SU1635900A3 - Способ получени цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-азолилметил]-1,3-диоксолан-4-ил]-метоксифенил]-1-пиперазинил]-фенил]-триазолонов - Google Patents
Способ получени цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-азолилметил]-1,3-диоксолан-4-ил]-метоксифенил]-1-пиперазинил]-фенил]-триазолонов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1635900A3 SU1635900A3 SU884356110A SU4356110A SU1635900A3 SU 1635900 A3 SU1635900 A3 SU 1635900A3 SU 884356110 A SU884356110 A SU 884356110A SU 4356110 A SU4356110 A SU 4356110A SU 1635900 A3 SU1635900 A3 SU 1635900A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- phenyl
- parts
- difluorophenyl
- cis
- dioxolan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Auxiliary Devices For And Details Of Packaging Control (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени соединений общей (b-лы I о NCXIK N-- где X - 2,4-дифторфенил; Y - Q - СИ или N; R - С4-Cf алкил или Н, которые обладают противогрибковыми и антибактериальными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего фенола ф-лы II с соединением ф-лы III О Ц -TON-R N Y X °5°CHo-W где W - сульфонилоксигруппа, в среде инертного органического растворител в присутствии основани с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединени более активны, чем известные . Так вагинальный кандидозис у крыс снимаетс при минимальной концентрации 0,031-0,063% против 0,25 и 0,5%. 6 табл. с SS (Л О 00 СП со
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных триазоло- нов, которые обладают противогрибковыми и антибактериальными свойствами.
Цель изобретени - синтез новых производных триазалонов, обладающих улучшенной противогрибковой активностью по сравнению с интраконазолом.
А. Получение промежуточных соединений .
Пример 1 .
а) Смесь 200 ч0 глицерина, 90 ч. 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-три- азол-1-ил)-этанола, 600 ч. метансуль- фоновой кислоты и 190 ч. бензола перемешивают сначала при температуре кипени с обратным холодильником в течение 3 ч, использу водоотделитель, и еще в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь доб н о
л ют по капл м к рагтнору гидрокарбо- ната натри . Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушиваю г, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в 4-метил-2-пентаноне. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 80 ч. (67,27) (цис+транс)-2- (2,4-дифторФенил)-2-(1Н-1 ,2,4-три- азол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-метанол а (соединение П-1).
G) Смесь 69 ч. 3,5-динитробензои- ла хлористого, 80 ч. (цис + транс)-2- (2,4-диЛторфенил)-2-(1Н-1,2,4-три- азол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-ме- танола, 400 ч. пиридина и 520 ч. ди- хлорметана перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток обрабатывают водой. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, ис- пользу смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают , получа 90 ч. (70,4%) (цис)-2-(2,4-дифторфенил)2-(1Н-
1,2 ,4-гриазол-1-илметил)-,3-диоксо- лан-4-метанол 3,5-линитробензоата (сложный эфир) в виде остатка (соединение П-2) .
в) Смесь 90 ч. (цис)-2-(2,4-ди- фторФенил)-2-( 111-1 ,2,4-триазол-1-ил- меттш)-,З-диоксолан-4-метанол 3,5- динитробензоата (сложный эфир), 16ч. 50%-ного раствора гидроокиси натри , 800 ч. 1,4-диоксана и 400 ч. воды пе- ремешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют дихчорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтру- ют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в 4-метип-2-пентаноне. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают , получа 30 ч. (56,0%) цис-2- (2,4-дифторфе пил)-. -(1Н-1,2,4-три
азол-1-илметач) -1 , Т-т,иоксолан-4-мета- нола в виде остатка (соединение П-3).
г) Смесь 1 1 , ч. метансульфонил- хлорида, 25 ч. (2,4-дифторфе- нил)-2-( 1Н-1 , }., 1 риазол-1-илметил)- 1 , 3-диоксолан- ---чм а нола , 300 ч. пиридина и 390 ч. мг; юрметана перемешивают в течешь i при комнатной температуре. -манную смесь выпа .
