SU461503A3 - Способ получени производных 1,3, 4,5-тетрагидро-2н-1,4-бензодиазепин2-она - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО2Я-1 ,4-БЕНаОДИАЗЕПИН-2-ОНА

1

Предлагаетс  новый способ получени  производных 1,3,4,5-тетрагидро - 2Я-1,4 - бензодиазепин-2-она общей формулы 1

где R - атом водорода или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода;

X - атом водорода, галогена или аминогруппа .

Соединени  формулы 1, где X - аминогруппа ,  вл ютс  новыми.

1,3,4,5-Тетрагидро-2Я-1,4-бензодиазепин - 2оны общей формулы 1 обладают физиологической активностью, а также могут служить полупродуктами в органическом синтезе.

Известен способ получени  1,3,4,5-тетрагидро-2Я-1 ,4-бензодиазепин - 2-онов каталитическим гидрированием 1,3-дигидро-2Я-1,4-бензодиазепин-2-онов . Дл  этого процесса нужно прежде получать исходные 1,3-дигидро-2Я-1,4бензодиазепин-2-оны .

Целью изобретени   вл етс  упрощение технологии процесса (целевые продукты получают в одну стадию из более доступных исходных соединений).

Эта цель достигаетс  тем, что N-ацилированное производное 2-аминобензофенона общей формулы 2

„ (

15

20

в которой R имеет указанные значени ;

X - атом водорода или галогена, нитрогруппа или аминогруппа;

