SU394969A1 - Способ получения бис-морфолиновых производных пиримидина - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к области получени  новых производных пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Полученные широко примен емым в органической химии способом повыв соединени  обладают большей активностью, чем известные соедииени  подобного действи .

Предлагаемый способ получени  б1 С- горфолииовых производных пиримидина общеГг формулы I

(Т)

где 2 - атом кислорода или серы; R - алкенилрадикал , имеющий до 9 атомов углерода, или их солей заключаетс  в том, что из соединеии  общей формулы II

СООН (П)

где R - алкилрадикал, содержащий до 9 атомов углерода, замещенный окси- или гаоидными группами, отщепл ют галонд, галоенводород или воду. Целевой продукт выде ют в свободном состо нии или в виде соли звестными приемами.

Указанна  дл  соединений общей формуы I в качестве заместител  алкенильпа  группа может быть пр лгоцеппой или разветвленной .

На соединени  общей структурной формулы II, содержащие алкильную группу, замещенную окспгруппами, действуют средством дегидратации, папример ацетангидридом гало1енводородной кислоты, в частности сол ной, толуолсульфоновой и т. д., в течение 0,5-5

час при температурах между 50С и т. кип. реакционной смеси. Отщепление воды целесообразно проводить при температуре кипени  реакционной смеси.

На соединени  общей структурной формулы II, содержащие алкильную группу, замещенную внцинальными галоидными группами, действуют двухвалентными металлами, в частности цинком, в инертном в услови х реакцни органическом растворителе, в частности низшем сиирте, ири температурах между 50°С и т. кип. реакционной смеси. Отщепление галоида провод т преимущественно при температуре кипепн  реакционной смесн.

Из соединений общей формулы II, содержащих алкильные группы, замещепные галоидными группами, отщепл ют галогеиводород посредством основных реагептов, например спиртового едкого кали или амида натри , в инертиом в услови х реакции органическом растворителе, как ксилол, толуол или бензол, прн температурах между 50°С и т. кип. реакцио (пгой смеси. Отщенленне галогенводорода провод т преимущественпо при температуре кипени  реакц1ЮИ юй смесн.

Получеппые соединени  общей формулы I можно изолировать из соответствующих реакциоппых смесей известиым способом, nanpiiмер экстракцией, выпариванием раствора или нутем солеобразовани , и очищать также и,звестным методом, например путем перекристаллизации или (если возможно) дистилл цией . Из солей соединени  общей структурной формулы I можно освободить известным способом , например действием водными растворами , гидроокиси щелочных металлов.

Используемые в качестве исходных соединени  общей формулы II получают реакцией обмена соединений общей формулы III

-Z

СООН (Ш)

где 2 имеет указанное значение, с соединени ми общей формулы IV

R -ОН (IV)

где R имеет также указанное значение.

Соединеин  общей формулы III целесообразно вводить в реакцию в виде реакциогпюспособных кислотных производных, например галогенидов, в частности хлоридов, с соединени ми общей формулы IV преимущественно J5 инертном в услови х реакции органическом растворителе, например беизоле, хлороформе, толуоле, в течеиие 1 -10 час при пагревапии до т. кип. реакционной смеси. Преимущественно реакцию нровод т 3 час ири т. кин. Реакцию можно также проводить при указанпых температурных и временных услови х без растворител , но при этом целесообразно использовать избыток спирта.

Примен емые в качестве исходных продуктов соединени  общей формулы III нолучают, например, нутем введени  в реакцию 2,4-дихлор-5-карбокси-пиримидина с морфолином или тиоморфолииом.

Реакцию обмена провод т в ииертиом органическом растворителе, нанример толуоле или бензоле, в течение 3-15 час ирн температуре между комнатной и т. кип. реакциоиной смеси , иредночтительно в течение 8 час при т. кин. реакционной смеси в ирисутствии св зывающего кислоту средства, иапример триэтиламина.

2,4-Дихлор-5-карбокси-пиримидин получают в свою очередь нутем действи  на 2,4-дихлор-урацил-5-хлорангидрид-карбоновой кислоты простым эфиром.

Полученные соединени  общей формулы 1 при комнатной температуре представл ют собой частично твердые (в соответствующем случае кристаллические), частично жидкие основные соединеин , которые можно нутем введени  в реакцию с соответствующими неорганическими или органическими кислотами переводить в их кислотно-аддитивные соли. Особо пригодными органическими кислотами дл  этого  вл ютс  в частности метансульфонова  н никринова , а неорганическими - галогеиводородные , азотиа  и фосфорна .

Пример 1. 2,4-Бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин .

Раствор 5,3 г 2,4-бис-морфолино-5 (-2-окси-2 ,2-диметил-этоксикарбонил) -ниримидипа в

8 лы ангидрида уксусной кислоты иагревают 3 час с обратным холодильником до кипепи . Полученный после выпаривани  реакционной смеси остаток раствор ют в хлороформе, хлороформенный раствор вымывают с 2 н. водным

раствором карбоната кали , высущивают сульфатом патри  и выпаривают в вакууме. В качестве остатка получают 2,4-бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин в виде кристаллов с т. пл. 69-70°С.

Использовапный в качестве исходного соединени  (2-окси-2,2-диметил-этил-сложиый эфир) -пиримидина 3,4-бис-морфолино-5-карбоновой кислоты получают следующим образом .

