SU1391496A3 - Способ получени азетидинонов - Google Patents

Способ получени азетидинонов Download PDF

Info

Publication number
SU1391496A3
SU1391496A3 SU833543246A SU3543246A SU1391496A3 SU 1391496 A3 SU1391496 A3 SU 1391496A3 SU 833543246 A SU833543246 A SU 833543246A SU 3543246 A SU3543246 A SU 3543246A SU 1391496 A3 SU1391496 A3 SU 1391496A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
amino
carbonyl
oxo
sulfonyl
azetidinyl
Prior art date
Application number
SU833543246A
Other languages
English (en)
Inventor
Бройер Герман
Денцель Теодор
Original Assignee
Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк (Фирма) filed Critical Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1391496A3 publication Critical patent/SU1391496A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  получени  замещенных азетидннонов (ЛЗТ), в частности соединений общей формулы I: (ШКз)(0)-Ш-Б(0)1- -NR , -С ( О) R , где R , - Н или низший алкил, Н - алкил, хлорметил,метокси- метил, фенил, NH,, NHCHj, ( 4- мётил-2,3-диоксопиперазинил-1, 2-ок- сопирролидинил-1, 2-оксооксазолиди- нил-1, 2-оксоимидазолидинил-1, не- или замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-оксиэтил, 2-аминоэтил, NlijJ 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; Hj - группа формулы II или III: CtHs - СНК-С(О) (II); СМ-С(0) (111);где К - -NH-C(o)-N- -CH;),-N(C7H j-)-(CH j) ; М - -(ЯсН- -S-C(NH 5); R - низший алкил или 1-карбоксиизопропил, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных вер;еств указанного класса. Синтез АЗТ ведут из 3-бензилокси- карбониламиноазетидинона-2 и хлор- сульфонилизо1Ц1аната с последующей обработкой полученного продукта гек- саметилдисилазаном или соеди ением формулы IV или V: (СЕ .-Si- E ,-С(о)- -R; (IV); (o)-Ra (V), где R ;-NH,; CHjNH; (CHj)iN; 4-метил-2,3-диоксипипе- разинил-li 2-оксооксазолидинил-1, 2- оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолиди- 2-оксоимидазолидинил-1, не- или замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-аминоэтил, NH 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; R i - низший алкил, хлорметил или метокси- метил; R, указано выше. Далее полу ченньгй продукт ащшируют ацетил (бен- зоил хлоридом с последук1Ш 1м восстановлением в присутствии Pd/C в среде диметилформамида или обрабатывают НВг в среде СНаСООН. Затем ацилиру- ют свободную NH -группу кислотой - Rj-C(o), где Hj указано Bbmic, в среде диметилформамида в присутствии N-гидроксибензотриазола или дицнкло- гексилкарбодиимида. Новые АЗТ про вл ют активность при минимально инги- бирутощей концентрации , 1,276- 10,857 мг/мл и не токсичны. 1 табл. § (У) 00 CD СО О) см

Description

Изобретение относита  к способу получени  новых производных азетидинона , а именно азетидинонов общей формулы
R.NHR
I
3lNn-,1|,
n N-C-NHSO,N- C-Ro и „ II i
О О
(I)
де RI - водород или низший алкил; RJ - низший алкил, хлорметил,
метоксиметил, фенил, аминогруппа , метиламиногруппа, диметиламиногруппа, 4-метил- 2,3-Диоксопиперазинил 1,2- оксопирролидинил-1, 2-оксо- оксазолидинил-1, 2-оксоими- дазолидинил-1, незамещенный или замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-окси- этил, 2-аминоэтил, аминогруппу , 1-метилэтилиденамино- группу или мезил; RJ - группа
.0
CeHg-CH-c-.
NH-CO- N{ N-C2H5
н
о о
или
,0
-С-С II N-0- 4где
N- Д
Н2 М S
- низший алкил или 1-карбоксиизопропил ,
которые обладают антибактериальной активностью и могут найти применение в медицине.
Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известных методов способа получени  новых производных азетидинона, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1. ДикалиЕва  соль /3S/Z//-N-/1/(ацетиламино/сульфонил/- амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/- 2-амино-а-/метоксиимино/-4тиазолацет- амида.
45 но)-4-тиазолуксусную кислоту (450 мг 1 г дициклбгексилкарбодиимида и 150 мг N-гидроксибензотриазола. Полученный раствор перемешивают в тече ние ночи, осадившумс  мочевину отфильтровьшают и растворитель удал ют в вакууме. Оставшеес  твердое вещество хроматографируют на КР-20 с использованием в качестве элюента во ды и в результате получают 400 мг
А. Калиева  соль фенилметилового о эфира /S/-/l-(/ацетиламино/сульфонил) амино/карбонил/-2-оксо-3-ацетидинил/- карбоновой кислоты.
(S)-3- Ц(Фенилметокси)карбоксид амино -2-алетидинон (4,4 г) суспен- 55 продукта, т.пл. 255-2бО°С (разл.).
П р и м е р г. /3S/Z/-2-///2-//1- ////Ацетиламино/сульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-1- /2-амино-4-тиазолил/-2-оксоэтилен/
дируют в сухом этилацетате. Смесь охлаждают до и прикапывают 3,1 г хлорсульфонилизоцианата при перемешивании с такой скоростью, чтобы температура не превышала . Перемешивание при продолжают 20 мин. После этого добавл ют А г гексаметилдисилазана и полученный раствор переме111И7 вают при температуре окружающей среды 12 ч. Добавлйют ацетилхлорид (3,2 г) и полученный раствор снова перемешивают 48 ч. Затем зтилацетат промьшают водой и дважды экстрагируют част ми (по 50 мл) насьш;енного водного раствора бикарбоната. Органический слой удал ют и водную фазу обрабатывают раствором сол ной кислоты до рН 1,0. Б результате экстракции этилацетатом, сушки и вьтарива- ни  растворител  получают 4 г целевого соединени  в сыром виде. Этот продукт раствор ют в системе ацетон/
/вода (1:1), рН устанавливают равным 6,5, растворители удал ют в вакууме и названное кристаллическое соединение отфильтровьгаают с помо- П1ью эфира. В результате дополнительной очистки, осуществл емой методом хроматографии высокого давлени  (НР-20), вода/ацетон (4:1)в качединение , т.пл. 130-135°С (разл.) Н. /33/77/-К-/1-////Ацетиланино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- азетидинил/-2-амино-а-/метоксиимино/- 4-тиазолацетамид, дикалиева  соль,
(s)-Калиевую соль фенилметилово- го эфира /S/-/1-////ацетиламиносуль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динил/карбаминовой кислоты (940 мг) раствор ют в 50 мл сухого диметилформамида и гидрируют в присутствии 500 мг 10%-ного паллади  на угле в течение 30 мин, после чего катализатор отфильтровьшают. К фильтрату добавл ют (z)-2-aминo-a-(мeтoкcиимино )-4-тиазолуксусную кислоту (450 мг} 1 г дициклбгексилкарбодиимида и 150 мг N-гидроксибензотриазола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, осадившумс  мочевину отфильтровьшают и растворитель удал ют в вакууме. Оставшеес  твердое вещество хроматографируют на КР-20 с использованием в качестве элюента воды и в результате получают 400 мг
продукта, т.пл. 255-2бО°С (разл.).
амино/-окси/-2-метилпроп иова  кислота .
А. Монок лиева  соль дифенилмети- лоного эфира 2-///2-///2-//1-//// ацетиламино/сульфоНИЛ/амине/клрбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/1-/2- амино-4-тиазолил/-2-оксиэтилиден/ами но/окси/-2-метилпропановой кислоты
Калиевую соль феиилметилового эфи ра /3/-/1-////ацетиламино/сульфонш1/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (1,38 г, пример IA) гидрируют в сухом диметилформа- миде в присутствии 700 мг 10%-ного паллади  на угле в течение 30 мин, после чего катализатор отфильтровывают . Добавл ют (г)-2-амино-а- 2- (дифенилметокси)-,1-диметил-2-оксо- этокси имино -4-т«азолуксусную ки- слоту (1,32 г), 1,2 г дидикдогексил- карбодиимида и 150 г N-гидроксибен- зотриазола и полученный раствор перемешивают 12 ч. Осажденную мочевину отфильтровывают и растворитель уда- л ют в -вакууме. Полученный осадок раствор ют в 50 мл ацетона, фильтруют и переливают в 100 мл эфира. Осажденное соединение отфильтровывают и сушат с образованием 2,5 г вещества,
Б. /38/%/-2-///2-//1-////Ацетил- амино/сульфонил/амино/карбонил/2-ок- со-3-азетидинил /амино/-1-/2-амино-4- тиазолил/-2-оксоэтилиденамино/-окси/ 2-метйлпропанова  кислота.
Монокалиевую соль дифенилметило- вого эфира 2-///2-//1-////ацетилами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/амино/-1-/2-амино-4-тиа золш1/-2-оксозтилиден/амино7окси/-2- метилпропановой кислоты (2,5 г)суспендируют в 5 мл анизола и охлаждают до 0°С. Медленно при перемешивании прикапывают трифторуксусную кислоту (12 мл), поддержива  при этом тем- пературу 0°С. Через 3,5 ч раствор переливают в 100 мл эфира, осажда  при этом желаемый продукт. Сырой продукт отфильтровывают и очищают методом НР-20 хроматографии с использованием в качестве элюента смеси вода/ацетон (9:1) с образованием 620 мг продукта , т.пл. 225-230 С (разл.).
Приме р 3. Фенилметиловый эфир /1-/////хлорацетил/амино/суль- фонил/амино/-карбонил/-2-оксо-3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты.
(S)-3- (Фенилметокси)карбонил J амино 1|-2-азетидинон (4 Г ) суспен
j 0 5 о
5
0
0
дируют в 150 мл сухого этилацетата. Полученную смесь охлаждают до -50°С, при перемешивании добавл ют 3,3 г хлорсульфонилизоцианата; перемешивание продолжают без обогрева до достижени  температуры О С. Добавл ют К-(триметилсилил)хлорацетамид (6,0 г) и раствор перемешивают в течение ночи . Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат промьшают водой. Органический слой экстрагируют дважды насьпценным водным раствором бикарбоната натри . Щелочной водный слой подкисл ют до рН 1 с помощью 20%-ной сол ной кислоты и дважды экстрагируют порци ми по 150 мл этилацетата. Органические слои объедин ют, сушат и выпаривают досуха. Масл ный оста - ток раствор ют в 50 мл ацетона и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавлени  1 N раствора гидроокиси кали . Растворитель удал ют в вакууме и кристаллический остаток отфильтровывают в присутствии эфира с образованием 3,9 г целевого соединени .
Калиева  соль /3S/R/-N-/2-//1-//// ацетиламино/сульфонил/-амино/карбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-ок- со-1-фенил-этил/-4-этил-2,3-диоксо- I-пиперазинкарбоксамида.
Следу  методике примера 1Б, но замен   (R)-2-амино-а-(метоксиамино)- 4-тиазолуксусную кислоту на (R)-a (4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил амино бензоуксусную кислоту, получают названное соединение, т.пл. 160-165 С (разл.).
П р и м е р 4. Калиева  соль /3S/ Z//2-aMHHo-1-/////хлорацеткп/амино/- сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиа- золацетамида.
Фенилметиловый эфир /1-/////хлор- ацетил/амино/сульфонил/амино/ карбонил /-2-оксо-З-азетидинил /карбаминовой кислоты (1,0 г, пример 3) медленно добавл ют к 20 мл 40%-ного раствора НВг в уксусной кислоте при 10 с, Полученный раствор перемешивают 5 мин. Добавл ют сухой диэтиловый эфир (100 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и тщательно сушат. Такое соединение раствор ют в 50 мл воды, рН устанавливали равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН и полученный в результате раствор сушат вымораживанием . Полученное соединение раствор ют в 50 мл сухого диметилформамида и добавл ют (7)-2-амино-а- (метоксиимино)-4-тиазолуксусную кислоту , 0,04 г Н-гидроксибензотриазо- ла и 0,76 г дициклогексилкарбодиими- да, полученный раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Осажденную мочевину отфильтровывают и растворитель удал ют в вакууме. Остаток хроматографи- рутот с использованием НР-20 смолы (элюент - вода) с образованием 0,19 г продукта, т.пл, 2 5 22G°C.