5 0 5 Q
5 ,
0
5
ривают и остаток обрабатывают хлоро-j формом. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в диизопропиловом эфире. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 29,4 ч. (93,2%) метансульфоната (сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4- метанола в виде остатка (соединение П-4).
Аналогично получают щавелевокислую соль (1:1) метансульфоната (сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н- имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4- метанола (соединение П-5).
Пример 2.
а) К перемешиваемому раствору 122,0 ч. (цис + транс)-2-(2,4-дифтор- феннл) -2-( 111-1, 2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан-4-метанола и 1,0 ч. N,Н-ди,метил-4-пиридинамина в 1300 ч. дихлорметана по капл м добавл ют раствор 121,2 ч. 2-нафталинсульфонил- хлорида в 100 ч. пиридина в течение 2 ч. По завершении добавлени перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают дважды водой и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, использу хлороформ в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают , получа 102,3 ч. (51,0%) (2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2, 4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан- 4-ил -метшЛ-2-нафталинсульфоната. Т.пл. 139,5°С (соединение П-6).
Пример 3 .
а) Смесь 10 ч. 2,4-дигидро-4- 4- 4-(4-метоксифенил) 1 -пиперазинил - фенил.-ЗН-1, 2, 4-триазол-З-она, 1,5ч. 50/ -ной дисперсии гидрида натри и 300 ч. диметилсульфоксида перемешивают при 60°С в атмосфере азота до тех пор, пока не прекратитс вспенивание. Затем добавл ют 5,24 ч. 2-бромпропана и перемешивание продолжают в течение 1 ч при 60°С. После этого добавл ют другие 1,5 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри и перемешивание продолжают до тех пор, пока не прекратитс вспенивание. Затем добавл ют другие 5,24 ч. 2-бромпропана и содержимое перемешивают в течение 1 ч при .
Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикаге- дем, использу смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 1-бутанола, получа 5,2 ч. (47%) 2,4-дигидро-4-Г4- 4-(4-метокси- фенил)-1-пиперазинилj-фенил |2-(1-метил этил) -ЗН-1,2,4-триазол-З-она. Т.пл. 209,5 (соединение П-9).
б) Смесь 4,7 ч. 2,4-дигидро-4- 1.4- 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил1- фенил 2-( 1-метилэтил)-ЗН-1, 2,4-три- азол-3-она и 75 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток раствор ют в смеси метанола и воды. Содержимое нейтрализуют раствором гидрокарбоната и продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают , фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в 2-пропаноле, получа 3,9 ч. (86%) 2,5-дигидро-(- 4-Г4-(4-оксифенил)-1-пиперазинилЗ- фенил 2-( 1 -метилэтил)-ЗН-1 ,2,4-три- азол-3-она. Т.пл. 208,4 °С (соединение Л-10).
Аналогично получают
2,4-дигидро-4- 4- 4-(4-оксифенил)- 1-пиперазинил -фенил)-2-( 1-метил про- пил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 187,6°С (соединение П-11);
2,4-дигидро-4 4- 4-(4-оксифенил) 1-пиперазинил|-фенил 2-(3-метилбу- тил)-ЗЧ-1,2,4-т риазол-З-он. Т.пл. 216, (соединение П-12);
2,4-дигидро-4-Ј4- Г4-(4-оксифенил)- 1-пиперазинил7-фенил -5-метил-2-(1- метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 239,9°С (соединение П-13);
1,2,4-триазол-З-он . Т.пл. 202,1°С (соединение ГТ-16).
Б. Получение конечных соединений.
Пример 4.
а)Смесь 9,8 ч. 2,4-днгидро-4- 4- Ј4-(4-оксифенил)-1-пипера зинил -фе- (1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-три- азол-3-она, 12 ч. метансульфоната
Ю (сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан-4-метанола, 4,2 ч. гидроокиси кали и 135 ч. К,М-диметил- Формамида перемешивают и нагревают в
15 течение 2 ч. при 60°С в атмосфере азо та. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой. Продукт реакции отфильтровывают и обрабатывают хлороформом. Органический слой высу20 шивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают , получа 12,8 ч. (76,1%) цис-4- 4- (Г2-(2,4-дифторфенил)25 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3- диоксола н -ил -метокси -фе нил Т-1 -пиперазинил . -фенил ,4-дигидро-2-( 1- метилпропил)-ЗН-1, 2,4-триазол-З-она, Т.пл. 189,58С (соединение 1).