10 г 2,4-бис-морфолино-5-карбокси-ниримидин-гидрохлорида кип т т 2,5 час с 80 мл тионил .хлорида. После отгонки тионилхлорида дважды добавл ют по 40 мл сухого бензола и каждый, раз выпаривают досуха . Остаток раствор ют в смеси 24,5 мл 2,2-диметнл-этиленгликол  и 50 мл абсолюттюго хлороформа и затем 3 час нагревают с обратным холодильником до кипени . Получепный после испарени  растворител  остаток раствор ют в малом количестве воды, при охлаждении раствор довод т до нейтральной реакции 5 н. едким натром и тщательно экстрагируют хлороформом . Хлороформепную фазу высущивают сульфатом иатри  и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из иетролейного эфира с получением (2-окси-2,2-диметнл-этнл-сложны и эфир) -пиримидина 2,4-бис-морфолино-5-карбоповой кислоты.

Использованный в этом примере в качестве исходного продукта 2,4-бис-морфолино-5-карбокси-пиримидин-гидрохлорид получают следующим образом.

20 г хлорангидрида 2,4-дихлор-урацил-5-карбоновой кислоты раствор ют в 120 мл диэтилового сложного эфира, затем добавл ют 20 мл воды. Реакционную сместь в течение 1 час неремешивают нри 30-35°С, после чего отдел ют эфирную фазу, высущивают сульфатом натрн , фильтруют и при 40°С выпаривают в вакууме. Полученный масл нистый остаток при охлаждении становитс  кристаллическим и плавитс  при 97-101°С.

17,3 г полученного таким образом 2,4-дихлор-5-карбокси-ииримидин-гидрохлорида

взмучивают в смеси из 100 мл бензола и 20 м-г

диэтилового эфира, затем при перемешивании и охлаждении льдом добавл ют по капл м смесь из 18,2 г морфолина и 18,8 г триэтиламина . Реакционную смесь 15 час оставл ют сто ть при комнатной температуре, 1 час нагревают до 80°С и фильтруют в гор чем виде. Твердому остатку дают прокипеть с 70 л;л бутанола . Соединенные фильтраты выпаривают при 50°С в вакууме. Масл нистый остаток раствор ют в 30 мл метанола, затем при охлаждении льдом добавл ют эфирную сол ную кислоту . Выкристаллизовавшийс  при охлаждении 2,4-бис-морфолиио-5-карбокси-пиримидип-гидрохлорид отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанола и малого количества простого эфира. Полученный продукт имеет двойную точку плавлени  165-170/225-232°С.

Пример 2. 2,4-Бис-морфолино-5-карбаллилокси-пиримидин .

Примен   описанный в примере 1 способ и соответствующее исходное соединение 2,4-бис-морфолино-5 (2-окси-2-метилэтилоксикарбонил ) -пиримидина, получают 2,4-бис-морфолино-5-карбаллилокси-пиримидин с т. пл. 81,5 - 83,5°С.

Использу  тот же способ и соответствую1дее исходное соединение, получают 2,4-бис-морфолино-5-карбобутен- (2) -окси-пиримидин в виде масла, не поддающегос  дистилл ции .

Пример 3. 2,4-Бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидин .

4,8 г 2,4-бис-морфолино-5- (2-бром-2-ме тил-пропоксикарбонил) -пиримидина раство р ют в 70 мл изопроцанола, затем прибавл ют к раствору 1,6 г свежеосажденной серебра и нагревают при перемешивании до кипени  в течение 4 час. Далее реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из диэтилхлорида (петролейного эфира), получа  чистый 2,4-бис-морфолино-5-карбизобутиленокси-пиримидип с т. пл. 68-70°С.

Пример 4. 2,4-Бис-морфоли11о-5-карбизобутиленокси-пиримидин .

5,4 г 2,4-бис-морфолино-5-карбо- (2,3-дибром-2-метил-пропокси ) -пиримидин раствор ют в 60 мл этанола, затем прибавл ют 0,8 г тиомочевины. Полученную реакционную смесь

разогревают в течение 10 час. при перемешивании до кипени  с обратным холодильником. Затем обесцвечивают раствор посредством 2 и. водного раствора тиосульфата натри  и экстрагируют диэтилэфиром. Эфирную фазу промывают водой, сущат над сульфатом натри  и испар ют досуха. Остаток кристаллизуют из диэтилэфира (петролейиого эфира). Полученный 2,4-бис-морфолино-5-карбизобутенокси-пиримидин плавитс  при 68-70°С.

Используемые в примерах 3 и 4 исходные соединени  2,4-бис-морфолино-5-карбо- (2-бром-2-метил-пропокси -пиримидин и 2,4-бис-морфолино-5-карбо- {2,3-дибром-2-метил-пропокси ) -пиримидин получают, примен   описанный в примере 1 способ дл  получени  исходного соединени , замен   2,2-диметил-этиленгликоль-2-бром-2-метил-пропанолем пли 2,3-днбром-2-метил-пропанолем.

Предмет изобретени 

Способ получени  бис-морфолиновых

производных пиримидина общей формулы I

О

U)

СООК

где Z - атом кислорода или серы; R - алкепилрадикал , имеющий до 9 атомов углерода, их солей, отличающийс  тем, что из соеди„- нени  общей формулы II Зо

..

VCOOR (п)

к

где R - алкилрадикал, содержащий до 9 ато .юв углерода, замещенный оксигруппами или

- галоидными группами; Z имеет приведенные выще значени , отщепл ют галоид, галогенводород или воду известным способом с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нин или в виде соли известными

50 приемами.