SU1698253A1 - Process for preparing hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopentafuran-2-one derivatives - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных лак- тонов, в частности соединений общей ф-лы OZ CHjOH где Z - Ri-C6H4-C(0); Ri-H. СНз, СеН5, N02, - полупродуктов дл  синтеза простаг- ландинов, используемых в медицине. Цель - упрощение процесса. Процесс включает: ацилирование соединени  ф-лы II с помощью соединени  ф-лы III в присутствии третичного амина (пиридина) в инертном растворителе (дихлорметане или 1,2-дихло- рэтане), окисление полученного соединени  ф-лы IV а уксусной кислоте при комнатной температуре с помощью перуксусной кислоты в (3-лактон ф-лы V с разложением избытка окислител  сульфитом натри  или при кип чении раствора; выделение соединени  ф-лы VI обработкой 0,5-2 н. раствором LiOH или NaOH в системе смешивающихс  с водой растворител  и 30%-ной Н202 (объемное соотношение 1:0,5) при комнатной температуре и удалением избытка Нз02 с NaaSOa и повторным экстрагированием органическим растворителем, проведение за щиты гидроксила в соединении ф-лы VII. т.е. этерификаци  в положении5; переэтерифи кацию Ct-Сз-алкиловым спиртом соедине ни  ф-лы VI при кип чении в присутствии кислых катализаторов. Структура соединений ф-л II-VII: tin uv) RjClOlO7 fPJl R2-CIO)-C1(Br) СН3-С(0)-0-ОЯ (V) Ягс(о)о X S t& г -t-0 / ( tf H0.(0)CR, $ а; схоюк, + г -/H202CNaOH )+Z-C1 -tC j-СПИН Эти услови  упрощают процесс за счет исключени  хроматографической очистки промежуточных веществ при сокращении расхода горючих растворителей. (/) г™ КБЯ-ЛЗВ «„5 00 W СП CJ The invention relates to substituted lactones, in particular to compounds of the common f-ly OZ CHjOH, where Z is Ri-C6H4-C (0); Ri-H. CH3, CeH5, N02, are intermediates for the synthesis of prostaglandins used in medicine. The goal is to simplify the process. The process includes: acylation of the compound f-ly II with the help of the compound f-ly III in the presence of a tertiary amine (pyridine) in an inert solvent (dichloromethane or 1,2-dichloroethane), oxidation of the resulting compound ph-IV and acetic acid at room temperature temperature with peracetic acid in (3-lactone ph-ly V with decomposition of the excess oxidant by sodium sulfite or by boiling the solution; isolation of the compound ph-VI with 0.5–2 n solution of LiOH or NaOH in a water-miscible solvent system and 30% Н202 (volume ratio 1: 0.5) p and at room temperature and removing excess HzO2 with NaaSOa and re-extracting with an organic solvent, carrying out a hydroxyl shield in compound VII, i.e., esterification in position 5, transesterifying the C--alkyl alcohol of compound VI in bales structure in the presence of acidic catalysts Structure of compounds II – VII: tin uv) RjClOlO7 fPJl R2-CIO) -C1 (Br) CH3-C (0) -0-OH (V) Rc (o) o XS t & r -t-0 / (tf H0. (0) CR, $ a; skouyuk, + r - / H202CNaOH) + Z-C1 -tC j-SPIN These conditions simplify the process by eliminating chromatographic purification of intermediate substances while reducing the consumption of combustible solvents. (/) г ™ КБЯ-ЛЗВ «„ 5 00 W SP CJ

Description

Изобретение относитс  к получению производных гексагидро-5-гидрокси-4-гид- роксиметил-2Н-циклопента(Ь)фуран-2-онаThis invention relates to the preparation of hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyclopenta (b) furan-2-one derivatives.

общий формулы I.general formula I.

.°Y. ° Y

ОABOUT

ZO -UСН2ОНZO-UCH2ON

где Z - группа R -CeHUCO-;where Z is the group R-CeHUCO-;

R - водород, метил, фенил, нитрогруп- пу.R is hydrogen, methyl, phenyl, nitro group.

Соединение общей формулы I (лактон Coreyho)  вл етс  важным промежуточным продуктом при приготовлении простаглан- динов - веществ с многосторонней биологической активностью, выведенных из проста- новой кислоты.The compound of general formula I (Coreyho lactone) is an important intermediate in the preparation of prostaglandins, substances with multilateral biological activity, derived from prostate acid.