П р и м е р 5, Дикалиева  соль /ЗБ/г///-2-///1-/2-амино-4 тиазолил/- 2-//1-/////хлораие тил/амине/сульфо- н1ш/амино/карбони1 /--2-оксо-3-аэети- динил/амино/-2-оксоэтилидеи/амино/- окси/-2-метилпропаиовой кислоты,
Фенилмет повый эфир /1-/////хлор- аде тил /амино /сульфонил/ аминокарбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (2,0 г, пример З) добавл ют при при перемешивании к 40 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, через 5 мин получают прозрачный раствор. Медленно прикапывают сухой эфир (200 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Затем белый порошок раствор ют в 50 мл воды и рН устанавливают равным 6,5, полученный раствор сушат вымораживанием. Полученное соединение раствор ют в 100 мл сухого диметилформамида и добавл ют 2,72 г
10
20
25
30
(х)-2-амино-а- 2-(дифенилметокси)- 35 ванием.
получают 2,23 г сырого названного продукта. Очистку провод т методом НР-20 хроматографии (элюент.- вода) с образованием 0,5 г продукта, т,пл, 220-225°С (разл,).
Прим ер 6, Дикалиева  соль /35/77/-2-////1-/2-амино-4-тиазолил/ 2-//1-/////метоксиацетил/амино/суль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети диНИЛ/амино-/2-оксоэтилиден/амино/ок си/-2-метилпропановой кислоты.
А, Монокалиева  соль фенилметипов го эфира /8/-1-/////метоксиацетил/ам но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/карбаминовой кислоты,
(Я)-3- 1 Г(Фенилметокси)карбонил амино -2-азетидинон (4,4 г) суспендируют в 100 мл сухого зтилацетата. Полученную смесь охлаждают до и при перемешивании добавл ют 3,J2 г хлорсульфонилизоцианата, Охлаждение прекращают и, когда температура достигает , получают прозрачный раствор , iepea 30 мин при добавл ют 13,9 г К-триметилсилилметоксиацет амида и перемешивание продолжают 24 ч при температуре окружающей среды . После этого этилацетатный раство промывают водой, сушат и растворитель удал ют. Остаток раствор ют в смеси ацетон/вода (9:1) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН. Ацетон удал ют в вакууме и водный раствор сушат выморажи1 ,1-дкметил-2-оксоэтоксиj-имино -4- тиазолуксусной кислоты, 0,08 г N-гид- роксибензотриазола и 1,52 г дицикло- гексилкарбодиимида и полученный растБ , Дикалиева  соль /3S/Z//-2-///1 /2-амино-4-тиазолил/-2-//1-/////мет- оксиацетил/амино/сульфонил/амино/кар бонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2вор перемешивают 12 ч. Осадок отфиль- оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпро
0
5
0
получают 2,23 г сырого названного продукта. Очистку провод т методом НР-20 хроматографии (элюент.- вода) с образованием 0,5 г продукта, т,пл, 220-225°С (разл,).
Прим ер 6, Дикалиева  соль /35/77/-2-////1-/2-амино-4-тиазолил/- 2-//1-/////метоксиацетил/амино/суль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- диНИЛ/амино-/2-оксоэтилиден/амино/ок- си/-2-метилпропановой кислоты.
А, Монокалиева  соль фенилметипово- го эфира /8/-1-/////метоксиацетил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/карбаминовой кислоты,
(Я)-3- 1 Г(Фенилметокси)карбонил амино -2-азетидинон (4,4 г) суспендируют в 100 мл сухого зтилацетата. Полученную смесь охлаждают до и при перемешивании добавл ют 3,J2 г хлорсульфонилизоцианата, Охлаждение прекращают и, когда температура достигает , получают прозрачный раствор , iepea 30 мин при добавл ют 13,9 г К-триметилсилилметоксиацет- амида и перемешивание продолжают 24 ч при температуре окружающей среды . После этого этилацетатный раствор промывают водой, сушат и растворитель удал ют. Остаток раствор ют в смеси ацетон/вода (9:1) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН. Ацетон удал ют в вакууме и водный раствор сушат выморажиБ , Дикалиева  соль /3S/Z//-2-///1- /2-амино-4-тиазолил/-2-//1-/////мет- оксиацетил/амино/сульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2
тровывают и растворитель удал ют в вакууме. Получеиньй остаток перемешивают с 100 мл сухого эфира и фильтруют . Затем это соединение суспендируют в 6 мл анизола и охлаждают до -15°С. В этот момент прикапывают 12 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании с такой скоростью, чтобы температура не превьшала , после чего перемешивание продолжают при 2 ч. Добавл ют холодньш эфир (200 мп) и осажденное вещество отфильтровывают , промывают водой, сушат и раствор ют в 50 мл смеси аце45
50
Пановой кислоты.
Монокалиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////метоксиацетил/амино /сульфонил /кар бонил/- 2 -оке о- 3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты (0,43 г) раствор ют в 50 мл сухого диметилформамида . Добавл ют палладий на угле (100%, 0,25 г) и через систему бар- ботируют водород в течение 30 мин и при перемешивании. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 0,42 г (Z)- 2-амино-а- 2-(дифенилметокси)-1,1- диметил-2-оксоэтил -аминоj-4-тиазол- уксусной кислоты, 0,01 г N-гидроокситон/вода (i:l), рН устанавливают рав-55бензотриазола и 0,24 г дициклогексилным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН,карбодиимида, полученный раствор пеацетон удал ют в вакууме и оставшийс ремешивают при комнатной температуге
водный раствор сушат вымораживанием,12 ч. Осадок отфильтровывают и раст5
0
Пановой кислоты.
Монокалиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////метоксиацетил/амино /сульфонил /кар бонил/- 2 -оке о- 3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты (0,43 г) раствор ют в 50 мл сухого диметилформамида . Добавл ют палладий на угле (100%, 0,25 г) и через систему бар- ботируют водород в течение 30 мин и при перемешивании. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 0,42 г (Z)- 2-амино-а- 2-(дифенилметокси)-1,1- диметил-2-оксоэтил -аминоj-4-тиазол- уксусной кислоты, 0,01 г N-гидрооксиворитель удал ют в вакууме. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире и осадок отфильтровывают (0,76 г). Это соединение суспендируют в 3 мл анизола и охлаждают до , при перемешивании ме/тленно прикапывают 6 мл трифторуксусной кислоты и перемешивание продолжают так, чтобы температура не превышала . После этого температуру поддерживают в течение 2 ч. Добавл ют холодный диэти- ловый эфир (100 мл) и осадок отфильтровывают , сушат и раствор ют в воде , рН устанавливают равным 6,5 в результате добавлени  1 N раствора КОН и полученный раствор хроматографиру- ют на смоле НР-20 с использованием воды в качестве элюента с образованием 200 мг продукта, т.пл. 245-250 С (разл.).
Пример. Калиева  соль /3S/ г//-2-амиио-К-/ -/////метоксиацетил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- oкco-3-aзeтидинил/ -а-/метоксиимино/- 4-тиазолацетамида.
/S/-/1-/////метоксиацетил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-З- азетидинил/карбаминовую кислоту, фе- нилметиловый эфир, монокалиевую соль (0,5 г) гидрируют в 30 мл сухого ди- метилфорнамида в присутствии 0,25 г 10%-ного паллади  на угле в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 0,22 г (г)-2-амино-а- (метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты , 0,01 г N-гидрооксибензотриа- зола и 0,21 г дициклогексилкарбоди- имида. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток хроматогра- фируют (НР-20, вода в качестве элюента ) с образованием 0,12 г продукта, т.пл, 170-175°С (разл,).
Примере, Дикалиева  соль /3 /ЗБ/г/-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/-2 //1-/////бензоиламино/сульфонил/ами- но/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ами но/-2-оксоэтилен/амино/оксо/-2-метил пропановой кислоты.
А, Калиева  соль фенилметилового эфира (s)-/1-//аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карба- миновой кислоты.
Способ 1. ()-(2-оксо-З-азетиди- нил)карбаминовую кислоту, фенушмети- ловый эфир (11 г) раствор ют в смеси 200 мл апето итрила и 50 мл дихлор- метана. Полученную смесь охлаждают
до -50 С и при перемешивании добавл ют раствор хлорсульфонилизоцианата (9 г) и 25 мл дихлорметана. После нагревани  смеси до медленно добавл ют раствор 6 г аммиака в 60 мл ацетопитрила. Температура реакции повышаетс  до -10°С, затем до . Врем  реакции 3 ч. Осаждаетс 
аммониева  соль названного соединени , ее фильтруют отсасыванием (20 г), Сырой продукт очищают методом НР-20 хроматографии (100-200 меш),элюиру  с помощью 2000 мл смеси воды и сисг темы вода/ацетон (8:2), отбирают фракции объемом 20 мл. За ходом элюиро- вани  след т методом тонкослойной хроматографии. Из фракции 142-154 получают выпариванием 9,3 г продукта.
20
30
Аммониевую соль названного продук та раствор ют в 100 мл воды, расслаивают с помощью 200 мл этилацетата и подкисл ют. После разделени  и промывани  водного сло  двум  порци- ,  ми зтилацетата органический слой промывают насыщенным раствором хлористого натри , сушат с помощью безводного сульфата магни  и выпаривают с образованием 8,1 г названного продукта в виде свободной кислоты.
Способ 2. Смесь, состо щую из фенилметилового эфира (s)-(2-оксо-З- азетидинил)карбоновой кислоты (11 г) в 175 мл дихлорметана, охлаждают до . При перемешивании по капл м
35 в течение 15 мин добавл ют 7,7 г хлорсульфонилизоцианата в 75 мл дихлорметана . Температуру раствора повышают до в течение 30 мин. После этого прозрачный раствор снова охлаж 0 дают до -30°С и добавл ют 8,8 г бис (триметилсилил)амина, растворенного в 30 мл дихлорметана, пропуска  при этом через колбу сухой азот. Через 1 ч повышают реакционную температуру 45 до -15°С в течение 30 мин. Растворитель отгон ют в вакууме и остаток обрабатывают 400 мл эфира с образованием твердого вещества (16,6 г),которое промывают еще 20 мл эфира. Из
50 эфирной маточной жидкости получают вторую партию продукта (4,2 г).
Сырой-материал (18,0 г) с 20 г смолы НР-20 суспендируют в 30 мл воды и смесь подвергают хроматографи55 ческой очистке на колонке с НР-20, провод  элюирование 3 л воды; 2,5 л смеси вода/ацетон ( 4 л смеси вода/ацетон (7:3) или 6 л смеси во91
да/ацетон (6:4). Из последней фракции получают 6,2 г названного продук та, т.кип. 50-152 с,
Б. Калиева  соль фенилметилового эфира /S/-/1-/////бенэоиламино/суль- фонил/амино/карбонил-2-оксо-3-азет11 динил/карбаминовой кислоты.
(5)-1-//Аминосульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаьшно вую кислоту, фенилметиловый эфир, калиевую соль (2,3 г) и 2,2 г карбоната кали  перемешивают в 50 мл сухо го диметилформамида с 5 г хлористого бензоила и 0,6 г диметиламино- пиридина в течение ночи. Растворитель удал ют в вакууме и остаток экстрагируют с помощью этилацетата, Ор ганический слой сушат и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в смеси вода/ацетон (1:9) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН. Ацетон удал ют в вакууме и оставшийс  водный раствор сушат вымора живанием. Очистку полученного в результате белого порошка провод т методом НР-20 хроматографии с использо ванием системы вода/ацетон (9:1) в качестве элюента, в результате получают 1,1 г продукта, т.пл, 96-99 С (разл.).
В. /33/г//-2-///1-/2-Амино-4-тиа- ЗОЛИЛ/-2-//1-////бензоиламино/суль- фонил/амино/карбонил-2-оксо-З-азети- динил/амино/-2-оксоэтилинденамино/- окси/2-метилпропанова  кислота, ди- калиева  соль.
Калиевую соль фенилметилового эфи ра /S/-1-//// бензоиламино/сульфонил амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (0,5 г) гидрируют в 100 мл сухого диметилформамида в присутствии 0,25 г 10%-ного пал лади  на угле в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 0,46 г (8)-2-амино-а-(2-дифенилметг окси-1,1-диметил-2-оксоэтокси)имино 4-тиазолуксусной кислоты, 0,0 г N- гидроксибензотриазола и 0,24 г дицик логексилкарбодиимида и полученный раствор перемешивают 12 ч. Растворитель отгон ют в вакууме и остаток фильтруют в присутствии 100 мл эфира и сушат (0,92 г). Полученное соединение суспендируют в 2 мл анизола, охлаждают до -10°С и при перемешивании добавл ют 4 мл трифторуксусной кислоты. Указанную температуру поддерживают в течение 5 ч. Затем добав
О
5
20
л ют 100 мл сухого эфира и осадивше- ес  соединение отфильтровывают, раствор ют в 5 мл воды и рИ устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН. Полученный в результате водный раствор хроматографируют на смоле НР-20 (использу  в качестве элюата воду), получают 0,24 г продукта, ,0 т.пл. 225-230 С (разл.).
