SU1452477A3 - Способ получени 3,4,5-триметоксибензонитрила - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к нитри-. лам ароматических карбоновых кислот, в частности к получению 3,4,5-тримет- оксибензонитрила, который используетс  в качестве промежуточного продукта в химической промьгашенности. Цель - упрощение процесса.Получение целевого продукта ведут из 3,4,5-три- метоксибензойной кислоты, мочевины и сульфаминовой кислоты при мол рном соотношении 1:2:(2-2,5) и 190- 200 С. Предпочтительно используют сульфаминовую кислоту, полученную in situ из хлорсульфоновой кислоты и мочевины, вз тых при мол рном соотношении 1,8:3 в расчете на 1 моль 3,4,5-триметоксибензойной кислоты. Процесс провод т с последующей обработкой реакционной массы водным раствором основани , предпочтительно в присутствии толуола с получением при этом толуольного экстракта, из которого упариванием выдел ют целевой продукт. Водный раствор,полученный после отделени  целевого продукта, обрабатывают кислотой с вьщелением непрореагировавшей 3,4, 5-триметоксибензойной кислоты и возвращают в процесс. Предпочтительно процесс ведут в среде монометилового эфира диэтиленгликол  и отделение целевого продукта ведут фильт; рованием или центрофугированием. Выход 64,7-80%. Способ ведут в одну стадию без использовани  токсичных соединений РЬ. 4 з.п. ф-лы. С/) ел to NU vj

Description

см

Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  3,4,5- триметоксибен онитрила. 3,4,5-Три- .метоксибензонитрил представл ет со- бой известный промежуточный продукт, который примен ют в химической промьш - ленности, особенно в фармацевтической промьшшенности. Этот промежуточный продукт примен ют при получении tO 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметокси- бензил)-пиримидина(триметоприм-бак териальное средство и сульфонамидный потенциатор).

3,4,5-Триметоксибензонитрил при- |5 мен ют также дл  получени  3,4,5-три- метоксибензальдегида,причем последнее  вл етс  труднодоступным производным . Указанное соединение чаще всего получают из 3,4,5-триметоксибензонит-20 рила,

Дл  получени  3,4,5-триметоксибен- зонитрила известно несколько спосо- бов .получени .

Согласно одной группе этих спосо- 25 бов в качестве исходного вещества используют 3,4,5-триметоксибензойную кислоту.

Согласно одному способу 3,4,5- триметоксибензойна  кислота вводит- ЗО

с  во взаимодействие с тионилхлори дом, образовавшийс  3,4,5-триметокси- бензоилхлорид путем взаимодействи  с гидроокисью аммони  перевод т в амид 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, и последнее соединение путем дегидра- тации с помощью оксихлорида фосфора превращаетс  в целевой 3,4,5-три- метоксибензонитрил I.Org.Chem 24, 1387, 1959). 40

Этот способ св зан с различными недостатками. Синтез состоит из трех стадий способа и промежуточные продукты нужно выдел ть. Осуществл емое с помощью тионилхлорида образование дз хлорангидрида кислоты представл ет собой очень корродирующий процесс, который при функционировании вызывает аппаратурные затруднени . Общий выход .трех стадий (в расчете на - 3,4,5-триметоксибензойную кислоту) относительно умеренный.

Согласно другому способу 3,4,5- триметоксибензойна  кислота нагреваетс  с равным количеством роданида свинца.

Недостаток этого способа заключаетс  в том, что используемое соединение свинца очень токсично, и в процессе превращени  выдел етс  сероводород . Этот способ из-за проблем защиты окружающей среды и здоровь  непригоден дл  осуществлени  в промышленности (Berichte,38, 3635, 1905).

Согласно следующему способу (Be- richte немецкого фармацевтического общества, 277, 221-233, 1934) 3,4, 5-триметоксибензойна  кислота нагреветс  с тиоцианатом свинца при 200 С.

Недостатки этого способа идентичны недостаткам указанного метода. Токсические свойства соединений свинца исключают применимость этого способа в промышленности. В цитированных литературных источниках не ук а 3 а ны ник а к и е в ыходы.