30 Аналогично получают
цис-4-С4- 4- 4- 2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан -ил -метоксиД-фенил}- 1 -пипера зинил -фенил1-2,4-дигидро- 2 ,, (1-метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 211,1dC (соединение 2);
цис-4-Ј4-Ј4- 4- Е-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил1-метокси -фенилJ-1-пи40 перазинилД-фенил -2,4-дигидро-2-( 1 - метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он, Т.пл. 218,8°С (соединение 3).
б)К перемешиваемому раствору
6,8 ч. цис-4- 4- 4- (2,4-дифтор , с фенил)-2-(1Н-1,2,4-триаэол-1-илметил) 1,3-диоксолан-4-ил1-метоксиЗ фенил}- 1-пиперазинил .-фенилЗ-2,4-дигидро-2- (1-метилпропил)-ЗН-1, 2,4-триазол-З . ....,„она в 80 ч. ацетона добавл ют 3,2 ч.
2,4-дигидро-4-{4- Ь-(4-оксифенил)- п метансульфоновой кислоты. После до- 1-пиперазинилЗ-фенил -2-пропил-ЗН-бавлени 73 ч. диизопропилового эфи1 ,2,4-триазол-З-он в виде твердого остатка (соединение П-14);
2-этил-2,4-дигидро-4- Ј4-1f4-(4-оксифенил ) -1-пипера зинилJ-фенил J-3H- 1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 217 С (соединение П-15);
2,4-дигидро-4- 4-(4-оксифенил)- пиперазинил -фенил -2-пентил-ЗН55
ра кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 8,4 ч, (92,0%) метансульфоната (2:5) цис-4- 4-Г4-| - Јр-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н- 1,2,4-три,азол-1-илметил)71,3-диоксо1 ,2,4-триазол-З-он . Т.пл. 202,1°С (соединение ГТ-16).
Б. Получение конечных соединений.
Пример 4.
а)Смесь 9,8 ч. 2,4-днгидро-4- 4- Ј4-(4-оксифенил)-1-пипера зинил -фе- (1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-три- азол-3-она, 12 ч. метансульфоната
(сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан-4-метанола, 4,2 ч. гидроокиси кали и 135 ч. К,М-диметил- Формамида перемешивают и нагревают в
5 течение 2 ч. при 60°С в атмосфере азота . Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой. Продукт реакции отфильтровывают и обрабатывают хлороформом. Органический слой высушивают , фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают , получа 12,8 ч. (76,1%) цис-4- 4- (Г2-(2,4-дифторфенил)5 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3- диоксола н -ил -метокси -фе нил Т-1 -пиперазинил . -фенил ,4-дигидро-2-( 1- метилпропил)-ЗН-1, 2,4-триазол-З-она, Т.пл. 189,58С (соединение 1).
0 Аналогично получают
цис-4-С4- 4- 4- 2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан -ил -метоксиД-фенил}- 1 -пипера зинил -фенил1-2,4-дигидро- 2 , (1-метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 211,1dC (соединение 2);
цис-4-Ј4-Ј4- 4- Е-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил1-метокси -фенилJ-1-пи0 перазинилД-фенил -2,4-дигидро-2-( 1 - метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он, Т.пл. 218,8°С (соединение 3).
