SU433673A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМОВ 3-КЕТО-17а ПРОИАДИЕНИЛ СТЕРОИДОВ - Google Patents

Description

1

11ре,1,лагаетс  способ ьолученн  иовы.х v зиологнчсскн .х активных coejuiiciinii - оксилкл5-3- кото-17а- ;ропадиен лстер011дог5.

Известен способ получени  оксима но 17кетогруипо ацетата 6-дегидропрегненолон,1, KOTOpbiii заключаетс  во взаимодействии а:о тата 16-дегидропрегнеиолон; с сол нокислым ;ндрокс11ламииом и пири.ииом в С1;ирте.

Прсд.чагасМ) сиосоо от.тичаетс  от изнссг1 -ого тол, что окспмы получают по 3-кс1ог)у;Тпо 17с-;-п)Г)па.икИи.1сгероидов, образукицисс  при э1ом Hi;Bb:e соед}1пени  об./шдают высокий физиологической активностью.

Онисывастс  снособ иолуменн  .iOB 3| (.ТО 17;х-1:г.)) ф;).лы 1

ОН

;-П1-С :СИт.

R.

:./ Чх

N ,1 I И

R(;

где R означает атом водорода илн алканоильную груипу с 2- 4 углеродными атомами; RI - - нсразветв.юнпа  ; лкил 11;1Я группа с. 1-3 атомами углерода;

2

X и Y вместе означают двойную С-С-св зь и RO - атом водорода или X означает р-атом водорода, Y-а-атом водорода или сб-мстильную группу, а Rg озиачает водород или NieTiKTbHyio груипу, нричем, если Y означает а-мстильную группу, то Rj - водород,

заключаю пиПс  в том, что соединени  фсрм -лы 2

.. ..J tU-CK-C-CHi

М I.J

-.о

где R;, R2, X н Y )r указа -иь;е значени , иодвсргаот взаимодействию с гидрокс ;ламином и,1и с о;1ной из его кислот о-аддитн ны.х солей и образующийс  проду;чт формул:1 илн вы.дел ют в внде оксима, илт: пос.те; НИИ подвергают ацилированию алпфатическнм анилирующнм агентом, после чего выдел ют известными приемами.

Реакцию взаимодействи  соединений формулы 2 с гндроксиламином или одной из его кислогно-адд ТИ И;лх солой прпвод-т обкчпс в безводной среде, предпочтительно в инертном органическом растворителе, налример, в низшем спирте - метаноле или этаноле. Целесообразно , чтобы температура реа-кции была ниже, чем температура кипени  реакционной среды, например комната  температура . ГидрОКсиламин можно получить в процессе реакции или отдельно взаимодействием соли гидроксиламина, например хлоргидрата гидроксиламина, с основанием, например ацетатом натри , гидроокисью натри  или пиридином. Если дл  получени  гидроксиламина примен ют пиридин, то избыток его может служить растворителем дл  последующей реакции взаимодействи  с соединени ми формулы 2. В качестве соли гидроксиламииа предпочтительно употребл ть соль слабой кислоты, в частности ацетат гидроксиламина, так как при взаимодействии с соединени ми формулы 2 из-за чувствительности к кислотам 17-1Пропадиенилостатка следует избегать слишком кислой реакционной среды, т. е. рН среды должен быть не ниже 3. Ацилирование образующихс  оксимов происходит с помощью алифатического ацилирующего агента, который может вводить алканоильную группу с 2-4 углеродными атомами , например при помощи алифатических кислот с 2-4 углеродными атомами или их ангидридов . Взаимодействие желательно нроводить в присутствии св зывающих кислоту средств и при умеренной температуре. Инертный органический растворитель можно однако заменить избытком ацилирующего агента, если ацилирующий агент  вл ете жидким в услови х реакции. Дл  введени  ацетильной группы предпочтительно использовать смесь уксусно-го ангидрида и пиридина. При ацилировании по предлагаемому способу следует по возможкости избегать сильно кислых ацилирующих средств, так ка,к в сильно кислых услови х 17-пропадиенильный остаток не стоек. Синтезированные таким образом соединени  формулы 1 известным образом выдел ют и очищают. Соединени  формулы 1 могут также быть получены в виде их син- и антиизомеров , если полученные смеси этих изомеров разделить известным методом, например хроматографией. Пример 1. Оксим 17ос-проладиенилэстра4-ен-17р-ол-3-она . Раствор 5 г 17сс-цропадиенилэстра-4-ен-17рол-З-она в 42 .мл абсолютного этанола перемешивают с раствором уксуснокислой соли гидроксиламина, полученной из 3,32 г хлоргидрата гидроксиламина и 11,3 г тригидрата ацетата натри  в 42 мл абсолютного этанола, причем образовавшийс  осадок отфильтровывают . Полученную смесь держат в течение 0,5 час при комнатной температуре, затем разбавл ют водой и выпавший осадок отфильтровывают . Он состоит из оксима 170:пропадиенилэстра-4-ен-17р - ол-З-опа, т. пл. 101 -IG-rC. Пример 2. Оксим 17а-нропадиенилэстра4 ,9(10)-диен-17р-ол-3-она. Раствор 5 г 17а-пропадиеннлэстра-4,9(10)диен-17р-3-она в 42 мл абсолютного этанола перемешивают с раствором уксуснокислой соли гидроксиламина, iнoлyчeннoгo по описанному в примере 1 способу. Образовавшуюс; смесь оставл ют сто ть в течение 0,5 час при комнатной температуре, после чего разбавл ют водой и осадок отфильтровывают. Он представл ет собой оксим 17а-пропадиенилэстра-4 ,9(10)-диен-17р-ол-3-она, т. пл 93- 119°С. Прнмер 3. Оксим 13-этил-17с.-пропадиенилгон-4-ен-17|3-ол-3-она . Аналогично способу, описанному в примере 1, замен   17а-иропадиенилэстра-4-ен-1713ол-З-он примерно эквивалентным количеством 13-этил-17а-пропадиенилгон-4-ен-Г/|3-ол3-она , получают оксим 13-этил-17 -пропадиенилгон-4-ен-17р-ол-3-она . Пример 4. О.ксим 11р-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она . Аналогично способу, описанно:му в примере 1, замен   17а-пропадиеннлэстра-4-ен-17рол-З-он примерно эквивалентным количеством 1 lpj-метил - 17а - проладиенилэстра - 4-ен17|3-ол-3-опа нолучают о-ксим 11р-метил-17апропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она . Прнмер 5. N-ацетат оксима 17о.-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она . К раствору 3 г оксима 17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она , приготовленного по примеру 1, в 30 мл пиридина прибавл ют 10 мл ангидрида уксусной кислоты и полученную смесь оставл ют сто ть в течение 1 час при комнатной температуре. После этого разбавл ют льдом, водой и образовавшийс  1 -ацетат оксима 17а-:Пропадиенилэстра-4ен-17р-ол-3-она отфильтровывают. Пример 6. Оксим 9а-метил-17а-проладиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она . .Аналогично способу, описанному в примере 1, замен   17а-пропадиенилэстра-4-ен-17рол-З-он эквивалентным количеством 9с ;-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен17р-ол-3-она получают оксим 9ос-метил-17а-пропадиенилэстра4-ен-17р-ол-3-она . Пример 7. Разделение изомеров. Оксим 9а-.метил-17а-проладиенилэстра-4ен-17р-ол-3-она , полученный аналогично примеру 6, представл ет собой смесь изомеров, которую раздел ют па отдельные компоненты при применении пластинок силикагел , причем в качестве растворител  используют смесь этиланетата и бензола (1:9). Изомерные формы удаетс  выделить, так как одна них (полоса) движетс  быстрее, чем друга . УФ-спактры изомеров (в метаноле): .„а,сс 242 ммк; е (1%, 1 см)530 Хмако 244 ммк; е (1%, 1 см)443 ИК-спектр (в хлороформе) смеси, а также отдельных изомеров показывает слабое поглон1,ение при 1630 , что свидетельствует о наличии в положении 3 оксима. при наличии З-оксогрушпы по лиии-иис и эюи области было бы больше.

