SU1489582A3 - Cпocoб пoлучehия oпtичeckи aktиbhыx фуpилobыx пpoизboдhыx 16-зameщehhыx пpoctaглahдиhob - Google Patents

Cпocoб пoлучehия oпtичeckи aktиbhыx фуpилobыx пpoизboдhыx 16-зameщehhыx пpoctaглahдиhob Download PDF

Info

Publication number
SU1489582A3
SU1489582A3 SU843810695A SU3810695A SU1489582A3 SU 1489582 A3 SU1489582 A3 SU 1489582A3 SU 843810695 A SU843810695 A SU 843810695A SU 3810695 A SU3810695 A SU 3810695A SU 1489582 A3 SU1489582 A3 SU 1489582A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alpha
furyl
methyl
alkyl
trinor
Prior art date
Application number
SU843810695A
Other languages
English (en)
Inventor
Franko Faustini
Achille Pantseri
Fabritsio Ortsi
Enriko Di Salle
Roberto Tseserani
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Application granted granted Critical
Publication of SU1489582A3 publication Critical patent/SU1489582A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Изобретение относится к способу получения новых оптически активных или рацемических фуриловых производных 16-замещенных простагландинов. $
Новые соединения представляют собой оптически активные или рацемические простагландины следующей формулы
(I)
10
15
где К = Н или С,-С6-алкил;
К/ - гидроксильная группа; - водород,
Н2 или В пу;
и Кг вместе образуют кетогруп20
- одинарная или цис25
35
линия
двойная связь.
Цель изобретения - способ получения новых производных простагландина, обладающих более сильной фармакологической активностью и меньшими побочными эффектами по сравнению с природными соединениями.
Пример 1. В атмосфере аргона 30 раствор 0,378 г диметил-(Г2-оксо-33-3-метил-4-(5-метил-2-фурил)]-бутил)фосфоната в 5 мл сухого бензола по каплям добавляют в перемешиваемый шлам 0,044 г 80%-ного ЦаН (дисперсия в минеральном, масле) в 5 мл сухого бензола в условиях отсутствия влаги. Перемешивание продолжают до прекращения выделения водорода, а затем в эту смесь в виде одной порции добавляют раствор 0,510 г 1-альфа-Г7/(метоксикарбонил)-гекс-5' (Ζ)-этил)-2-бета-формил-З-альфа-окси-5-альфаацет· оксициклопентана в 5 мл сухого бензола.
Конечную смесь перемешивают в течение 1 ч при 25 °С, а затем нейтрализуют добавлением Уксусной кислоты и перемешивание вновь продолжают в течение 30 мин. Органическую фазу промывают под нейтральной реакцией водой, сушат и растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке с использованием в качестве элюен- $$ та смеси диэтилового эфира с этиловым спиртом в соотношении 95:5, в результате чего получают 0,51 г чистого 9-ацетат-метипового эфира 51,1ЗЕ40
45
50
-9-альфа, 11-альфа-диокси-15-оксо-163-метил-18,19,20-тринор-17-(51 -метил-27-фурил)-проста-5,1 3-дненовой кислоты; (^)о - +36,2° (С- 1, хлороформ).
В соответствии с той же самой процедурой с использованием насыщенного 1-альфа (7 -(метоксикарбонил)-гексил)-2-бета-формил-3-альфа-окси-5-альфа-ацетоксициклопентана получают соответствующий 9-ацетатный метиловый эфир 13е-9-альфа, 11-альфа-диокси-15-оксо-16-метил-18,19,20-тринор-17-5'-метил-2’-фурил)-проста-13-еновой кислоты, а с использованием 1-альфа-(77-(метоксикарбонил)-гекс-57(2)-енил)-2-бета-формил-5-аль фа-ацетоксициклопентана и 1-альфа (7'-(метоксикарбонил)-гексил)2-бета-формил-5-альфаацетоксициклопентана получают соответственно 9-ацетатный метиловый эфир' 5Ζ, 1 ЗЕ-9-альфа-окси- с. -15-оксо-1 6-метил-18,19,20-τρинορ-1 7-(5’ -метил-2’-фурил)-проста-5,13диеновой кислоты и 9-ацетатный метиловый эфир 1ЗЕ-9-альфа-окси-15-оксо-16-метил-18,19,20-тринор-17—(5’ -метил-2' -фурил)-проста-13-еновой кислоты.