б)К перемешиваемому раствору
6,8 ч. цис-4- 4- 4- (2,4-дифтор- с фенил)-2-(1Н-1,2,4-триаэол-1-илметил)- 1,3-диоксолан-4-ил1-метоксиЗ фенил}- 1-пиперазинил .-фенилЗ-2,4-дигидро-2- (1-метилпропил)-ЗН-1, 2,4-триазол-З
ра кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 8,4 ч, (92,0%) метансульфоната (2:5) цис-4- 4-Г4-| - Јр-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н- 1,2,4-три,азол-1-илметил)71,3-диоксовают в течение 8 ч при 70 С в атмосфере азота. После добавлени 200 ч. воды выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и 2-пропанолом и очищают с помощью колоночной хроматографии над си- ликагелем, сначала использу смесь хлороформа и метанола (99,5:0,5 по
этилацетата, гексана и метанола (45: :30:20:5 по объему) в качестве элюен- тов. Чистые фракции собирают и элю- ент выпаривают. Остаток кристаллизул ют ЗОН ч. воды. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают,промывают водой и очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, испольлан-4-ил -метоксиД-фенил -1-пиперази- нил -фенил -2,4-дигидро-2-( 1-метил- пропил) -ЗН-1,2,4-триазол-З-она. Т.пл. 151,7РС (соединение 4).
Пример 5.Смесь 4 ч. 2,4-ди- - гидро-4- 4- 4-(4-оксифенил)-1-пипер- азинил -фенол -5-метил-2-(1-метилпро пил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-она, 5,6 ч.
(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1 ,2,4)0 объему), а затем смесь хлороформа, триазол-1-илметил)-,З-диоксолан-4- -ил|-метил 2-нафталинсульфоната, 1 ч гранул гидроокиси натри и 90 ч N,N- -диметилформамида перемешивают в течение 4 ч при 60 С в атмосфере азота.Добав- ют из 4-метил-2-пентанона. Продукт
реакции отфильтровывают и высушивают, получа 10,5 ч. (76%) цис-4- 4- 2-(2,4-дифторфенил-2-( 1Н-имидаэол- 1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил2 метокзу смесь хлороформа и метанола (99:1 20 си -фенил 1-1-пиперазинил -фенил|-2,4- по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают Остаток кристаллизуют из 2-пропанола Продукт реакции отфильтровывают и высушивают , получа 4,7 ч. (68,4%) цис- 25 4- 4- 4-П4- 2-(2,А-дисЪторфенил)-2- (1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-ди- оксол а н-4-ил -ме токсин-фенил J-1 -пипе- разинил -фенил -2, 4-дигидро-5-метил- 2-(1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол- 30 3-она. Т.гш. 157,2°С (соединение 5).
Аналогично пол гчают
цис-4- р-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-1риазол-1-илметил- 1 ,3-диоксолан-4-ил -метокси }-фенил - 35 1-пиперазиниа -гЬешг -2, 4-дигидро-2- (3-метилбутнл)-ЗН-1,2,4-триазол-З- он. Т.пл. 181,6°С (соединение 6);
цис-4- 4- 4-С4- 2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-гриазол-1-илметил)- до 1, З-диоксолан-4-и i j-мс гокси З-феиил - 1-пиперазинил нил|-2 ,4-дигидро-2- пропил-ЗН-1,2,4-гриазол-3-он. Т,пл. 178,2°С (соединение 7);
цис-4- 4- 4- 4- 2-(2,4-дифторфе- 45 нил)-2-(1Н-1,2,-трназол- -илметил)- 1 ,3-диоксолан-4-ц- -метил -фенилД-1 - пи пера зи нил -the ui 2- этил -2,4-ди гид- ро-ЗН-1,2,4-триа чо i-3-он, Т.пл f
дигидро-2-(3-метилбутил)-ЗН-1,2,4- триазол-3-она. Т.пл. 205,0 С (соединение 9) .
Аналогично получают
цис-4-Ј4-Ј4- А Ј 2-( 2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-А-ил -метокси -фенил - - гошеразинил2-фенил1-2,4-дигидро-2- (1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-З- он. Т.пл. 180,5°С (соединение 10);
цис-4-Ј4- Л-С4-Ј р-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-
1,3-диоксолан-4-илХ-метпксиД-фенил - 1-пиперазинил -фенил -2,4-дигидро-2- пеНтил-ЗН-1,2,4-триазол-3-он, Т.пл„ 172,8°С (соединение 11).