Известны способы получени  соединений этого типа, среди которых первое место занимает синтез, исход щий из норборна- диена. Этот синтез содержит р д вариантов , преимущественно охран емых патентами. Общим промежуточным продуктом некоторых этих вариантов  вл етс  7- гидрокси-метил-5-галогенбицикло(2,2,1)геп- тан-2-он общей формулы а, где А обозначает атом хлора, брома или йода (см. приведенную ниже схему I), который известными процессами переводитс  в требуемый лактон общей формулы i так, что сначала защища- етс  гидроксильна  группа в форме ацета- л , эфира или силилэфира с возникновением вещества общей формулы Ь, где А обозначает вышеуказанное, a R - тетрагидропираналовую, бензиловую, ме- тиловую, трифенилметиловую или триал- килсилиловую группу (см. патент США 3 943 151, кл, 260-3432, 1976; патент ГДР 122 817, кл. С 07 D 307/83,1977; Авт.свид. СССР № 1206276, кл. С 07 D 307/93, 1979). Потом соединени  общей формулы b путем окислени  органическими пероксикислотами перевод тс  в б-лактон общей формулы с, где А и R имеют вышеуказанное значение. Трансформацией (5-лактона общей форму- лы с при воздействии растворов гидроокисей щелочны-. металлов или же минеральных кислот получаетс  требуемый у-лактон d и после защиты гидроксильной функции в форме производного общей фор- мулы е, где Z и R имеют вышеуказанное значение, устранением защитной группы R получаетс  требуемый у-лактон общей формулы I,There are known methods for the preparation of compounds of this type, among which the first place is taken by the synthesis originating from norbornadine. This synthesis contains a number of options, mostly protected by patents. A common intermediate product of some of these variants is 7-hydroxy-methyl-5-halobicyclo (2.2.1) heptan-2-one of the general formula a, where A denotes a chlorine, bromine or iodine atom (see the diagram below I), which is converted by known processes into the required lactone of general formula i so that the hydroxyl group in the form of acetal, ether or silylether is first protected with the formation of a substance of general formula b, where A denotes the above, R is tetrahydropyranal, benzyl, methyl, triphenylmethyl or trialkylsilyl gr PPU (see U.S. Patent 3,943,151, Cl, 260-3432, 1976; GDR Patent 122,817, Cl. C 07 D 307 / 83,1977; Auth. USSR No. 1206276, cl. C 07 D 307/93 , 1979). The compounds of general formula b are then converted by oxidation with organic peroxy acids to the β-lactone of general formula C, where A and R have the above value. Transformation (5-lactone of the general formula with the action of solutions of alkali metal hydroxides or mineral acids gives the required γ-lactone d and after protecting the hydroxyl function in the form of a derivative of the general formula e, where Z and R have the above value, by removing the protective group R, the desired y-lactone of general formula I is obtained,

Схема IScheme I

НО-ч RO- A,BUT RO- A,

Ч U - T-PVH U - T-PV

О ABOUT

Недостатком вышеуказанных процессов  вл етс  то, что большинство промежуточных продуктов имеет консистенцию масла или меда и дл  их очистки необходимо использовать хроматографические методы . Некоторые ступени реакции, особенно Бауер-Виллингера екисление и трансформаци  (3-лактонов ву-лактоны не проход т однозначно, что  вл етс  причиной имзких выходов. Эти реакции необходимо проводить в разбавленных растворах, что св зано со значительным расходом нередко легко- горючих растворителей, что предъ вл ет значительные требовани  к технологическому оборудованию, гигиене и мерам безопасности при работе. В некоторых случа х защитна  группа R трудно удал етс , например бензи ьна  группа при каталитической гидрогенизации. Эти факторы снижают экономическую выгоду приготовлени  вещества общей формулы I известными методами. The disadvantage of the above processes is that most of the intermediate products have the consistency of butter or honey and it is necessary to use chromatographic methods to clean them. Certain stages of the reaction, especially the Bauer-Villinger, oxidation and transformation (3-lactones, woo-lactones do not pass unambiguously, which is the cause of imzkie yields. These reactions must be carried out in dilute solutions, which is associated with a significant consumption of often flammable solvents, which imposes significant requirements on process equipment, hygiene and safety measures in operation. In some cases, the protective group R is difficult to remove, for example, the benzene for the group during catalytic hydrogenation. The tori reduce the economic benefit of preparing a substance of general formula I using known methods.

Использование предлагаемого способа позвол ет устранить указанные недостатки .The use of the proposed method eliminates these drawbacks.