Пример 2.' Раствор 1,26 г 9-ацетатного метилового эфира 5Ζ,
1ЗЕ-9-альфа-11-альфа-окси-15-оксо-1бЗ-метил-18,19,20-тринор-17—(5?-метил-2’ -фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты в 25 мл метанола по каплям добавляют в перемешиваемый раствор 0,315 г ИаВН^ в 30 мл метанола, охлажденного до температуры -30с помощью внешней охлаждающей бани.После завершения добавления температуру поддерживают в интервале от -25 до -30°С в течение 20 мин. Затем раствор нейтрализуют уксусной кислотой и смесь оставляют стоять до повышения температуры до комнатной. Раствор разбавляют 50 мл этилацетата и промывают рассолом, сушат и растворитель удаляют выпариванием. Сырую эпимерную смесь 9-ацетатного метилового эфира 5,1ЗЕ-9-алъфа-11-альфа, 15(КЗ)-триокси-16-метил-18,19,20-тринор-17-5’-метил-2’-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты разделяют на два эпимера 153 в 15К хроматографической очисткой на силикагеле с использованием смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 9:1 в качестве элюента, в результате чего получают 0,49 г
3
1489582
4
9-ацетатного метилового эфира 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа,158-триокси-1 6-метил-18,19,20-тринор-17- (5Ζ-метил-2-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты, (·ί)β = +32,7 0 (с-1, хлороформ) и 0,51 г соответствующего 15К эпимера, 9-ацетатного метилового эфира 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 15Е-триокси-16-метил-18,19,20-τρΗΗθργΙ7- ,θ -(5 -метил-2’-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты, («О^ = +9,8" (с-1, хлороформ).
Пример 3. Перемешиваемый раствор 0,25 г 9-ацетатного метилово- 15 го эфира 5Ζ,1ЗЕ-9-альфа,11-альфа,
. 153-триокси-168-метил-18,19,20-тринор- 17-(5 -метил-2 ’ -фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты в 10 мл метанола -обрабатывают растворы 0,10 г 20 нидрата окиси лития в 1 мл воды. Эту смесь перемешивают при комнатной тем-, пературе в течение 6 ч, а затем нейтрализуют до величины рН, равной 6,2 добавлением в нее 10%-ного водного 25 раствора первичного кислого фосфата натрия, подвергают экстракционной обработке этилацетата, промывают рассолом и сушат. Растворитель удаляют с получением 0,22 г 5Ζ, 13Е,-9-аль- 30
фа, 11-альфа, 153-триокси-1бЗтметил-18,19,20-тринор-17-(51 -метил-2’ -фурил) -проста-5,13-диеновой кислоты,
(<Ζ)β = +26,8° (с-1, этанол).
. В соответствии с описанной проце- 35 дурой с использованием 9-ацетатного метилового эфира 5Ζ, 13Е-9-альфа,
11-альфа, 15В-триокси-163-метип- <
-18, 1 9,20-тринор-17-(51 -метил-2’' -фурил)-проста-5, 1 3-диеновой кислоты по- 40 лучают чистую 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 15В-триокси-163-метил-18,19,20-тринор-17-(5’ -метил-2' -фурил)-проста-5,1 3-диеновую кислоту, (</)0 = *5,5 (с-1, "этанол). 45
Осуществлением аналогичной процедуры получают следующие соединения, где величины (^)о приведены для концентраций С-1 в этаноле:
5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-триокск-163-метил-18,19,20-тринор— 17-(2’-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, («Оа = +28,2°;
5Ζ, 1ЗЕ-9-альфа-11-альфа, 153-триокси-163-метил-13,19,20-тринор-17-(3’-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота (а/)^ = +27,5С;
5Ζ, 1ЗЕ—9-альфа, 11-альфа, 153— -триокси-168-этил-18,19,20-тринор-17-(2? -фурил)-проста-5, 13-диеновая кислота (2)а = +29°;
5Ζ, 1ЗЕ-9-альфа-11-альфа, 153-триокси— 1 68—этил-18,19,20-тринор— 17-(3^-фурил)—проста-5,13—диеновая кислота, (<< ) 5> - +24,8е ;
5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-трйокси-163-этил-18,I9,20-тринор-17>-(51 -метил-2’-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота (Λ)ъ = +27в;
5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-три окси-163-метил-18,19,20-тринор-17-(5-этил-2-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, (<)» = +31,6° и соответствующие 1бК-эпимеры, в частности;
5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-триокси-16-К-метип-18,19,20-тринор-17-(2’-фурил)-проста-5,13-диеновая
.'кислота, (<)0= +30,б’;
5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153— -триокси-16К-метил-18,19,20-тринор-17-(3’-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, (οί )а = +31в и 15К эпимеры всех указанных соединений.
