SU453841A3 - Способ получения производных бензодиазепина - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получеии  новых производных бензодиазенина, обладаюн их цен11Ь ми фармакологическими свойствами и про вл ющих большую активность, чем известные соединени .

Предлагаетс  основанный на известной реакции способ получени  производных бензодиазенина общей формулы 1

R,-CH-E4 ./О

-N-C

СН-к.

X

C-N

I

U,

где RI означает галоид или нитрогруппу;

R2 - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;

RS - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, карбалкокси или диалкиламиноалкилрадикал;

Н4 -алкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкилокси , алкоксиалкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал и R5 - атом водорода или карбалкоксирадикал,

причем R4 не означает дналкиламиноалкоксп, если Ra - карбалкокспрадикал,

или их солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы II

RrCH-E4

xf

N-c ;cHCH-N I 1

B,RA

где RI-Rs имеют указанные значени ; R(, - мезил- или тозилрадикал,

прп помощи сильного основани  перевод т в соответствуюн ее 4,5-дегидросоединение; целевой нродукт выдел ют в свободном состо нии НЛП в виде соли известными цриемами.

Отщеиление мезил- или тозилгрунны из соединени  формулы II осуществл ют сильным основанием, нанример гидридами щелочных металлов - гидридом натри , алкоксидами щелочных металлов - метоксидом натри , триэтиламином и амидами щ.елочных металлов - амидом натри  и т. н., в безводной среде . Процесс целесообразно осуществл ть в инертном органическом растворителе, напри-3 мер простых эфирах, спиртах - этаноле, углеводородах - бензоле, толуоле, диметилформамиде и при температуре О-120°С. При этой реакции можпо получить также изомерное соединение формулы I, которое имеет двойную св зь в положении 3, 4,а не в положении 4, 5. Изомеризацию последнего провод т обработкой основанием, например алкогол т ми щелочных металлов - метоксидом натри ,тидридами щелочных металлов - гидридом натри , триэтиламином. Реакцию провод т преимущественно в инертном органическом растворителе - углеводородах, простых эфирах, спиртах и т. п. и при температурах между -40 и + 120°С. Пон тие «алкил одно или в комбинации, как .«алкокси, охватывает пр моцеаные и разветвленные углеводородные остатки с 1 - 6, предпочтительно с 1-4 углеродными атомами , как метил, этил, изопропил и т. п. Пон тие «ацил охватывает ацилгрунпы, как алканоилостатки , например ацетил, пропионил, 7рвт-бутирил, циклоалканкарбонилостатки - циклопропанкарбонил, ароил.или аралканоилостатки - бензоил, фенацетил, фенилпропионил , которые в соответствующем случае могут также иметь метоксизаместители. Пон тие «галоид охватывает фтор, хлор, бром и йод. Соединени  общей формулы I, имеющие .«сно-вной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами - хлористоводородной, фос} )орной, бромистоводородной, лимонной, серюй , уксусной, муравьиной,  нтарной, малеиновой /г-толуолсульфоновой кислотой и т. д. ... Пример. 0,4 г метоксида натри  прибавг л ют к раствору 1 г 7-хлор-1- (метоксиметил)-5-фенил-4 - (п-толуолсульфонил) - 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин, затем нейтрализуют лед ной уксусной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток поглощают простым эфиром и три раза экстрагируют 2н. сол ной кислотой. Промытые простым эфиром выт жки довод т до щелочной реакции концентрированным аммиаком, три раза экстрагируют метиленхлоридом и высун1ивают . После выпаривани  выт жки метиленхлорида дают 0,6 г желтого масла, которое хроматографируют па 20 г силикагел  с 10%-ным уксусным эфиром в метиленхлориде, получа  0,4 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил)-5 :фепил-2П-1 ,4-беизодиазенин-2-она. Л.® -314, главные фрагМасс-спектр: менты при 269 (МФ-СНгОСНз). --286 (М«- СО). ЯМР-спектр:. 7,8 - 7,1 ррт (.мультиплет), 8 ароматических протонов, (CDCLs), 5,40 ррш (дублет) и 4,88 ррт (дублет), ЛВ-система с J 10 цпс, N-СН2-О; 4,84 ррт (дублет) и 3,83 ррш (дублет), АВ система с J 10,5 цпс, Сз - протоны; 3,37 ррт (синглет ), ОС Из. Исходное соединение получают следующим способом. К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он-4 - оксида в 200 мл диметилформамида прибавл ют при -20° 8,1 г метоксида натри  и перемещивают в течение 5 мин. При -20° прибавл ют по капл м и при перемешивании 12 мл хлордиметилэфира . После прибавлени  продолжают перемешивание в течение 30 мин без охлаждени . Реакционную смесь выливают в 1 л воды и обрабатывают, как обычно. Путем кристаллизации продукта-сырца затравливанием из метанола-эфира получают 11,5 г 7-хлор-1 ,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5-фенил-2П-1 ,4-бензодиазепин-2-он-4-оксида, плав щегос  при 164-166°С. Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силика1еле в системе растворителей метиленхлорид - этилацетат (1 : 1). 4,5 г цинкового порошка прибавл ют порци ми в раствор 3,3 г 7-xлop-l,3-дигидpo-l- (метоксиметил) - 5-фeнил-2П-l,4-бeнзoди зeиин-2-oн-4-oкcидa в 40 мл метиленхлорида и 10 мл лед ной уксусной кислоты. Кончив прибавл ть , перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают и фильтрат промывают водиым аммиаком и водой; метиленхлоридный раствор сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из спирта получают 2,4 г 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-1- (метоксиметнл) -5-фенил-2И-1 ,4-бензодиазепин-2-она, т. ил. 136-1-38°С (из спирта). К раствору 3,2 г 7-хлор-1- (метоксиметил) .-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2П - 1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина ирибавл ют 2,3 г тозилхлорида и оставл ют сто ть в течение 3 ч при компатной температуре. После удалени  пиридина в вакууме остаток диспергируют в метиленхлориде и в 2н. сол ной кислоте. Метиленхлоридную фазу затем .моют 10%-ным содовым раствором и водой, суи1ат и выпаривают; кристаллический остаток перскристаллизовывают из метаиола - метиленхлорида и нолучают 7-хлор-1- (метоксиметил ) -5-фенил-4- ( -толуолсульфонил) -1,3,4,5-тетрагндро-2П-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 218-220°С. Диалогичным способом получают следующие соединени : 1,3-днгидро-1 - (метоксиметил) - 7- 1Итро-5-фенил-2И-1 ,4-бепзодиазепип-2-011, т. пл. 139- 14ГС (из бензола - спирта); 7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидрО:1-(метоксиметил ) -2Н-1,4-бензодиазепии-2-он, т. пл. 139-140°С (из метанола); 5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1- (метокспметил ) -7-питро-2П -1,4-беизодиазепин -2-оп, т. нл. 136-137°С (из метанола); 7-хлор-1,3-дигпдро-5- (о-фторфенил)-1-(метоксиметил ) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 113-114°С (из метанола);

