SU1598881A3 - Способ получени пептидов - Google Patents
Способ получени пептидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1598881A3 SU1598881A3 SU884355674A SU4355674A SU1598881A3 SU 1598881 A3 SU1598881 A3 SU 1598881A3 SU 884355674 A SU884355674 A SU 884355674A SU 4355674 A SU4355674 A SU 4355674A SU 1598881 A3 SU1598881 A3 SU 1598881A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- arg
- leu
- ala
- ser
- gln
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 35
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 claims 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims 1
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N di-isopropyl sulphide Natural products CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- -1 Phe Chemical compound 0.000 abstract description 12
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 abstract 2
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract 2
- XKCWNEVAXQCMGP-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-amino-5-[carbamimidoyl(methyl)amino]pentanoic acid Chemical compound CN(CCC[C@@H](N)C(O)=O)C(N)=N XKCWNEVAXQCMGP-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Chemical group OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract 1
- SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N His-His Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C([O-])=O)C1=CN=CN1 SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 10
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 10
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- OQCZIHUBJQDIQI-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)-2-hydroxypentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@](N)(O)C(O)=O OQCZIHUBJQDIQI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical group CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- KSSNXJHPEFVKHY-UHFFFAOYSA-N phenol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC=C1 KSSNXJHPEFVKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс пептидов, в частности получени пептидов общей формулы N @ CH3-TYR-ALA-ASP-ALA-ILE-PHE-THR-R8-SER-TYR-ARG-LYS-VAL-LEU-R15-GLN-LEU-SER-ALA-ARG-R21-LEU-LEU-GLN-ASP-ILE-NLE-R28-ARGNH2, где R8 - LYS, ASP
R15 - GLY, ALA
R21 - LYS, D-LYS
R28 - ASN, SER, способствующих выделению гипофизом гормона роста, что может быть использовано в медицине и ветеринарии. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез пептидов ведут св зыванием С-конечной защищенной аминокислоты BOC-ARG-TOS с полимером-носителем : МБГА. Затем отщепл ют аминозащитную группу и провод т постепенное наращивание пептидной цепи в соответствии с целевым пептидом до образовани пептидилполимера формулы X1-N @ -CH3-TYR(X2)-ALA-ASP(X3)-ALA-ILE-PHE-THR(X4)-R8(X3 или X7)-SER(X4)-TYR(X2)-ARG(X6)-LYS(X7)-VAL-LEU-R15-GLN(X5)-LEU-SER(X4)-ALA-ARG(X6)-R21(X7)-LEU-LEU-GLN(X5)-ASP(X3)-ILE-NLE-R28(X4 или X5)-ARG(X6)-X8, где X1 - H, BOC - трет-бутилоксикарбонил
X2 - H, ДСВ - 2,6-дихлорбензил
X3 - H, OBRL - бензиловый эфир
X4 - H, BZL - бензил
X5 - H, XAN - ксантил
X6 - H, TOS - тозил
X7 - H, 2-CL-Z - 2-хлорбензилоксикарбонил и X8 - смола-носитель (МБГА - N-метилбензгидриламинова смола). Затем отщепл ют защитные группы и пептид от смолы-носител с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане и/или с помощью HF и поглотител , предпочтительно анизола или метилэтилсульфида или их смеси, при 0 - (-20)°С и реакционную смесь раствор ют в подход щем растворителе, предпочтительно в уксусной кислоте. Целевой продукт чист т и выдел ют в виде основани . Испытани показывают более высокую активность новых пептидов, чем синтетического пептида HGRF(1-40)OH, и большее врем действи . 1 табл.
Description
Изобретение относитс к способу получени пептидов - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии.
Цель изобретени - получение химическим путем новых пептидов, способствующих вьщелению гормона роста гипофизом , более активных, малотоксичных и более доступных соединений.
Синтез пептидов осуп1естш1 ют с помощью твердофазного способа.