Пример 4. В раствор 0,260 г 9-ацетатного метилового эфира 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-триокси-163-метил-18,19,20-тринор-17-(5’ -ме тип-2’ -фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты в 8 мл сухого дихлорметана добавляют 0,126 мл ДГП и 0,010 г η-тблуолсульфокислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре (25°С) в течение 2 ч, затем его разбавляют 50 мл диэтипового эфира и дважды промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, дважды промывают водой, а затем сушат. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт растворяют в 10 мл метанола и добавляют в раствор 0,1 г карбоната калия, затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6ч, после чего его обрабатывают 30%-ным водным раствором первичного кислого фосфата натрия (30 мл) и подвергают экстракционной обработке 4 порциями по 20 мл этилацетата. Органическую фазу промывают, сушат и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток очищают хроматографической обработкой на силикагеле с использованием смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 40:60 в качестве элюента, в результате чего получают 0,265 г чистого 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-три,окси-163-метип-18,19,20-тринор-17-(5 -метил-2’ -фурил)-проста-5,13-ди5
1489582
6
еновая кислота - метиловый эфир-11,15-бис-ТГП-эфир,
Полученный продукт растворяют в 3 мл сухого бензола и 1 мл сухого ДМСО, а затем проводят его реакцию с 0,144 г ДЦК совместно с несколькими каплями пиридинейтрифторацетатного раствора (0,6 мл пиридина и 0,25 мл трифторуксусной кислоты) и пиридина ю в качестве катализатора. Реакционную смесь подогревают до 35°С в течение 1 ч при перемешивании, разбавляют 25 мл бензола, а затем добавляют 2 мл 6%-ного водного раствора первичного 15 кислого фосфата натрия. Илам отфильтровывают, твердую фазу промывают 5 мл бензола, органическую фазу отделяют, четыре раза промывают 2 мл воды, затем сушат и растворитель удаляют в 20 вакууме с получением 0,250 г сырого 5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 158-диокси-165-метил-18,19,20-тринор-17-(5 -метил-2 -фурил)-проста-5,13-диеновая' кислота - метиловый эфир - 11,15-бис- 25 -ΤΠΙ-эфир. Сырой продукт растворяют в 4 мл смеси уксусной кислоты, воды и ТГФ в соотношении 4:2:1 и перемешивают при 40 С в течение 3 ч; смесь . охлаждают 50 мл смеси воды со льдом 30 и четырежды подвергают экстракционной обработке 20 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 10 мл 5%-ного раствора первичного кислого фосфата натрия в воде, 10 мл воды, а затем 35 сушат, растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт подвергают хроматографической обработке на силикагеле с получением 0,128 г чистого метилового эфира 5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 155-ди-40 окси-16-метил-18,19,20-тринор-17—(5? — -метил-2 -фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты (<2 )р = -59,2° (с-1, хлороформ).
Пример 5. В раствор 0,53 г 45 13Е-9-альфа, 11-альфа, 15-триокси-1б8-метип-18,19,20-тринор-17-(2’ -фурил )-проста-13-диеновая кислота-1 1,15-бис-ТГП-эфира в 4,5 мл сухого бензола и 1,5 мл сухого ДМСО добавляют 5θ
0,285 г ДЦК совместно с несколькими каплями пиридинийтрифторацетатного раствора полученного из 0,6 мл пиридина и 0,25 мл трифторуксусной кислоты и пиридина в качестве катализатора. 55 Реакционную смесь подогревают до 30°С в течение 1 ч при перемешивании, разбавляют 20 мл бензола, а затем в нее добавляют 5 мл водного 6%-ного раствора первичного кислого фосфата натрия. Шлам профильтровывают и твердую фазу промывают 20 мл бензола. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и растворитель удаляют в вакууме с получением 0,640 г желтого маслоподобного продукта. Этот сырой продукт подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетата с н-гексаном и несколькими каплями триэтиламина в качестве элюента, в результате чего получают в виде прозрачного маслоподобного продукта 0,480 г 13Е-9-оксо-11-альфа, 158-диокси-168-метил-18,19,20-тринор-17—(2 ’-фурил)-проста-13-еновая кислота-11,15-6ис-ТГП-эфира, ( ·< )в= -85° (С—1, хлороформ). Этот продукт далее растворяют в 10 мл смеси уксусной кислоты с водой в соотношении 2:1 и перемешивают раствор при 40°С в течение 3 ч. Затем смесь резко охлаждают и подвергают четырехкратной экстракционной обработки 20 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, высушивают и растворитель отгоняют в вакууме. Сырой продукт подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 8:2 в качестве элюента, в результате чего получают 0,230 г чистой 1ЗЕ-9—оксй-11-альфа, 15-диокси-16-метил—18,19,20-трипор-17-(2 -фурил)-проста-13-еновой кислоты в виде маслоподобного продукта, (2 )в = -53е (С-1, этанол). В соответствии с той же самой процедурой получают эпимерную 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 15К-диокси-165-метил-18,19,20-тринор-17-(2?-ферил)-проста-1 3-еновую кислоту, (Όβ =
= -72°(С-1, этанол).
