SU1590044A3 - Method of producing guanine derivatives, or their acid-additive pharmaceutically acceptable salts - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных гуанина, в частности получени  соединений общей ф-лы NH-C(NH 2)=N-C=C-N=C(NH 2)-N-CH 2-AR, где AR - 5-этил-2-тиенил, 3-пиридил, 2-тиенил, 2-фуранил, 3-тиенил, 3-метил-2-тиенил, 3-бензо[6]тиенил, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, обладающих энзимоингибирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 8-бром-9-[5-этил-2-AR]гуанина с гидразином при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или нужной соли. Новые соединени  в одинаковых с известным концентраци х про вл ют высокую цитотоксичность в отношении Т-клеток в присутствии 2Ъ-дезоксигуанозина при отсутствии токсичности в отношении В-клеток. 1 табл.The invention relates to guanine derivatives, in particular the preparation of compounds of the total f-ly NH-C (NH 2) = NC = CN = C (NH 2) -N-CH 2-AR, where AR is 5-ethyl-2-thienyl, 3 -pyridyl, 2-thienyl, 2-furanyl, 3-thienyl, 3-methyl-2-thienyl, 3-benzo [6] thienyl, or their acid-addition, pharmaceutically acceptable salts with enzyme inhibitory activity, which can be used in medicine . The goal is to create new, more active substances of the specified class. The synthesis is carried out by reacting the corresponding 8-bromo-9- [5-ethyl-2-AR] guanine with hydrazine when heated, followed by isolation of the desired product as a base or desired salt. New compounds in similar concentrations with known concentrations show high cytotoxicity against T-cells in the presence of 2-deoxyguanosine in the absence of toxicity against B-cells. 1 tab.

Description

Изобретение относитс  к новому способу получени  ранее неописанных производных гуанина, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.The invention relates to a new process for the preparation of previously undescribed guanine derivatives, which can be used as medicines.

Цель изобретени  - способ получени  новых производных гуанина, обладающих более высокой энзимоингибиру- ющей активностью.The purpose of the invention is a method for producing new guanine derivatives with higher enzyme inhibitory activity.

Пример 1. 8-Амино-9-(5-этил- -2-тиенилметил)гУанин.Example 1. 8-Amino-9- (5-ethyl--2-thienylmethyl) guanine.

Смесь 6.5 г (18,3 ммоль) 8-бром 9- -(5-этил-2-тиенил)гуанина и 200 мл 60%-ного водного гидразина кип т т с обратным холодильником в атмосфере .A mixture of 6.5 g (18.3 mmol) of 8-bromo 9- (5-ethyl-2-thienyl) guanine and 200 ml of 60% aqueous hydrazine is heated under reflux in an atmosphere.

азота в течение 20 ч. Добавл ют 50 мл 2-метоксиэтанола и кип чение с обратным холодильником продолжают в течение еще 48 ч при доступе воздуха. Оранжево-коричневый раствор охлаждают , разбавл ют 150 мл воды и оставл ют кристаллизоватьс  в холодильнике в течение ночи. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид перекри- сталлизагщей из смеси кип щего изопро- ланола и 1, н.сол ной кислоты. Выход 0,49 г (8%).nitrogen for 20 hours. 50 ml of 2-methoxyethanol are added and refluxing is continued for another 48 hours with access of air. The orange brown solution is cooled, diluted with 150 ml of water and left to crystallize in the refrigerator overnight. The resulting product is converted into its hydrochloride, which is recrystallized from a mixture of boiling isopropanol and 1, N. hydrochloric acid. Yield 0.49 g (8%).