Пример 7. Смесь 4,1 ч. 2,4- дигидро-4- (4-оксифенил)-1-пипе- разинил -фенил}-2-(1,2-диметилпропил)- 34-1,2,4-триазол-З-она, 5,6 ч. цис- р-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1, 2,4- триазол-1 -илметил)-,З-диоксолан-2- ил -метил -2-нафталинсульфоната, 1 ч. гидроксида натри и 90 ч. М,М-диме- тилформамида перемешивают в течение 5 ч при 70°С в атмосфере азота. После охлаждени смеси к ней добавл ют воду . Выпадающий в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой и подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеп и смеси три- хлорметана и метанола (п объемном соотношении 99:1) в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и отгон ют из них растворите п,. Остаток Дважды растирают с метаноцпм. Продукт отфильтровывают и персКРИ-гаплизовывают из метанола. В резу и, i i P получают
186, (соединоние 8) .
Пример 6. Омесь 8,1 ч. 2,4- дигидро-4-- pt- -( |-окгифенил)-1-пипе- разинилД-фен1п|-- -( 3-метилбутил)-ЗН- 1, 2,4-триазоп-5-iin.i, 10 ч. монохлор- гидрата меганг 1ы1юцага (сложный эфир) пис-.-( 2, -дифгорфенил)-2( 1Н- имидазол-1 -ИЛМРiи г)- 1,З-диоксолан-4- метанола, } ч, IHIIMIUMICH натри и 90 ч, N ,N-;niMtj i и 1 рмамида перемешивают в течение 8 ч при 70 С в атмосфере азота. После добавлени 200 ч. воды выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и 2-пропанолом и очищают с помощью колоночной хроматографии над си- ликагелем, сначала использу смесь хлороформа и метанола (99,5:0,5 по
объему), а затем смесь хлороформа, ют из 4-метил-2-пентанона. Продукт
этилацетата, гексана и метанола (45: :30:20:5 по объему) в качестве элюен- тов. Чистые фракции собирают и элю- ент выпаривают. Остаток кристаллизу объему), а затем смесь хлороформа, ют из 4-метил-2-пентанона. Продукт
0 си -фенил 1-1-пиперазинил -фенил|-2,4- 5 0
5
о
5
0
5
дигидро-2-(3-метилбутил)-ЗН-1,2,4- триазол-3-она. Т.пл. 205,0 С (соединение 9) .
Аналогично получают
цис-4-Ј4-Ј4- А Ј 2-( 2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-А-ил -метокси -фенил - - гошеразинил2-фенил1-2,4-дигидро-2- (1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-З- он. Т.пл. 180,5°С (соединение 10);
цис-4-Ј4- Л-С4-Ј р-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-
1,3-диоксолан-4-илХ-метпксиД-фенил - 1-пиперазинил -фенил -2,4-дигидро-2- пеНтил-ЗН-1,2,4-триазол-3-он, Т.пл„ 172,8°С (соединение 11).
Пример 7. Смесь 4,1 ч. 2,4- дигидро-4- (4-оксифенил)-1-пипе- разинил -фенил}-2-(1,2-диметилпропил)- 34-1,2,4-триазол-З-она, 5,6 ч. цис- р-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1, 2,4- триазол-1 -илметил)-,З-диоксолан-2- ил -метил -2-нафталинсульфоната, 1 ч. гидроксида натри и 90 ч. М,М-диме- тилформамида перемешивают в течение 5 ч при 70°С в атмосфере азота. После охлаждени смеси к ней добавл ют воду . Выпадающий в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой и подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеп и смеси три- хлорметана и метанола (п объемном соотношении 99:1) в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и отгон ют из них растворите п,. Остаток Дважды растирают с метаноцпм. Продукт отфильтровывают и персКРИ-гаплизовывают из метанола. В резу и, i i P получают
3,2 ч. цис-4- 4- 4- 4-Г 2-(2,4-дифтор фенил)-2-(1П-1,2,4-гриазол-1-илметил) 1 ,3-диоксолан-4-ил -метокси -фенил - 1-пиперазинил}-Ленил -2-( 1, 2-димети.1- пропил)-2,4-дигидро- )Н-1 ,2,4-триазол- 3-она. T.nri. 161°C.