В тексте описани использованы следуюгцие сокращени : МБГА - п-метил бензгидриламинова смола OBzl - бензил; Хап - ксантил; Tos - тозил; 2-хлорбензилоксикарбонил;. лев - 2,6-дихпорбензил, Z - бензил- оксикарбонил; Вое - тре-. .бутилокси- карбонил- НОВ Т - 1-оксибензтриазол, DMF - диметилформамид/ TFA - три- фторуксусна кислота,
Пример 1. Синтез пептида ( Туг ,Asp« ,Ala , hGRF(1-29)-NH2 Формулы: N MeTyr-Ala- -Asp-Ala-Ile-Phe-Tyr-Asp-Ser-Tyr- -Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser- -Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile- -Nle-Asn-Arg-NH2 осуществл ют стадийно в пептидном синтезаторе Beck- man 990 на смоле МБГН. Св зывание (Tos) с указанной смолой приводит к замещению примерно 0,35 ммоль Arg на 1 г смолы, исходна смола вз та в количестве 2 г.
После деблокировани и нейтрализации пептидную цепь ступенчато наращивают на указанной смоле. Все используемые растворители тщательнр дегазируют путем барботировани инертным газом, например гелием или азотом, дл гарантии отсутстви кислорода , который может привести к не- желательному окислению серы Met-остатка .
Деблокирование в предпочтительном варианте осуществл ют по графику А: График А
Реагент Врем смешивани , мин 60% TFA/2%
этандитиол10 60% TFA/2%
этандитиол15 IPA/П. этандитиол0 ,5 EtjN (10%). в CHjCl 0,5 МеОН0,5 EtaN (10%)
в ,0,5
МеОН (дважды)0,5 .
CH-iCli (дважды)0,5
Св зьшани предпочтительно осуществл ть согласно графику В.
.График ВВрем смеши1598881
Вос-амино- кислота МеОН -(дважды) 5 CHjCl2 (дважРеагент DCC1
вани , мин
Ды)
ACgO (ЗМ) в
, 10 МеОН
CHjCl (дважды ) От 1 до 2 ммол аминокислоты в хл . 15 используют на 1 г 1 экв. 1,0 мол рн в хлористом метил При св зывании Boc пользуют смесь из 20 того метилена. Бен пользуют в качеств защитной группы бо Ser и Туг. Аминогр I блокируют Хап (кса 25 используют DCC-св почтительное. Слож ловый эфир (ONp) м зовать дл активац компонента Asn или 3Q Boc-Asn (ONp) можн чение ночи, исполь бензотриазола в 50 формамида и метиле случае .Н,Н -дицикл . ( DCC) не прибавл ю сикарбонил/ЗС1-г/; честве защитной гр цепи. Tos использую гуанидиновой функц ного азота His, а O ковую гидроксильную Arg. Фенольный гидр ет 2,6-дихлорбензил це.- синтеза получают 45 следующего состава -Ala-Asp(X3)-Ala-Il -Asp(X3)-Ser(X,)-Ty -Lys (X p -Val-Leu-Al -Ser(X)-Ala-Arg(X
-Leu-Gln(X )-Asp(X -Arg(X)-Xj,
где X j означает DCB Xan; Xf - Tos-, X ситель или NH-МБГАможно частично или 55 под действием TFA, деблокировани альф группы. Получено 6, смолы.
50-90 0,5
Вос-амино- кислота МеОН -(дважды) 5 CHjCl2 (дваж0 ,5
15,0 0,5 0,5
Ды)
ACgO (ЗМ) в
, 10 МеОН
CHjCl (дважды )0,5 . От 1 до 2 ммоль Вос-защищенной аминокислоты в хлористом метилене .15 используют на 1 г смолы вместе с 1 экв. 1,0 мол рного раств.ора DCC1 в хлористом метилене в .течение 2 ч. При св зывании Boc-Arg (Tos). используют смесь из 50% DMF -и хлорис- 20 того метилена. Бензиловый эфир используют в качестве гидроксильной защитной группы боковой цепи дл Ser и Туг. Аминогруппу Asn или Gin I блокируют Хап (ксантином), когда 25 используют DCC-св зывание как предпочтительное . Сложный пара-нитрофени- ловый эфир (ONp) можно также использовать дл активации карбоксильного компонента Asn или Gin и, например, 3Q Boc-Asn (ONp) можно св зывать в течение ночи, использу 1 экв. 1-окси- бензотриазола в 50% смеси из диметил- формамида и метиленхлорида, в этом случае .Н,Н -дициклогексилкарбодиимид (DCC) не прибавл ют. 2-хлорбензилок- сикарбонил/ЗС1-г/; используют в качестве защитной группы Lys боковой цепи. Tos используют дл блокировани гуанидиновой функции Arg и имидазоль- ного азота His, а OBzl защищает боковую гидроксильную группу Gin или Arg. Фенольный гидроксил Туг защища-, ет 2,6-дихлорбензилом (DCB). В конце .- синтеза получают пептидил-полймер 45 следующего состава: Boc-N MeTyr(X,,)- -Ala-Asp(X3)-Ala-Ile-Phe-Thr(X.)- -Asp(X3)-Ser(X,)-Tyr(X,,)-Arg(X.)- -Lys (X p -Val-Leu-Ala-Gln (X ,) -Leu- -Ser(X)-Ala-Arg(X)-Lys(X)-Leu-Leu-Gln (X )-Asp(X )-Ile-Nle-Asn(X)- -Arg(X)-Xj,
где X j означает DCB; X 3 - OBzl j X ,-- Xan; Xf - Tos-, X 2C1-Z и X g - HO- - ситель или NH-МБГАсмола. Ксантин можно частично или полностью удалить 5 под действием TFA, используемого дл деблокировани альфа-аминозащитной группы. Получено 6,2 г пептидной смолы.