Пример 2. Аналогично получают из 8-бром-9-(3-пиридил-метил)гуанина следующие соединени :Example 2. The following compounds are prepared analogously from 8-bromo-9- (3-pyridyl-methyl) guanine:

ЧШBlack

tt

О4O4

8-амино-9(3-пиридилметил)гуанин с т.пл, сныше 300°С, выход С,311 г (32%);8-amino-9 (3-pyridylmethyl) guanine with melting point, above 300 ° C, yield C, 311 g (32%);

8-амино-9(2-тиенилметил)гуанин или его гидрохлорид полугидрат с -. . т.пл. 223-ZZG c (с разложением), выход 0,906 г (29%),8-amino-9 (2-thienylmethyl) guanine or its hemihydrate hydrochloride with -. . m.p. 223-ZZG c (with decomposition), yield 0.906 g (29%),

8-амино-9(2-фуранилметил)гуанин в виде моногидрохлорида моногидрата с т.пл. 197-199 С (с разложением), выход 0,99 (20%); 8-amino-9 (2-furanylmethyl) guanine in the form of monohydrochloride monohydrate with so pl. 197-199 C (with decomposition), yield 0.99 (20%);

8-амино-9-(3-тиенилметил)гуанин в виде моногидрохлорида моногидрата с т.пл. 275-278 С (с разложением)-.8-amino-9- (3-thienylmethyl) guanine in the form of monohydrochloride monohydrate with so pl. 275-278 C (with decomposition) -.

выход 0,61 г (35%);yield 0.61 g (35%);

8 амино-9-(3-метил-2-тиенилметил) гуанин, 0,25 HjO с т.пл. (с разложением),, выход 0,678 г (22,1%);8 amino-9- (3-methyl-2-thienylmethyl) guanine, 0.25 HjO with so pl. (with decomposition) ,, yield 0.678 g (22.1%);

8-амино-г9-(бензо) 6 (тиенил 3-метил)гуанин , полугидрат с т.пл. свыше (с разложением), выход 1,6 г (36,6%).8-amino-9- (benzo) 6 (thienyl 3-methyl) guanine, hemihydrate with so pl. more (with decomposition), yield 1.6 g (36.6%).

Энзимоингибирующее и цитоксическое действие..Enzymoinhibitory and cytoxic action ..

Энзимоингибирующее действие определ ли по образованию С -гипоксантина из С инозина под действием пуриннук- леозидфосфорилазы эритроцитов человека (Biomedicina, 33, р. 39 (1980). Предлагаемые соединени  активны в концентрации менее 300 мкмоль.The enzyme inhibitory effect was determined by the formation of C-hypoxanthine from C inosine by the action of purine nucleoside phosphorylase of human erythrocytes (Biomedicina, 33, p. 39 (1980). The proposed compounds are active at a concentration of less than 300 µmol.

Соединени  про вл ли в тех же концентраци х селективную цитотоксичность в отношении Т-клеток в присутствии 2 -дезоксигуанозина и показали отсутствие токсичности в отношении В-клеток в присутствии того же количества. 2- дезоксигуанозина.The compounds in the same concentrations showed selective cytotoxicity against T-cells in the presence of 2-deoxyguanosine and showed no toxicity towards B-cells in the presence of the same amount. 2- deoxyguanosine.

Испытани  проводили по известной методике.The tests were carried out according to a known method.

В таблице приведена активность соединений .The table shows the activity of the compounds.

-кгн АЛ.2 -kgn AL.2

I СН,-АгI CH, -Ag

где Аг - 5-этил-2-тиенил, 3-пиридил, 2-тиенил, 2-фуранил, 3-тие- нил, З-метил-2-тиенил, 3- -бензо(6)тиенил,where Ar is 5-ethyl-2-thienyl, 3-pyridyl, 2-thienyl, 2-furanyl, 3-thienyl, 3-methyl-2-thienyl, 3-benzo (6) thienyl,

или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулыor their acid addition pharmaceutically acceptable salts, characterized in that the compound of the general formula

ОABOUT

иand

H,NH, N

N NN N

АЛУ-ВГALU-VG

СНг-АгSNg-Ag

где Аг имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с гидразином при нагревании с последующим выделением целевого продукта в виде ос- новани  или соли.where Ar has the indicated values, is reacted with hydrazine when heated, followed by isolation of the desired product as a base or salt.

Claims (1)

Формула изобретени Invention Formula Способ получени  производных гуанина общей формулыThe method of obtaining guanine derivatives of the general formula 5050 Составитель В. Редактор Н. Киштулинец Техред М.Д1здыкCompiled by V. Editor N. Kishtulinets Tehred M. D1zdyk UU эuh Th - тиофен, Th - thiophene, ВолковаVolkova Корректор Л. Proofreader L.