SU455540A3 - Способ получени тиенилалканпроизводных - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНИЛАЛКАНПРОИЗВОДНЫХ

Ks и Rg--одинаковые или различные, означают атол водорода, оксигруппу, низший алкил или низшую алкоксигруппу,

или их солей, заключаюш,ийс  в том, что соединение обш.ей формулы I б

i

Г1 /NX

V н. -, /

i i

R 5

15

где тиенильный остаток может быть замещен низшими алкильными радикалами, а остальные радикалы имеют вышеуказанные значени , обрабатывают дегидратируюш,им средством , например галоидводородной кислотой.

Однако в литературе отсутствуют сведени  о сиособе получени  соединений вышеприведенной формулы, которые могут найти нрименение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно данному изобретению описываетс  способ получени  не описанных ранее соединений общей формулы I, заключающийс  в том, что соединение общей формулы II

. / ; г S/B--C;l -K-C- СН

/--1

Л

R-n п |- --1 1 л,2 - 3

и

уА-BRi имеет структуру

)C CR,

или

С (ОН)-CHRi-, а остальные радикалы

имеют вышеуказанные значени , или их соль, обрабатывают восстановителем, например водородом в присутствии катализатора гидрировани , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли , в виде рацемата или оптически активного антипода известным способом.

При синтезе соединений, соответствующих формуле II, часто получают смесь из третичного снирта (А -BRi C(OH)-CHRi) и соответствующего ненасыщенного соединени  (А-BRi C CRi). Такого рода смесь также можно использовать дл  получени  соединений , соответствующих формуле I, по вышеуказанному способу.

Восстановление можно осуществл ть, например , водородом в присутствии катализаторов гидрировани , целесообразно в растворителе , например в спиртах, диоксане, бензоле, уксусной кислоте, эфире уксусной кислоты и т. д. В качестве катализаторов гидрировани  используют катализаторы на основе благородных металлов, как палладий, платина и т. д. или сульфидированные катализаторы, как сульфид паллади , сульфид платины, гептасульфнд рени  и подобные, причем катализаторы используют на носителе или без него. В качестве носнтел  пригоден, например, суль фат бари , окись алюмини  и т. д. Гидрирование целесообразно осуществл ют при температурах между 20 и 100°С, при нормальном или повышенном давлении, например до 100 атм, предпочтительно 2-20 атм.

Далее, в качестве восстановител  используют водород в момент выделени , например, металлический натрий в низшем спирте с добавкой или без воды, натрий в жидком аммиаке , амальгаму натри  в присутствии кислоты- разбавленной сол ной, разбавленной

серной или уксусной. При этом работают при комнатной температуре или повышенной примерно до 150°С.

Кроме того, возможно, например, также электролитическое восстановление или восстаковление с помощью других, дающих водород средств, как комплексные металлические гидриды , например боргидриды .щелочных металлов , аланат лити , натрийбис-(2-метоксиэтокси )-алюминийгидрид в присутствии катализаторов гидрировани .

Если в качестве исходных веществ берут соединени , соответствующие формуле II, в которых A BRi и имеет структуру С (ОН)-CHRi, предпочтительно одновременно добавл ют дегидрирующие вещества.

В качестве дегидрирующего средства примен ют , например минеральные кислоты - серную или галоидводородную, органические кислоты - щавелевую, муравьиную, хлористый тионил, хлористый алюминий, хлористый цинк, хлористое олово, трехфтористый бор, кислый сернокислый калий, окись алюмини , п тиокись фосфора, хлорангидриды кислот. Наиболее предпочтительно в качестве восстановител  используют водород в момент выделени  в кислой среде.

Способ получени  предложенных в изобретении соединений осуществл ют в растворе или суспензии, а в качестве растворител  используют указанные выще.

Полученные основные соединени  при известных услови х по известным методам перевод т в соли, причем дл  этой цели используют известные и терапевтически применимые кислоты.

Те соединени , которые содержат ассиметричные атомы углерода и, как правило, выпадают в виде рацемата, могут сами по себе

известным образом, например с помощью оптически активной кислоты, расщепл тьс  на оптически активные изомеры. Однако также можно использовать оптически активные или также диастереомерные исходные вещества,

причем тогда в качестве конечного продукта получают соответствующую оптически активную форму или диастеремерную конфигурацию . Пример 1. ,1-дитиенил - (З)-пропил (3) - 1 -фенил- 1-оксипропил (2) -амин.

20 г ,1-дитиенил-(3)-пропен-(1)-ил-(3) 1 -фенил-1 -оксипропил- (2) -амина суспендируют в 250 мл этанола и гидрируют в присутствии 40 г катализатора 50%-ного паллади  на сульфате бари  при комнатной температуре и давлении водорода 5 атм до поглощени  рассчитанного количества водорода, причем вещество переходит в раствор. После отфильтровывани  катализатора растворитель отгон ют . Остающеес  основание (температура плавлени  94°С) раствор ют в гор чем ацетоне , фильтруют и с помощью раствора НС1 в изопропиловом спирте перевод т в хлоргидрат , который перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 237°С. Выход 5 г.

Исходный продукт получают следующим образом .

Из 16 г (0,25 моль) н-бутиллити  в 167 мл н-гексана и 40,7 г (0,25 моль) 3-бромтиофена готов т при 70°С раствор 3-тиенпллити . К этому раствору добавл ют 25,1 г (0,1 моль) этилового эфира /-р- 1-фенил-1-оксипропил (2)-амино -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного эфира н выдерживают 30 мни при -70°С. После постепенного подогревани  до -10°С-разлагают с помощью 10 мл воды, отдел ют органическую фазу, сущат с помощью карбоната кали , фильтруют п нейтрализуют изопропа1юльной НС1.