Дл отщеплени и деблокировани комплекса заи и1ценный пептидил-поли- мер производ т обработку смесью, содержащей 1,5 мл анизола, 0,5 л метиленсульфида и 15 мл фтрроводоро- да (HF) на 1 г пептид-смолы при (-20) С в течение 0,5 ч и 0°С еще 0,5 ч. После удалени HF под высоким давлением оставшийс на смоле пептид поочередно промывают сухим диэтило- вым эфиром и хлороформом, а затем пептид экстрагируют дегазированным 2 к.водным раствором уксусной кислоты и отдел ют от смолы фильтрованием.
Отщепленный и деблокированный пептид (3,1 г) затем раствор ют в 0, растворе уксусной кислоты и подвергают очистке, котора может включать гель-фильтрацию на сефадек- се С-50.
Полученный пептид затем дополнительно очищают препаративной и полупрепаративной ВЭЖХ на хроматографе HPLG прел.500 с использованием патрона 15-20f C-18 в ТЕАР-2-25 - системе. . Собственные фракции отстаи- вают и затем чист т на том же самом патроне в ТЕАР-6,5 /СНзСН-системе. .Пригодные фракции отстаивают и чист т от соли на том же патроне в летучей системе 1% TFA/CH CN
Чистота на HPLC - 99,9% дл 15 фракций.
Чистота на HPLC 9157 -,99,6% дл 16 фракций.
Основную фракцию отб.ирают, лиофи- лизуют, получают целевой продукт с выходо м 0,95 г (22,6%), 54,83° (С 1,1%-на уксусна кислота ) . i
Аминокислотный состав полученного пептида: Asp 4,14 Thr 0,98,- Ser 1,78; Gin 2,00; Ala 4,00,- Val 0 93- 0,78; lie 1,77,- Leu 3,96; Nle 0,96i Tyr 0,96 Phe 0,86; Lys 1,80; Arg 2,96. .
Пример 2. Синтез пептида: Г МеТуг ,Lys 8, Asn «7- hG12F(1-20)NH2 ,формулы:
N MeTyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Tyr- -Lys-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln- -Leu-Se r-Ala-Arg-Ly s-Leu-Leu-Gln-Asp- -Ile-Nle-Asn-ArgNHj.
Указанный пептид синтезируют в услови х примера 1 с использованием тех же защитных групп, растворителей- и активирующих агентов через образовани пептидшт-полимера.
598881 6
Пептидил-полимер (4,6 г) обрабатывают с помощью HF в присутствии п-крезола, во врем отщеплени темпе
ратуру поддерживают при О с в течение 1 ч. Отщепленный пептид подвергают лиофилизации, получают 2,6 г пептида. Полученный продукт чист т на хроматографе HPL С преп. 500, пат- 0 Рон 15-20 /С-18 в системе ТЕАР-2,25 /CHjCN. Фракции, содержащие пептид, собирают на том же патроне в системе TEAP-6,5/CH3CN. Обессоливание провод т на том же патроне в системе ле- 15 тучее 1% TFA/CH CN.
Чистота на HPLC 99,9% дл 15фракций .
Чистота на HPLC 99,4% дл И6 фракций .
20 Выход 0,86 г пептида (33%) -60,55.