Сущность предлагаемого способа заключаетс  в том, что галогенгидроксикетон общей формулы II, игуThe essence of the proposed method lies in the fact that the halohydroxyketone of general formula II, igu

где X - хлор, или бром, или йод, зцилируетс  в инертном растворителе или без растворител  ацилирующим агентом общей формулы RaCOY, где Ra алкил, содержащий 1-3 атома углерода, a Y - хлор, бром или п2СОО-группа, в присутствии третичных аминов, например пиридина, с получением зцилпроизводного общей формулы Иwhere X is chlorine, or bromine, or iodine, is zylated in an inert solvent or without solvent with an acylating agent of the general formula RaCOY, where Ra is alkyl containing 1 to 3 carbon atoms, and Y is chlorine, bromine or a p2COO group, in the presence of tertiary amines , for example pyridine, to obtain zcilo derivatives of the general formula:

агСШ хagSSh x

XIXi

ТА/TA /

О ABOUT

где R и X имеют вышеуказанные значени .where R and X are as defined above.

После промывки реакционной смеси раствором бикарбоната натри  и отпаривани  растворителей обычно получаетс  кристаллический продукт, который без дальнейшей очистки можно окисл ть в растворе уксусной кислоты или хлорированных углеводородов воздействием органических пероксикислот а 3-5-мол рном избытке окислительного реактива при 0-ЮО°С. После окончани  реакции избыток окислительного реактива разлагаетс  водой и сульфитом натри  или при кип чении реакционной смеси в течение нескольких часов. Реакционный продукт экстрагируетс  органическим растворителем, и после его отпаривани  получаетс  сырой кристаллический (5-лактон общей формулы IV,After washing the reaction mixture with sodium bicarbonate solution and stripping the solvents, a crystalline product is usually obtained, which without further purification can be oxidized in a solution of acetic acid or chlorinated hydrocarbons with organic peroxyacids and a 3-5 molar excess of oxidative reagent at 0 ° C °. After completion of the reaction, the excess oxidative reagent is decomposed by water and sodium sulfite or by boiling the reaction mixture for several hours. The reaction product is extracted with an organic solvent, and after stripping it, a crude crystalline is obtained (5-lactone of general formula IV,

R2C(dK3 XR2C (dK3 X

л  l

где Ra и X имеют вышеуказанные значени . Вещество общей формулы IV перед дальнейшей ступенью реакции может быть перекристаллизовано из смеси циклогек: сан - дихлорэтан или использовано в сыром виде. Трансформаци  (3-лактона общей формулы IV в у-лактон общей формулы Vwhere Ra and X are as defined above. The substance of the general formula IV may be recrystallized from a cyclohex: san - dichloroethane mixture or used in raw form before a further reaction step. Transformation (3-lactone of general formula IV into y-lactone of general formula V

