SU1687022A3 - Method for preparation of nicorandyl tablets - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к химико-фармацевтической промышленности и касаетс  способа получени  никорандила. Цель изобретени  - повышение стабильности. Нико- рандил смешивают с органической кислотой: фумаровой или винной в определенном количестве, насыщенной высшей алифатической кислотой: пальмитиновой или стеариновой или насыщенным высшим спиртом, а именно цетиловым или стеарило- вым в количестве не менее 0,5% от общей массы, пропускают через сито дл  получени  гранул и таблетируют. 3 табл.This invention relates to the chemical and pharmaceutical industry and relates to a process for the production of nicorandil. The purpose of the invention is to increase stability. Nicorandil is mixed with an organic acid: fumaric or tartaric in a certain amount, saturated with higher aliphatic acid: palmitic or stearic or saturated higher alcohol, namely cetyl or stearyl in an amount of not less than 0.5% of the total mass, passed through a sieve to obtain granules and tableted. 3 tab.

Description

Изобретение относитс  к химико-фармацевтической промышленности и касаетс  способа получени  никорандила.This invention relates to the chemical and pharmaceutical industry and relates to a process for the production of nicorandil.

Целью изобретени   вл етс  повышение стабильности.The aim of the invention is to increase stability.

Пример 1. Состав одной таблетки, мг: Никорандил10Example 1. The composition of one tablet mg: Nicorandil10

Стеаринова  кислота8Stearic acid8

Маннит65,7Mannit65,7

Кукурузный крахмал15Corn starch15

Метил целлюлоза0,3Methyl Cellulose 0.3

Стеарат магни 1Magnesium Stearate 1

Итого100,0Total100.0

Маннит (65,7 г), кукурузный крахмал (15 г) и метилцеллюлозу М-400 (0,3 г, производ- с.тва фирмы Синтецу кемикл индастри) тщательно перемешивают в ступке и масти- цируют с добавлением воды. Смесь пропускают через сито 30 меш и сушат в течение 3 ч при 45°С. Высушенные частицы рассеивают пропусканием через сито 30 меш дл  получени  гранул.Mannitol (65.7 g), corn starch (15 g) and methylcellulose M-400 (0.3 g, produced by Sintets Chemical Industrial Industry) are thoroughly mixed in a mortar and mastered with the addition of water. The mixture is passed through a 30 mesh sieve and dried for 3 hours at 45 ° C. The dried particles are dispersed by passing through a 30 mesh sieve to form granules.

Никорандил (10 г), стеариновую кислоту , просе нную через сито 35 меш (8 г), гранул т (81 г) и стеарат магни  (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют под давлением 2000 кг/см2 в пресс-форме ( 7 мм) с получением таблеток массой по 100 мг.Nicorandil (10 g), stearic acid, sifted through a 35 mesh sieve (8 g), granules (81 g) and magnesium stearate (1 g) are mixed in a plastic bag, and the mixture is pressed under a pressure of 2000 kg / cm2. form (7 mm) to obtain tablets weighing 100 mg.

Таблетки дл  сравнени  готов т в тех же услови х, но с тем исключением, что стеариновую кислоту замен ют тем же количеством маннита.Comparison tablets are prepared under the same conditions, but with the exception that stearic acid is replaced by the same amount of mannitol.

Каждую из двух групп таблеток дел т на две подгруппы. Таблетки одной подгруппы подвергают вакуумной сушке дл  их существенного обезвоживани , а таблетки другой подгруппы остаютс  недегидратированными . Все таблетки затем помещают в стекл нные флаконы, закрывают винтовыми пробками и хран т при 40°С в течение 3 мес. Стабильность таблеток оценивают по остаточному количеству никорандила, исчисленному в процентах от начальной массы перед ускорением.Each of the two groups of tablets is divided into two subgroups. The tablets of one subgroup are vacuum dried to substantially dehydrate them, and the tablets of another subgroup remain undehydrated. All tablets are then placed in glass vials, covered with screw caps and stored at 40 ° C for 3 months. The stability of the tablets is assessed by the residual amount of nicorandil, calculated as a percentage of the initial mass before acceleration.