(С 1,1%-на уксусна кислота). Аминокислотный состав: Asp 3,07; Thr 0,94; Ser 1,80; Glu 2,01; Ala 4,0; 25 Val 0,97, 0,82, He 1,76; Leu 3,93-, Nle 0,97; Tyr 0,93; Phe 0,85; Lys 2,78; Arg 3,15.
Пример 3. Синтез пептида:
,N1 (1-29)NH ,j 30 формулы:
. N MeTyr-Ala-Asp-Alarlle-Phe-Thr- -Asp-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln- ,-Leu-Ser-Ala-Arg-DLys-Leu-Leu-Gln-Asp- .-Ile-Nle-Ser-ArgNHcz.
Указанный пептид синтезируют в услови х примера 1. Образующийс промежуточньй продукт - пептидил-по- лимер (1,5 г). Обрабатывают HF в присутствий п-крезола, во врем от40 Щеплени температуру поддерживают на О С в течение 1 ч.
Получают пептид в количестве 0,9 г, его чист т на хроматографе HPLC при 500 с использованием набив45 ки 15-20 С-18 Vydac в системе
TEAP/CHjCN. Фракции, содержащие целевой продукт, отстаивают и обессоливают на той же набивке в системе 1% TFA/CH jCN.
50 Чистота на HPLC ,7% дл 15 фракций, вькод 0,061 г (6,1%), WUi)- -53,31 (С 1, 1%-на уксусна -, кислота). .
A fflнoкиcлoтный состав: Asp 2,98; 5 Thr 0,89; Ser 2,84, Gin 2,09-, Gly 1,00,; Ala 2,89; Val 0,88- CH,Tyr 0,98; He 1,76, Leu 4,10; Nle 1,22; Tyr 0,97; Phe 0,85-, Lys 1,91; Arg 3,01.
7
Проведены биологические испытан полученных предлагаемым способом пептидов.
Сравнение проведено с синфети- ческим производным фактора высвобождени инсулина человека pGRF /1-40 в опытах in vitro. При проведении испьп аний использованы культуры, содержащие клетки гипофиза крысы, вьщеленные предварительно за 3-4 ч до проведени испытаний. Такие клеточные культуры вл ютс оптимальными дл определени секреции гормона роста и их используют в сравнительном .испытании по общей методике Val
Инкубацию с испытуемым веществом провод т в течение 3-4 ч, после чего аликвотнЬ1е количества культу- ральной среды выдел ют и очищают дл определени их содержани в им нореактивном гормоне роста (irGH), использу традиционный радиоиммунн анализ.
В таблице приведены полученные данные сопоставительного испытани эквимол рных концентраций.
В дополнение к опытам in vitro, проводимым дл определени секреции гормона роста, в экспериментах in vivo указанные синтетические пептиды ввод т внутривенно в наркозиро- ванные уретаном мужские особи крыс. Установлено, что они подавл ют спон- гтанную секрецию гормона роста, не преп тству реакции на экзогенный GRF. Пробы крови берут непосредственно перед введением и через 10, 30 и 60 мин после указанных пептидов, и измер ют содержание гормона роста в крови радиоиммуноанали- зом. Полученные данные испытани
to
указанных синтетических пептидов in vivo -показывают, что каждое из них про вл ет более высокую биологическую активность по сравнению с синтетическим пептидом pRRF (1-40)-ОН, Предлагаемые аналоги фактора выделени ростового гормона роста (GRF) имеют гораздо большую продолжительность действи , что подтверждаетс уровн ми в крови гипофизарного гормо- на роста при измерении их как через 30, так и 60 мин после IV инъекций. Счи5
0
5
5
мерно 500 нг - 50 мкг указанных пептидов на 1 кг массы тела вл етс эффективной дл стимул ции секции гормона роста.