DD

ПP

ZOZo

J-4-0(0J-4-0 (0

CRгде R2 имеет вышеуказанное значение, осуществл етс  воздействием эквимол рного количества водного раствора гидроокиси щелочного металла (Na или LI), который добавл етс  к раствору 5-лактона общей формулы IV в системе смешивающегос  с водой органического растворител  и 30%-ной перекиси водорода в объемном соотношении 1:0,5, например тетрагидрофур н - перекись водорода, при комнатной температуре После окончани  реакции смесь разбавл етс  водой и окисл етс  в уксусной кислоте до рН 5-6, присутствующие перекиси удал ютс  восстановлением твердым сульфитом натри . Продукт реакции изолируетс  многократной экстракцией орыничееким растворителем , сушкой экстракта сульфатом магни  и отпариванием растворител  в вакууме . Сырой продукт общей формулы V без дальнейшей очистки можно в присутствии триэтиламина или пиридина обработать 1,1-1,5-мол рным избытком арилхлорида общей формулы Н1-СбН/г-С(0)С, где RI имеет вышеуказанное значение Дл  окончани  реакции реакционную смесь оставл ют при 40±20°С, избыток реактива разлагаетс  добавлением небольшого количества воды, избыточное основание устран етс  путем отпаривани  в вакууме или промыванием реакционной смеси разбавленной сол ной кислотой. Сухой остаток раствор етс  в ме- тиленхлориде или дихлорэтане, несколько раз промываетс  раствором бикарбоната натри  и после высушивани  сульфатом магни  удал ютс  остатки ароматических кислот посредством фильтрации через слой глинозема. После отпаривани  растворител  в вакууме сырой продукт перекристалли- зовываетс  из водного раствора этанола или в сыром виде используетс  дл  дальнейшей переработки. Из полученного соединени  общей формулы VICR, where R2 is as defined above, is carried out by exposure to an equimolar amount of an aqueous solution of an alkali metal hydroxide (Na or LI), which is added to a solution of 5-lactone of general formula IV in a system of water-miscible organic solvent and 30% hydrogen peroxide in bulk 1: 0.5 ratio, for example tetrahydrofur n - hydrogen peroxide, at room temperature. After completion of the reaction, the mixture is diluted with water and oxidized in acetic acid to pH 5-6, the peroxides present are removed by reduction of solid sodium sulfite. The reaction product is isolated by repeated extraction with a single-sided solvent, drying the extract with magnesium sulfate and stripping the solvent in vacuo. Without further purification, the crude product of general formula V can be treated with a 1.1-1.5 molar excess of aryl chloride of the general formula H1-CbH / g-C (0) C, where RI is as defined above, in the presence of triethylamine or pyridine. the mixture is left at 40 ± 20 ° C, the excess reagent is decomposed by adding a small amount of water, the excess base is removed by stripping in vacuum or washing the reaction mixture with dilute hydrochloric acid. The dry residue is dissolved in methylene chloride or dichloroethane, washed several times with sodium bicarbonate solution and, after drying with magnesium sulfate, residual aromatic acids are removed by filtration through a layer of alumina. After stripping the solvent in vacuo, the crude product is recrystallized from an aqueous solution of ethanol or, in its raw form, is used for further processing. From the obtained compound of general formula VI

М°M °

А BUT

2020

-0(0)CR.-0 (0) CR.

где Ra и Z имеют вышеуказанное значение, селективной трансэтерификацией алифа ической эфирной функции, осуществл емо при 50±30°С воздействием спиртов, содержащих 1-3 атома углерода, например метанола или этанола, в присутствии кислы:, катализаторов, например минеральных кмслот , сульфоновых кислот или сильно кислых ионитов в Н цикле, получаетс  требуемый продукт общей формулы I, который очищаетс  кристаллизацией.where Ra and Z have the above meaning, by selective transesterification of the aliphatic ether function, carried out at 50 ± 30 ° C by exposure to alcohols containing 1–3 carbon atoms, for example methanol or ethanol, in the presence of acid catalysts, for example, mineral sulfonic acids, sulfonic acids or strongly acidic ion exchangers in the H cycle, the desired product of general formula I is obtained, which is purified by crystallization.

П р и м е р 1. К 2,52 г гидроксикетонаPRI me R 1. To 2.52 g hydroxyketone

общей формулы II (X - хлор) добавл ют 1,84 г свежедистиллированногоацетангидрида и 1,43 г сухого пиридина. Смесь нагревают при одновременном растворении исходного вещества до гомогенной смеси, которуюwith the general formula II (X is chlorine), 1.84 g of freshly distilled acetic anhydride and 1.43 g of dry pyridine are added. The mixture is heated while dissolving the starting material to a homogeneous mixture, which

оставл ют на ночь при температуре помещени . Реакционную смесь разбавл ют 20 мл дихлорэтана, промывают 10 мл разбавленной сол ной кислоты (1:5), 10 мл на- сышенного раствора бикарбоната натри  мleft overnight at room temperature. The reaction mixture is diluted with 20 ml of dichloroethane, washed with 10 ml of dilute hydrochloric acid (1: 5), 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution.

высушивают сульфатом магни . После отпаривани  растворител  в вакууме получают 3,25 г (99% от теории) бесцветного мэслг, которое быстро зэкристзлпизовываетс  Перекристаллизацией из смеси циклогексан дихлорэтан получают чистое ацети тпосиз- водное ацетзт-5-хлор-2-гидроксиметипби- цикло(2,2,1)гептзн-2-она общей формулы III (X - хлор, R2 - СНз), т.пл. 7С-72°С.dried with magnesium sulfate. After stripping the solvent in vacuo, 3.25 g (99% of theory) of a colorless mass is obtained, which is quickly crystallized from Recrystallization from a mixture of cyclohexane / dichloroethane to obtain pure acetic acid by means of acetzt-5-chloro-2-hydroxymethyl bicyclo (2.2.1 ) heptzn-2-one of the general formula III (X is chlorine, R2 is CH3), m.p. 7C-72 ° C.