П р и м е р 9. Калиева  соль /3S/ /R//-N-/2-//////бeнзoилaминo/cyльфo нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетиди- нил/амино-2-оксо-1-фенилэтил/-4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазин карбоксамида.
Калиевую соль фенилметилового эфира /5/-1-/////бензоиламино/сульфонил- амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (0,25 г) (пример 8Б) гидрируют согласно примеру 8В. К полученному в результате раствору , при перемешивании в течение ночи добавл ют (н)-а-{(4-этил-2,3-ди оксо-1-пиперазинил) карбонил амино
бензолуксусную кислоту (0,17 г), 0,01 г N-гидроксибензотриазола и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида. Растворитель отгон ют в вакууме и остаток хроматографируют с использова нием НР-20 смолы и смеси вода/ацетон (I9:l) в качестве элюента с образованием 0,14 г продукта, т.пл. 180-185°С (разл.).
Пример 10. Калиева  соль
35 /Зо/7//-2-амино-/ -/////бензоиламино/сульфонил /амино/ карбонил /- 2-оксо- 3-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4- тиазолацетат.
Калиевую соль фенилметилового эфи40 ра /Б/-/1-////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-З-азети- динил/карбаминовой кислоты (0,25 г, пример 8Б) гидрируют согласно примеру 8В. К полученному в результате
45 раствору добавл ют 0,01 г N-гидроксибензотриазола , 0,11 г (г)-2-амино-а- (метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида . После перемешивани  в течение
.JQ ночи при комнатной температуре растворитель удал ют в вакууме и остаток хроматографируют с использованием смолы НР-20 и смеси вода/ацетон (l9:l) в качестве элюента с образо ,-, ванием 0,05 г продукта, т.пл. 205- 210 С.
Пример 11. Фенилметиловый эфир /3/-1-//////ацетилметиламино/
11
сульфо1 ил/ами1 окарбонил/-2-оксо-3- азетидннш1/карбаминовой кислоты.
(Г )-З- (Феиилметокси)карбоиил амиио -2-азетидиион (2,2 г) суспендируют н 100 мл безводного тетрагид фурана и охлаждают до при перемешивании . Добавл ют хлорсульфо- нилизопианат (1,56 г) и температуру поддерживают в течение 30 мин равно . После этого добавл ют 3,51 г гептаметилдисилазана и перемешивают при комнатной температуре в течение
;з,1А
ч.
П
20
30
ночи. Добавл ют ацетилхлорид и раствор перемешивают еще 48 ч. ,г Растворитель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в среде этилацетата и экстрагируют дваж/да водой порци ми по 50 мл. Водный слой отдел ют и этилацетатный раствор сушат с помощью и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в смеси ацетон/вода (9:1), рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 И раствора КОИ и ацетон удал ют в вакууме. Оставпийс  водньш раст-25 поддерживают вор сушат вьмораживанием. Полученное в результате сырое вещество (1,9 г) очищают методом НР-20 хроматографии с образованием 1,03 г продукта.
Калиева  соль /35/7.//-2-амино-Г1- /1-/////2-метилпропаниол/аминосульфо- нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацет- амида.
(s)-3- (Фенилметокси)карбонил амино -2-азетидинон (2,2 г) суспен- 35 дируют в 100 мл сухого этилацетата, охлаждают до -50°С и добавл ют 1,56г хлорсульфонилизоцианата. Через 30 мин при О С получают прозрачный раствор и добавл ют 4,78 г N-тpимeтилcилил-2- метилпропионамида и перемащивают при комнатной температуре 12 ч. Полученный раствор промывают 100 мл воды, сушат и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в смеси вода/ацетон (1:9) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью I N раствора КОН. Ацетон удал ют в вакууме и оставшийс  водный раствор сушат вымораживанием 0,28 г соединени . Это соединение раствор ют в 50 20 мл сухого диметилформамида и гидрируют в присутствии 0,1 г 10%-ного паллади  на угле в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и добав40
45
А. Калиева  соль
эфира /S/-/1-/////а но/сульфонил/амино/
3-азетидинил/кариам
(S)-3-5(Фенилме амино)-2-азетидинон дируют в 300 мл сух рана при . Хлорс ( 11,1 г) в 80 мл сух на и по капл м при добавл ют к получен
него охлаждени  на у чение 30 мин. Добавл лилмочевину (10,5 г ние продолжают при к ратуре в течение ноч удал ют в вакууме и метанола. Полученный шивают 30 мин, раств вают и остаток обраб этилацетата и 100 мл кий слой отдел ют, с ют. После удалени  р сл ный остаток раств ацетона и 10 мл воды вают равным 6,5 в ре ни  1 N раствора гид После выпаривани  ра чают целевое соедине т.пл. 120-125 С (раз
Б. Калиева  соль N-/}-/////аминокарбо нил/амино/карбонил/динил/-а-/метоксиими амида.
Калиевую соль фен ра /S/-/I-/////амино сульфонил/амино/карб тидинил/карбаминовой гидрируют в 100 мл с амида в присутствии
Калиевую соль фенилметилового эфи ра /S/-/I-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-окСО-азе тидинил/карбаминовой кислоты (1,4 г) гидрируют в 100 мл сухого диметилфор амида в присутствии 0,7 г 10%-ного
л ют 0,1 г (S)-2-амино-а-(метоксиими-55 паллади  на угле в качестве каталино )-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г Г -гидроксибе} зотриазола и 0,13 г ди- циклогексилкарбодиимида и полученную
затора. Через 30 мин гидрирование за вершают, катализатор отфильтровывают и добавл ют 0,66 г (Z)-2-aMHHo-a-
10
20
30
,г 25 поддерживают
35 50
40
45
смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удал ют в вакууме и остаток хро- матографируют на смоле НР-20, элюи- ру  системой вода/ацетон (19:1) с образованием 50 мг продукта, т.пл. 185-190°С (разл.).
Пример 12. Калиева  соль /3S/Z//2-aминo-N-/1-/////аминокарбо- нил/амино/сульфонил/амино/карбонил/- 2-оксо-3-азетидинил/-а-/метпксиими- но/-4-тиазолацетамида.
А. Калиева  соль фенилметилового
эфира /S/-/1-/////аминокарбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/кариаминовой кислоты.
(S)-3-5(Фенилметокси)карбонил J амино)-2-азетидинон (13,2 г) суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофу- рана при . Хлорсульфонилизоцианат (11,1 г) в 80 мл сухого дихлормета- на и по капл м при перемещивании добавл ют к полученной смеси. Темпес помощью внеинего охлаждени  на уровне в течение 30 мин. Добавл ют триметилси- лилмочевину (10,5 г) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удал ют в вакууме и добавл ют 200 мл метанола. Полученный раствор перемешивают 30 мин, растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 200 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отдел ют, сушат и фильтруют . После удалени  растворител  масл ный остаток раствор ют в 100 мл ацетона и 10 мл воды и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавлени  1 N раствора гидроокиси кали . После выпаривани  растворител  получают целевое соединение. Выход 11,0г т.пл. 120-125 С (разл.).
Б. Калиева  соль /35/,//-2-амино- N-/}-/////аминокарбонил/аминосульфо- нил/амино/карбонил/2-оксо-3-азети- динил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацет- амида.
Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-/I-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-окСО-азе- тидинил/карбаминовой кислоты (1,4 г) гидрируют в 100 мл сухого диметилформамида в присутствии 0,7 г 10%-ного
55 паллади  на угле в качестве катализатора . Через 30 мин гидрирование завершают , катализатор отфильтровывают и добавл ют 0,66 г (Z)-2-aMHHo-a
131
(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 0,2 г К-г одроксибензотриазола . Дициклогексилкарбодиимид (20 мг) растворенный в 100 мл сухого диметил формамида, медленно прикапывамт в систему при перемешивании в течение 10 ч. Перемешивание продолжают еще 12 ч. Полученную смесь охлаждают до 0°С, осадившуюс  мочевину отфильтровывают , растворитель удал ют в вакууме и остаток хроматографируют н смоле НР-20 с использованием в качестве элюента воды. Выход 900 мг, т.пл. 205-210 С (разл.).
Пример 13. Дикалиева  соль /ЗБ/г/-2-///2-//1-/////аминокарбонил амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- оксо-3-азетидинил/амино/-1-/2-амино- 4-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/ок- си/-2-метилпропановой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового эфира /5/-1-/////аминокарбониламино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- азетидинил/карбаминрвой кислоты (1,98 г, пример 12А) гидрируют в присутствии 1 г 10%-ного паллади  на угле в 200 мл сухого диметилформамид в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 300 мг N-гид- роксибензотриазола и 2,5 г (г)-2-ами но-а-К 2-(дифенилметокси)-1,1-димети 2-оксоэтокси имино -А-тиазолуксусной кислоты. Дициклогексилкарбодиимид (1,1 г), растворенный в 100 мл диметилформамида , медленно прикапывают в систему в течение 10 ч.Затем перемешивание продолжают 10 ч. Растворитель удал ют в вакууме и твердый остаток суспендируют в 10 мл анизола и охлаждают до 0°С. При этой температуре при перемешивании прикапывают 20 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают равной 0°С с помощью охлаждени . Через 3,5 ч реакцию завершают и раствор переливают в 200 мл эфира. Осадок отфильтровывают , сушат и раствор ют в 10 мл смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавлени  1 N раствора гидроокиси кали . Ацетон удал ют в вакууме и водную фазу хроматографируют на НР-20 смоле с использованием в качестве элюента воды . Выход 1,5 г, т,шт. (разл.)
Пример 14. Калиева  соль /3S/R/-/2-//1-/////аминокарбонил/ами но/сульфонил/амино/карбонилУ-2-оксо- 3-азетидииил/амино/-2-оксо-1-фенил
0
5
1496
n
5 5 0
5
14
ЭТИЛ/-4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пиперазйн- карбоксамида.
Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-З- азетидиннл/карбаминовой кислоты (1,34 г, пример 12А) гидрируют в присутствии 0,6 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора в 100мл сухого диметилформамида в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 1,23 г (Е)та- {Г(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил1 амино бензолуксусной кислоты и 100 мг гидроксибензотриаэола, Дициклогексилкарбодиимид (0,8 г) в 100 мл ди- нетилформамида прикапывают при перемешивании в течение 10 ч. Растворитель удал ют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле рН-20 с использованием воды в качестве растворител . Выход 590 мг, т.пл. 198 С (разл.).
П р и м е р 15. Калиева  соль /ЗБ/2//-2-амино-а-/метоксиимино/-Н- /1-///////метиламино/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- азетидинил/-4-тиазолацетамида.
А. Калиева  соль фенилметилового эфира /3/-1-///////метиламино/карбо- нил/амино/сульфонил/амино/карбонил/ 2оксо-З-азетидинил/карбаминовой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-///аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-З-азетидинил/карба- миновой кислоты (1 г, пример 8А) раствор ют в 20 мл сухого диметилформамида . Добавл ют метилизоцианат (500 мг) и раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель удал ют в вакууме и остаток обрабатывают смесью ацетон/эфир (1:1) и фильтруют. Выход 0,9 г, т.пл. 153-160 С (разл.).
Б. Калиева  соль /33/2//-2-амино- а/метоксиимино/-К-/1-//////метилами- но/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-З-азетидинил/-4-тиазолацетамида .
Калиевую соль фенилметилового эфира /Н/-1-///////метиламино/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-З-азетидинил /карбаминовой кислоты (437 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 200 мг 10%-ного паллади  на угле. Через 45 мин реакцию завершают и катализа5
0
тор отфильтровывают. При окружающей температуре и при перемеп инапии добавл ют (Г))-2-а гино-а-(метоксиимино)- А-тиазолуксусную кислоту (220 мг), 30 мг N-гидроксибензотриазола и 300 мг дициклогексилкарбодиимица. Пе- ремешИБание продолжают 12 ч, раствор охлаждают до 0°С и осадивгауюс  мочевину отфильтровывают. Растворитель маточной жидкости удал ют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле НР-20 с использованием воды. Выход 305 мг, т.пл. 220-225 С (разл.).
