SU520040A3 - Способ получени (аминофенил)-алифатических карбоновых кислот или их функциональных производных, или их солей - Google Patents

Description

с производным щелочного металла, например с гидридом натри , полученное соединение подвергают взаимодействию с алкил галогенидом формулы - или R«- X, где X - галоид, предпочтительно с среде инертного растворител , например смеси диметилформамида и толуола, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде функционального производного, или в виде соли. Функциональными производными кислот общей формулы I  вл ютс , например, их сложные эфиры - низщий алкил- или низший алкенилэфир; циклоалкил-, циклоалкеНИЛ- , циклоалкилнизший алкил- или циклоалкенилнизший алкил- эфир, где циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев в цикле, арил- или арилнизший алкилэфир, где ароматический остаток означает предпочтительно в соответствующем случае за мещенную фенилную группу, свободные или этерифицированные в простой эфир оксинизшийалкил- , например низщий алкокси- низший алкил- или циклоалкоксинизщий алкилэфир , где диклоалкил содержит 3-4 звеньев в цикле, или трет-аминонизщий алкилэфир, где трет аминогруппа состоит например, вместо динизшийалкиламино, например диметиламино- или диэтиламиногруппы , низший алкиленамино-, например пирролидино- или пиперидиногруппы, или моноаза-, моноокса- или монотианизша  алкиленамино-, например пиперазино-, 4-низша  алкилпиперазино-, например 4-метилпиперазино- или 4-этилпиперазино-, морфолино- или тиоморфолиногруппа. В остатках сложных эфиров с гетероатомами такие атомы отделены друг от друга и от атома кислорода карбоксильной группы по меньшей мере двум , предпочтительно 2-3, атомалми углерода. Другими функциональными производными кислот общей формулы Г  вл ютс  jнапри- мер, в соответствующем случае замещенны амиды или тиоамиды, как моно- или динизшие алкиламиды, ариламиды или арилнизшие алкиламиды, где ароматический остаток предпочтительно в соответствующем случае  вл етс  замещенной фенилгру пой, или моноциклические низшие алкилен- моноазанизшийалкилен-, монооксанизшие алкилен или монотианизшие алкиленамиды дальше соответствующие тиоамиды, гидроксамовые кислоты или нитрилы. Следующими функциональными производ ными  вл ютс  также аминпроизводные, как -окси или низший алкил- или арил низшие ал:скилчетвертичные соли аммониЯ) где арил  вл етс  предпочтительно в соответствующем случае замещенным фенилостатком . Соли представл ют собой, например , соли аммони  или металлов, а также кислотно-аддитивные сопи. Предпочтительными соединени ми данного изобретени   вл ютс  соединени  струтстурной формулы I , где Ph- означает замещенный в соответствующем случае 1- 2 низшими алкильными, оксин, меркапто-, низшими алкокси-, низшими пкилмеркапто-, трифторметильными, нитро-, аминовыми, динизщими алкиламиновыми, низшими алканоиламиновыми , карбокси-, циановыми, карбамоиловыми, динизшими алкилкарбамоиловыми , низшими алкилсульфониловыми, сульфо-, сульфамоиловыми или динизшими алкилсульфамоиловыми группами или атомами галоидов фениленовый остаток; R означает водород или низшую ал- кильную группу; означает водород, низшую алкильную или низшую алкенильную группу или циклоалкильную , циклоалкенильную,циклоалкилнизшую алкильную или циклоалкенилнизшую алкильную группу, где циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев в цикле, а также сложный эфир низшийалкил- или низший алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкилнизший аакенил- или циклоалкенилнизший алкилэфир, в которых циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев цикла, фенил- или фенилнизший алкилэфир, где фенилостаток может быть замещен, оксинизший алкил-s низший алкоксинизший алкил-, динизший алкил амин онизший алкил-, низший алкиламинонизший алкил-, или моноаза, моноокса- или монотианизший алкиленаминонизший алкилэфир, причем в этих сложных афирах 2 гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере двум  атомами углерода, амид или тиоамид, моноили динизший алкиламид, моно- или диниэший алкилтиоамид, низший алкиленамид или низший алкилентиоамид, фениламид, фенилтиоамид , фенилнизоий алкиламид или фенилнизший алкилтиоамид, причем фенилостаток может быть замешен, морфолид или тиомо фолид или их гидроксамовые кислоты, да -окись, низшие алкил- или фенилниэшие алкилчетвертичные соли аммони , причем один фенилостаток может быть замешен , или соли, в частности, фармацевтически применимые нетоксичные соди таких соединений. Исходнь1й материал можно металлизировать , обрабатыва  органическими соединени ми щелочных металлов, как фениллитием, трифенил метилнатрием