Результаты приведены в табл.1. Пример 2 Состав одной таблетки, мг:The results are shown in table 1. Example 2 The composition of one tablet mg:

ыs

-ей -her

ЈJ

оabout

0000

33

SO 43SO 43

jJ jJ

Никорэндил10Nicorendil10

Стеариновый спирт10Stearic alcohol 10

Маннит72,4Mannit72,4

Карбоксиметилцеллюлозакельций5Carboxymethylcelluloseacquisition5

Гидроксипропилцеллюлоза1 ,6 Стеарат кальци 1 Итого 100.0 Стеариловый спмрт(Юг), пропущенный через сито 35 меш, маннит (72,4 г), карбок- симетилцеллюлозукалъдий (Б г) и гидро- ксипропилцеллюлозу HPC-L (1,6 г, производства фирмы Ииппон сода) тщательно перемешивают в ступке и мастици- руют с водой. Смесь пропускают через сито 30 меш и сушат 5 ч при 40°С, Высушенные частицы просеивают пропусканием через сито 30 меш дл  получени  гранул.Hydroxypropylcellulose1, 6 Calcium stearate 1 Total 100.0 Stearyl sprint (South), passed through a 35 mesh sieve, mannitol (72.4 g), carboxymethylcellulose (B g) and hydroxypropylcellulose HPC-L (1.6 g, manufactured by Yippon soda) is thoroughly mixed in a mortar and mastirated with water. The mixture is passed through a 30 mesh sieve and dried for 5 hours at 40 ° C. The dried particles are sieved by passing through a 30 mesh sieve to obtain granules.

Никорандил (10 г), гранул.чт (89 г) и сте арат кальци  (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют при 2000 кг/см2.в пресс-форме (07 мм) с получением таблеток массой 100 мг кажда .Nicorandil (10 g), granules (89 g) and 100 a calcium stearate (1 g) are mixed in a plastic bag, and the mixture is pressed at 2000 kg / cm2. In a mold (07 mm) to make tablets weighing 100 mg each .

Пример 3. Состав одной таблетки, мг: Никорандил10Example 3. The composition of one tablet mg: Nicorandil10

Пальмитинова Palmitinova

кислота3acid3

Лактоза 82Lactose 82

Кросскармеллозэ- натрий5Crosscarmellose sodium5

ИтогоЮС, ОTotalU, O

Никорандил (10 г), пальмитиновую1 кислоту (3 г), измельченную до среднего размера частиц 1-3 мкм на микроструйкой мельнице (модель FS-4 производства фирмы Сэйсин киге ), лактозу (82 г) и кросскар- меллозунатрий (5 г. Ac-Di-Sol производства фирмы ФМС) смешивают в полиэтиленовом мешке. Смешанный порошок прессуют при 2000 кг/см2 в пресс-форме (07 мм) с получением таблеток массой 100 мг кажда . Результаты приведены в табл.2. Пример 4. Состав здной таблетки мг; Никорандил10Nicorandil (10 g), palmitic acid 1 (3 g), crushed to an average particle size of 1-3 μm in a microjet mill (FS-4 model manufactured by Seysin Kige), lactose (82 g) and crosscarmelocellulose sodium (5 g. Ac -Di-Sol manufactured by FMS) is mixed in a plastic bag. The mixed powder is pressed at 2000 kg / cm 2 in a mold (07 mm) to obtain tablets weighing 100 mg each. The results are shown in table 2. Example 4. The composition of the pill mg mg; Nikorandil10

Стеаринова Stearinova

кислота16acid16

Лактоза85Lactose85

Кросскармеллозл- натрий8Crosscarmelloz sodium 8

Кукурузный крахмал1,0Corn Starch1.0

Итого100,0Total100.0

Стеариновую кислоту (16 г), лактозу (85 г) и кросскармеллозунатрий (В г, Ac-DI--So K производства фирмы ФМС) смешивают а ступке, а затем мастицируют с 20 г 5%-ной пасты кукурузного крахмала. Смесь просеивают через сито 30 меш л сушат при 45С С а течение 4 ч. Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 30 меш с получением гранул та.Stearic acid (16 g), lactose (85 g) and crosscarmellose sodium (V g, Ac-DI - So K manufactured by FMS) are mixed in a mortar and then mastered with 20 g of 5% corn starch paste. The mixture is sifted through a 30 mesh sieve and dried at 45 ° C for 4 hours. The dried particles are classified by passing through a 30 mesh sieve to obtain a granulate.

Гранул т (90 г) и никорандил (10 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют при 2000 кг/см2 в пресс-форме (Ј1 мм) с получением таблеток массой 100 мг кажда .Granules (90 g) and nicorandil (10 g) are mixed in a plastic bag, and the mixture is pressed at 2000 kg / cm2 in a mold (Ј1 mm) to obtain tablets weighing 100 mg each.