Пример 16. Калиева  соль /ЗС/Н//-4-этил-Г1- 2-//1-////метил/ метил амипо/карбонил/аьшио/сульфоНИЛ/ амиио/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амино/-2-ОКСО-1-фенилзтил/-2,3-диок- со- 1 -пиперазинкарбоксамида.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /К/-/1-////метил/кар- бонил/амино/сульфонил/амино/карбонил- 2-оксо-З-азетидинил/карбаминовой кислоты .
4,4 г (о)-3- Г(фенилметокси)кар- бонил амино -2-азетидинона суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофура- на и полученную смесь охлаждают до -10 с. При зтой температуре добавл ют 1,6 г хлорсульфонилизоцианата и реакционной смеси дают достичь комнатной температуры. 5,2 г триметил- силил-К,К-диметилмочевины добавл ют и при комнатр1ой температуре продолжают перемешивание
удал ют в вакууме, а остаток раствор ют в 100 мл этилацетата. Органический раствор дважды промывают порци ми воды по 50 мл, 50 мл 2н. фос10
15
20
тиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (900 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 400 мг 10%-ного паллади  на угле. Спуст  30 мин поглощение водорода прекращаетс . Катализатор отфильтровывают и при перемешивании добавл ют 700 мг (Н)-с - {4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинил)карбонил -аминоЗ бензол- уксусной кислоты, 100 мг N-оксибензо- триазола и 600 мг дициклогексилкар- бодиимида. Спуст  12 ч при комнатной температуре выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают, растворитель удал ют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на смоле НР-20, использу  в качестве элюента смесь вода/ацетон (|9:1). Выход 700мг, т.пл. 1 (разл. ).
П р и м е р 17. Дикалиева  соль /38/г//-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/- 2-//1-////метил/метиламнно/карбонил/ амино/сульфонил/амино/кар6онил-2-ок- со-3-азет щинил/амино/-2-оксоэтш1и- ден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/l-////мeтил/мe- тилaминo/кapбoнил/aминo/cyльфoнил/ амино/карбонил/-2-оксо-З-азетидинил/ карбаминовой кислоты (900 мг, пример 16А) гидрируют в 50 мл сухого ди
2 ч. Растворитель 35 метилформамида в присутствии 450 мг
10%-ного паллади  на угле в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и при перемешивании при комнатной температуре добавл ют 1 г (Z)-2-aMH25
30
форной кислоты и рассолом. Органичес- но-с/- (Г2-( дифенилметилокси)-1 , 1-диме- кий слой выпаривают досуха, остаток тил-2-оксоэтокси имино}-4-тиазолук- раствор ют в 50 мл смеси вода/ацетон сусной кислоты, 100 мг N-оксибензо- (1:1), рН устанавливают равным 6,5 триазола и 600 мг дициклогексилкарбо- 1н. гидроокисью кали . Ацетон выпаривают в вакууме и водный раствор cyuiaT вымораживанием до получени 
45
диимида. Спуст  12 ч раствор охлаждают до 0°С и выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают. Раствор выпаривают досуха и остаток отфильтровывают с 50 мл зтилацетата. Неочищенное соединение суспендируют в 2 мл анизола , охлаждают до -5 С и прикапывают 6 мл трифторуксусной кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру 0°С. Спуст  2 ч добавл ют 100 мл сухого зфира и осадок отфильтровывают , промывают эфиром и сушат. Неочищенное соединение раствор ют в 20 мл ВОДЬ и рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью кали . После вымораживанием неочищенную калиевую соль
неочищенного целевого соедине- , достаточно чистого дл  дальней8 г
ни 
шего использовани  в последующих
реакци х.
Б. Калиева  соль /Зо/К/-4-этил- К-/2-// 1-////метил (метиламино) карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил 2-оксо-З-азетидинил/амино-2-оксо-1- фенилэтил/-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамида .
Калиевур соль фенилметилового сложного эфира /Г/-/1-////метил//мено-с/- (Г2-( дифенилметилокси)-1 , 1-диме- тил-2-оксоэтокси имино}-4-тиазолук- сусной кислоты, 100 мг N-оксибензо- триазола и 600 мг дициклогексилкарбо-
диимида. Спуст  12 ч раствор охлаждают до 0°С и выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают. Раствор выпаривают досуха и остаток отфильтровывают с 50 мл зтилацетата. Неочищенное соединение суспендируют в 2 мл анизола , охлаждают до -5 С и прикапывают 6 мл трифторуксусной кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру 0°С. Спуст  2 ч добавл ют 100 мл сухого зфира и осадок отфильтровывают , промывают эфиром и сушат. Неочищенное соединение раствор ют в 20 мл ВОДЬ и рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью кали . После вымораживанием неочищенную калиевую соль
хроматографируют на смоле НР-20, элю- иру  водой, а затем сушат вымораживанием . Выход 400 мг, т.пл. 220 С (разл.).
Пример 18. Калиева  соль /5/г//-2-амино-с(-(метоксиимино)-Н- /1-////метил/метиламино/карбоиил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/-4-тиазолацетамида.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1 ////метил//ме- тиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (440 мг, пример ISA) гидрируют по примеру 5. 220 мг (й)-2-амино-(метоксиимино)- 4-тиазолуксусной кислоты, 50 мл К-ок- сибензотриазола и 250 мл дициклогек- силкарбодиимида добавл ют после удалени  катализатора. Перемешивание при комнатной температуре продолжают 12 ч. Растворитель удал ют в вакууме а остаток хроматографируют на смоле НР-20, использу  в качестве элюента смесь вода/ацетои (9:1). Выход 350 мг (выделено сушкой вымораживанием), т.пл. 192 С (разл.).
П р и м е р 19. Калиева  соль /35/г//-2-///1-(2-амино-4-тиазолил)- 2-//1-/////(диметиламино;карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонш1/-2-ок со-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтили- ден/амино/-2-метилпропановой кислоты
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////(диметил амино)карбонил/амино/сульфонил/амино карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карба- мниовой кислоты.
4,4 г (в)-3- (фенилметокси)йарбо- нил амино -2-азетидинона суспендируют в 150 МП этилацетата и охлаждают до -15°С. Добавл ют хлорсульфонилизо цианат (3,0 г) и полученную смесь перемешивают при до получени  прозрачного раствора. Добавл ют 2 г Н,И-диметилмочевины и 2 г триэтилами на и перемешивание продолжают в течение ночи. Осадок отфильтровывают и маточный раствор промывают двум  порци ми воды по 50 мл, 50 мл 2н. фосфорной кислоты и рассолом. Растворитель удал ют в вакууме, а остаток раствор ют в 50 мл смеси вода/ацетон (1:1). рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью кали . Ацетон удал ют в вакууме, а водный раствор сушат вымораживанием. Получают 7 г неочищенного целевого соединени , которое
0
5
достаточно чисто дл  дальнейшей работы .
Б. Калиева  соль /3S/7V/-2-///1- /2-амино-4-тиазолил/-2-// -/////(диметиламино )карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амино/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2- метнлпропановой кислоты.
451 мг калиевой соли фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////(ди- метиламино)карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты раствор ют в 50 мл безводного диметилформамида, добавл ют 200 мл 10%-ного паллади  на угле и водород барботируют через раствор в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 450мг (г)-2-амино-о - 2-(дифенилметокси)- 1,1-диметил-2-оксоэтоксн имино -4- тиазолуксусной кислоты, 100 мг N-OK- сибензотриазола и 300 мг дициклогек- силкарбодиимида, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и растворитель удал ют в вакууме. Остаток хроматографируют , использу  смолу НР-20 и смесь вода/ацетон (7:3) в качестве
0 элюента. Бензгидриловый сложный эфир целевого соединени  (600 мг) выдел ют сушкой вымораживанием. Это соединение суспендируют в 2 мл анизола, полученную смесь охлаждают до -10°С
5 и медленно прикапывают 4 мл трифтор- уксусной кислоты таким образом, чтобы температура не превьш1ала . После этого перемешивание при продолжают 2-5 ч. Целевое соединение
0 осаждают, добавл   100 мл эфира, отфильтровывают, раствор ют в 5 мл воды и рН устанавливают 6,5 с помощью 2н. гидроокиси кали . Полученный раствор хроматографируют на смоле
5 НР-20, использу  в качестве элюента воду. Выход 280 мг, т.пл. 191 С (разл.)т
П р и м е р 20. Дикалиева  соль /3S/Z//-2-///l-(2-амино-4-тиазолил)Q 2-111-/////(3-этил-2-оксо-1-имидазо- лидинил)карбонил/-амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ амшхО/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2- метилпропановой кислоты.
А.Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /S/-/ -/////(3-этил-2- оксо-1-имидазолидинил)карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азетидинил/карбоновСй -кислоты.
5
1913
(S)-3- 5(Фенилметокси)карбоиил аминоj-2-а етипиион (6,6 г) суспендируют в 200 мл безводного этилаце- тата и получеинук) смесь охлаждают до -IS c. При этой температуре добавл ют 5 г хлорсульфоиилизонианата и при перемешивании при О с получшот про-  рач11ьп ( растпор (Ю мин) .Добавл ют 4 г триэтиламина и 5,2 г 1-амино-карбонил-3-этилимидазолидин 2-она и перемешивание продолжают еще 12 ч. Ре- акционн то смесь прог-ывашт двум  порци ми воды по 50 мл, 50 мл 2н, фосфорной кислоты и рассолом. Органическую фазу выпари}зают досуха, остаток раствор ют в I50 мл снеси вода/ацетон ( 1: ) и рМ устанаппивают 6,5 1н. гидроокис} Ю кали . Ацетон отгон ют в вакууме и оставшийс  вохшый ра- створ отн т пымора,л 1 анием. Целевое неочищенное соединение 2,2 г достаточно чисто дл  исноль говани  в дальнейших реакци х,
Б.Дикалиепа  соль /3S/7,//-2-///1- (2-амино-4-тиазолил/-2-//1-//////3- ЭТИЛ-2-ОКСО-1-имидазолидиннл/карбо- нил/амино/сульфо ил/aминo./кapбo;п л./- 2-oкco 3-aзeтидинил/aмьIIo/-2-oкco- этилидeн/aминo/oкcи-2-мeтилпpoпaнo вой кислоты.
520 мг калиевой соли фе)илметило-- вого сложного эфира /S/-1-//////3ЭТИЛ-2-ОКСО- 1 -ИМИДазО: ИДИНИЛ/КЯрГ)Онил/амино/сульфонкп/амино/карбонил-2- оксо-3-азетндинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 50 мл безводного ди- метилформамида в присутствии 200 мг 10%-ного паллади  ил угле в течение iO мин. Катализатор отфильтровывают, добавл ют 460 мг ( Z ,1-2-амино-,-У Г2- (дифенилметокси)-1,1-димeтил-2-oкco- этoкcиJиминo j -4-тиазолуксусной кисло- Tbi, 100 мл Н-оксибензотриазола и 300 мг дициклогекси,пкарбодиимида и
раствор перемешивают в течение ночи,
Растворитель отгон ют в вакууме и остаток отфильтровывают с этилацетатом, суспендирун т в 2 мл анизола и охлал- дают до . 4 мл трифтсруксусной кислоты ппикапъшают с такой скоро- стью, что температура не превышает -5 С. Перемешивание при этой температуре продолжают 2 ч. После добавлени  100 мл эфира выпавший осадок отфильтровывают , раствор ют в 10 мл воды , рН устанавливают 6,5 н. гидроокисью кали  и водный раствор хромато- графирч ют н  flP-20, исдользу  в ка5
1/4
Q n
5
5
5
0 5
9620
честве злюента воду, и сушкой вымораживанием выдел ют целевое соедине- iHie. Выход 250 мг, т.пл. 245 С разд.
П р и м е р 21. Калиева  соль /ЗЯ/7.//-2-амино-о/-/этоксиимино/-1- //////3-этил-2-аксо-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/-4-тиазол- ацетамида.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /5/-1-//////3-этил- 2--ОКСО-1 -имидазолидинил/карбонил/ами- 1ю/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- З-азетидинкп/карбаминовой кислоты (520 мг, пример 20А) гидрируют в 50 мл диметнлформамида в присутствии 200 мг 10%-ного паллади  на угле в течение 40 мин. Катализатор отфиль- тровьшают и добавл ют 230 кг (Z)-2- амино-о(-( этоксиимино)-4-тиаэолуксус- ной кислоты, 100 мг N-оксибензотриа- зола и 300 мг дициклогексилкарбоди- имида. Раствор перемешивают при комнатной температуре 12 ч. После этого растворитель отгон ют в вакууме, а остаток отфильтровывают этилацетатом . Очистку полученного соединени  провод т хроматографически на НР-20, использу  в качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1), и целевое соединение выдел ют суржой вымораживанием, Выход 420 мг, т.пл. 125 С.