П р и м е р 2. Так же, как в примере 1, изPRI mme R 2. In the same way as in example 1, of

гидроксикетова общей формулы I (X - хром)hydroxyketa General formula I (X is chromium)

путем взаимодействи  прописнилхлоридз иby interacting presinilchlorides and

пиридина приготовл ют пропионилпроиз- родное пропионат 5-бром-7-гидроксиметилбицикло (2,2,1)гептан-2-она общей формулыpyridine is prepared with 5-bromo-7-hydroxymethylbicyclo (2.2.1) heptane-2-one propionyl derivative of general formula

II (X - бром, R2 - СНзСНг-) (выход 92% от теоретического значени )II (X is bromine, R2 is CH3 CH2-) (yield 92% of theoretical)

ПримерЗ. К раствору 3,04 г ацетилп- роизводного общей формулы HI (X - хлор, R2 - СНз) в 30 мл уксусной кислоты добавл ют 15 мл 40%-ной перуксусной кислоты (перстерил) в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение 8 ч при температуре помещени , а потом оставл ют на ночь. После разбавлени  смеси 100 мл лед ной водыExample To a solution of 3.04 g of an acetyl derivative of general formula HI (X is chlorine, R2 is CH 3) in 30 ml of acetic acid, 15 ml of 40% peracetic acid (persteryl) are added over 10 minutes. The mixture was stirred for 8 hours at room temperature, and then left overnight. After diluting the mixture with 100 ml of ice water

добавлением твердого сульфита натри  разлагают перекись, органическую фззу экстрагируют дихлорэтаном (8 раз по 25 мл), экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и высушивоют сульфатом магни . После отпаривани  раствора в вакууме получают 2,41 г (75% от теорет.) кристаллического (5-лактона 1а,2Д,За,5/5 (д -лзктон)2-ацетоксиметил-3- окси-5-хлор-циклопентан-1-ил уксусной кислоты общей формулы IV (X - хлор, R2 - СНз-),т.пл. 102-104°С.by adding solid sodium sulfite, the peroxide is decomposed, the organic phase is extracted with dichloroethane (8 times 25 ml), the extract is washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried with magnesium sulfate. After stripping the solution in vacuo, 2.41 g (75% of theoretical) of crystalline (5-lactone 1a, 2D, 3A, 5/5 (d-lzkton) 2-acetoxymethyl-3-hydroxy-5-chloro-cyclopentane) are obtained. 1-yl acetic acid of general formula IV (X is chlorine, R2 is CH3 -), mp 102-104 ° C.

Пример 4. К раствору 4,6 г 5-лактона общей формулы IV (X - хлор, Ra СНз) в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 50 мл 30%-ной перекиси водорода при температуре помещени  и перемешивани  быстро добавл ют 10 мл 2 н. раствора гидроокиси лити , по истечении 2 ч реакционную смесь окисл ют 10 мл уксусной кислоты и оставл ют на ночь. После разбавлени  смеси 100 мл воды остаток перекиси водорода разлагают добавлением твердого сульфита натри  при перемешивании и внешнем охлаждении таким образом, чтобы температура не превышала 30°С. После отпаривани  тетрагидрофурана в вакууме водный раствор экстрагируют этилацетатом (5 раз п5 50 мл), экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и высушивают сульфатом магни , После отпаривани  растворител  получают 3,85 г (91 %) медооб- разного у-лактона (Заа,4а,5Дбаа)-гексагид- ро-4-ацетоксиметил-5-окси-2Н-циклопента (Ь)фуран-2-она общей формулы V {R2 - СНз). который без очистки используют дн  дальнейшей перераМо ui.Example 4. To a solution of 4.6 g of 5-lactone of general formula IV (X is chlorine, Ra CH3) in a mixture of 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of 30% hydrogen peroxide at room and stirring temperatures are quickly added 10 ml of 2N. lithium hydroxide solution, after 2 hours, the reaction mixture is oxidized with 10 ml of acetic acid and left overnight. After diluting the mixture with 100 ml of water, the remaining hydrogen peroxide is decomposed by adding solid sodium sulfite with stirring and external cooling so that the temperature does not exceed 30 ° C. After stripping the tetrahydrofuran in vacuo, the aqueous solution is extracted with ethyl acetate (5 times with 5 50 ml), the extract is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate and dried with magnesium sulfate. After stripping the solvent, 3.85 g (91%) of honey-like y-lactone is obtained (Caa, 4a , 5 DBaa) -hexahydro-4-acetoxymethyl-5-hydroxy-2H-cyclopenta (b) furan-2-one with the general formula V {R2 - CH3). which, without purification, is used for further processing of the ui.