Y представл ет собой защитную группировку , отщепл емую в результате каталитического гидрировани , например карбобензоксигруппу , подвергают каталитическому гидрированию . Конечный продукт выдел ют следующим способом. После отделени  катализатора с помощью фильтровани  фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состо ни  и полученный остаток перекристаллизовывают , например, из бензола. В большинстве случаев уже после однократной перекристаллизации удаетс  получить хроматографически чистый продукт. В соединени х, соответствующих общей формуле 2, защитна  группировка Y, способна  отщепл тьс  в результате каталитического гидрировани , представл ет собой преимущественно карбобензоксильный остаток, однако она может означать и какую-нибудь другую защитную группировку уретанового типа. Если в подобных соединени х X - нитрогруппа , то при каталитическом гидрировании она также восстанавливаетс . Если в соединении общей формулы 2Х-нитро- или аминогруппа, желательно кагалитическое гидрирование проводить в присутствии органической или минеральной кислоты. Предпочтительно соединени  общей формулы 2, особенно в тех случа х, когда X обозначает нитрогруппу, подвергать гидрированию в растворе этилового спирта в присутстВИИ уксусной кислоты и паллади , нанесенного на активированный уголь, в результате чего происход т отщепление защитной группировки и одновременна  циклизаци . Если в соединении формулы 2Х-нитрогруппа , каталитическое гидрирование может быть проведено как в чистой уксусной кислоте или в разбавленном .растворе минеральной кислоты, так и в органическом растворителе в присутствии минеральной кислоты. Если в соединении формулы 2Х-атом водорода , каталитическое гидрирование провод т в нейтральной среде. Если в соединении формулы 2 X-атом хлора , каталитическое гидрирование осуществл ют в присутствии органического растворител . В качестве катализатора можно примен ть палладий на активированном угле или его смесь с окисью платины. В приведенных примерах температуры плавлени  соединений определ ли с помощью аппарата Тоттрли. Хроматографические исследовани  в тонком слое проводили на силикагеле G по Шталю в системе этиловый эфир уксусной кислоты : пиридин : лед на  уксусна  кислота : вода в соотношении 30 : 2,5 : 0,75 : 1,4. Про вление производили хлором и толуидином. Структура полученных соединений подтверждена также с помощью данных ИК-спекТроскопии. Пример 1. 1,3,4,5-Тетрагидро - 5-фенил-7амино-2Я-1 ,4-бензодиазепиН-2-он. А. 4,6 г паллади  на активированном угле (10%) предварительно гидрируют в 50 мл этилового спирта и затем прибавл ют суспензию , состо щую из 17,0 г (39 ммоль) 2 (N - карбобензоксиглицил)амино - 5 - нитробензофенона в 380 мл этилового спирта и 9,2 мл лед ной уксусной кислоты. Гидрированне провод т в течение ночи при атмосферном давлении, пропуска  водород в реакционную смесь. Непосредственно после этого реакционную массу отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состо ни . Остаток после упаривани  раствор ют в 500 мл хлороформа, полученный раствор промывают сначала 14%-ным водным раствором аммиака и затем водой, сушат и упаривают при пониженном давлении . Остаток после упаривани  представл ет собой неочищенный 1,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-7-амино-2Я-1 ,4-бензодиазепин-2-он, полученный в количестве 9,8 г. После перекристаллизации из бензола выдел ют 8,4 г чистого продукта (84,7% от теоретического), т. пл. 182-184°С, ,49. Найдено, %: С 71,3; Н 5,6; N 16,4. Вычислено, %: С 71,2; Н 6,0; N 16,6. Б. Способ осуществл ют аналогично описанному в пункте А, но в качестве исходных веществ используют 1,1 г 2-(Н-карбобензоксиглицил )-амино-5-нитробензофенона и 0,3 г паллади  на активированном угле в 40 мл этилового спирта и вместо лед ной уксусной кислоты прибавл ют 0,5 мл сол ной кислоты. В результате получают 0,5 г (78% от теоретического ) чистого 1,3,4,5-тетрагидро-5-фенил7-амино-2Я-1 ,4-бензодиазепин-2-она, качество которого соответствует качеству продукта, описанного в пункте А. Пример 2. 5-Фенил-1,3,4,5-тетрагидро2Я-1 ,4-бензодиазепин-2-он. К предварительно прогидрированной суспензии 0,15 г паллади  на активированном угле (10%) в 5 мл метилового спирта прибавл ют 1,0 г 2-карбобензоксиглициламинобензофенона в 20 мл метилового спирта. Смесь гидрируют в течение ночи, как указано в примере 1, и затем реакционную маесу отфильтровывают, а фильтрат упаривают до сухого состб ни . Остаток, полученный после упаривани , раствор ют в хлороформе, раствор промывают сначала 10 мл 0,4%-ного раствора сол ной кислоты и затем водой до нейтральной реакции, после чего его высушивают . После отгонки грастворител  получают 0,49 г (80,5% от теоретического) неочищенного 5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2Я-1,4бензодиазеиин-2-она . Проба этого продукта, перекристаллизованна  дл  аналитических целей из изопропилового спирта, имеет т. пл. 146-147°С,,10. Пример 3. 7-Хлор-5-фенил-1-метил-1,3,4,5тетрагидро-2Я-1 ,4-бензодиазепин-2-он. 0,15 г паллади  па активированном угле (10%) и 0,15 г окиси платины суспендируют в 5 мл лед ной уксусной кислоты, суспензию подвергают предварительному гидрированию и затем прибавл ют к катализаторной суспензии 1,1 г (2,4 ммоль) 2-(карбобепзоксиглицил-Ы-метиламино ) -5 - хлорбензофенона в 5 мл лед ной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 5 час. К концу второго часа дополнительно добавл ют к реакционной смеси такое же количество катализатора , указанного выше. После окончани  гидрировани  реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают до сухого состо ни . Остаток после упаривани  раствор ют в хлороформе и раствор встр хивают с 8%-ным водным раствором кислого углекислого натри  дл  удалени  следов уксусной кислоты. Хлороформную фазу отдел ют, высушивают и затем упаривают до сухого состо ни . В виде остатка получают 0,65 г неочишенного продукта, который обработкой 2 н. раствором сол ной кислоты перевод т в сол нокислую соль. Сол нокислую соль отфильтровывают и обрабатывают 8%-ным водным раствором кислого углекислого натри . В результате получают 0,55 г (0,79% от теоретического) 7хлор-1-метил-5-фенил-1 ,3,4,5-тетрагидро - 2Я1 ,4-бензодиазепин-2-она. Чистый продукт, по лученный после перекристаллизации из изоиропилового спирта, имеет т. пл. 142-145°С, RJ 0,15 (гексан : лед на  уксусна  кислота: хлороформ 1:1:8). Предмет изобретени  1. Способ получени  производных 1,3,4,52-она обтетрагидро-2Я-1 ,4-бензодиазепин щей формулы 1 /V т 1 ЧЛснили алкил с 1- где R - атом водорода 5 атомами углерода; X - атом водорода или галогена, или аминогруппа , каталитическим гидрированием, отличающийс  тем, что, с целью упрош,ени  технологии процесса, каталитическому гидрированию подвергают N-ацилированное производное 2-аминобензофенона обшей формулы 2 M-CO-CHj-MI-Y СО где R имеет указанные значени ; X - атом водорода или галогена, нитроили аминогруппа; Y - защитна  группировка, отщепл ема  в результате каталитического гидрировани , например карбобензоксигруппа. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в случае, когда в соединении формулы 2 X - нитро- или аминогруппа, каталитическое гидрирование провод т в присутствии органической или минеральной кислоты. 3.Способ ио п. 1, отличающийс  тем, что в случае, если в соединении формулы 2 X - атом водорода, каталитическое гидрирование осуществл ют в нейтральной среде. 4.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в случае, если в соединении формулы 2 X - атом хлора, каталитическое гидрирование провод т в присутствии органического растворител . 5.Способ по пп. 1-4, отличающийс  тем, что в качестве катализатора используют палладий на активированном угле или смесь паллади  на активированном угле и окиси платины. 6.Способ по пп. 1-5, отличающийс  тем, что каталитическое гидрирование провод т в присутствии растворител .