SU468412A3 - Method for preparing benzodioxole derivatives - Google Patents

Description

II

Предлагаетс  способ получени  новых соединений - производных бензодиоксола общей формулы где п равно О или 1; R и Я - независимо друг от друга атом водорода, алкил с 1-5 углеродными атомами и арил, незамещенный или моноили дизамещенный атомом галогена, алкилом или алкоксигрунпой, имеющими 1-5 углеродных aTOMaj или трифторметилом, или R 9 вместе полимети- леновую группу -(СН ) - , где Ш равно 4 или 5; Яо - атом водорода или метил; Het - шестичленный гетероциклический остаток с 1-3 атомами азота, незамещенный или моно или дизамешенный атомом галогена, алкилом или алкоксигруппой, имеющими 1-5 углеродных атомов, окси- или аминогруппой, или их солей. Эти соединени  обладают ценными физиологическими свойствами, лучшими, чем у ближайших аналогов подобного действие Способ основан на известной реакции каталитического гидрировани  смеси проиэводных бензальдегида и N -монозамещенного пиперазина в присутствии катализаторов , таких как никель или палладий. Предлагаемый способ заключаетс  в том, что соответствующий альдегид общей формулы где П , Ц и Fj имеют указанные значени , подвергают восстановительному амннированию замещенным пиперазином общей формулы HN I-Het Het имеют указанные знагде Яд и при давлении в.одорода 4 5 атм при нагревании в присутствии небольшого количества катализатора, например паллад на углероде, в пол рном дпротоннрм раст ворителе, например этилацетате или толуоле , с выделением целевых продуктов или переводом их в соли известными приемам Преимущественно процесс ведут при 50-80°С. Вес паллади  на углероде составл ет 0,15% от общего веса примен емых компонентов. Применение давлени : атм позвол ет эффективно контролировать количество абсорбированного водорода , чтобЕл свести к минимуму сопро вождающую реакцию гидрогенолиза. Пример. 1-Пиперони№-4-(пирим дини№-2)пиперазин ацетата. Смесь нагревают до 8Q v3 и гид-рируют при этой температуре под давле нием, измен ющимс  от 5 до 1 атм, до окончани  абсорбции, После охлаждени  до комнатной температуры растЬор после гидрировани  подкисл ют раствором сол ной кислоты, со держащим 125 мл 12н. НС1 и 150О мл НО, перемещивают в течение 30 мин и декантируют. Выделенную водную фазу промывают 2 раза по 10О мл бензола. После .обработки кислых растворов 4 г активированного угл  50 S медленно добавл ют при перемешивании раствор едкого натра, содержащий 66 г NaOH в j таблетках и 24О мл Н„0. Продукт осаждаетс  в ходе нейтрализации . Вьщерживают смесь 1 час при 40°С, затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок обезвоживают, затем промывают дважды водой до тех пор, пока не получаетс  отрицательна  проба на AoNO Продукт сушат до получени  посто5Ш- ног о веса в вакууме над фосфорной кисло- , той и получают 138,6 г (0,465 моль) сырого 1-пиперонил-4-(пиримидинил-2) пиперазина (выход 93%). Этот сырой продукт перекристаллизо- вывают из этанола (6 мл/г), обрабатыва  в гор чем состо нии активированным углем 50 S (5%) и кристаллизу  при комнатной температуре (выход после кристаллизации 83%). Перекристаллизованный 1-пиперонил-4- (п1фимидинил-2)пиперазин (т.пл.) дает одно п тно при тонкослойной хроматографии (система бензол/ацетон .8:2). Соответствующий монометансульфонат плавитс  при 181-187ОС.A method is proposed for producing new compounds - benzodioxole derivatives of the general formula where n is 0 or 1; R and I are independently from each other a hydrogen atom, alkyl with 1-5 carbon atoms and aryl, unsubstituted or mono or disubstituted with a halogen atom, alkyl or alkoxygroup, having 1-5 carbon aTOMaj or trifluoromethyl, or R 9 together polymethylene group - (CH) -, where W is 4 or 5; Yao is a hydrogen or methyl atom; Het is a six-membered heterocyclic residue with 1-3 nitrogen atoms, unsubstituted or mono or disubstituted with a halogen atom, alkyl or alkoxy group having 1-5 carbon atoms, hydroxy or amino group, or their salts. These compounds have valuable physiological properties that are better than those of their closest analogues. The method is based on the known reaction of catalytic hydrogenation of a mixture of benzaldehyde and N-monosubstituted piperazine in the presence of catalysts such as nickel or palladium. The proposed method consists in the fact that the corresponding aldehyde of the general formula where P, C and Fj have the indicated meanings, is subjected to reductive amniation with a substituted piperazine of the general formula HN I-Het Het indicated above where at a pressure of 4.5 atm when heated in the presence of a small amount of catalyst, for example, palladium on carbon, in a polar doproton solvent, such as ethyl acetate or toluene, with the selection of the target products or their conversion into salts by the known methods. and 50-80 ° C. The weight of palladium on carbon is 0.15% of the total weight of the components used. The use of pressure: atm allows you to effectively control the amount of absorbed hydrogen, to CUT to minimize the accompanying hydrogenolysis reaction. Example. 1-Piperoni # 4 (pirim din # 2) piperazine acetate. The mixture is heated to 8Q v3 and hydrogenated at this temperature under pressure varying from 5 to 1 atm until absorption is complete. After cooling to room temperature, the solution after hydrogenation is acidified with hydrochloric acid solution containing 125 ml of 12N. HC1 and 150O BUT, move for 30 minutes and decant. The separated aqueous phase is washed with 2 times 10O ml of benzene. After treating acidic solutions, 4 g of activated carbon 50 S is slowly added with stirring a sodium hydroxide solution containing 66 g of NaOH in j tablets and 24 O ml H 0 0. The product precipitates during neutralization. Incubate the mixture for 1 hour at 40 ° C, then cool to room temperature. The precipitate is dehydrated, then washed twice with water until a negative AoNO sample is obtained. The product is dried to obtain a constant 5–10 feet of vacuum weight over phosphoric acid, and 138.6 g (0.465 mol) of crude 1-piperonyl is obtained. 4- (pyrimidinyl-2) piperazine (93% yield). This crude product is recrystallized from ethanol (6 ml / g), hot processing with 50 S (5%) activated carbon and crystallization at room temperature (83% yield after crystallization). Recrystallized 1-piperonyl-4- (p1fimidinyl-2) piperazine (m.p.) gives one spot at thin-layer chromatography (benzene / acetone system .8: 2). The corresponding monomethane sulphonate melts at 181-187 ° C.