В. Фармакологические примеры.
Превосходна противомикробна активность соединений формулы (I) доказываетс данными, полученными в следующих опытах.
Пример 8.
а) Локальное лечение вагинального кандидозиса у крыс.
Самки крыс Вистара ilOO г живого веса были подвергнуты удалению ичников и матки и после трех недель выздоровлени им были введены подкожно один раз в неделю в течение 3 последовательных недель 100 мкг эстрадио- лового эфира ундециловой кислоты в кунжутном масле. Индуцированный таким образом псевцоэструс контролировали путем микроскопического изучени вагинальных мазков. Пишу и воду оставл ли доступными на выбор и по желанию . Крысы были заражены внутриваги- нально 8 Ю- клетками Candida albi- cans, грибка молочницы, культивируемой на бульоне Сабурауда ( Sabouraud) в течение 48 ч при 37°С и разбавленной физиологическим раствором. Дата заражени измен етс от 25 до 32 дней после хирургического вмешательства и завис щим от по влени симптомов индуцировани псевдоэструса. Исследуемые лекарства были нанесены локально два раза в день в течение трех последовательных дней, начина от третьего дн после заражени . Дл каждого опыта использовали также плацебо-об- работанные контрольные животные плацебо-лекарственна форма, приготовленна из индифферентного вещества, мл сравнени при исследовании фармакологической активности новых лекарственных препаратов). Результаты были оценены путем вз ти вагинальных мазков с помощью стерильных тампонов в продолжении нескольких дней после заражени . Тампоны погружали в бульон Сабурауда в, чашки Петри и инкубировали в течение 48 ч при 37°С. Когда животные давали отрицательный ответ к концу опыта, т.е. если не происходило роста Candida albicans, это объ сн лось приемом лекарства, так как1пла- цебо-обработанные контрольные живот
5
0
5
0
5
0
ные давали всегда положительный ответ .
Перва колонка табл. 1 показывает самую низкую локальную концентрацию исследуемого лекарства, котора , как было установлено, была активной вплоть до 7 дней после последнего локального приема (ввода или назначени ) лекарства.
б) Локальное лечение микроспории у морских свинок.
Взрослые особи морских свинок-альбиносов были подготовлены путем стрижки их спинок и заражены на поверхности скарифицированной (нарушение целостности кожного покрова путем производства мелких насечек) кожи путем нанесени п ти поперечных порезов длиной 3 см с помощью (заражение ) Microsporum canis (штамм RV 14314). Животные были помещены отдельно в клетки из проволочной сетки, а пища и вода были доступны по желанию и на выбор. Исследуемые лекарства вносили локально (местно) один раз в день в течение 14 последовательных дней, начина с третьего дн после заражени . Дл каждого опыта были также подготовлены плацебо-обработан- ные контрольные животные.
Животные были оценены спуст 21 день после заражени путем микроскопического изучени кожи и с помощью культур на агаре Сабурауда, включающем бактериальный антибиотик и соответствующее вещество, чтобы устранить заражение грибками (см. табл.1).
Втора колонка табл.1 содержит самую низкую локальную концентрацию (%) исследуемого лекарства, при которой не наблюдаетс поражени и при которой не происходит роста культур.
45
Таблица
1
50
55
Пример 9.
Оральное лечение aspergillosis у мышей.
Швейцарские мыши весом от 23 до г 27 г были заражены грибками Aspergil- lus fumigatus. Животных вылечивали путем принудительного откорма, либо растворителем (полиэтиленгликоль 200), либо соединением формулы (I) в поли- ю этиленгликоле 200 при оральной дозе 2,5; 1,25 и 0,63 мг/кг в течение 5 последовательных дней, начина со дн заражени . Первое лечение (обработка) проводили непосредственно до зараже- 15 ни . Животные находились под наблюде- нием в течение 28 дней и эффективность действи лекарства была оценена на основе среднего времени выживани в дн х. Обработанные раствором животные, зараженные грибками A.fumigatus и служащие в качестве контрольных , имели среднее врем выживани , равное 5,33 дн м.