или амидом натри , или алкогол тами. Полученные согласно изобретению соединени  насто щего изобретени  можно общеизвестным образом переводить одно в другое. Так, сложные эфиры можно лизи- ровать в свободные кислоты или при помо- щи спиртов переэтерифицировать в другие эфиры в присутствии кислотных или щелочных средств, как минеральных кислот или комплексных кислот т желых металлов, а также карбонатов или алкогол тов щелочных металлов. Обработкой аммиаком или соответствующими аминами можно перевести сложные эфиры в амиды. Свободные кислоты можно, например, воздействием тионилгалогенидами, например тионилхлоридом , фосфоргалогенидамн, например трибромидом фосфора, или фосфороксигалоганидами , например фосфороксихлоридом, перевести в их галогенангидриды, и эти воздействием спиртами, а также аммиаком или аминами перевести в сложные эфиры или амиды Полученные соединени  с первичной или вторичной аминогруппой можно подвергнуть взаимодействию с реакционноспособным сло ным эфиром соответствующего спирта, напр мер, одним из вышеназванных, или затем ацилировать, например, с реакционноспособным функциональным производным соответ ствующей кислоты, как галогенангидридом, например хлорангидридом или ангидридом. Полученные ацилпроизводные можно расщеп л ть, например, при помощи кислых или основных средств гидролиза, фталоиламиносоединени ми при помощи гидразинолиза. Полученные ненасыщенные соединени  можно гидрировать контрольным воздействи ем каталитически активированным водородом , который обычно легче восстанавливает незамещенные ароматические остатки, чем соответствующие замещенные, например галогенированные остатки. В полученных соединени х ароматически остаток Plv можно галогенировать или нитрировать , например, обработкой азотной кислотой и/или нитритами в кислых услови х . Нитрогруппы можно восстанавливать в аминогруппы; эти последние можно перевес ти через соли диазони , как галогенид ди- азони , в атомы галогена в присутствии галогенидов меди-1. В соединени  с фенол ными оке и- или меркаптогруппами можно эти группы этерифидировать в простые эф ры, например, примен   соответствующие фенол ты с низший алкилгалогенидами., как хлоридами, бромидами, сульфонатами. Полу ченные простые фенол эфиры можно гидр спи зировать, например воздействием бромисто водородной кислотой и уксусной кислотой, а также гидрохлоридом пиридина. Полученную свободную кислоту можно общеизвестным способом путем взаимодейтви  приблизительно со стехиометрически:у1 оличеством соответствующего солеобразую- его средства, как аммиак, или гидроокись, карбонат или бикарбонат щелочных или щеочноземельных металлов, превратить в соль Получаемые таким образом соли аммони  ли металлов можно перевести в свободную ислоту путем воздействи  кислотой, например сол ной, серной или уксусной, до достиени  требуемого значени  рН. Полученное основное соединение можно перевести в кислотно-аддитивную соль, наример , путем взаимодействи  с неорганической или органической кислотой или соответствующим аминообменником и выделением образовавшейс  соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно превратить в свободное соединение путем воздействи  основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или гидроксиионообменником. Фармацевтически используемыми нетоксичными аддитивными сол ми  вл ютс  соли с такими неорганическими кислотами, как сол на , бромистоводородна , серна , фосфорна , азотна  или хлорна , или органическими кислотами , в частности с органическими карбоновыми или сульфоновыми, как муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , оксималеинова , пироилвиноградна , фенилуксусна , бензойна , 4-аминобензойна , антранилова , 4-оксибензойна , салицилова , аминосалицилова , эмбонова  или никотинова , а также метансульфонова , оксиэтансульфонова , этилеНСульфонова , бензолсульфонова , галогенбензолсульфонова , толуолсульфонова , нафталиносульфонова , сульфанилова  или циклогексилсульфаминова  кислота, далее метионин, триптофан, лизин и аргинин. Эти и другие соли, например, пикраты, можно использовать также дл  очистки. Свободные соединени  можно превращать в их соли, отдел ть из неочищенной смеси и затем из выделенных солей получать свободные соединени . Полученные изомерные смеси можно общеизвестным способом, например, фракционной дистилл цией или кристаллизацией, и/или хроматографией, разделить на отдельные изомеры. Рацемические продукты можно аналогично разделить на оптические антиподы , например, путем разделени , например фракционной кристаллизацией смесей дистереоизомерных солей с помощью d -или -винной кислоты, или с помощью d - (j -фенил-