Пример 5. Состав одной таблетки, мг:Example 5. The composition of one tablet mg:

Никорандил10Nikorandil10

0 Лактоза65,50 Lactose 65,5

Стеаринова Stearinova

кислота8acid8

Кросскармеллоэанатрий5Krosskarmelloeanatrii5

5 Фумарова 5 Fumarova

кислота10acid10

КукурузныйCorn

крахмал1starch1

Стеарат магни 0,5Magnesium stearate 0.5

0 Итого 100,00 Total 100.0

Лактозу (65,5 г), стеариновую кислоту (8 г) и кросскармеллозунатрий (5 г, Ac-Di-SolR производства фирмы ФМС) смешивают в ступке, затем мастицируют с 20 г 5%-ной 5 пасты кукурузного крахмала, Смесь просеивают через сито 30 меш и сушат 4 ч при 45°С. Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 30 меш дл  получени  гранул та.Lactose (65.5 g), stearic acid (8 g) and crosscarmellose sodium (5 g, Ac-Di-SolR manufactured by FMS) are mixed in a mortar, then mastered with 20 g of 5% 5 corn starch paste, the mixture is sieved through 30 mesh sieve and dried for 4 hours at 45 ° C. The dried particles are classified by passing through a 30 mesh sieve to obtain a granulate.

0 Никорандил (10 г), фумаровую кислоту (10 г), гранул т (79,5 г) и стеарат магни  (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.0 Nicorandil (10 g), fumaric acid (10 g), granulate (79.5 g) and magnesium stearate (0.5 g) are mixed in a plastic bag.

С использованием однопуансонной таблетирующей машины, снабженной пуан- 5 соном 7 мм с плоским торцом, смешанный порошок прессуют до полного давлени  около 1 т с получением таблеток массой 100 мг кажда .Using a single punch tabletting machine equipped with a 5 mm 7 mm punch with a flat end, the mixed powder is pressed to a total pressure of about 1 ton to form tablets weighing 100 mg each.

Пример 6. Состав препарата в капсу- 0 пах (на 1 шт), мг:Example 6. The composition of the drug in the capsule - 0 groin (per 1 pc), mg:

Никорандил10Nikorandil10

Маннит40Mannit40

Фумарова Fumarova

кислота10acid10

5Стеариловый5 Stearyl

спирт30alcohol 30

Карбоксиметилиеллюлоззкальций10Carboxymethyl-ethylcellulosecalcium 10

Итого100,0Total100.0

0 Никорандил (10 г), маннит (40 г), фумаровую кислоту (10 г), Стеариловый спирт (30 г) w карбокснметалцеллюлозукальций (10 г) смешивают в ступке, а затем мастицируют с 22 г 20%-ного этанола. Смесь просеивают 5 через сито 14 меш и сушат 6 ч при 40°С, Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 10 меш с получением грзнул та.0 Nicorandil (10 g), mannitol (40 g), fumaric acid (10 g), Stearyl alcohol (30 g) and carboxyl cellulose calcium (10 g) are mixed in a mortar, and then masticated with 22 g of 20% ethanol. The mixture is sieved through a 14 mesh sieve and dried for 6 hours at 40 ° C. The dried particles are classified by passing through a 10 mesh sieve to obtain gr.

Пример 7. Состав таблетированного препарата (на 1 штуку), мг:Example 7. The composition of the tablet preparation (per 1 item), mg:

Никорандил10Nikorandil10

Маннит52Mannit52

Салицилова Salicylov

кислота5acid5

Пальмитинова Palmitinova

кислота2acid2

КукурузныйCorn

крахмал10starch10

Кристаллическа Crystal

целлюлоза20cellulose 20

Стеарат кальци 1Calcium stearate 1

Итого100,0Total100.0

Никорандил (10 г), маннит (52 г), салициловую кислоту (5 г) пальмитиновую кислоту (2 г), кукурузный крахмал (10 г), кристаллическую целлюлозу (20 г) и стеарат кальци  (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.Nicorandil (10 g), mannitol (52 g), salicylic acid (5 g), palmitic acid (2 g), corn starch (10 g), crystalline cellulose (20 g), and calcium stearate (1 g) are mixed in a plastic bag.

С использованием однопуансонной таблетирующей машины, снабженной пуан- сонами Т мм с плоскими торцами, смесевой порошок прессуют под нагрузкой 1 т с получением таблеток массой 100 мг кажда .Using a single-punch tabletting machine equipped with flat-ended T mm punch pins, the mixed powder is compressed under a load of 1 ton to obtain tablets weighing 100 mg each.