1 - (этоксиметил) - 1,3-дигидро-7-нитро-5-фе11ил-2Н-1 ,4-бензодиазепии-2-он, т. пл. 105- 107°С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1 - (1-метоксиэтил) - 5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он,. т. пл. 131- 132°С (из хлористого метилена - гексана);

1,3-дигидро-1- (1-метоксиэтил) -7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. нл. 189- 190°С (из метанола);

I- (1-этоксиэтил)-1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 172- 174°С (из спирта);

1,3 - дигидро--7-нитро-5-фенил-1 - (пропоксиметил ) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 73- 76°С (из спирта);

1,3-дигидро-1- (гексилоксиметил) -7-иитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 108-109°С (из эфира);

1,3-дигидро-1 - (2-метоксиэтокси) - метпл -7-нитро-5-фепил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2 - он, т. пл. 120-12ГС (из метанола);

1- (карбометоксиметоксиметил) -1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин - 2 -он , т. пл. 157--159°С (из метанола);

1 - (карбометоксиметоксиметил) - 7 - хлор-1 ,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепип- 2 -он , т. пл. 195-196°С (из метанола - хлористого метилена);

7-хлор-1,3-дигидро- 1 - (2-оксиэтокси) -метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодназепин-2-он, т. пл. 129-131°С (из эфира);

1- (2-ацетоксн-1-метокси) -этил - 7-хлор-1 ,3-дигндро-5-феннл-2Н-1,4-бензодиазепип- 2он , т. пл. 110-11 ГС (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро- 1 - (2-окси-1-метоксн) -зтил - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 -он, т. пл. 157-159°С (из спирта);