П р и м е р 22. Калиева  соль /ЗЯ/%//-2-амино-М-/1-//////3-этил-2- оксо- -и1-1Идазолидинил/карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- 3-азстидилинил-о;-/метоксиимино/-4- тиазолацетамида. По примеру 21, однако замен   (Z)-2-aминo-в -(этoкcи- иминo )-4-тиазолуксусную кислоту на (л .)-2-aMHHo-N-(MeTOKCHHMHHG)-4-THa- эолуксусную кислоту, получают 400 мг целевого соединени . Т.пл. (разл. ).
Пример 23. Калиева  соль /35/Р.//-4-этил-М-/2-//1-//////3-этил- 2-оксо-1-имидазолидинил/амино/суль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динил/амино/-2-оксо-1-фенилзтил/- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамида.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////3-этил-2- ок с о- -имидаз олидинил/карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- J-азетидинил/карбаминовой кислоты (520 мг, пример 20А) гидрируют в 50 мл диметилформамида в присутствии 200 мг 10%-ного паллади  на угле в
течение ДО мин. После отфильтровыва- ни  добавл ют 330 мг (К) Г(4-этил - 2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил амино 6ензолуксусной кисло1Ъ1, 300 мг дициклогексилкарбодиимида и 100 мг N-оксибензотриазола и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Затем раствор выпаривают в вакууме досуха и остаток фильтруют с этил детатом. Очистку полученного соединени  провод х хро- матографически на оюла НР-20, использу  Б качестве лптоента смесь вода/ацетон (9:). Б1КОД АЗО мз, т.пл, lerc (разл.),
П р и м е р 2Д. Калиева  соль / 3S /Z //- 2-амино-с - /.четоксиимино/-1 - //////А-этил-2,3 диоксо 1-пиперази- нил/карбонил/ими 1о/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ 4-тиа золацетамида.
А.Калиева  соль фенилметилового ложного эфира /5/-1-////// 4 эт1Ш-2,3
Ш
IS
20
р; гидрируемому раствору добавл ют 210 мг (м)2-амино-с/-(метоксиимин Д-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N оксибензотриазола и 300 мг дицикл 1 ексилкарбодиимида и перемешивают раствор при 20°С 16 ч. Растворител удал ют в вакууме, остаток фильтр ют этилацетатом и полученное соед Г1ение хроматографируют на смоле Н использу  в качестве элюента смес вода/ацетон (9:1), Выход 280 мг.
Пример 25, ф калиева  сол /ЗС/г//-2-///2-//1 /////4-этил-2, диоксо-1-пиперазинш /карбонил/ами сульфонил/амино/карб иил/ -2-оксоа 3 е тид ин ил / -1 - / 2 - э мино - 4 - ти а 3 ол и л оксоэтииГ1иден/амнно/окси/--2-метилп пановой кислоты,
Калие.вую соль фенилметилового сложного эфира /Е/-/1-//////4-этил 2 f 3-ДИОКСО--1 -пиперазннил/карбонил ам1пю/cyльфoнил/a rннo/кapбoнил/-2- oкco-4-; зeтидинил/карбаминовой КИ
диоксо-1-пиперазинил/карбонил/амино/ г ™ ( мг, пример 24Л) гидрируют
- гг.
30
35
40
сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3 аэетидинил/карбаминовой кислоты,
( S)-3- {(Фенилметокси)карбонил аминоJ-2-азетидинон (4,4 г) суспендируют в 200 мл этилацетата при -15 С затем при перемешивании добавл ют 3 г хлорсульфонилизоцианата. Через
15мин при О с получают прозрач№1Й раствор. Добавл ют .,5 г триэтилами- на и 4 г 1 аминокербонил-4-этил 2,3- дноксолиперазина и перемешивают
16ч. Полученную смесь прог-ывают дву- м  порци ми воды по 50 мл, 50 мл
2н, фосфорной кислоты и рассолом. После выпаривани  растворител  остаток раствор ют в 100 мл смеси ацетон/вода (1:1) и рН устанавливают 6,5, ацетон отгон ют и сушкой вымораживанием получают 8 г неочищенного соединени ,
Б, Калиева  соль /ЗБ/%//-2-амино ID/-/меток CHHMHHo/-N-/ 1 -// ////4-этил- 2,3-диоксо 1-пиперазинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- оксо-3-азетидинил/ 4-тиазолацетами- да,50
548 мг калиевой соли фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////4- этил-2,3-диоксо-1-пипераэинил/карбо- нил/амино/сульфонал/амино/карбонил/- 2-оксо-З-азетидинил/карбаминовой ки- 55 слоты гидрируют в 50 мл диметилформ- амида в присутствии 270 мг -10%-ного паллади  на угле в течение 45 мин.
в 50 мл диметилформамида в присут вии 270 мг 10%-ного паллади  на у в течение 45 мин. После удалени  тализатора добавл ют 450 мг (з)-2 , ,мино-.- 2-(дифенш1метокси)- 1 ,1-д 1- етил -2-оксоэтокси J-имиис 4-тиаз уксус-ной кислоты, 100 мг N-оксибе . -к) 1 риазола и 300 мг дициклогексил .. ,арбодиимида. Этот раствор перемеш пают 16 ч. Растворитель удал ют в ьакууме, а остаток фильтруют с эт ацетатом. Неочищенный бензгидрило сложный эфир Кбшевого соединени  суспендируют в 2 мл анизола, охлаж ют до и при перемешивании п капывают 4 мл трифторуксусной кисл гы, Температуру поддерживают при в течение 2 ч. Добавл ют эфир (100 мл) И выпавший осадок отфильтровывают , сушат и раствор ют в 5 вод1,1з рН устанавливают 6,5 и получ ный раствор хроматографируют на см пе НР-20, использу  в качестве элю ента воду, 180 мг целевого соедин нии выдел ют сушкой вымораживанием
Пример 26, Калиева  соль /3S/R//--4-3THn N-/2-//I-//////мети амино/карбонил/амино/сульфонил/aми нo/кapбoнил/-2-oкco-3-aзeтидинил/ амино/-2-оксо-1-фенилэтил-2,3-диок
со- -пиперазинкарбоксамнда.
Калиевую соль феиилметилового сложного эфира /Г/-/1-//////метила но/к ар б онил/амино/сульфо нил/амино
0
р; гидрируемому раствору добавл ют 210 мг (м)2-амино-с/-(метоксиимино)- Д-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N- оксибензотриазола и 300 мг дицикло- 1 ексилкарбодиимида и перемешивают раствор при 20°С 16 ч. Растворитель удал ют в вакууме, остаток фильтруют этилацетатом и полученное соеди- Г1ение хроматографируют на смоле использу  в качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1), Выход 280 мг.
Пример 25, ф калиева  соль /ЗС/г//-2-///2-//1 /////4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинш /карбонил/амино/ сульфонил/амино/карб иил/ -2-оксо3- а 3 е тид ин ил / -1 - / 2 - э мино - 4 - ти а 3 ол и л / 2 - оксоэтииГ1иден/амнно/окси/--2-метилпро- пановой кислоты,
Калие.вую соль фенилметилового сложного эфира /Е/-/1-//////4-этил- 2 f 3-ДИОКСО--1 -пиперазннил/карбонил/ ам1пю/cyльфoнил/a rннo/кapбoнил/-2- oкco-4-; зeтидинил/карбаминовой КИСЛО
™ ( мг, пример 24Л) гидрируют
гг.
в 50 мл диметилформамида в присутствии 270 мг 10%-ного паллади  на угле в течение 45 мин. После удалени  катализатора добавл ют 450 мг (з)-2- ,,мино-.- 2-(дифенш1метокси)- 1 ,1-ди- 1- етил -2-оксоэтокси J-имиис 4-тиазол- уксус-ной кислоты, 100 мг N-оксибен- .-к) 1 риазола и 300 мг дициклогексил- ..,арбодиимида. Этот раствор перемеши- пают 16 ч. Растворитель удал ют в ьакууме, а остаток фильтруют с этил- ацетатом. Неочищенный бензгидриловый сложный эфир Кбшевого соединени  суспендируют в 2 мл анизола, охлаждают до и при перемешивании прикапывают 4 мл трифторуксусной кисло- гы, Температуру поддерживают при в течение 2 ч. Добавл ют эфир (100 мл) И выпавший осадок отфильтровывают , сушат и раствор ют в 5 мл вод1,1з рН устанавливают 6,5 и полученный раствор хроматографируют на смо- пе НР-20, использу  в качестве элюента воду, 180 мг целевого соединении выдел ют сушкой вымораживанием.
Пример 26, Калиева  соль /3S/R//--4-3THn N-/2-//I-//////метил- амино/карбонил/амино/сульфонил/aми- нo/кapбoнил/-2-oкco-3-aзeтидинил/ амино/-2-оксо-1-фенилэтил-2,3-диоксо- -пиперазинкарбоксамнда.
Калиевую соль феиилметилового сложного эфира /Г/-/1-//////метилами- но/к ар б онил/амино/сульфо нил/амино/
231391
карбонил/-2-окс.о-3-азети,цинил/-кар- баминовой кислоты (ДЗ мг, пример 15А) гидрируют в 50 мл сухого диметил- формамида в присутствии 200 мг 10%-ного паллади  на угле в течение 5 45 мин. Катализатор отфильтровывают добавл ют 350 мг (R)-c(-t ( 4-этил-2 , 3- диоксо-1-пиперазинил)карбонил1ами- но бензолуксусной кислоты, 50 мг К- оксибензотриазола и 300 мг дицикло- гексилкарбодиимида, полученньй раствор перемешивают 12 ч. После удалени  растворител  в вакууме остаток хроматографируют на смоле НР-20, использу  в качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1), Выход 380 мг, т.пл. 178-183 С (разл.).
Прим ер 27, Дикалиева  соль /3S/Z//2-///1- 2-амино-4-тиазолил/10
15
9624
амино/карбонил/амино/сульфоиил/ами- но/карбонил/-2-ОКсо-3-азетидинил/кар баминовой кислоты (451 мг, пример 13А) гидрируют в 50 мл диметилформ- амида в присутствии 200 мг 10%-ного паллади  на угле в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 201 мг (г)-2-амино-о(-(метокси- имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N-оксибензотриазола и 300 мг дициклогексилкарбодиимида, Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удал ют в вакууме, кристаллический остаток хроматографируют на смоле НР-20, использу  в качестве элюента смесь вода/ацетон (9,5:0,5). Выход 285 мг, т,пл, 201 С (разл.),
Пример 29. Калиева  соль
25
30
35
-2-//1-//////метиламино/карбонил/ами-20 /ЗЕ/г//-2-амино-с/-(метоксиимино)-К- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-ОКсо- 3-азетидинил/амино/-2-оксиэтилиден/ амино/окси/-2-метилпропановой кислоты .
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-//////метил- амино/карбонил/амино/сульфонил/амино /карбонил /-2-ОКСО- 3-азетидинил /к ар- баминовой кислоты (437 мг, пример 15А) гидрируют в 50 мл диметилформ- амида в присутствии 200 мг 10%-ного паллади  на угле в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 450 мг (5)-2-амино-о/- 2-(дифе- нилметокси)-,1-диметил-2-оксоэток- си имино -4-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N-оксибензотриазола и 300 мг дициклогексиликарбодиимида, Полученный раствор перемешивают в течение ночи, выпаривают досуха, остаток сус-40 пендируют в 2 мл анизола, охлаждают до -10°С и прикапывают 4 мл трифтор- уксусной кислоты. Перемешивание продолжают 2 ч при -5°С. После добавлени  100 мл эфира осадок отфильтровы- дЗ вают, раствор ют в 5 мл воды, рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью кали  и водный раствор хроматографируют на смоле НР-20, использу  воду в качестве элюента. Сутлкой вымораживанием выдел ют целевое соединение (280 мг). Т.пл. 215-220°С (разл,).
Пример 28. Калиева  соль /38/г//-2-амино-Ы-/1-/////диметилами- но/карбонил/амино/сульфонил/амино/ к арбонил/-2-ок со-3-азетидинил/-с -мет- оксиимино/-4-тиазолацетамида,
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/ /1-//////диметил50
55
/2-оксо-1-//////2-оксо-1-пирролиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил-3-азетидинил/-4-тиазолацет- амида.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-/////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил /карбаминовой кислоты.