I
В соответствии с аналогичной процедурой получают следующие соединения, где величины (2)й приведены для концентрации С-1 в этаноле:
5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 155-диокси-163~метип-18,19,20-тринор-17-(21'-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, («ί )а = -54’ ;
5Ζ, 1ЗЕ-9-ОКСО-11-альфа, 155-диокс.и-1 б5-метил-18, 1 9,20-тринор-1 7-(3’-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, (^)а = -55,4’;
5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 155-диокси-165-этил-18,19,20-тринор-177
1489582
8
-(2’ -фурил)-проста—5,13-дненовая кислота, (^)а = 53,8°;
5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-168-этил-18,19,20-тринор-17-(З1 -фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, (<Л )Л = -56’;
5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-168-метил-18,19,20-тринор-17-(5Ζ-метил-21-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, (°<)с - -61°;
5Ζ, 13Е-9-оксо-11-альфа, 155-диокси-1бЗ-этил-18,19,20-тринор-17-(5 -метил-2г-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, (»< )а= -60,4° ;
5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-163-метил-18,19,2 0-тринор-17-(5’ -этил-2'-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, (о/)а= -68’; ·
13Е-9-оксо (11-альфа, 155-диокси-168-метил-18,19,20-тринор-17-(3Ζ-ферил)-проста-13-еновая кислота,
= -56°;
1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 158-диокси-163-этил-18,19,20-тринор-17-(21-фурил )-проста-1 3-еновая кислота, (<< ) = =-50°;
1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-1бЗ-этил-18,19,20-тринор-17-(З’-фурил)-проста-1 3-еновая кислота, (°()0 =
= -58°;
1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-1 63-метил-18,19,20-тринор-17-(5ζ-метил-21 -фурил)-проста-13-еновая кислота, (Ч)о = -60,5’С;
1ЗЕ-9-ОКСО-11-альфа, 153-диокси-1 63-этил-18,19,20-тринор-17-(5ζ-метил-2 -фурил)-проста-13-еновая кислота, (Ч)а = -64°;
1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-1 68-метил-18,19,20-тринор-17-(5’-этил-2’-фурил)-проста-13-еновая кислота, (о( )^ = -68,7°; а также 15Пи 16К-эпимеры всех перечисленных соединений, в частности:
1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-1 бК-метил-18,19,20-тринор-17-(2 ’.-фурил)-проста-13-еновая кислота, (^)^ = = -68,5° ;
5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-1бК-метил-18,19,20-тринор-17-(2; -фурил)-проста-5,1 8-диеновая кислота, (о0<2 = -71 .
Пример 6. Конверсия блокированной формы соединения I в другое соединение I,
Проводят реакцию раствора 1,65 г 5Ζ, 1ЗЕ-9-альфа-11-альфа, 153-триокси-1б8-метил-18,19,20-тринор-17-(2’-фурил)-проста-5,13-163-метил-18,19, 20-тринор-17-(2 -фурил)-проста-5,13-диеновая кислота - 11,15-бис-ТГПэфира в 20 мл диэтилового эфира с 1 н. раствором диазометана до образования стойкой желтой окраски. Растворитель выпаривают в вакууме с получением 1,67 г сырого метилового эфира, который очищают хроматографической обработкой на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с н-гексаном и триэтиламином в соотношении 50:50:0,1 в результате чего получают 1,48 г сырого 5Ζ 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-триокси 163-метил-18,19,20-тринор-17-(2?-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота метиловый эфир - 11,15-бис-ТГП-эфира, (<7 )а = +36,2 (с-1, хлороформ),
11,15-бис-ТГП-эфирные защитные группы удаляют обработкой водным раствором уксусной кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5, в результате чего получают метиловый эфир 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-триокси-163-метил-18,19, 0-тринор-17-(2 -фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты, (^ ) = +25,04’ (с-1, этанол ).
Пример 7. Конверсия защищенной формы соединения I в другое соединение формулы I.