Согласно другой группе способов получени  3,4,5-триметоксибензонитри ла в качестве исходного вещества используетс  3,4,5-триметоксибензаль- дегид. Согласно одному способу 3,4, 5-триметоксибензальдегид переводитс  в соответствующий оксим и таким образом полученный 3,4,5-триметокси- бензальдоксим нагревают при кипении с 10-кратным количеством уксусного ангидрида. Осуществл емое в уксусном ангидриде нагревание представ л ет собой чувствительный к воде и вызывающий коррозию процесс. Кроме того , при выборе дорогосто щего дл  конструкций материала в промышленности возникают трудности. В этом литературном источнике не сообщаетс  ни о каком выходе (Berichte,41, 506,1921). Согласно другим способам (T.Am.Chem.Ro,83,2203, 1961; Osterr Chemiker Zeitung,63, 6, 177-182 1962), 3,4,5-триметоксибензальдегид в лед ной уксусной кислоте в качестве среды вводитс  во взаимодействие с нитропропаном и диаммоний- гидрофосфатом. Выход 3,4,5-тримет- оксибензонитрила составл ет 74%. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником длительное врем  (16 ч). .

Недостатки этого способа состо т в том, что реакционна  среда из лед ной уксусной кислоты очень корро- дирую1ца , а нитропропан крайне взрывоопасен и с ним трудно обращатьс .

Кроме указанных недостатков, исход щий из 3,4,5-триметоксибенз- альдегида способ получен1   3,4,5- триметоксибензопитрнла также в промышпеиности нерентабелен, так как 3,А,5-триметокснбенэальдегид  вл етс  очень труднодоступным исходным веществом. 3,4,5-Трнметокси- бенэонитрил можно получать в промышленных масштабах из 3,4,5-тримет- оксибензойной кислоты рентабельно. Однако из-за описанных недостатков при функционировании известные способы не могут осуществл тьс  рентабельно и благопри тно.

Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса и разработка рента- бельно осуществл емого, исход щего из 3,4,5-триметоксибензойной кислоты способа получени  3,4,5-тримет- оксибензонитрила.

Предметом изобретени   вл етс  способ получени  3,4,5-триметокси- бензонитрила из 3,4,5-триметокси- бензойной кислоты,, отличающийс  тем что 3,4,5- триметоксибензойную кислоту ввод т во взаимодействие с мочевиной и сульфаминовой кислотой и затем выдел ют полученный 3,4,5-три метоксибензонитрил при указанном соотношении реагентов, температуре и обработке реакционной массы.

Изобретение основано на том, что в случае, если 3,4,5-триметоксибен- зойнук кислоту ввод т во взаимодействие с мочевиной и сульфаминовой кислотой, то получают 3,4,5-триме- токсибензонитрил с хорошим выходом на единственной стадии способа.

Согласно пЁ)едлагаемому способу сульфаминова  кислота может примен тьс  либо сама по себе, либо она может образовыватьс  in situ в реакционной смеси.

Предлагаемый способ ведут при следующем соотношении реагентов, а именно в расчете на 1 моль 3,4,5-тр метоксибензойной кислоты используют 2 моль мочевины и 2,0-2,5 моль сульфаминовой кислоты. Реакци  может осществл тьс  при 190-200 С; предпочтительно при температуре примерно . Реакци  протекает в течение нескольких часов; врем  реакции сотавл ет 3-5 ч.

Предпочтительно добавл ть к реакционной смеси в качестве разбавител  кип щий выше 200°С растворитель . Дл  этой цели можно примен ть диалкиленгликольмоно- или диалкило- вые простые эфиры (например, дизти- ленгликольдиметиловый эфир или диэтилен1 ликольдиэтиловый эфир) , I-JIH- коли (например, пропилеы ликоль), простые гликолевые эфиры или ароматические углеводороды (например, декалин ). Диэтиленгликольмонометиловый эфир наиболее предпочтительный.