Пример5 К раствору 3.80 г у-лактонз общей формулы V (Ra СНз-) в 50 мл дихлорэтана добавл ют 5,50 г р-фенилбензоилх- лорида и 4 мл сухого триэтмламина. Реакционную смесь, самопроизвольно на- февшующус , оставл ют на ночь при температуре помещени  и избыток реактива разлагают добавлением 1 мл воды. По истечении 1 ч смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  (2 раза по 50 мл), высушивают сульфатом магни  и профильтровывают через слой 100 г глинозема, который промывают 250 мл дихлорэтана. После отпаривани  растворител  в вакууме получают 6.90 г (98,6%) сырого сложного эфира (Заа,4а,5Дбаа)-гексагидро-4-ацеток- симетил-5(1,1 -бифенилил-4-карбонилокси)- 2Н-циклопента(Ь)фуран-2-онз общей формулы VI (R2 - СНз-, Z- рСеНб-СбНд-СО-), после перекристаллизации из водного раствора этанола выдел ют продукт с т.пл. 90- 92°С.Example 5 To a solution of 3.80 g of y-lactones of general formula V (Ra СНз-) in 50 ml of dichloroethane was added 5.50 g of p-phenylbenzoyl chloride and 4 ml of dry triethmlamine. The reaction mixture, spontaneously, is left overnight at room temperature and the excess reagent is decomposed by adding 1 ml of water. After 1 h, the mixture is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate (2 x 50 ml), dried with magnesium sulfate and filtered through a layer of 100 g of alumina, which is washed with 250 ml of dichloroethane. After stripping the solvent in vacuo, 6.90 g (98.6%) of the crude ester (Caa, 4a, 5Dbaa) -hexahydro-4-acetoximethyl-5 (1,1-biphenylyl-4-carbonyloxy) -2H-cyclopenta ( B) furan-2-ons of the general formula VI (R2 - CH3-, Z-pSeHb-SbNd-CO-), after recrystallization from an aqueous solution of ethanol, the product with m.p. 90- 92 ° C.

Пример 6. К раствору 3,94 г эфира общей формулы VI (R2 - СНз Ј - p-CeHg- ) в 100 мл метанола добавл ют 4,0 г ионита (амберлит IR-120) в Н+-цикле и смесь при перемешивании нагревают до кипени  в течение 10ч. Потом метанол от гон ют , остаток размешивают с 50 мл дихлорэтана , ионит отфильтровывают, промывают 20 мл дихлорэтана и соединенные фильтраты отпаривают в вакууме. Из 3,7 г сырогоExample 6. To a solution of 3.94 g of ester of the general formula VI (R2 - CH 3 - p-CeHg-) in 100 ml of methanol was added 4.0 g of an ion exchanger (Amberlite IR-120) on the H + cycle and the mixture while stirring heated to boiling for 10 hours. The methanol is then chased off, the residue is stirred with 50 ml of dichloroethane, the ion exchanger is filtered off, washed with 20 ml of dichloroethane and the combined filtrates are stripped in vacuo. From 3.7 g raw

лактона (Заа,4а,5Дбаа)-гексап/|Цро-4-гид- роксиметил-5-(1,1 -бифенил-4-карбонилок- си)-2Н-циклопента(Ь)фуран-2-онз общей формулы I (Z - р-СбНб-СбН -СО-) при перекристаллизации из смеси дихлорметан-циклогексач получают продукт 3,15 г (89,9%) с т.пл. 150-15ГС.lactone (Caa, 4a, 5baba) -hexap / | Cro-4-hydroxymethyl-5- (1,1-biphenyl-4-carbonyloxy) -2H-cyclopenta (b) furan-2-ons of the general formula I (Z - p-SbNb-SbN -CO-) by recrystallization from a mixture of dichloromethane-cyclohexach, a product of 3.15 g (89.9%) is obtained with m.p. 150-15GS.