Раствор 1,12 г 5Ζ, 13Е-9-альфа,
11-альфа, 15^-триокси-16^-метил-18, ιΐ9,20-тринор-17-(2 ’-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота - метиловый эфир-11, 15-бис-ТГТ1-эфира в 20 мл ацетона охлаждают до -25°С, а затем обрабатывают 1,279 мл реактивд Джонса, добавленного в течение 10 мин, поддерживая температуру в интервале от -25 до -30 °С. Реакционную смесь нагревают до -10°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После разложения избытка реактива Джонса добавлением 1 мл изопропанола смесь разбавляют 60 мл бензола, органическую фазу неоднократно промывают насыщенным водным раствором сульфата аммония до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха, в результате чего получают 1,0 г сырого 5Ζ, 13Е-9-ОКСО-11-альфа, 153-диокси-163-метил-18,19,20-тринор-17—(2’ -фурил)-проста-5,13-диеновая кислота метиловый эфир - 11,15-бис-ТПП-эфира. Раствор этого сырого продукта в 4 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды
1 0
9 1489582
подогревают до АО°С и выдерживают при этой температуре в течение 90 мин, а затем резко охлаждают добавлением 100 мл смеси воды со льдом, подвергают экстракционной обработке 200 мл этилацетата и органическую фазу промывают 5£-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Растворитель выпаривают в вакууме и сырой продукт подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем с иопользованием смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 8:2, в результате чего получают 0,337 г чистого метилового эфира 5Ζ, 1ЗЕ-9-οκсо-11-альфа, 15^-диокси-163-метил-18,19,20-тринор-]7-(2'-фурил)-проста-5,1.3-д неновой кислоты, (°/)β=-53,4* , («()<£ = -334,3* (с = 1, этанол 95°) ,
ЯМР-спектрограмма (с С0С13, бч.
1000000 ч.): 0,87 (ЗН, д., СН3-С,? ); 5,35 (2Н, м, дельта - 5,6); 5,60 (2Н, м., дельта - 13,14); 6,00, 6,27, 7,23 (ЗН, фурил).
Аналогичным путем получают следующие соединения, у которых значения («ί )β приведены для концентрации С-1 этанола:
метиловый эфир 5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-163-метил-18,19,20-тринор-17—(3’-фурил)-проста-5,13-диено вой кислоты, (<<)0 = -52*;
метиловый эфир 5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 158-ДИОКСИ-168-ЭТИЛ-18,19,20-тринор-17-(2’-фурил)-проста-5,13-диено вой кислоты, (4)ϊ)= -53°;
метиловый эфир 5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-1 1-альфа, 153-ДИОКСН-1бЗ-этил-18,19,20-тринор-17-(37-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты, (<)$ = -52,5°;
метиловый эфир 5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-1бЗуметил-18,19,20-тринор-17-(5’-метил-2 -фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты, (Ό$ =
- -59,2°;
5Ζ, 13Е-9—оксо-11-альфа, 153-диокси-168-этил-18,19,20-тринор-17-(5 -’ -метил-21-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота, метиловый эфир, («Όε, = -57 ;
метиловый эфир 5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11- альфа, 158-диокси-168-метил-18,19,20-тринор-17-(51-этил-2’-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты, (е/)^ = рил)-проста-5,13-диеновой кислоты;
метиловый эфир 5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11 - а также аналогичны 15К и 16К-эпимеры.
-альфа, 153-диокси-163-метил-18,19,20- Пример 9. Раствор 500 мкг
-тринор-17-(2’-фурил)-проста-5,13-ди- . метилового эфира 5Ζ, 13Е-9-оксо-11еновой кислоты (х)ь = -65°; -альфа, 153-диокси-1бЗ-метил-18,19,2010
15
20
30
1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 155-диокси-168-метил-18,19,20-тринор-17-( 27-фурил )-проста-13-еновая кислота, метиловый эфир, (^)<а= -51,8’;
метиловый эфир 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 158-ДИОКСИ-168-метил-18,19,20-тринор-17-(2 -фурил)-проста-13-еновой кислоты, (<)й = -54*;
метиловый эфир 1ЗЕ-9-оксо-11-альфа, 153-диокси-163-метил-18,19,20— -тринор-17-(51-метил-27-фурил)-проста- 13-еновой кислоты («ί)3= -59 ; и соответствующие 15 и 16 эпимеры.
Пример 8. Конверсия соединения I в его соль.
Раствор 0,203 г 5, 13Е-9-альфа,
15-триокси-16-метил-18,19,20-тринор-1 7-( 27-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты в 5 мл этанола обрабатывают 5 мл‘ 0,1 н. раствора гидрата окиси натрия. Спирт удаляют в вакууме и водный раствор лиофилизуют с получением 0,210 г сухой натриевой соли 25 5Ζ,'1ЗЕ-9-альфа, 153-триокси-1б8~метил-18,19,20-тринор-17-(2’-фурил )-проста-5,13-диеновой кислоты в виде белого порошка, (^)^= +28,7е (с=1, этанол).