3 г (s)-3- {(фенилметокси)карбо- нил амино }-2-азетидинона суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофурана при . При перемешивании медленно прикапывают 2,1 г хлорсульфонилизосу цината при перемешивании, поддержива  температуру 0°С, через 30 мин получают прозрачный раствор. При (J С добавл ют 1,7 г триэтиламина и 2,05 г Л-карбамоилпирролидона, Перемешивание продолжают при комнатной температуре 15 ч. После этого остато отфильтровывают в маточный раствор, выпаривают досуха. Полученный остаток раствор ют в 50 мл смеси вода/ ацетон (j:l), рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью кали , ацетон удал ют в вакууме и оставшийс  водный раствор сушат вымораживанием до получени  6 г целевого соединени ,
Б, Калиева  соль /ЗВ/7.//-2-амино- «-/метоксиимино/- -/2-оксо-1-//////2 оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-3-азети- дннил/-4-тиазолацетамида.
1 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино /сул ьфонил /амино /карбонил- 3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты гидри
624
амино/карбонил/амино/сульфоиил/ами- но/карбонил/-2-ОКсо-3-азетидинил/кар- баминовой кислоты (451 мг, пример 13А) гидрируют в 50 мл диметилформ- амида в присутствии 200 мг 10%-ного паллади  на угле в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают и добавл ют 201 мг (г)-2-амино-о(-(метокси- имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 50 мг N-оксибензотриазола и 300 мг дициклогексилкарбодиимида, Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удал ют в вакууме, кристаллический остаток хроматографируют на смоле НР-20, использу  в качестве элюента смесь вода/ацетон (9,5:0,5). Выход 285 мг, т,пл, 201 С (разл.),
Пример 29. Калиева  соль
/ЗЕ/г//-2-амино-с/-(метоксиимино)-К-
5
0
5
0 /ЗЕ/г//-2-амино-с/-(метоксиимино)-К-
0 З
0
5
/2-оксо-1-//////2-оксо-1-пирролиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ , карбонил-3-азетидинил/-4-тиазолацет- амида.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-/////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил /карбаминовой кислоты.
3 г (s)-3- {(фенилметокси)карбо- нил амино }-2-азетидинона суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофурана при . При перемешивании медленно прикапывают 2,1 г хлорсульфонилизосук- цината при перемешивании, поддержива  температуру 0°С, через 30 мин получают прозрачный раствор. При (J С добавл ют 1,7 г триэтиламина и 2,05 г Л-карбамоилпирролидона, Перемешивание продолжают при комнатной температуре 15 ч. После этого остаток отфильтровывают в маточный раствор, выпаривают досуха. Полученный остаток раствор ют в 50 мл смеси вода/ ацетон (j:l), рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью кали , ацетон удал ют в вакууме и оставшийс  водный раствор сушат вымораживанием до получени  6 г целевого соединени ,
Б, Калиева  соль /ЗВ/7.//-2-амино- «-/метоксиимино/- -/2-оксо-1-//////2- оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-3-азети- дннил/-4-тиазолацетамида.
1 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/амино /сул ьфонил /амино /карбонил- 3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты гидри25
руют в Диметилформамиде, использу  10%-ный палладий на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают , к маточному раствору добавл ют 0,44 г (Z)-2-aминo-dt-(мeтoкcи- иминo)-4-тиaзoлyкcycнoй кислоты, 30 мг N-оксибензотриазола и 0,82 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, растворитель удал ют в вакууме , а остаток хроматографируют на смоле НР-20 (элюиру  водой), в результате чего получают 300 мг целевого соединени .
Пример 30, Дикалиева  соль /38/г//-2-///1 /2-амино Д-тиазолил/- 2-ОКСО-2-//2-ОКСО-1/-//////2-ОКСО-1- пирролидиннп/карВонил/амино/сульфо- нил/амиио/карбонил/-3-азетидинил/ами10
15
20
25
30
но/этилидеи/амино/окси-2-метилпропа- новой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /5/-/2-оксо-1-////// 2-оксо-1-пирролидинил/карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-3-азе- тидинил/карбамииовой кислоты (1,5 г, пример 29А) гидрируют в диметилформ- амиде, использу  10%-ный палладий на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавл ют 1,47 г (Z)- 2-амино-с/- 2-(дифенилметокси)-1, 1- диметнп-2-оксоэтокси имино)-4-тиа- золилуксусной кислоты, 40 мг N-оксибензотриазола и 1,26 г дициклогексилкарбодиимида . Раствор перемешивают в течение ночи, растворитель отгон ют в вакууме, а остаток фильтруют с эфиром. Полученный остаток суспендируют в 5 мл анизола и охлаждают до -5°С. При перемешивании медленно прикапывают 13 мл трифторуксусной кислоты и спуст  30 мин неочищенный продукт осаждают, добавл   100 мп эфара, и отфильтровывают. Полученный продукт раствор ют в 5 мл воды и рН угганавливают 6,5 добавлением 1н. гидроокиси кали . В результате хро- матографировани  на смоле НР-20 (элюиру  водой) получают 500 г Уцеле- вого соединени , т.пл. (разл.).
П р и м е р 31. Калиевую соль /ЗБ/К//-4-этил-2,3-диоксо-К-/2-оксо- 2-//2-ок со-1-//////2-оксо-1-пирролиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил-З-азетидинил/амино/-1-фенил- этил /- 1 -пиперазинкарбоксамида .
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/2-1-//////2-оксо139149626
1-пирролидинил/карбомил/амино/сульфо- нил/амино/карбоиил/-3-азетидинил/к р- баминовой кислоты (1 г, пример 29А) гидрируют в Диметилформамиде , использу  10%-ный палладий на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают , к маточному раствору добавл ют 0,7 г (в)-(/-( 4-этил-2 ,3- диоксо-I-пиперазинил)карбонил амино бензолуксусной кислоты, 30 мг N-OKCH- бензотриазола и 0,82 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгон ют в вакууме, а остаток хроматографируют на смоле НР-20, элюиру  водой до получени  300 мг целевого соединени , т.пл. .
П р и м е р 32. Калиева  соль /ЗБ/7 //-2-амино-(-/метоксиимино/-М- /2-оксо-1-//////2-оксо-3-оксазолиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-3-азетидинил/-4-тиазолацет- амида.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /3/-/2-оксо-1-/////2- оксо-З-оксазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-3-ацетиди- нил/карбаминовой кислоты.
3,0 г (S)-3- t(фенилметокси) кар- бонил амино J-2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофура- на и охлаждают до , 2,3 г хлор- сульфонилизоцианата раствор ют в . 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании. Температуре дают возможность повыситьс  до и поддерживают ее в течение 10 мин. После этого ее понижают до -40 с. Добавл ют 1,65 г триэтилами- на и 1 ,95 г Т 1-карбамоил-2-оксоокса- золидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч и растворитель отгон ют в вакууме. После растворени  в этилацетате добавл ют 100 мл 1н. фосфорной кислоты и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои выпаривают в вакууме, остаток раствор ют в 100 мл смеси ацетон/вода (1:1 ) и рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью кагти . После удалени  ацетона в вакууме водный раствор сушат вымораживанием до получени  5,2 г неочищенного продукта.
35
40
45
50
Б. /3 /Z//-2-AMHiio-c -/меток сиими- НО/-К-/2-оксо-1-//////2-оксо-3-окса- золидинил/карбамоил/амино/сульфонил/
Б. /3 /Z//-2-AMHiio-c -/меток сиими- НО/-К-/2-оксо-1-//////2-оксо-3-окса- золидинил/карбамоил/амино/сульфонил/
20
25
271391
амино/карбонил/-3-азетидинил/-4-тиа- олацетамида, калиева  соль.
1 г калиевой соли фенилметилового ложного эфира /Б/-/2-оксо-1-////// -оксо-З-оксазолидинил/карбонил/ами- о/сульфонил/амино/карбонил/-3-азе- идинил/карбаминовой кислоты гидри- уют в 80 мл сухого диметилформами- а, использу  0,5 г 10%-ного палла- . н  на угле в качестве катализатора. Спуст  20 мин гидрирование заканчиваетс , катализатор отфильтровывают. К маточному раствору добавл ют 0,44 г (Z)-2-aминo- -(мeтoкcииминo)- 4-тиaзoлyкcycнoй кислоты, 30 мг N-OK- сибензотриазола и 0,91 г дициклогек- силкарбодиимида. Раствор перемешиват 1 2 ч при комнатной температуре, астворитель удал ют в вакууме и 1,7 г остатка хроматографируют, использу  смолу НР-20 и воду в качестве элюента, в результате чего получают 0,3 г целевого соединени , т.пл. 208 С (разл.).
Рассчитано, %: С 30,99; Н 2,79; N 20,65; S 11,82; К 7,21
С E ijKNgOgS,
Найдено, %: С 30,08; Н 3,13; N 19,52; S 10,34; К 7,41
П р и м е р 33. Калиева  соль /ЗБ/Н//-4-этил-2,3-диоксо-И-/2-оксо- 2-//2-ОКСО-1-/////2-оксо-З-оксаэоли- динил/карбонил/амино/сульфонил/ами- но/карбонил/-3-азетидинил/амино/-1 - фенилэтил/-1-пиперазинкарбоксамида. 35
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира (s)-(2-оксокарбонил-З- азетидинил)карбаминовой кислоты (1 г, пример 32А) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, использу  0,5 г 40 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора.
Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавл ют 0,7 г (R)-O(- {Г(4-этил-2,3-диоксо-1-пипера- 45 зинил)карбонил амино бензолуксуспой кислоты, 30 мг N-оксибензотриазола И;.0,91 г дициклогексилкарбодиимида, полученную смесь перемешивают 14 ч при комнатной температуре. Раствори- 50 тель отгон ют в вакууме, остаток хроматографируют на смоле НР-20, злю- иру  водой до получени  0,36 г целевого соединени , т.пл. 187 с (разл.).
Рассчитано, %: С 41,81; Н 3,81; N 16,96; S 4,85; К 5,92
СгвН„}а;,о„к
Найдено, %: С 40,04 ; Н 3,93; N 16,33; S 4,45; К 5,59
496
28
0
5
5
0
5 0
Прим ер 34. Дикалиева  соль /ЗВ/г//-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/ 2-ОКСО-2-//2-ОКСО-1-/////2-оксо-З- оксазолидинил/карбонил/амино/сульфо- нил/амино/карбонил/-3-азетидинил/ амино/этилиден/амино/окси/-2-метил- пропановой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/2-оксо-1-////// 2 -оксо-3-оксазолидинил/карбонил/ами- но/сульфонил/амино/карбонил/-3-азе- тидинил/карбаминовой кислоты (1 г, пример 34А) гидрируют в 80 мл диметилформамида , использу  0,5 г 10%-ного паллади  и к маточному раствору добавл ют 0,97 г (Z)-2-aминo-o/-{ г- (дифeнилмeтoкcи)-l ,1-диметил-2-оксо- этокси/имино}-4-тиазолуксусной кислоты , 30 мг N-оксибензотриазола и 0,91 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают 14 ч и растворитель удал ют в вакууме. Остаток суспендируют в 4 мл анизола и охлаждают до -5 С. При перемешивании медленно прикапывают 12 мл трифторук- сусной кислоты,, спуст  20 мин неочищенный продукт осаждают, добавл   100 мл эфира, и отфильтровывают. Полученный продукт раствор ют в 20 мл смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают 6,5 1н. гидроокисью кали . Ацетон выпаривают, остаток сушат вымораживанием и неочищенный продукт хроматографируют на смоле НР-20 до получени  П,28 г целевого соединени . Т.пл, (разл.).
Рассчитано, %: С 31,28; Н 2,78; N 17,17; S 9,83; К 11,98
C,,H,eK,N80,,3
Найдено, %: С 29,54; Н 3,23; К 16,93; S 8,97; К 11,86
П р и м е р 35. Калиева  соль /ЗБ//://-2-амино-ГЬ/1-//////3-/2-ами- но-этил/-2-оксо-1-имидазолидинил/кар- бонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/- 2-оксо-3-азетидинш1/-е/-/метоксиимино/- 4-тиазолацетамида.
2 г (S)-3-(фенилметокси)карбо- нил амино -2-азетидинона суспендируют в 200 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70°С. 1,4 г хлорсуль - фонилизоцианата раствор ют в 7 мл сухого тетрагидрофурана и добавл ют при перемешивании. Температуре дают возможность повыситс  до 0°С и поддерживают ее в течение 10 мин, После этого смесь охлаждают до -40°С, прикапывают 1,2 г триэтиламина и добавл ют 2,9 г 1-f2-f(трет-бутоксикарбонил )амино7этилj-З-карбоксил-2-ок- соимидазолидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. По примеру 29А получают 5,А г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /В/-/1-//////3-/2-тре бутоксикарбониламино/этил/-2-оксо-1- имида3олидинил/карбОНШ1 /амино/сульфо нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динилкарбаминовой кислоты.