Согласно другому варианту осуществлени  предлагаемого способа

0 сульфаминова  кислота получаетс 

in situ путем взаимодействи  мочевины с хлорсульфоновой кислотой. Взаимодействие мочевины с хлорсульфоновой кислотой может осуществл тьс 

5 при нагревании, при температуре примерно 100°С. 3,4,5-Триметоксибен- зойную кислоту добавл ют по окончании газовыделени . Взаимодействие осуществл етс  при 190-200°С, предпочтительно при температуре примерно 200°С. В этом случае в расчете на 1 моль 3,4,5-триметоксибензойной кис лоты примен ют 3,0 моль мочевины и 1,8 моль хлорсульфоновой кислоты.

5 Реакционную смесь можно обрабатывать различными способами.

Согласно одному способу реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают водным раствором основани 

0 (например,с помощью водного раствора гидроксида щелочного металла). Не- органические соли и непрореагировавша  3,4,5-триметоксибензойна  кислота переход т в водную фазу, а осац дившийс  3,4,5-триметоксибензонитрил можно отдел ть путем фильтрации или центрифугировани .

Согласно другому способу 3,4,5,- триметоксибензонитрил экстрагируют

0 пригодным растворителем (например, толуолом) и экстракт выпаривают.

Пример 1. Смесь 125 кг (0,59 кмоль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 71 кг (1,18 кмоль) моче5 вины и 144 кг (1,48 кмоль) сульфаминовой кислоТы расплавл ют при 140 С, после чего температуру повышают до 190°С. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при этой температуре. Пос0 ле добавки 90 л диэтиленгликольмоно- метилового эфира температура снова повышаетс  до 190°С и реакционна  смесь, перемешиваетс  в течение сле- дуюрщх 2-х ч при этой температуре.

Реакционн то смесь выливают в 1000 л воды, после чего слабо нагревающа с  суспензи  охлаждаетс  до 20°С. После добавки 670 кг 25%-ного водного раствора гидроксида натри 

5

неорганические соли и непрореагировавша  3,4,5-триметоксибензойна  кислота переход т в водную фазу. Суспензию центрифугируют. Получают 95 кг плав щегос  при 90°С 3,4,5- триметоксибензонитрила. Выход 83,5%. После перекристаллизации из метанола получают 76,5 кг 3,4,5-триметокси- бензонитрила. Выход 67,22%. Т.пл. 94°С.

Полученный после центрифугировани  маточный раствор охлаждают до 40-45°С и устанавливают рН равным 1 путем добавки концентрированной со- л ной кислоты. Образовавшуюс  суспензию охлаждают до , выделившуюс  3,4,5-триметоксибензойную кислоту промывают водой до полного освобождени  от кислоты. Получают 50 кг влажной после центрифугировани  3,4,5-триметоксибензойной кислоты . Этот продукт суспендируют в 200 л воды. К суспензии добавл ют вплоть до растворени  25 л водного раство- ра гидроокиси аммони . Нерастворившеес  вещество удал ют путем центрифугировани , а в фильтрате путем добавки концентрированной сол ной кислоты устанавливают рН-значение рав- ное 1. Осадившуюс  3,4,5-триметоксибензойную кислоту центрифугируют, промывают водой до удалени  кислоты и высушивают. Отделенную 3,4,5-триметоксибензойную кислоту (25 кг) возвращают в способ получени  3,4, 5-триметоксибензонитрила. В расчете на прореагировавшую 3,4,5-триметоксибензойную кислоту селективность в 3,4,5-триметоксибензонитрил состав л ет 84,0% (перекристаллизованный 3,4,5-триметоксибензонитрил).