П р и м з р 7, К раствору 1,19 г сложного эфира общей формулы VI (R2 - СНзСН2-, Z-CeHs-CO-) в 50 мл этанола добавл ютExample 7, To a solution of 1.19 g of an ester of the general formula VI (R2 is CH 3 CH 2 -, Z-CeHs-CO -) in 50 ml of ethanol is added

0,1 г р-толуолсульфоновой кислоты и раствор нагревают до кипени  а течение 4 ч Этаноп отпаривают в вакууме, остаток рас- твор  от в 20 мл дихлорэтана, раствор про- мывают 10 мл насыщенного раствора0.1 g of p-toluenesulfonic acid and the solution is heated to boiling and for 4 h. The ethanop is stripped in vacuum, the residue is dissolved in 20 ml of dichloroethane, the solution is washed with 10 ml of saturated solution.

бикарбоната натри  и высушивают сульфатом магни . После отпаривани  растворител  получают 1,34 г (93,7%) продукта- (За«,4а,5Дбаа)-гексагидро -4-гидроксимет- ил-5-(фенилкарбонилокси)-2Н-цик опента(sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. After stripping off the solvent, 1.34 g (93.7%) of the product- (3g, 4a, 5 dbaa) -hexahydro-4-hydroxymethyl-yl-5- (phenylcarbonyloxy) -2H-open-cycle (

Ь)фуран-2-она общей формулы I (Z - CeHs- СО-) хроматографически практически однородного .B) a furan-2-one of the general formula I (Z-CeHs-CO-) is chromatographically practically homogeneous.

Пример 8. К раствооу 3,80 г у-лактона общей формулы V (R2 - СНз-) в 50 мл дихлорметана добавл ют 4,9 г р-толуилхлорида и 4 мл сухого триэтиламина. После такой же обработки реакционной смеси, как в примере 5, получают 5,2 г (88,2%) сырого диэфира (Заа,4гл5Дбаа)-гексагидро-4-ацетоксмметип-5 (4-метилфенил-карбснилокси)-2Н-ци- клопента(Ыфуран-2-она общей формулы VI (R2 - СНз-, Z - р-СНз-СбН4 СО-).Example 8. To a solution of 3.80 g of y-lactone of general formula V (R2 - CH 3 -) in 50 ml of dichloromethane, 4.9 g of p-toluyl chloride and 4 ml of dry triethylamine are added. After the same treatment of the reaction mixture as in Example 5, 5.2 g (88.2%) of the crude diester (Caa, 4gl5Dbaa) -hexahydro-4-acetoxympetip-5 (4-methylphenyl-carbsniloxy) -2H-ci- klopenta (Yfuran-2-one of general formula VI (R2 is CH3 -, Z is p-CH3-SbH4 CO-).

П р и м е р 9. Раствор 2,10 г эфира общей формулы VI (R2 - СНз-, Z - о-М02-СбН4-СО -)PRI me R 9. A solution of 2.10 g of ester of general formula VI (R2 - CH3 -, Z - o-M02-SbN4-CO -)

и 0,1 г р-толуолсульфоновой кислоты в 50 мл метанола нагревают до кипени  в течение 8ч. Гор чий раствор нейтрализуют добавлением триэтиламина и после отпаривани  метанола до общего обьема 10 мл послеand 0.1 g of p-toluenesulfonic acid in 50 ml of methanol is heated to boiling for 8 hours. The hot solution is neutralized by adding triethylamine and, after stripping methanol, to a total volume of 10 ml after

охлаждени  получают 1,26 г (67,9%) кристаллического продукта (Заа ,4 а ,5 Д6 а а)-гек- сагидро-4-гидроксиметил-Ь-(2 нитрофенил- карбонилокси)-2Н-циклопента(Ь)фуран-2-о- на общей формулы I (Z - о-М02-СбН4 СО-),cooling, 1.26 g (67.9%) of crystalline product (Caa, 4a, 5 D6a a) -hexahydro-4-hydroxymethyl-b- (2 nitrophenylcarbonyloxy) -2H-cyclopenta (b) furan -2-o- on the General formula I (Z - o-M02-SbN4 CO-),

0 хроматографически чистого.0 chromatographically pure.

ПримерЮ. К раствору 3,32 г сложного эфира общей формулы VI (На - СНз-, Z - р-СНз-СбН4СО) в 100 мл абсолютного метанола добавл ют 0,18 г р-толуолсульфоновойAn example. To a solution of 3.32 g of an ester of the general formula VI (Na-CH3-, Z-p-CH3-CbH4CO) in 100 ml of absolute methanol was added 0.18 g of p-toluenesulfonic

5 кислоты при перемешивании. После нагревани  в течение 5,5 ч при 50-60°С метанол отгон ют при пониженном давлении и после обработки реакционной смеси согласно примеру 6 получают 2,65 г (81%) лактона5 acid with stirring. After heating for 5.5 hours at 50-60 ° C, methanol is distilled off under reduced pressure, and after treating the reaction mixture according to example 6, 2.65 g (81%) of lactone is obtained

общей формулы I (Z - р-СНз-СбНдСО), который подвергают перекристаллизации смесью дихлорметан - циклогексан.General formula I (Z - p-CH3-SbNdSO), which is subjected to recrystallization with a mixture of dichloromethane - cyclohexane.

