слабого основани .
- 2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что гидролиз провод т при температуре в пределах от +5 до -10°С.
- 3.Способ по п. 1, отличающийс тем, что из реакционной массы удал ют непрореагировавшее соединение формулы II путем егопревращени в сложный эфир, например обработкой реакционной массы бензиловым спиртом. в которой R имеет вышеуказанные значени ; X - атом водорода, провод т в безводной среде и получают соединение общей формулы III
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUCE001026 | 1970-08-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU527138A3 true SU527138A3 (ru) | 1976-08-30 |
Family
ID=10994213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU1691805A SU527138A3 (ru) | 1970-08-18 | 1971-08-17 | Способ получени карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU527138A3 (ru) |
-
1971
- 1971-08-17 SU SU1691805A patent/SU527138A3/ru active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU850001A3 (ru) | Способ получени производных пролина | |
US3786049A (en) | Process for the preparation of n-acylated derivatives of 6-amino penicillanic acid | |
JPH08506332A (ja) | テトラゾール−5−カルボン酸誘導体の製法 | |
SU527138A3 (ru) | Способ получени карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей | |
JPS6249261B2 (ru) | ||
SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
US2519530A (en) | Biotin aliphatic amides and method for their preparation | |
US3230214A (en) | Preparation of 6-aminoacylpenicillanic acids | |
JPS6034954B2 (ja) | 3,4−メチレンジオキシマンデル酸の製造法 | |
US2650232A (en) | 2-methyl-3-amino-4,5-di-hydroxymethylpyridine and its salts and the preparation thereof | |
US4171303A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
JP4104166B2 (ja) | アモキシシリンの結晶塩の製造法 | |
US3325477A (en) | Phenyl- and thienyl-acetamido penicillins | |
JPS6014026B2 (ja) | パンテテイン−s−スルホン酸及びその塩の製造法 | |
SU419038A3 (ru) | Способ получени производных 6-аминопенициллановой кислоты | |
US3013070A (en) | Process for the production of butane-1, 2, 4-tricarboxylic acid | |
SU553935A3 (ru) | Способ получени производных 6-аминопенциллановой кислоты или их солей | |
US2449038A (en) | Preparation of 3-substituted benzotetronic acid and salts thereof | |
US3023210A (en) | Production of carboxy-substituted heterocyclic compounds | |
US3833561A (en) | Method for the preparation of carboxyl group containing 6-amino-penicillanic acid derivatives | |
EP0021644B1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
US2687413A (en) | Preparation of alkali metal penicillinates | |
US3301811A (en) | Nu-hydroxypenicillin amides | |
US3704294A (en) | Process for preparing 6-aminopenicillanic acid compounds | |
US3331834A (en) | Process for the production of acid halides and use thereof in the production of penicillins |