1,3-дигидро-1- (метилтно) -метпл -7-питро-5-фепил-2Н-1 ,4-бензодиазепип-2-он, т. пл. 142-143°С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1- (метилтио) -.метил -5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 115- 117°С (из простого эфира - гексана);

7-хлор-5- (о-хлорфепил) - 1,3-дигидро - 1 (метилтио) -метил -2Н-1,4-бензодназепин-2-он , т. пл. 127-129°С (из этилацетата - гексана );

1,3-дигидро-1- (метилсульфинил) -метил -7-питро-5-фенил-2Н-1 ,4-бепзодиазепин- 2 -он, т. пл. 190-192С (из этилацетата);

7-хлор-1,3-дигидро-1- (метилсульфинил) -метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2 -он, т. пл. 158-159°С (из этилацетата - гексана);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) - 1,3 -дигидро-1- (метилсульфинил) -метил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он , т. пл. 150-152°С (из этилацетата - простого эфира);

1,3-дигидро-1- (метилсульфопил) - метил -7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепип- 2 -он, т. пл. 190-192°С (из спирта - хлористого метилепа);

7-хлор-1,3-дигидро-1 - (метилсульфонил) -метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2 -он.

т. пл. 162-164°С (из этилацетата - простого эфира); . .

7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1 - (метилсульфонил ) -метил -2Н-1,4-бепзодиазепин-2-он , т. пл. 110-115°С (из спирта);

этиловый сложньш эфир 7-хлор-1,3-днгидро-1 - (метоксиметил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодназепин-2-он-З-карбоновой , кислоты, т. пл.

161 - 164°С (из хлористого метилена - простого эфира);

гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-1 (2- (1-пирролидинил) -этокси -метил } -2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 163-166°С (из ацетона - простого эфира);

гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро-1- 2- (диыетиламино ) - этокси - метил { -5-фенил-2Н-1 .4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 175-177°С (из оцетона - простого эфира);

1- (1-этокси) -этил - 1,3-дигидро-7-нптро-5-фенил-21-1-1 ,4-бепзодназепип-2-оп, т. пл. 170-173°С (из эфира);

7-хлор-1,3-дигидро-1 - (1 -метокси-2-ппвалоилокси-этил ) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин -2-он , т. пл. 101 - 103°С (из простого эфира - гексана);

7-хлор-1,3-днгидро-1- 1-метоксн- 2 - (3,4,5-триметоксибензоилокси ) -этил -5-фенил-1Н-1 ,4-бепзодиазеппп-2-оп, т. пл. 146-148°С.

7-хлор-1- (2 - циклопропанкарбонилокси-1-метоксиэтил ) - 1,3-дигидро-5-фенил- 2Н -1,4-бензодиазег пн-2-оп , т. пл. (из этанола ) ;

7-хлор-1,3-дигидро-1- -метокси-2- ( -метоксифенилацстокси ) -этил -5-фе 1ил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-оп , т. пл. 95-97°С (из простого эфира - гексана);

1,3-дигпдро-1- (метокспметил) -7-бром-5-(2-пиридил ) -2Н-1,4-бензодиазеппн-2-он, масс-спектр которого: 359/361, 314/316, 280, 208, 45.

Предмет изобретени 

Способ получени  производных бопзодиазепнна общей формулы

K3-CH-R4 i-C(

CH-Rg

Рч,

где RI - галоид илп ннтрогруппы;

55 Кз - фепил, галоидфенил или пиридплрадикал;

Кз - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкнл, диалкиламиноалкил или карбалкоксирадика 1;

60 R4 - алкокси, диалкилаМйноалкокси, оксиалкокси , алкоксиалкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфоннлрадикал и Rs -атом водорода илп карбалкоксирадикал, причем RJ .не .оз.начает диал шла.миноалкокси,

65 если, Ra - карбалкокснрадикал, или их солей , отличающийс  тем, что

соединение оощей формулы

;СН-Б:

8

где RI-RS имеют указанные значени  и Ra - мезил- или тозилрадикал,

перевод т в соответствующее 4,5-дегидросоединение с помощью сильного основани  с последующим выделением целевого продукта в свободном Состо нии или в виде соли известными приемами.