Аналогичным путем получают следующие натриевые соли:
натриевая соль 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 158-триокси-163-метип-18,19,20-тринор-17-(3 -фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты;
натриевая соль 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, I53-триокси-163-этил-18,19,20-тринор-17-(27-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты;
натриевая соль 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-триокси-163-этил-18,19,20-тринор-17-(37-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты;
натриевая соль 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 158-триокси-163-метил-18,19,20-тринор-17-(5’-метип-2’-фурил) -проста-5, 13-диеновой кислоты;
натриевая соль 5Ζ, 13Е-9-альфа,
11-альфа; 158-триокси-168-этил-18,19,20-тринор-17-(5’-метил-2’ -фурил)-проста-5, 13-диеновой кислоты;
натриевая соль 5Ζ, 13Е-9-альфа, 11-альфа, 153-триокси-168-метил-18,29,20-тринор-17-(5’-этил-2’-фу35
40
45
50
1
1489582
1 2
-тринор-17-(2’-фурил)—проста—5,13-диеновой кислоты в 6 мл этанола стерилизуют пропусканием через задерживающий бактерии фильтр. Порции по 0,1 мл помещают в 1-миллилитровые ампулы, которые затем запаивают. Содержимое ампулы разбавляют 1 мл раствора трис-гидрохлоридного буфера, величина РН которого составляет 3,6, в результате чего получают раствор, готовый для введения в организм путем инъекции.
Фармакологические свойства соединений, указанных в заготовке от А до Г сравнивают с фармакологическими ' свойствами известных соединений Ег, т.е. природного простагландина Ег и фармакологическими свойствами известных -аналогичных соединений РСЕ,, т.е. 20
2.»
природного простагландина Ег .
Соединение А: 5Ζ, I ЗЕ-9-оксо-1 1о/, 15Б-ДИОКСИ-1б8-метил-18,19,20-тринор-17-(2’-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты сложный метиловый эфир.
Соединение В: 5Ζ, 1ЗЕ-9-оксо-11^,
155-ДИОКСИ-165-метил-18,19,20-тринор-1 7-(2’-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота.
Соединение С: 13Е-9-оксо-1 1^,
155-диокси-1б5-метил-18,19,20 -тринор-1 7—(2*-фурил)-проста-13-еновой кислоты сложный метиловый эфир.
Соединение ϋ: 1ЗЕ-9-оксо-1Ы,
155-диокси-163-метип-18,19,20-тринор-17-(2’-фурил)-проста-13-еновая кислота. ,
Соединение Е: 5Ζ, 1 3Ε-9=(-, 11<<,
165-триокси-165-метил-18,I9,20-тринор-17-(2)-фурил)-проста-5,13-диеновой кислоты сложный метиловый эфир.
Соединение Е: 5, 13Е-94, 11«;,
155-триокси-165-метил-18,19,20-тринор- 17-(2’-фурил)-проста-5,13-диеновая кислота.
Соединение от А до Г, например, в тех случаях, когда они подвергаются испытаниям в качестве противоязвенных агентов, показали, что обладают терапевтическим индексом, превышающим терапевтический индекс РСЕ^, что подтверждается значениями, указанными в табл. 1, в которой представлены данные, относящиеся к противоязвенной активности по отношению к. язвам, вызванным оральным применением э танола для крыс.
Ингибирующая активность по отношению к язвам, вызванным применением
10
15
этанола, определена следующим образом. Для проведения этих опытов использовались самцы крыс весом 190*
-10 г, которым не давали есть в тече.ние 15 ч, но которые имели свободный доступ к воде.
Животные подвергаются обработке путем орального ввода соединений за 5 мин до того, как им вводят 95%-ный этанол, в количестве 2 мл на 1 кг живого веса.
Спустя 1 ч, после ввода крысам этанола, крысы умерщвляются путем шейной транслокации, и производят слив крови, а затем желудки, защемленные у привратного сфинктера и сагсНа, быстро удаляют, заполняют соляным раствором, погружают в 0,4%-ный формалин на 30 с в соответствии с методикой Хансона и Броди (Напзоп Вго<Не, «Т. Αρρί. ΡΗΪ5ΪΟ1 15, 291, 1960), которые открывают вдоль большего искривления и исследуют на язвенную 25 болезнь в соответствии с произвольной шкалой.
Противоязвенный эффект оценивается кривой отклика по дозе и выражен через ЕД^, представляющей собой до30 зу, которая снижает на 50% влияние этанбла. Более того соединения Е и Е исследовали в качестве лютеолитических агентов. Их терапевтический индекс является более высоким по срав·
2^ нению с терапевтическим индексом природного простагландина РСР2, что подтверждается данными, указанными в приводимой далее табл. 2.
Лютеолитическую активность определю ляют следующим образом.
Вирджинские хомяки (Чарльз Ривер, Италия), весом 90-120 г подвергают спариванию каждую ночь со взрослыми самцами. Каждое утро следующего дня
45 берут вагинальные мазки на сперматозоиды и беременные хомяки идентифицировались, как находящиеся в состоянии беременности, равной одному дню.