В табл. 2 приведено среднее врем выживани дл некоторых соединений по изобретению и дл цис-4-| -Ј4-Ј4- 02-(2,4-дихлорфенил)-2-Г1Н-1,2,4- триазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4- илЗ-метокси -фенил -1-пиперазинил - фени Д-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил) ЗН-1,2,4-триазол-З-она, известного как интраконаэол.
I
Из табл. 2 следует, что соединени по изобретению превосход т известное соединение. Таблица 2
в примере 86.
Минимальные концентрации (%) испытуемых соединений по изобретению и известных приведены соответственно в до табл. 3 и 4.
i Таблица 3 г
V F
СН2 Д Г°4
VUHrOO-NO-O-Kl -R N$ Q
2 -СН-СЩ
I3
СН30,063
б -(СН2)2-СН-СН3
СН0 ,063
Таблица 4
131635900
Claims (1)
- Продолжение табл.А Способ получени цис-4-J4-(4-J4- 15 С С2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-аэолил ..ФормулаизобретениМестное лечение вагинального кандидозиса у крыс.Использовали тот же метод, что и в примере 8а..Минимальные концентрации (%) испы-метил}-1,3-диоксолан-4-ил -метокситуемых соединений по изобретению и известных приведены соответственно втабл. 5 и 6.N20Таблица 525фенилJ-1-пиперазинилJ-фенилЗ-триазо- лонов общей формулы IЧN(HQ-NGN-O-N N-RСоединение .RВагинальныйгде О - азот или СИ:кандидозискрыс, мини-R Сд-С -алкил или водород,мальна кон- ,п отличающийс тем, что фе- центраци , % 3° НОЛ °бщей ФоРмУль. IIз -СН-С2Н5,СН3 0,0319 -(СН -СН-СгЦСНо° 063Таблицаr-NО аU Продолжение табл. 6-(сн2 2-сн-снэсн,0,5Способ получени цис-4-J4-(4-J4- 15 С С2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-аэолил .метил}-1,3-диоксолан-4-ил -метоксифенилJ-1-пиперазинилJ-фенилЗ-триазо- лонов общей формулы I2535о HO- QK-NQNгде R имеет указанные значени , подвергают Q-алкилированию производ- . ньм диоксолана общей формулы«СНFч
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3020787A | 1987-03-25 | 1987-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1635900A3 true SU1635900A3 (ru) | 1991-03-15 |
Family
ID=21853062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884356110A SU1635900A3 (ru) | 1987-03-25 | 1988-03-24 | Способ получени цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-азолилметил]-1,3-диоксолан-4-ил]-метоксифенил]-1-пиперазинил]-фенил]-триазолонов |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0283992B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0667929B2 (ru) |
| KR (1) | KR960012370B1 (ru) |
| CN (1) | CN1038588C (ru) |
| AT (1) | ATE80626T1 (ru) |
| AU (1) | AU600107B2 (ru) |
| CA (1) | CA1313875C (ru) |
| CY (1) | CY1837A (ru) |
| DE (1) | DE3874576T2 (ru) |
| DK (1) | DK168336B1 (ru) |
| ES (1) | ES2044991T3 (ru) |
| FI (1) | FI89798C (ru) |
| GR (1) | GR3006420T3 (ru) |
| HK (1) | HK50395A (ru) |
| HU (1) | HU204819B (ru) |
| IE (1) | IE61802B1 (ru) |
| IL (1) | IL85823A (ru) |
| MA (1) | MA21227A1 (ru) |
| NO (1) | NO168476C (ru) |
| NZ (1) | NZ223799A (ru) |
| PH (1) | PH25023A (ru) |
| PT (1) | PT87073B (ru) |
| SU (1) | SU1635900A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN88025A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA882118B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2585760C2 (ru) * | 2010-05-19 | 2016-06-10 | Сандоз Аг | Способ получения хиральных триазолонов |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| NZ233502A (en) * | 1989-06-09 | 1991-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions |
| US5075309A (en) * | 1989-06-09 | 1991-12-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones |
| DK0608308T3 (da) * | 1991-10-15 | 2000-04-17 | Kenneth Vincent Mason | Anti-seboréformulering |
| IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| TW218017B (ru) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| ES2141329T3 (es) * | 1994-01-24 | 2000-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungicos azolicos solubles en agua. |
| AP779A (en) * | 1994-10-27 | 1999-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Apolipoprotein-B synthesis inhibitors. |
| US5625064A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| TW457240B (en) * | 1995-04-20 | 2001-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors |
| US7446107B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US7078526B2 (en) | 2002-05-31 | 2006-07-18 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| US20030224006A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-12-04 | Zaworotko Michael J. | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| JP2006500377A (ja) | 2002-06-21 | 2006-01-05 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 改善された溶解性を有する医薬組成物 |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| EP1742941A1 (en) * | 2004-04-22 | 2007-01-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel saperconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