Claims (1)

Формула изобретени  Способ получени  производных гекса- гидро-5-гидрокси-4-гидроксиметил-2Н-цмк- лопента(Ь)фуран-2-она общей формулы IThe invention The method of obtaining derivatives of hexa-hydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-tsmklopenta (b) furan-2-one with the general formula I ftjftj ZO-I- -СНоОНZO-I- - SNOON где Z означает группу Р -СбЩСО-;where Z denotes the group R-SBSHCO-; R -Н, метил, фенил, нитрогруппа, С использованием реакции окислени  пе- роксикислотой производного 7-гидроксиме- 1Млбицикло(2,2,1)гептан-2-она с получением производного (5-лактона, отличающий- С   тем, что, с целью упрощени  процесса, fafloreHmflpoKCHKeTOH общей формулы IIR-H, methyl, phenyl, nitro, Using the peroxo-acid oxidation reaction of the 7-hydroxy-1-Mlbicyclo (2.2.1) heptane-2-one derivative to produce a derivative (5-lactone that differs from in order to simplify the process, fafloreHmflpoKCHKeTOH of general formula II HO-v чHO-v h ХТЛHTL оabout где X - хлор или бром:where X is chlorine or bromine: ацилируют соединением общей формулыacylated with a compound of the general formula R2 COY - где R2 - Ci-Сз-алкил;R2 COY is where R2 is Ci-C3-alkyl; У - хлор, бром, R2COO-, в присутствии третичного амина, такого как пиридин, и инертного растворител , такого как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, полученное производное 7-гидроксиметилбицик- ло(2,2,1)гептан-2-она общей формулы illY is chlorine, bromine, R2COO-, in the presence of a tertiary amine, such as pyridine, and an inert solvent, such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, the derived 7-hydroxymethylbicyclo (2.2.1) heptane-2- she is a general formula ill R2C( XR2C (X где R2 и X имеют указанные значени ,where R2 and X have the indicated meanings, окисл ют в уксусной кислоте при комнатной температуре 40%-ной перуксусной кислотой в соответствующий $-лактон общей формулы IVoxidized in acetic acid at room temperature with 40% peracetic acid to the corresponding β-lactone of general formula IV R2C(OX R2C (OX ОABOUT где R2 и X имеют указанные значени  с разложением избытка окислител  сульфитом натри  или при кип чении раствора и выделенное соединение общей формулы IV обрабатывают 0,5-2N раствором гидроокиси лити  или натри  в системе смешивающегос  с водой органического растворител  и 30%-ной перекиси водорода в объемном соотношении 1:0,5 при комнатной температуре , избыток перекиси водорода удал етс  сульфитом натри  и повторным экстрагированием органическим растворителем с получением )-лактона общей формулы Vwhere R2 and X have the indicated values with the decomposition of an excess of the oxidizing agent with sodium sulfite or boiling the solution and the isolated compound of the general formula IV is treated with a 0.5-2N solution of sodium lithium hydroxide in an organic water-miscible system and 30% hydrogen peroxide in a volume ratio of 1: 0.5 at room temperature, an excess of hydrogen peroxide is removed by sodium sulphite and repeated extraction with an organic solvent to obtain) -lactone of general formula V 0-J10-J1 I jI j АBUT ноbut 0(0)CR20 (0) CR2 где R2 имеет указанные значений, с последующей защитой гидроксила в положении 5 образованием диэфира общей Формулы VIwhere R2 has the indicated values, with the subsequent protection of the hydroxyl in position 5 with the formation of a diester of general Formula VI ОABOUT пP /х/ x WW 0(0)CR0 (0) CR где R2 и Z имеют указанные значени , который селективной трансэтерификацией алифатическим спиртом, содержащим 1-3 атома углерода, при кип чении в присутствии кислых катализаторов перевод т в лак- тон общей формулы I,wherein R2 and Z have the indicated meanings, which, by selective transesterification with an aliphatic alcohol containing 1–3 carbon atoms, are boiled in the presence of acidic catalysts into lactone of general formula I,