50 На утро пятого дня беременности указанные животные подвергаются обработке с помощью целевых соединений (в виде растворов в пропиленгликоле), ввод которых осуществлялся подкожно,
55 в количестве 0,1 мл (100 г живого веса). На десятый день беременности ( после лапаротомии при легкой анестезии, проведенной с помощью простого эфира, производят проверку утробы
14
13 1489ί
и, если там не содержится сколько-нибудь заметного зародыша, то беременность считалась прерванной.
С тем, чтобы получить дозу, пре- $ рывающую беременность у 50% животных (ЕГ^ ) используют различные дозы каждого из соединений.
Острая токсичность соединений оценивается на самцах мышей породы СО-1 ю (Чарльз Ривер, Италия).
Целевое соединение, растворенное в пропиленгликоле, вводится животным при различных уровнях дозы (8-13 животных на дозу) путем внутрибрюшного 15 ввода, доза составляет 0,05 мл/Ю г живого веса и производится оценка дозы, вызвавшей смерть 50% животных (ЬС$·# ) к седьмому дню после обработки. 20
Данные, представленные в табл. 1 и 2, показывают, что целевые соединения, оказываются значительно более ак· тивными по сравнению с природными · аналогами.
Таблица 1
Соединение Противоязвенная активность ЕДЛ, мг/кг Острая токтоксичность 50, мг/кг
РОЕ. 36 500
А 0,33 400
В 0,25 380
С 0,8 380
П 0,5 370
Таблица2
Соединение Лютеолитическая активность ЕД^ мг/кг Острая токсичность 50,мг/кг
РОСР 0,048 53
Έ 0,0025 81
Р 0,0020 80

Claims (2)

  1. (57/ : СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ФУРИЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 16-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ общей формулы
    где К - ОН водород или С,-С<-алкил;
    В, - гидроксильная группа;
    ΓΪ£ - водород,
    или К, и вместе образуют кетогруппу;
    Е^ - С^-С^-алкил; линия .... - одинарная или цисдвойная связь,
    отличающийся тем, что соединение общей формулы
    где .... и Е^ имеют указанные значения ;
    Е - С^-С^-алкил;
    Е, - гидроксильная группа,
    защищенная в ввде сложного эфира, низшей алифатической кислоты;
    в£ - водород,
    подвергают восстановлению комплексным гидридом щелочного металла в инертном органическом растворителе при (-30) (~25)°С с последующим хроматографическим разделением 158 и 15Е эпимеров, или для снятия защитных групп и получения целевых продуктов формулы '.. (I), где Е = Н, а Е1 - гидроксильная группа, обрабатывают гидроокисью щелочного металла, или после защиты оксигрупп в 11 и 15 положениях в виде тетрагидропиранильных групп, 9-оксигруппу окисляют с последующим снятием тетрагидропиранильной защиты для получения соединения формулы (I), где Е, и Е^, взятые вместе, образуют оксогруппу, или переводят соединение формулы (I), где Е = Н, в сложный алкиловый С^-С6~эфир действием соответствующего диазоалкана.
    -311,,,,1489582 АЗ
    1
    1489582
  2. 2
SU843810695A 1983-11-04 1984-11-02 Cпocoб пoлучehия oпtичeckи aktиbhыx фуpилobыx пpoизboдhыx 16-зameщehhыx пpoctaглahдиhob SU1489582A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838329559A GB8329559D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1489582A3 true SU1489582A3 (ru) 1989-06-23

Family

ID=10551287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843810695A SU1489582A3 (ru) 1983-11-04 1984-11-02 Cпocoб пoлучehия oпtичeckи aktиbhыx фуpилobыx пpoизboдhыx 16-зameщehhыx пpoctaглahдиhob

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4585791A (ru)
JP (1) JPS60112782A (ru)
AU (1) AU563999B2 (ru)
BE (1) BE900959A (ru)
CH (1) CH663413A5 (ru)
DE (1) DE3439863A1 (ru)
DK (1) DK524484A (ru)
FI (1) FI844273L (ru)
FR (1) FR2554448B1 (ru)
GB (2) GB8329559D0 (ru)
GR (1) GR80822B (ru)
HU (1) HU193708B (ru)
IL (1) IL73395A0 (ru)
IT (1) IT1177095B (ru)
NL (1) NL8403307A (ru)
SE (1) SE8405514L (ru)
SU (1) SU1489582A3 (ru)
ZA (1) ZA848551B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834498A (en) * 1992-09-21 1998-11-10 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5741810A (en) 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US8063033B2 (en) * 2008-01-18 2011-11-22 Allergan, Inc. Therapeutic beta-lactams
US7960378B2 (en) * 2008-03-18 2011-06-14 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
WO2009131977A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
EP2297085B1 (en) 2008-04-24 2019-03-20 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents
US8569349B2 (en) 2008-05-09 2013-10-29 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7981887B2 (en) 2008-05-09 2011-07-19 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
CA2723894A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutic substituted hydantoins, and related compounds
EP2303836A1 (en) * 2008-05-09 2011-04-06 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
EP3175852B1 (en) * 2012-07-19 2019-03-06 Cayman Chemical Company, Incorporated Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
ES416865A1 (es) * 1972-07-13 1976-03-01 Pfizer Procedimiento para preparar w-pentanorprostaglandinas sus- tituidas en la posicion 15.