П р и м е р 2, Смесь 396 г (6,6 моль) мочевины, 639 г (6,59 мол сульфаминовой кислоты и 700 г (3,30 моль ) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты нагревают при 190 С в течение 4-х ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавл ют 1,5 л воды, 5 л толуола, и 100 г карбоната кали . Образовавшийс  3,4,5-триметоксибензонитрил переходит в толуольную фазу. Реакционную смесь нагревают 20 мин при и охлаждают до комнатной тем- пературы. После добавки насьщенио- го раствора гидроокиси аммони  и 25 г кост ного угл  раствор фильтруют и фильтрат распредел ют между

776

органической и водной фазой. Толу- ольный слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 1,5 л ацетона и добавл ют 25 i кост ного угл . Смесь нагревают и отфильтровывают . Фильтрат при перемешивании выливают в воду, осадивпшй- с  продукт отфильтровывают и высушивают . Получают 510 г 3,4,5-тримет- оксибензонитрила.Выход 80%-. Т.пл.

93 С.

Значение рН водного фильтрата устанавливают равным 1 с помощью концентрированной сол ной кислоты. Смесь оставл ют сто ть, осадивщийс  продукт отфильтровывают, промьшают водой до нейтральной реакции и высушивают . Таким образом, полученную 3,4,5-триметоксибензойную кислоту (35 г} возвращают в производство 3,4,5-триметоксибензонитрила. Рассчитанна  на прореагировавшую 3,4,5- триметоксибензойную кислоту селективность в 3,4,5-триметоксибензонитрил составл ет 84,3%.

ПримерЗ. К 18,Ог (0,3 моль мочевины при перемешивании и охлаждении водой при температуре ниже 50 С прикапывают 20,4 г (0,18 моль) хлор- сульфоновой кислоты. Смесь нагревают до 100°С и по окончании газовыделени  перемешивают при этой тем пературе. После добавки 21,2 г (0,10 моль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты реакционную смесь перемешивают в течение 4-х ч при 190- , охлаждают до комнатной температуры и добавл ют 100 мл 10%-но- го водного раствора гидроксида натри . Образовавшуюс  суспензию фильтруют, продукт на фильтре промывают водой и высушивают. Получают 15 г 3,4,5-триметоксибензонитрила. Выход составл ет 77,7%. Т.пл.92 С. После перекристаллизации из метанола получают 12,5 г плав щегос  при 3,4,5-триметоксибензонитрила , Выход составл ет 64,7%.

Содержащуюс  в фильтрате 3,4,5- триметоксибензойную кислоту регенерируют описанным в примере 1 способом в количестве 4,5 г. Рассчитанна на прореагировавшую 3,4,5-триметоксбензойную кислоту селективное j в 3,4,5-триметоксибензонитрил составл ет 82,2%.

Предлагаемый способ осуществл ют в одну стадию с получением целевого

7

продукта с выходом 6/4,7-80%. При этом не требуетс  использовани  токсичных: соединений свинца, в процессе превращени  которых выдел етс  сероводород, в результате чего в услови х известного способа возникает проблема окружающей среды и здоровь  (при зтом выход в прототипе не указываетс ).

Claims (5)

1. Способ получени  3,4,5-тримет- оксибензонитрила из 3,4,5-триметок- сибензойной кислоты при повышенной температуре, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса , 3,4,5-триметоксибензойную кислоту подвергают взаимодействию с моче- виной и с сульфаминовой кислотой при мол рном соотношении соответственно равном 1 : 2:2-2, 5 и температуре 190- 200°С с последующей обработкой реакционной массы водным раствором ос- новани , отделением целевого продукта и обработкой водного раствора, полученного после отделени  целевого

продукта кислотой с вьщелением непрореагировавшей 3,4,5-триметокси- бензойной кислоты, которую возвращают в процесс.

2. Способ поп.1,отличаю- щ и и с   тем, что используют суль- фаминовую кислоту, полученную in situ из хлорсульфоновой кислоты и мочевины, вз тых при мол рном соотношении 1,8:3 в расчете на 1 моль 3,4,5-триметоксибензойной кислоты.

3.Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что процесс ведут в среде монометилового эфира диэтилен- гликол .

4.Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что отделение целевого продукта ведут фильтрованием или центрофугированием.

5.Способ поп.1,отлича ю- щ и и с   тем, что обработку водным раствором основани  ведут в присутствии толуола с получением при зтом толуольного экстракта, из которого упариванием выдел ют целевой продукт.