УI 4 получают способом, описанным в примере iVI 4 is obtained by the method described in example i

Производные, заместители и температуры плавлени  которых приведены в таблице, Derivatives, substituents and melting points of which are given in the table,

В автоклав объемом 1 л загружают 4,1 г паллади  на углероде (5%Pd ) и раствор, приготовленный из 82 г (0,5 моль)4-(пиримидинил-2 )пиперазина, 82 г (0,55 моль) пиперонала и -120 мл /fll4.1 g of palladium on carbon (5% Pd) and a solution prepared from 82 g (0.5 mol) of 4- (pyrimidinyl-2) piperazine, 82 g (0.55 mol) of piperonal and -120 ml / fll

4N-Het оННН /256 (нестойкий, rlij Кофлер, монохлор -идр«т) О N -еЛ-сн, -j, (нестойкий, ЪЙч Кофлер, монохлоргчщрпт) 4N-Het ONHN / 256 (unstable, rlij Kofler, monochlor-hydrant "t) O N -eL-ns, -j, (unstable, yych Kofler, monochlororg)

Продолжнние j-иблицыLong j-colors

ОИИиOiii

ОИИНIIN

НИИScientific research institute

ОABOUT

„ у„Y

НИNO

С)WITH)

ЯНYang

ОABOUT

ОИМНOMN

ИAND

,,

151-152 (Кофпер)151-152 (Kofper)

ьs

N-, NN-, N

171 (Кофлер)171 (Kofler)

) )

онhe

214 (Кофлер)214 (Kofler)

ОНHE

NN

99-10199-101

(Кофлер)(Kofler)

230-233 (дихлорг-лдрат230-233 (dichlorg-ldrat

2N Л 2N L

:N: N

:I41 (Кх}1Ж р): I41 (Кх} 1Ж р)

ОНННONNN

210-218 (дихлоргидрат, 1 )210-218 (dihydrochloride, 1)

НННNNN

ОНННONNN

ОННН € ONNN €

. ,.. ,

НН .НNN .N

ч h

228-234 (капилл р, дюшоргидрат)228-234 (capillary, dyuxylhydrate)

А BUT

273-275273-275

{капилп5ф,{capilp5f,

дихлоргидрат)dihydrochloride)

225-228 (дихлоргидрат)225-228 (dihydrochloride)

чh

II

уat

254-255 (капилл р, дихлоргидрат)254-255 (capillary, dihydrochloride)

оНННONNNN

82 (Кофлер)82 (Kofler)

ОННHE N

НH

23О-234 (капилл р, 23О-234 (capillary,

ОСИ: монохлорпщрат)AXIS: monochlorine)

-С -WITH

НH

НH

ОABOUT

НH

НH

НH

ЧЛHl

НH

НH

НH

иand

НH

МM

ч h

Ч- ,J H-, J

ИAND

НH

НH

-f N -f N

ИAND

НH

НH

i N-, I СНi N-, I СН

33

I I

Продолжение таблицы208-213 (капилл р, дихлорпщрат, 1,5 )Continuation of table 208-213 (capillary, dichloroplrate, 1.5)

..