US3956284A (en) * 1972-07-13 1976-05-11 Pfizer Inc. Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
US4404372A (en) * 1977-06-13 1983-09-13 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
IT1088966B (it) * 1977-11-15 1985-06-10 Erba Carlo Spa 13,14-dideidro-prostaglandine
US4543353A (en) * 1981-11-27 1985-09-24 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins

Also Published As

Publication number Publication date
HUT35637A (en) 1985-07-29
CH663413A5 (de) 1987-12-15
JPS60112782A (ja) 1985-06-19
ZA848551B (en) 1985-06-26
SE8405514L (sv) 1985-05-05
GB2149788B (en) 1987-04-08
DK524484A (da) 1985-05-05
IL73395A0 (en) 1985-02-28
IT8423390A0 (it) 1984-10-30
US4585791A (en) 1986-04-29
FI844273L (fi) 1985-05-05
GB8329559D0 (en) 1983-12-07
NL8403307A (nl) 1985-06-03
GR80822B (en) 1985-03-04
IT1177095B (it) 1987-08-26
DK524484D0 (da) 1984-11-02
FI844273A0 (fi) 1984-10-31
GB8427678D0 (en) 1984-12-05
HU193708B (en) 1987-11-30
AU3494584A (en) 1985-05-09
FR2554448B1 (fr) 1987-07-24
IT8423390A1 (it) 1986-04-30
BE900959A (fr) 1985-05-02
DE3439863A1 (de) 1985-05-23
SE8405514D0 (sv) 1984-11-02
AU563999B2 (en) 1987-07-30
FR2554448A1 (fr) 1985-05-10
GB2149788A (en) 1985-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1489582A3 (ru) Cпocoб пoлучehия oпtичeckи aktиbhыx фуpилobыx пpoизboдhыx 16-зameщehhыx пpoctaглahдиhob
CA1079725A (en) Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture
DE2659215A1 (de) Prostaglandin-analoga
DE2513212A1 (de) 16-oxidierte prostansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
DE2704933A1 (de) Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung
JP2736258B2 (ja) マクロライドのレチノイン酸エステル、その製造方法及びこれを含有する化粧料組成物
JPS59167567A (ja) ４，４，５，５―テトラデヒドロ　ｐｇｅ↓１
DE2714129A1 (de) Prostaglandinderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2627673A1 (de) Prostaglandinartige 1,15-lactone sowie verfahren zu deren herstellung
EP0051558B1 (de) Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2638827A1 (de) Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta
US4330553A (en) 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4312882A (en) Thienyoxy and furyl containing analogs of prostacyclin and their use as medicaments
CA1072971A (en) 9-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenzo (b) (d) pyrans and pyranones
US4018804A (en) Intermediate for synthesis of Thromboxane B2
US4020173A (en) 4α,6-Dihydroxy-2β-carboxaldehyde-3α-tetrahydropyranacetic acid γ-lactone, 6-alkyl ethers
US4048194A (en) 6α-Methoxy-4α-hydroxy-2β-hydroxymethyl-3.alpha.-tetrahydropyranacetic acid 4α γ-lactone ethers and acylates
EP0031426B1 (de) 7-Oxo-PGI2-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
HU184735B (en) Process for preparing new prostaglandin derivatives of the 6-oxo-pge down 1 series
EP0163672B1 (de) 20-alkyl-7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2542686A1 (de) 2a,2b-dihomo-15-methyl- und -15- aethyl-pgf-und pge-verbindungen und verfahren zu deren herstellung
IE41470B1 (en) (3 -hydroxy-2 -(substituted 1-alkenyl)-5-oxo-1 -cyclopentyl)heptanoic acids
DE2716075A1 (de) Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga
EP0659728A1 (en) 4-hydroxy-2-cyclopentenone derivative and carcinostatic and osteogenesis promoter containing the same
IE47626B1 (en) 15-substituted-w-pentanorprostaglandin derivatives