Проведенные испытани показали, что полученные предлагаемым способом пептиды, относ сь, как и аналог - hGRF (1-40)ОН, к соединени м малоток- сичнь1м, обладают более высокой (в 1,7-5,5 раз) способностью ускор ть высвобождени ростового гормона под действием гипофиза в опытах in vitro. Испытани в услови х in vivo показали, что зти соединени про вл ют более высокую биологическую ак- 0 тивность по сравнению с синтетическим пептидом hGRF(1-40)OH. Кроме то го, они имеют большую продолжительность действи и более доступны, так как имеют цепь на 11 аминокислотных остатков короче.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени пептидов общей формулыN MeTyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr- -R j-Ser-Tjrr-Arg-Lys-Val-Leu-R j-Gln- -Leu-Ser-Ala-Arg-Rj-Leu-Leu-Gln-Asp- -Ile-Nle-R,g-ArgNHj., где Rg - Lys, Asps R,- Gly, AlaRj,- Lys, DLys R .- Asn-Ser, отличающийс тем, что- соответствующую С-конечную защищенную аминокислоту Boc-Arg-Tos св зывают с полимером-носителем МБГА, аминоза- 0 . щитную группу отщепл ют и провод т . постепенное наращивание пептидной це- : пи в соответствии с целевым пептидом до образовани пептидил-полимера общей формулы5 X, - М МеТугСХ)-Ala-Asp(Хз)--А1а-11е-РЬе-ТЬг-(Х4)-Я8(Хз т) j-Ser(X4)-Tyr(X2)-Arg(X{)-Lys(X7)-Val- -Leu-R-,j-Gln(Xj)-Leu-Ser(X)-Ala-..05-Arg (X t).)-Leu-Leu-Gln(X,) -A9p(xp-Ile-Nle-Rj (X, или X,)- -Arg(X:)-X,.где X - водород или Bocj Xj - водород или DCB; Xg - водород или OBzlj 4 водород или Bzl Xj - водород или Хап Xt - водород или Tos; Х - водород или 2-Cl-Z; - Xj смола-носитель,159888110с последующим отщеплением защитных групп и пептида от смолы-носител с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане и/или путем применени HF поглотител , предпочтительно анизола , или метилэтилсульфида, или их смеси при 0...(-20)°С, реакционную смесь раствор ют в подход щем растворителе, предпочтительно уксусной кислоте, и целевой продукт чис-. т т и выдел ют в виде основани .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/053,235 US5002931A (en) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | GRF analogs VII |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1598881A3 true SU1598881A3 (ru) | 1990-10-07 |
Family
ID=21982813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU884355674A SU1598881A3 (ru) | 1987-05-22 | 1988-05-16 | Способ получени пептидов |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5002931A (ru) |
EP (1) | EP0292334A3 (ru) |
JP (1) | JP2758901B2 (ru) |
KR (1) | KR0143913B1 (ru) |
AU (1) | AU1647788A (ru) |
CA (1) | CA1312704C (ru) |
DK (1) | DK280088A (ru) |
FI (1) | FI89499C (ru) |
HU (1) | HUT46932A (ru) |
IL (1) | IL86166A0 (ru) |
NO (1) | NO882184L (ru) |
PT (1) | PT87529B (ru) |
SU (1) | SU1598881A3 (ru) |
ZA (1) | ZA882832B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4734399A (en) * | 1985-08-06 | 1988-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Growth hormone releasing factor analogs |
US5098995A (en) * | 1987-05-22 | 1992-03-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs VIIA |
ATE106895T1 (de) * | 1987-09-18 | 1994-06-15 | Hoffmann La Roche | Zyklische grf-analoga. |
AU4955490A (en) * | 1989-01-27 | 1990-08-24 | Upjohn Company, The | Stabilized, potent grf analogs |
JPH06500311A (ja) * | 1990-06-29 | 1994-01-13 | エフ・ホフマン―ラ ロシュ アーゲー | ヒスチジン置換されたヒト成長ホルモン放出因子類縁体 |
ATE119916T1 (de) * | 1990-12-10 | 1995-04-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur enzymatischen herstellung von grf(1-44)nh2. |
CA2084061A1 (en) * | 1991-04-09 | 1992-10-10 | Arthur M. Felix | Growth hormone releasing factor analogs |
US5262519A (en) * | 1991-05-15 | 1993-11-16 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs XI |
CA2158782C (en) * | 1994-09-23 | 2010-01-12 | Pierrette Gaudreau | Marker for growth hormone-releasing factor receptors |
AU5441096A (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-30 | The Administrators Of The Tulane Eductional Fund | Analogs of growth hormone-releasing factor |
US7963352B2 (en) * | 2003-08-18 | 2011-06-21 | Engineering Recreation (2008) Limited | Powered unicycle |
US8800697B2 (en) | 2009-09-01 | 2014-08-12 | Ryno Motors, Inc. | Electric-powered self-balancing unicycle with steering linkage between handlebars and wheel forks |
US9085334B2 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-21 | Ryno Motors, Inc. | Electric-powered self-balancing unicycle |