ч h

//

207-211 (дихлоргидрат)207-211 (dihydrochloride)

11 /ОСНз11 / OSS

23О (разложение, Кофлер, мои охлорг ид| ат)23O (decomposition, Kofler, my cooled id | at)

осн.DOS

--

осн.DOS

25О (разложение, Кофлер, монохлоргидрат)25O (decomposition, Kofler, monohydrochloride)

А жWell

185-19О (капилл р)185-19O (capillary)

1Ш,1W,

199-203 (капилл р)199-203 (capillary)

90-92 (капиллпг)90-92 (capillary)

ОABOUT

НH

ОABOUT

НH

СН„НSN "N

Продолжение таблицыTable continuation

N--J.N - J.

оabout

27О-272 (капилл р, монохлорпщрат)27O-272 (capillary, monochlorine)

ОABOUT

НH

сн.sn.

НH

оabout

иand

зs

оabout

НH

снsn

оabout

3Н3H

СН:CH:

СН„НSN "N

ОABOUT

НH

сн„Нsn „N

оНhe

сн.sn.

оНhe

НСН„НNSN „H

оabout

НСН„НNSN „H

оabout

Нсн.Nsn

оabout

Продолжение таблицыTable continuation

//

N ОСН.N BAS.

N-лN-l

ОABOUT

NN

сн.sn.

V-fCV-fC

ЧО Cho

гg

W NW N

чh

-о-about

оси,axes,

N-4 N-4

-// - //

оabout

оabout

1|юдилжвние Г/1ПЛ1Ч1111 | Handbook G / 1PL1CH111

221-230221-230

(разложение, капилл р, дихлоргвдрат)(decomposition, capillary, dichlorohydrate)

/(/ (

ОABOUT

ИAND

/ s/ s

102 (Кофпер)102 (Kofper)

ОABOUT

22О.223 (разложение , капилл р, дихлоргидрат)22O.223 (decomposition, capillary, dihydrochloride)

НH

ОABOUT

208-212 (разпо жение, капилл р, дихлоргидрат}208-212 (dilution, capillary, dihydrochloride}

НH

ОABOUT

212-214 (разложение , капилл р, дихлоргкарат)212-214 (decomposition, capillary, dichlorhydrate)

НH

ОABOUT

НH

Примечание. Цифры в скобках показывают положение 1 в  дре пипераззоNote. Numbers in parentheses indicate position 1 in the piperazzo

осаwasp

104-.105 (капилл р104-.105 (capillary

и р е д м е т и 3 о б р е т е н и   1 |and read more about 3 of 1 and 1 |

Спсюоб получени  производных бензодиоксола обшей формулыDeriving benzodioxole derivatives of the general formula

CH,-N }-HetCH, -N} -Het

Кз где Нравно О или 1; R, и Цу - независимо друг от друга атом водорода, алкил с 1-5 углеродными атомами, арил, незамешенный или замешенный атомом галогена, алкилом или алко- ксигруппой, имеющими 1-5 углеродных атомов, или трифторметилом, или R и I составлда т вместе полиметиленовую группу -(СИ,,)- I 2т где П равно 4 или 5; Я- - атом водорода или метил; Het -шестич ленный гетероциклический остаток с 1-3 атомами азота, незаме1це иый или моно- или дизамещенный атомом галогена, алкилом или алкоксигрунпой с 1-5 углеродными атомами, окси- или аминогруппой, или их солей, о т л и ч а ш и и с   тем, что соответствующий альдегид обшей формулы где П, Но имеют указанные зна-.| чени , подвергают восстановительному аминированию .замешенным пиперазином обшей формулы / Ш 14-Het Ц и liet имеют указанные значени , при давлении водорода - 5 атм при нагревании в присутствии катализатора, например паллади  на углероде, в среде ПОЛ5ФНОГО апротонного растворител , например этилацетата, и.выдел ют целевой продукт или его перевод т в соль известными приемами.Cs where it is equal to or 1; R, and Tsu - independently of one another hydrogen atom, alkyl with 1-5 carbon atoms, aryl, unsubstituted or substituted by halogen atom, alkyl or alkoxy group, having 1-5 carbon atoms, or trifluoromethyl, or R and I together polymethylene group - (SI ,,) - I 2t where P is 4 or 5; I - is a hydrogen atom or methyl; Het is a heterogeneous heterocyclic residue with 1–3 nitrogen atoms, unsubstituted or mono- or disubstituted with a halogen atom, alkyl or alkoxy radical with 1–5 carbon atoms, hydroxy or amino group, or their salts, a tl and h and and the fact that the corresponding aldehyde is a general formula where P, But But have the indicated signs. | The mixtures are subjected to reductive amination with a mixed piperazine of the general formula / III 14-Het C and liet have the indicated values, under a hydrogen pressure of 5 atm when heated in the presence of a catalyst, such as palladium on carbon, in an environment of POLETHY aprotic solvent, such as ethyl acetate, and the desired product is isolated or it is salted in a known manner.