Полученное ранее соединение (2,7г гидрируют в 250 МП сухого диметил- формамида, использу  1,Д г 10%-ного паллади  на угле в качестве катали- .затора. Спуст  30 мин гидрирование завершают, катализатор отфильтровывают , К маточному раствору добавл ют ( л)-2-амино-(-(метоксиимино)-А- тиазолуксусной кислоты, 54 мг N-окси бензотриазола и 1,75 г дициклогек- силкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре , растворитель удал ют в вакууме , а остаток раствор ют в 6 мл анизола и охлаждают до -5°С, При перемешивании осторожно добавл ют 15 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают в течение еще 3 ч, целевое соединение осаждают,
добавл   150 мл сухого эфира. Полученный продукт фильтруют и раствор ют в 30 мл смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают 6,5, добавл   1н, гидроокись кали . Ацетон выпаривают , остаток сушат вымораживанием и 2,7 г неочищенного продукта хрома- тографирутот на смоле НР-20, элюиру  водой, до получени  0,25 г целевого соединени . Т.пл. 193°С (разл.).
П р и м е р 36, Дикалиева  соль /3S/Z//-2-///2-//l-/////3-/2-aMH- этил/-2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбо- нил/амино/сульфонил/амино/карбонил/ 2-оксо-З-азетидинил/амино/-1-/2-ами- но-4-тиезолил/-2-оксоэтнпиден/амино/ окси/-2-метилпропаноБОй кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/-1-//////3-/4- /трет-бутоксикарбониламино/этил/-2- оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил /амино /карбонил /-2-оксо- З-азетидинил /карбаминовой кислоты (2,7 г, пример 35) гидрируют в сухом диметилформамиде, использу  10%-ный палладий на угле в качестве катализатора . Этот катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавл ют (7,)-2-амино-в1- 2-(дифенилметок- си)-1,1-диметил-2-оксоэтокси имино
Q
5
0
5
0
5
0
5
4-ти золуксусной кислоты (2,1 г), 54 мг N-оксибензотриазола и 1,75 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 37 и после хроматографировани  на смоле НР-20, элюиру  водой, получают 0,3 г целевого соединени , т.пл. 221 С (разл.).
Пример37, Калиева  соль /ЗS/Z//-2//-2-aминo-N-/l-//////3-/2- ОКСИЭТИЛ/-2-ОКСО-I-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-З-азетидинил/-/метокс- имино/-4-тиазолацетамида.
1,5 г (S)-3-(фенилметокси)кар- бонил амино -2-азетидина суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70°С. 1,1 г хлорсуль- фонилизоцианата раствор ют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании. Температуре дают возможность повыситьс  до и поддерживают ее в течение 20 мин, после чего понижают до , Затем добавл ют 0,9 г триэтиламина и 2,8 г 1-карбомоил-2-оксо-3- 2-f(трифенил- метил)окси этилj имидазолидина, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Растворитель удал ют в вакууме и после обработки по примеру 32А получают 4,3 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /Г)/-/1-/////3-/2-оксиэтил/-2- оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сугьфонил /амино/ карбонил /-2-оксо- З-азетидинил /карбаминовой кислоты.
Полученное соединение гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, использу  0,3 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора.Спуст  30 мин гидрирование завершают и катализатор отфильтровывают. К маточному раствору добавл ют 195 мг (Z)-2- амино-(- (метоксиимино) -4-тиазолуксус- ной кислоты, 13 мг N-оксибензотриазола и 360 мг дициклогексилкарбодиимида . Раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель удал ют в вакууме, а остаток осаждают эфиром. Неочищенный продукт (0,5 г) очищают на смоле НР-20, элюиру  смесью вода/ацетон (9,5:0,5). Выход целевого соединени  30 мг, т.пл. 193°С (разл.).
Рассчитано, %: С 32,87; Н 3,28; N 21 ,56; S 10,97; К 6,69
С ,,Н „Ю%С,5,
;t 19
Найдено, %: С 31,26; Н 3,44; N 18,56; S 8,86; К 6,56.
П р и м е р 38. Дикапиева  соль /35/г//-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/- 2-// -/////3-/2-оксиг тил/-2-ОКСО-1- имидазолидинил/карбонил/амино/сульфо- нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетиди нил/амино/2-оксоэтилиден/амино/окси/ 2-метилпропановой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /5/-1-//////3-окси- этил/-2-оксо-l имидaзoлидинил/кapбo нил/aминo/cyльфoнил/aминo/кapбoнил/- -2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (470 мг, пример 37) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, использу  0,3 г паллади  на угле в качестве катализатора. Спуст  30 мин катализатор отфильтровывают , в маточный раствор добавл ют (Z)2-амино- о/- 2-(дифенилметоксн)- -1,1-диметил-2 оксоэтокси имино -4- -тиазолуксусной кислоты, 13 мг К-ок- сибензотриазола и 360 мл дициклогек- силкарбодиимида. По примеру 36 получают целевое соединение, т. пл. 219 С (разл.).
Пример 39. Дикапиева  соль /38/г//-2-///2-//1-/////3-амино-2- -оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ами- но /сульфонил/амино/карбонил/2-oкco- -3-aзeтидинил/aминo/-l-/2-aмииo-4- -тиaзoлил/-2-oкcoэтшIидeн/aминo/oк- си/2-метилпропановой кислоты.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////3-//трет- -бутоксикарбонил/амино/-Z OKCO-1-ими- дазолидинил/карбонил/амино/сульфонил амино/карбонил/2-оксо-З-азетидинил/ карбаминовой кислоты.
{s)-3- {(Фенилметокси)карбонил аминоJ-2-азетидинон (1,5 г) суспендируют в 150 мг сухого тетрагидрофу- рана и охлаждают до -60°С 1,1 г хлор сульфонилизоцианата раствор ют в 20 мл сухого тетрагидрофурана и при капывают при перемешивании. Температуре дают повыситьс  до 0°С и поддер живают ее в течение 15 мин, а затем понижают до -60°С, добавл ют 0,9 г триэтиламина и 1,7 г 1-карбамоил-З- - Г( трет-бутоксикарбонил)-амино -2- -оксоимидазолидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температу ре 14 ч, затем обрабатывают по примеру 34А, в результате чего получают 1,5 г целевого соединени .
Б. Дикалиева  соль /3S/Z//-2-///2- -//1-/////3-амино-2-сксо-1-имидазолидинил/карбопил/амино/сульфонил/ амино / кар бонил/-2-оксо-3-азетидин1-1Л/ амино/-1-/2--амино-4-тиазолил/ 2-оксо- этилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.
I 0,79 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /S/1-/////3- -//трет-бутокеикарбонил/амино/-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- -азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 60 мл сухого диметилформамида , использу  0,4 г 10%-ного пал-
лади  на угле в качестве катализатора . Спуст  20 мин гидрирование завершают и катализатор отфильтровывают. К маточному раствору добавл ют 0,63 г (Z)-2-aMHHO-d -{ 2-(дифенилметокси )-,1-диметил-2-оксиэтокси ими- но -4-тиазолуксусной кислоты, 19 мг N-оксибензотриазола и 540 мг дицик- логексилкарбодиимида. По примеру 34В получают 48 мг целевого соединени ,
т. пл. 208°С (разл.).
Пример 40. Калиева  соль /3S/Z//-2-амино-(метоксиимино)-N- -/1-//////3-/1-метилэтилиден/амино/- -2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- -оксо-3-азетидинил/-4-тиазолацетами- да.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /3/-1-/////3-/трет- -бутоксикарбонил/амино/-2-оксо-1 -имидазолидинил/карбонил/амино/сул ьфо- нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети- динил/карбаминовой кислоты (0,7 г, пример 41 А) гидрируют, а затем подвергают взаимодействию с 0,26 г (z)- -2-амино-т -(метоксиимина)-4-тиазол- уксусной кислоты по примеру 37Б, в результате чего получают 65 мг целевого соединени , т. пл. разл.
Рассчитано, %: С 34,22; Н 3,55; N 23,47; S 10,75; К 6,55.
Cf тTT-f, (р
nil , rJ. ,0 8
Найдено, %: С 32,56; Н 3,88; N 21,37; S 9,10; К 7,03
Пример 41. Калиева  соль /ЗS/Z//-2-aминo-N-/l-////3-мeтил-2- -оксо-1-имидaзoлидинил/кapбoнил/aми- нo/cyльфoнил/aминo/кapбoнил/2-оксо- -3-азетидинил/-(-/метоксиимино/-4- -тиазолацетамида.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /S/-/l-//////3-мeтил- -2-оксо- 1-имидазолидинил/карбонил/
0
5
0
5
0
5
амино/сульфонил/а «1но/карбонил/-2- -оксо-З-азетидинил/карбаминовой кис лоты,
3,0 г (Sl-3- (фенилметокси)кар- бонил амиио - 2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофура- на и охлаждают до -70 С, 2,1 г хлор- сульфонилизоцианата раствор ют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают к раствору при перемешивании . Температуре даю т подн тьс  до и поддерживают ее в течение 10 мин, а затем понижают до . Добавл ют 1,7 г триэтиллмина и 2,3 г 1-карбамоил-3-метил-2-оксоимидазоли- дина. По примеру 34А получают 4,3 г целевого соединени .
Б. Калиева  соль /35/г/-2-амино- -N-/1-/////3-метил-2-оксо-1 -имидaзo- лидинил/кapбoнил/aминo/cyльфoнил/aми нo/кapбoнкл/-2-oкco-3-aзeтидинил/-ol - -/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/1-//////3-метил- -2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-- -оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,2 г) гидрируют в 80 мл сухого дкметилформамида, использу  0,6 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора. Спуст  30 мин катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавл ют 0,52 г (г)-2-амино-в(-(метоксиимино)- -4-тиазолуксусной кислоты, 32 мг N-оксибензотриазола и 1,0 г дицик- логексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 13 ч при комнатной темперэтуре, затем растворитель отгон ют в вакууме. Остаток хроматографируют на смоле HP-20, элюиру  водой до получени  0,120 г целевого соединени , т. пл. 205°С (разл.).
Рассчитано, %: С 32,43; Н 3,27; N 22,69; К 1 1,54; К 7,04.
с„к,,::цс,5а
Найдено, %: С 30,83; Н 3,44; N 21,34; S 10,20; К 7,30.
Пример 42. Дикалиева  соль /38/г//-2-///2-//1-//////3- етил-2- -оксо-I -имидазолидинил/карбонил/амн- но/сульфонил/амино/карбонил/-2-oкco- -3 aзeти;,инил/aминo/ l-/2-aминo-4- -тиазолил/-2-оксо-этилиден/амино/ окси/-2-метилпропановой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/1-/////3-метил
5
0
5
0
5
0
5
0
5
-2-оксо-I-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- -оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 г, пример 41 А) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, использу  0,8 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора. Спуст , 30 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавл ют 1,4 г ( 70-2-амино-с/- 2-(дифенилме- токси)-,1-диметил-2-оксоэтокси ими- но}-4-тиазолуксусной кислоты, 40 мг N-оксибензотриазола и 1,3 г дицикло- гексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 0,5 г целевого соединени , т. пл. (разл.)
Рассчитано, %: С 32,47; Н 3,18; N 18,94; S 9,63; К 1 1,75.
С,, nj,K,N,0,o S,
Найдено, %: С 30,55; Н 3,58; N 18,12; S 8,65; К 10,97.
Пример 43. Дикалиева  соль /38/7//-2-///2-//////2-оксо-1-имида- золидинил/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидиннл/ амино/- -/2-амино-4-тиазолил/-2-Ок- соэтилиден/амино/окси/-2-метилпропа- новой кислоты.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /3/-/1-//////2-оксо- -3-/трифенилметил/-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбо- нил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты.
1,3 г (S)-3- (фeнилмeтoкcи)кapбo- нил aминo -2-aзeтидинoнa суспендируют в 130 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С. 0,9 г хлорсульфо- нилизоцианата раствор ют в 5 мл су- хого тетрагидрофурана и прикапывают к раствору при перемешивании. Температуре дают повыситьс  до 0°С и поддерживают ее такой в течение 10 минJ, после чего понижают до -40°С. Добавл ют 0,8 г триэтиламина и 0,65 г 1-карбамоил-2-оксо-3-(трифенилметил) имидазолидина, после чего полученную смесь обрабатывают по пршчеру 34А, в результате чего получают 3,2 г целе- ного соединени .