USD739307S1 (en) | 2013-04-30 | 2015-09-22 | Ryno Motors, Inc. | One-wheeled vehicle |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4595676A (en) * | 1983-04-26 | 1986-06-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Rat hypothalamic GRF |
US4518586A (en) * | 1983-01-13 | 1985-05-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs III |
AU575843B2 (en) * | 1983-08-10 | 1988-08-11 | The Administrators Of The Tulane Eductional Fund | Growth hormone releasing peptides |
US4626523A (en) * | 1983-09-13 | 1986-12-02 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs II |
US4528190A (en) * | 1983-10-25 | 1985-07-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs IV |
CA1271600A (en) * | 1985-01-07 | 1990-07-10 | David Howard Coy | Growth hormone-releasing peptides and method of treating mammals therewith |
US4689318A (en) * | 1985-08-29 | 1987-08-25 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs |
US4784987A (en) * | 1987-01-13 | 1988-11-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs VI |
US4801456A (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-31 | International Minerals & Chemical Corp. | Growth hormone-releasing factor analogs |
-
1987
- 1987-05-22 US US07/053,235 patent/US5002931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-21 ZA ZA882832A patent/ZA882832B/xx unknown
- 1988-04-25 IL IL86166A patent/IL86166A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-16 SU SU884355674A patent/SU1598881A3/ru active
- 1988-05-17 FI FI882305A patent/FI89499C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-19 PT PT87529A patent/PT87529B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-19 NO NO882184A patent/NO882184L/no unknown
- 1988-05-20 AU AU16477/88A patent/AU1647788A/en not_active Abandoned
- 1988-05-20 CA CA000567405A patent/CA1312704C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-20 DK DK280088A patent/DK280088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-20 HU HU882610A patent/HUT46932A/hu unknown
- 1988-05-21 KR KR1019880006050A patent/KR0143913B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-23 JP JP63125602A patent/JP2758901B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-23 EP EP88304663A patent/EP0292334A3/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US № 4292313, кл. А 61 К- 37/00, опублик. 1981, Шредер Э., Любке К. Пептиды, ч. I. - М.: Мир, 1967, с. 116, 398, * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK280088D0 (da) | 1988-05-20 |
JP2758901B2 (ja) | 1998-05-28 |
PT87529B (pt) | 1992-09-30 |
HUT46932A (en) | 1988-12-28 |
KR880013974A (ko) | 1988-12-22 |
ZA882832B (en) | 1988-11-11 |
EP0292334A2 (en) | 1988-11-23 |
AU1647788A (en) | 1988-11-24 |
US5002931A (en) | 1991-03-26 |
NO882184L (no) | 1988-11-23 |
FI882305A (fi) | 1988-11-23 |
CA1312704C (en) | 1993-01-12 |
EP0292334A3 (en) | 1990-06-27 |
NO882184D0 (no) | 1988-05-19 |
FI882305A0 (fi) | 1988-05-17 |
FI89499B (fi) | 1993-06-30 |
JPS649999A (en) | 1989-01-13 |
KR0143913B1 (ko) | 1998-07-01 |
PT87529A (pt) | 1989-05-31 |
FI89499C (fi) | 1993-10-11 |
DK280088A (da) | 1988-11-23 |
IL86166A0 (en) | 1988-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1435157A3 (ru) | Способ получени пептидов | |
CA1271299A (en) | Synthetic analogs of growth hormone releasing factor | |
SU1598881A3 (ru) | Способ получени пептидов | |
HUT41819A (en) | Process for preparing analogues of factor releasing growth hormone | |
IL98638A (en) | Analogs of the factor that releases human growth hormone, their preparation and pharmaceutical preparations that contain them | |
IE840062L (en) | Peptides | |
EP0352014A2 (en) | Cyclic GRF analogs | |
CA2351665C (en) | Antagonistic analogs of gh-rh inhibiting igf-i and -ii | |
HU199508B (en) | Process for producing grf analogues and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
CA1243301A (en) | Crf and analogs | |
FI94356B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kasvuhormonia vapauttavan tekijän synteettisen peptidianalogin tai sen ei-myrkyllisen suolan valmistamiseksi | |
CA1304193C (en) | Grf analogs v | |
CA1340964C (en) | Crf analogs | |
AU593973B2 (en) | Grf analogs v | |
CA1304192C (en) | Grf analogs vi | |
CS276972B6 (en) | Peptides, process of their preparation and pharmaceutical containing thereof |