Пример 8. Разделение изомеров 17а-пропадиенилэстра-4-е11-17р-ол-3-011а .

320 мг оксима 17а-пропадиенилэстра-4-ен17 (3-ол-3-она, полученного в примере 1 в виде смеси изомеров, раствор ют в 9 мл ацетона . Раствор нанос т на пластинку длиной 100 см и шириной 20 см, покрытую слоем силикагел  толш,иной 1 мм. Пластинку про вл ют с ,помош,ью смеси этилацетата и бензола (1 :9), причем смесь нанос т иа всю ширину пластивки, в результате в УФ-свете про вл ютс  два различпых соединени . Эти соединени  элюируют с помощью этилацетата, полученные элюаты упаривают досуха и получают более пол рный (медленнее двнжуш ,ийс ) изомер и менее пол рный (более быстро движущийс ) изомер, дл  которых определ ют УФ-опектры (в этаноле):

..макс 244 ммк; е (1%, 1 см)446

Лмакс 239 ммк; 8 (1%, 1 см)606

Лри.мер 9. Разделение изомеров окснма 17а-1ПрОПадие11илэстра-4,9(10)-диен - 17р - ол3-она .

316 мг оксима 17а - пропадиенилэстра4 ,9(10)-диен-17р-ол-3-она, полученпого в примере 2 в виде смеси изомеров, раздел ют на изомерные формы согласно описанному и примере 8 способу, причем получают более пол рный (медленно движуща с  полоса) и менее пол рный (более быстро движуща с  полоса) изомеры, дл  которых определ ют УФ-спектры (в этаноле):

/.макг 291 ммк; в (1%, 1 см)772

Лмокс 284 ммк; к (1%, 1 см)862

Более пол рный изомер плавитс  после не- 40 рекристаллизации из апетопа/гексаиа (1:1) при 139--14 PC.

П р : л м е т изобретени 

Способ полученп  окси: 1ов 3-кето-17а-пропадиепплстсропдов формулы 1

RON

где R означает атом водорода или алканопльную группу с 2-4 углеродными aтoмa пI;

RI - неразветвленна  алкпльпа  r)yiina с 1-3 атомами углерода;

X II У вместе означают двойную С-С-св зь II Ra - атом водорода или X означает р-атом водорода, Y-а-атом водорода или а-метпльную группу, а R2 означает водород плп метильную группу, причем, если Y означает аметильпую группу, то R2 - водород,

отличающийс  тем, что соединени  формулы

рОН

Rn.x-xVjA--CH C CH2 Ц,

где R,

имеют указанные зпачеН11  ,

подвергают взаимодействию с гпдрокспламипом или с одной пз его кислотно-аддитивных солей и образуюпип 1с  продукт фop iyльl 1 или выдел ют в виде окспма, или последний подвергают апплироваппю алифатическим апилирующим агеигом, после чего выдел ют известными приемами.