,1-дитиенил-(3) - 1-оксинропил - (3)- 1фенил-1-оксипропил- (2)-амин-НС в 100 мл хлороформа обрабатывают газообразным НС1 до тех нор, пока все вещество перейдет в раствор . Растворитель отгон ют, остаток обрабатывают 100%-ным раствором едкого натра, основание поглощают эфиро г и нейтрализуют изопронанольной НС.

Из /- 1,1 -дитиенил- (3) -пропей- (1) -ил- (3) 1-фенил-1-оксипропил- (2)-амина-НС1 (т. пл. 225°С) путем обработки 20%-ным раствором едкого натра получают основание и перекристаллизуют его из изопропанола; т. пл. 124°С.

Пример 2. ,1-дитиенил - (2) - пропил (3) - 1 -фенил-1 -оксипропил- (2) -амин.

Из 13 г ,1-дитиенил-(2)-1-оксинронил (3)- 1-фенил-1 - оксипропил-(2) - аминмалеата путем обработки 20%-ным раствором едкого натра получают основание (в виде масла ) и гидрируют в 200 мл этанола в прис тствии 10 г катализатора 10%-ноге паллади  на сульфате бари  при комнатной температуре и давлении водорода 6 атм. Раствор фильтруют , растворитель отгон ют, остающеес  основание (т. пл. 198°С) раствор ют в смеси ацетон-этанол (1:1) и с помощью изопропанольной НС1 перевод т в хлоргидрат; т. пл. 201°С (после перекристаллизации из изопропанола ). Выход 4 г.

Дл  получени  исходного продукта подвергают взаимодействию 1 моль этиловогоэфир а /-р- 1-фенил-1-оксипропил-(2) - амино - нропионовой кислоты с 2 моль 2-тиенилмагнийбромида в эфире при температуре кипени . После разложени  с помощью водного раствора хлористого аммони  получают масл нистое основанне, которое в эфире перевод т в малеат; т. пл. 137-138°С.

Пример 3. /- 1-тиенпл-2)-1-тиеннл-(3)пропил- (З)- - 1-фенил-1-оксипропил - (2)амин .

Из 14 г /- 1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)-пропеп (1)-ил-(3) - 1-фенил-1-окснпропил-(2)-амина-ПС благодар  обработке 20%-ным раствором едкого натра получают основание (т. пл.

86°С) и гидрируют в 300 мл этапола в присутствии 40 г катализатора 5%-ного паллади  на сульфате бари  при 20°С и давлении водорода 6 атм. Раствор фильтруют и растворитель отгон ют. Остатоп1сес  основанне (т. пл.

82°С) раствор ют в кип щем ацетоне и с помопхью изопропаиольной НС1 перевод т п

хлоргидрат, который перекристаллизуют пз

изопропанола; т. пл. 231°С. Выход 6 г.

Дл  приготовлени  исходного продукта

/-р- 1-фенил-1-оксипропил - (2) - амино -прониотиенон- (3) подвергают взаимодействию с 2-тиенилмагнпйбромидом в эфире при температуре кипени . После разложени  с помощью водного раствора хлористого аммони  получают /- 1-тпенил-(2)-1-тиенил - (3)-1-оксппропил- (З) - 1-фенил-1-оксипропил - (2)амин . который путем обработки газообразным ПС1 превращают в вышепрпмененный хлоргидрат(т. пл. 206-207°С).

Пример 4. /- 1-тиенил-(3)-1-фепилпроп11л (3) - 1 -фенил-1 -оксипропил- (2) -амин.

Из 10 г /- 1-тненил-(3)-1-фенил-1-оксипропнл- (З) - 1-фенил-1-оксипропил-(2) - амип НС1 путем обработки с помощью 20%-ноге

раствора едкого натра получают основапие (р виде масла) и гидрируют в 150 мл этанола F. присутствии 20 г катализатора 5%-ного па.тлади  на сульфате бари  при 20°С и давлении водорода 5 атм. Раствор фильтруют, растворитель отгон ют, остающеес  основание (масло) раствор ют в ацетоне и превращают в хлоргидрат с помощью изопропанольной ПС1; т. нл. 228°С (после перекристаллизации из изопропанола ) . Выход 2 г.

Дл  приготовлени  исходного продукта /-р- 1-фенил-1-оксипропил - (2)-амино - пропиотиенон- (З) подвергают взаимодействию с фенплмагнийбромидом в эфире при температуре кипепи . Получснпое после разложени 

с помощью водного раствора хлористого аммони  масл нистое основание с помощью изопропанольного раствора НС1 перевод т в хлоргидрат; т. пл. 214-215°С. Пример 5. - 1-тиенил-(2)-1-фенилпропнл (3) - 1 -фенил-1 -оксипропил- (2) -амин.

Из 10 г /- 1-тиенил-(2)-1-фенилпропен-(1)ил- (З) - 1-феппл-1-оксппропил-(2) - амина НС1 путем обработки 20%-пым раствором едкого патра получают основание (т. пл.

112°С) п гпдрируют в 100 мл этанола в присутствии 8 г катализатора 10%-ного паллади  на сульфате бари  прп 20°С и давленпн водорода 6 атм. Раствор фильтруют и растворитель отгон ют. Остаюи еес  основанне (т. пл.

227°С) раствор ют в кип щей смеси ацетон-