Пример 8. Состав таблетированного препарата с низкой скоростью выделени  активного вещества (на 1 шт), мг:Example 8. Composition of a preformed preparation with a low release rate of the active substance (per unit), mg:

. Никорандил (10 г), фумаровую кислоту (85,5 г), стеариновую кислоту (4 г) и стеарат кальци  (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке дл  получени  смеси (смесевой порошок А). Отдельно фумаровую кислоту (39,8 г) и стеарат кальци  (0,2 г) смешивают в полиэтиленовом мешке с получением смеси (смесевой порошок В).. Nicorandil (10 g), fumaric acid (85.5 g), stearic acid (4 g) and calcium stearate (0.5 g) are mixed in a plastic bag to obtain a mixture (mixed powder A). Separately, fumaric acid (39.8 g) and calcium stearate (0.2 g) are mixed in a plastic bag to obtain a mixture (mixed powder B).

Использу  однопуансонную таблетиру- ющую машину, снабженную пуансонами в мм с плоскими торцами, смесевым порошком А (100 мг) наполн ют в матрицу и слегка спрессовывают, Затем на спресованный смесевой порошок подают смесевой порошок В (40 мг) и провод т прессование под нагрузкой 1,3 т с получением таблеток с замедленным выделением.Using a single punch tabletting machine equipped with punches in mm with flat ends, mixed powder A (100 mg) is filled into the matrix and lightly pressed, Then mixed powder B (40 mg) is fed to the compressed mixed powder and pressed under load 1 , 3 tons with the production of tablets with a delayed release.

Пример 9. Состав одной таблетки, мг:Example 9. The composition of one tablet mg:

Никорандил10Nikorandil10

Маннит63,5Mannit63,5

Стеаринова Stearinova

кислота8acid8

Щавелева  кислота12Oxalic acid12

Карбоксиметилцел- люлозакальций5Carboxymethylcellulose5

КукурузныйCorn

крахмал1starch1

Стеарат кальци 0,5Calcium stearate 0.5

Итого100Total100

Маннит (63.5 г), стеариновую кислоту (8 г) и щавелевую кислоту (12 г) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5%-ной пастой кукурузного крахмала (20 г). Смесь просеивают через сетку 30 меш и высушивают при 45°С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропуском через сито 30 меш и получают гранулы. Гранулы (84,5 г), нико- рандил (10 г),, карбоксиметилцеллюлозу- кальций (5 г) и стеарат кальци  (0,5 г) смешивают в полиэтиленовой камере.Mannitol (63.5 g), stearic acid (8 g) and oxalic acid (12 g) are mixed in a mortar and then mixed with 5% cornstarch paste (20 g). The mixture is sieved through a 30 mesh mesh and dried at 45 ° C for 4 hours. Dry particles are classified by passing through a 30 mesh sieve and granules are obtained. Granules (84.5 g), nicorandil (10 g), carboxymethylcellulose calcium (5 g) and calcium stearate (0.5 g) are mixed in a polyethylene chamber.

Использу  однопуансонную таблеточ- ную машину, оборудованную плоскими штампами мм, смешанный порошок сжимают с общим давлением 1 т и получают таблетки, кажда  массой 100 мг.Using a single punch tablet machine equipped with mm flat dies, the mixed powder is compressed with a total pressure of 1 ton and tablets each weighing 100 mg are obtained.

Пример 10. Состав одной таблетки, мг:Example 10. The composition of one tablet mg:

Никорандил10Nikorandil10

Лактоза63,5Lactose 63,5

Цетиловый спирт8Cetyl alcohol8

Винна  кислота .12Wine acid .12

Низша  замещенна  оксипропилцеллюлоза5Lower substituted hydroxypropylcellulose5

Оксипропилцеллюлоза1Hydroxypropylcellulose1

Стеарат магни  0,5Magnesium stearate 0.5

Итого100Total100

Лактозу (63,5 г), цетиловый спирт (8 г) и винную кислоту (12 г) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5%-ным водным рас- твором оксипропилцеллюлозы (20 г). Эту смесь пропускают через сито 30 меш и высушивают при 45°С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропусканием через сито 30 меш и получают гранулы. Эти гранулы (84,5 г), никорандил (10 г), низшую замещенную оксипропилцеллюлозукальций (5 г) и стеарат магни  (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом сосуде.Lactose (63.5 g), cetyl alcohol (8 g) and tartaric acid (12 g) are mixed in a mortar and then mixed with a 5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (20 g). This mixture is passed through a 30 mesh sieve and dried at 45 ° C for 4 hours. Dry particles are classified by passing through a 30 mesh sieve and granules are obtained. These granules (84.5 g), nicorandil (10 g), lower substituted hydroxypropylcellulose kalcium (5 g) and magnesium stearate (0.5 g) are mixed in a polyethylene vessel.