-
1988
- 1988-03-08 NZ NZ223799A patent/NZ223799A/xx unknown
- 1988-03-16 CA CA000561609A patent/CA1313875C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 KR KR1019880002863A patent/KR960012370B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-21 ES ES88104473T patent/ES2044991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-21 EP EP88104473A patent/EP0283992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-21 DE DE8888104473T patent/DE3874576T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-21 AT AT88104473T patent/ATE80626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 MA MA21468A patent/MA21227A1/fr unknown
- 1988-03-23 IL IL85823A patent/IL85823A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 FI FI881404A patent/FI89798C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 IE IE89388A patent/IE61802B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 AU AU13585/88A patent/AU600107B2/en not_active Ceased
- 1988-03-24 DK DK163288A patent/DK168336B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 HU HU881508A patent/HU204819B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 PT PT87073A patent/PT87073B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NO NO881306A patent/NO168476C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 SU SU884356110A patent/SU1635900A3/ru active
- 1988-03-24 ZA ZA882118A patent/ZA882118B/xx unknown
- 1988-03-25 JP JP63069915A patent/JPH0667929B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 TN TNTNSN88025A patent/TNSN88025A1/fr unknown
- 1988-03-25 PH PH36690A patent/PH25023A/en unknown
- 1988-03-25 CN CN88101660A patent/CN1038588C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402784T patent/GR3006420T3/el unknown
-
1995
- 1995-04-06 HK HK50395A patent/HK50395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY183795A patent/CY1837A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Вейганд-Хилъгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. ЗАО. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2585760C2 (ru) * | 2010-05-19 | 2016-06-10 | Сандоз Аг | Способ получения хиральных триазолонов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1635900A3 (ru) | Способ получени цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-азолилметил]-1,3-диоксолан-4-ил]-метоксифенил]-1-пиперазинил]-фенил]-триазолонов | |
| US4916134A (en) | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones | |
| US4267179A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| JP2574656B2 (ja) | 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法 | |
| CS203098B2 (en) | Fungicide and agent for growth plants regulator and process for preparing efective compound | |
| EP0007696B1 (en) | Heterocyclic derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3.-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides | |
| FI62836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av bakterier och svampar foerstoerande 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och -1h-1,2,4-triazoler | |
| GB2099818A (en) | Triazoles | |
| JP2988689B2 (ja) | 抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類 | |
| US4402957A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4490530A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4368200A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4678789A (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4456605A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| JPH05310707A (ja) | 窒素含有複素環化合物 | |
| CZ297197B6 (cs) | Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi | |
| US4229460A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties | |
| SU1069625A3 (ru) | Способ получени азолов или их кислотно-аддитивных солей их стереоизомеров | |
| BG60430B2 (bg) | Хетероциклични производни на (4-фенилпиперазин-1-ил-арилокси- метил-1,3-диоксолан-2-ил)-метил-1н-имидазоли и 1н-1,2,4-триа- золи,методи за тяхното получаване и състави,които ги съдържат | |
| HU184845B (en) | Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives | |
| EP0234499A2 (en) | Antifungal azolylpropanol derivatives | |
| JPH01211561A (ja) | 含窒素複素環基置換フエニルピペラジニルフエノール及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20040325 |