Использу  однопуансонную таблеточ- ную машину, оборудованную плоскими штампами мм, смешанный порошок прессуют при суммарном давлении 1 т и получают таблетки, кажда  из которых весит 100 мг. Пример 11. Состав одной таблетки,Using a single punch tablet machine equipped with mm flat dies, the mixed powder is pressed at a total pressure of 1 ton and tablets are obtained, each weighing 100 mg. Example 11. The composition of one tablet

мг:mg:

10 63,510 63.5

8eight

Глутарова  кислота12Glutaric acid12

Оксипропиловый крахмал5Hydroxypropyl starch5

Оксипропилметил-Hydroxypropylmethyl

целлюлоза1cellulose1

Стеарат кальци 0,5Calcium stearate 0.5

Итого100Total100

Маннит (63,5 г), миристиновую кислоту (8 г) и глутаровую кислоту (12 г) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5%-ным водным раствором оисипропмлметилцеллю- лозы (20 г). Смесь просеивают через сито 30 меш и высушивают при 45°С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропуском через ей- то 30 меш и получают гранулы, Гранулы (84,К г), никорандил (10 г), оксипропилоеый крахмал (5 г) и стеарат кальци  (0,5 г)смешивают в полиэтиленовом сосуде.Mannitol (63.5 g), myristic acid (8 g) and glutaric acid (12 g) are mixed in a mortar and then mixed with a 5% aqueous solution of oisipropyl methylcellulose (20 g). The mixture is sifted through a 30 mesh sieve and dried at 45 ° C for 4 hours. Dry particles are classified by passing 30 mesh through it, and granules, Granules (84, K g), nicorandil (10 g), oxypropyl starch (5 g) and Calcium stearate (0.5 g) is mixed in a polyethylene vessel.

Сравнительные (аблетки получают при тех же услови х, за исключением того, что мистриновую и глутаровую кислоты замен ют разным количеством маннита.Comparative (ablettes are obtained under the same conditions, except that the mystrinoic and glutaric acids are replaced by different amounts of mannitol.

Каждую из двух групп таблеток помеща- ют в стекл нные сосуды и хран т при ускоренных услови х при 40СС. Один комплект этих групп держат 3 мес в закрытых сосудах, в то врем  как другои комплект этих группEach of the two groups of tablets is placed in glass vessels and stored under accelerated conditions at 40CC. One set of these groups is kept for 3 months in closed vessels, while another set of these groups

держат при относительной влажности 61,5% 3 мес с открытыми сосудами.kept at a relative humidity of 61.5% 3 months with open vessels.

Результаты этой проверки на устойчивость показаны в табл.3 через процентное содержание активного ингредиента, который остаетс , по сравнению с процентным содержанием активного ингредиента, подвергнутого ускоренным услови м.The results of this stability test are shown in Table 3 through the percentage of active ingredient that remains, compared with the percentage of active ingredient subjected to accelerated conditions.

Предлагаемый способ обеспечивает повышение стабильности, по сравнению с известным способом не только в услови х влажности, но также и при таблетировании под прессом.The proposed method provides an increase in stability, as compared with the known method, not only in wet conditions, but also when pelletizing under a press.

Claims (1)

Формула изобретени  Способ получени  таблеток никоранди- ла путем смешени  с вспомогательными веществами с последующим гранулированием и таблетированием. отличающийс  тем, что, с целью повышени  стабильности, никорандил смешивают с органической кислотой , такой как фумарова  или винна  кислота , в количестве не менее 0,1% и насыщенной высшей алифатической кислотой , включающей пальмитиновую или гтеа- риновую кислоту, или насыщенным высшим спиртом, выбранным из групп, включающих цетиловый или стеариловый спирт в количестве не менее 0,5% от общей массы.DETAILED DESCRIPTION A method for producing nicorandil tablets by mixing with auxiliary substances, followed by granulation and tableting. characterized in that, in order to increase stability, nicorandil is mixed with an organic acid, such as fumaric or tartaric acid, in an amount of at least 0.1% and a saturated higher aliphatic acid, including palmitic or heparic acid, or a saturated higher alcohol, selected from groups that include cetyl or stearyl alcohol in an amount of not less than 0.5% of the total mass. ТаблеткиPills Предлагаемые Ср авнит1 тьнь1еSuggested Wed avnit1 tn1e ТаблицаTable Таблица 2table 2