Б. Дикалиева  соль /3S/Z,///2- -///2-//1-//////2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбонил /ами но/ сульфонил/амино/ арбонил/-2-оксо-3 -aзeтидинил/aминo/- l -/2-амино-4-тиазолил/-2-оксизтили- ден/амино/окси/-2-метил11ропановой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-1 /////2-оксо-3 -/трифенилметил/-1 имидааолидинил/ карбонил/амино/сульфонш1/амино/кар- бонил/-2-оксо -З-азетидинил/карбами- новой кислоты (.1,5 г) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, использу  0,9 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора. Спуст  30 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавл ют 0,98 г (Z)-2-aMHHO-d -{ 2-(дифенилме- токси)-,1-диметил-2-OKCosTOKCHjHMH- Ho J-4-тиазолуксусной кислоты, 27 мг N-оксибензотриазола и 0,84 г дицикло гексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 0,28 г целевого соединени , т. пл. 228 С (разл.).
Пример 44. Калиева  соль /3S/Z//-2-aMHHO-N-/l-/////2-OKCo-l- имидазолидинил/карбонил/амино/суль- фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азети динил/-с/-/метоксиимино/-4-тиазолацет амида.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /3/-/1-/////2-оксо 1- -имидaзoлидинил/кapбoнил/aминo/cyль- фoнил/aминo/кapбoнил/2-oкco-3-aзeти- динил/кapбaминoвoй кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////2-оксо-3- -/трифенилметил/-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбо нил/-2-оксо-3-оксо 3-азетидинил/кар- баминовой кислоты (1,7 г, пример 43А обрабатьшают 2 н.фосфорной кислотой и 1 н.гидроокисью кали  по примеру 32А, в результате чего получают 1,78 г целевого соединени .
Б. Калиева  соль /3S/Z//-2-амино- -N-/1-//////2-ОКСО-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфоНИЛ/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-азетидинил/-of-/ме- токсиимино/-4-тиазолацетамида.
0,8 г калиевой соли фенилметило- вого сложного эфира /S/1-//.////2-ок- со-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3- -азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 70 мл сухого диметил- формамида, использу  0,5 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора . Спуст  20 мин катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавл ют 0,38 г (г)-2-амино-о(- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 27 мг N-оксибензотриазола и 0,78 г дициклог1 ксилкарбодиимида.
5
Полученный раствор перемешивают 14 ч при комнатной температуре и затем растворитель удал ют в вакууме . Остаток хроматографируют на смоле ПР-20 до получени  200 мг целевого соединени , т. пл. (разл.).
Пример 45. Калиева  соль
0 /ЗБ/7,//-2-амино-К-/1-/////3-/метил- сульфонил/2-оксо-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/кар- бонил/-2-оксо-3-а зетидинил/-о/-/меток сиимино/-4-тиазолацетамида.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /8/-/1-//////3-/метил- сульфонил/-2-оксо-1-имидазолидинил/ карбоНИЛ/амино/сульфонил/амино/кар- бонил/2-оксо-З-азетидинил/карбамино0 вой кислоты.
3,0 г (s)-3 f(фенилметокси)карбо- нил амино -2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70°С. 2,1 г хлорсуль-
5 фонилкзоциалата раствор ют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают к смеси при перемешивании. Температуре дают повыситьс  до 0°С и поддерживают ее в течение 10 мин, л затем
0 понижают до -40°С. Добавл ют 1,7 г триэтиламина и 2,3 г 1-карбамоил-З- -(метилсульфонил)-2-оксоимидазолиди- на. По примеру 32А получают 2,8 г целевого соединени .
Б. Калиева  соль /3S/Z//-2-aMHHO- -N-/1-/////3-/метилсульфонил/-2-ок- со-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3- - азетидинил/-о -/ме токсиимино/тиа зол- ацетамида.
1,8 г калиевой соли фенилметило- вого сложного эфира /S/-/1-//////3- -/метилсульфонил/-2-оксо-1-имидазолидинил /карбонил /амино /сульфонил /амино/
5 карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карб- аминовой кислоты гидрируют в 300 мл сухого диметилформамида, использу  2,0 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора. Спуст  30 мин катализатор отфильтровывают и к маточному .раствору добавл ют 1,1 г (Z)- -2-амино-о/-(метоксиимино )-4-тиазол- уксусной кислоты, 70 мг N-оксибензо- триазола и 2,0 г дициклогексилкарбо- диимида. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре и затем растворитель удал ют в вакууме . Остаток хроматографируют на смоле ИГ-20, элюиру  смесью вода/ацетон
5
0
0
5
371
(9:1) до получени  200 мг целевого соединени , т. пл. 204 С (разл.).
Пример 46. Дикалиева  сол /35/г//-2-///2-//1-//////3-/метил- сульфонил/ 2-оксо-1-имидазолидинил/ карбонил/амино/сульфонил/амино/карбо нил/-2 оксо-3 азетидинил/амине//-1 -/2-амино 4-тиазолил/-2-oкcoэтили дeн/aминo/oкcи/-2-метиЛпропановой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /8/-/1 //////3-/ме- тилсульфонил/-2-оксо-1-имидазолиди- нил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2 оксо-азетидинил/карбами- новой кислоты (1,5 г, пример 45А) гидрируют в 15 мл сухого диметилформ амида, использу  0,9 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора . Спуст  20 мин катализатор от- фильтровьтают и к маточному раствору добавл ют 1,23 г (г)-2-амино-) -(дифенилметокси)- ,1-диметил-2-оксо зтокси имино}-4-тиазолуксусной кислоты , 40 мг N-оксибензотриазола и 1,1 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 180 мг целевого соединени , т. пл. 296°С (разл.).
Пример 47, Калиева  соль /33/г//-2-амино-Н-/1-//////3-нзопро- пил-2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбо- нил/амино/сульфонил/амино/карбонил/- -2-оксо-3-азетидинил/-/метоксиимино -4-тиазолацетамида.
А. Калиева  соль фенилметилового сложного эфира /5/-/1-//////3-изопро пил-2-оксо-1-имидазолидинил/карбоиил амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- -оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты .
3,0 г (S.)-3- Ц(фенилметокси)кар- бонилМаминоJ-2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофура- на и охлаждают до , 2,1 г хлор- сульфонилизоцианата раствор ют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании к сус- пензии. Температуре дают повыситьс  до и поддерживают ее в .течение 10 мин, а затем понижают до -40°С. Добавл ют 1,7 г триэтиламина и 2,74 г 1-карбамошг-3-изопр011Ш1-2- -оксоимидазолидина. По примеру 32А получают 5,9 г целевого соединени .
Б. Калиева  соль /35/2//2-амино- -N-/1-//////З-изопропшг-2-OKCO-l- -имидазолидинил/карбонил/амино/суль
0
5
0
5
96
38
фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азе- тидинил/-(/-/метоксиимино/-4-тиазол- ацетамида.
1,5 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /5/1-//////3-изо- пропил-2-ОКСО-1-имидазолидинил/кар- бонил/амино/сульфонил/амине/карбо- нил/2-оксо-З-азетидинил/карбамино- вой кислоты гидрируют в 150 мл сухого диметилформамида, использу  0,8 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора. Спуст  20 мин катализатор отфильтровьшают и к маточному раствору добавл ют 0,6 г (Z)- -о(-2-амино-(метоксиимино)-4-тиазол- уксусной кислоты, 40 мг N-оксибензотриазола и 1,2 г дициклогексилкарбо- диимида. Полученньй раствор перемешивают 14 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на смоле НР-20, элюиру  смесью вода/ацетон (9,25:0,75) до получени  300 мг целевого соединени . Т. пл. (разл.).
Пример 48. Дикалиева  соль /ЗБ/г//-2-///2-1-//////3-изопропш1- -2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- -оксо-3-aзeтидинил/aминo/-l-aминo- -4-тиазолил/-2-оксиэтилиден/амино/ок- си/-2-метилпропановой кислоты.
Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /3/-/1-//////-3-ме- тил-2-ОКСО-1-имидазолидинил/карбо- НИЛ/амино/сульфонил/амино/карбонил/- -2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 г, пример 41А) гидрируют в 150 мл сухого диметилформамида, использу  0,8 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора. Спуст  20 мин катализатор отфильтровывают , к маточному раствору добав- с л ют 1,3 г (г)-2-амино-о/ 2-(дифе- нилметокси)-,1-диметил-2-оксоэток- ей имино|)-4-тиа зол уксусной кислоты, 40 мг N-оксибензотриазола и 1,2 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 0,4 г целевого соединени , т. пл. 234°С (разл.).
Изучена антибактериальна  активность соединений (l). Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определ ют способом разбавлени  на
0
5
0
0
5
агаре, в котором водный раствор тестового соединени  после серии последовательных разбавлений выливают
в тестовые чашки Петри, куда добавл ют триптикозный соевый агар, все перемешивают. Затем агарные пластины засевают бактериальный суспензией тестового организма. После инкубировани  наименьшую концентрацию тестового соединени , котора  приводит к полному ингибированию роста тестовог организма, принимают за МИК.
Данные испытаний представлены в таблице (.агар разбавлени  Ю CFU - колониеобразующих, единиц).
Соединени  (1) не про вл ют признаков токсичности в активных дозах.
Таким образом, азетидиноны общей формулы (l) про вл ют высокую антибактериальную активность и нетоксичны .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  азетидинонов общей формулы
    QJ--N-c--mso2N-0-1 2 о о
    где R - Iводород или низший алкил;
    R - низший алкил, хлорметил, метоксиметил, фенил, аминогруппа , метиламиногруппа, диметиламиногруппа, 4-метил -2,3-диоксопиперазинил-1,2- -оксопирролидинил-1,2-оксо- оксазолидинил-1, 2-оксоими- дазолидинил-1, незамещенный или замещенньй в положении 3 на низший алкил, 2-окси- этил,2-аминоэтил, амино- группу, 1-метилэтилиден- вминогруппу или мезил; R. - группа
    О
    СбН5-СН-С
    NH-CO-Nr N-CjHs
    W
    О о
    ТМ Н- S
    г
    j- Ь
    N-0-R/t
    где R4 - низший алкил или 1-карбоксиизопропнл ,
    отличающийс  тем, что 3-бензилоксикарбониламиноазетидинон- -2 формулы
    C HsCHjOCONH-j-I
    1SH
    подвергают взаимодействию с хлорсуль- фонилизоцианатом, образующийс  -хлор 1-хлорсульфониламинокарбонил-3-бен- зилоксикарбониламиноазетидинон-2 формулыQ
    CeHgCH oco JH-r-i { i- -c HS02C1
    s
    0
    0 5 о
    5
    5
    0
    5
    подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    ,-C-R, 2 II 2
    О
    где R - аминогруппа, метиламиногруппа , диметиламиногруппа, 4-метил- -2,3-диоксипиперазинил-1, 2-оксоок- сазолидинил-1, 2-оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолидинил-1, 2-оксоимида- золидинил-1, незамещенный или замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-аминоэтил, аминогруппу, I-метил- этилиденаминогруппу или мезил или с соединением общей формулы
    (CHjUSi-N-C-R.,
    I II с.
    RI О
    при R,- указан выше;
    R -низший алкил, хлорметил или
    метоксиметил,
    или с гексаметилдисилазаном с последующим ацилированием образующегос  продукта ацетилхлоридом или бензоил- хлоридом и образующийс  азетидинон общей формулы
    СсН5СН,ОС-Ъ1Н-г-111
    О о о
    где R, и RQ указаны выше, подвергают восстановлению в присутствии паллади  на угле в диметил- формамиде или бромистым водородом в уксусной кислоте и образующийс  азетидинон общей формулы
    О RI о
    , . II I II
    Q N-C-NH-S02-N-C -R.,
    где R, и R yKa3aHbi вьш1е,
    подвергают взаимодействию с кислотой
    общей формулы
    РЗ - соон
    где R указано выше,
    в диметилформамиде в присутствии
    ди1Ц1клогексилкарбодиимида и }-гидр
    оксибензотриазола.
    Н2 -г41
    Приоритет по признакам: 04,01.82 при RJ - низший алкил, хлорметил, метоксиметил, фенил, 4-ме тил-2,З-диоксопиперазинил-1,2-оксо139
    Pret.vulgirli I«t. cloeol г. orceieent P.Mru( PI. Mrueinota .SCH - екшЛв
    /0,050,20,1 0,05 0,,050,,,05 0,051,6
    0,10,40,,05 0,2 0,0,050,,05 0,053,1
    0,40,0,40,2 0,4 0,80,20,2 0,10,,5
    3,16,33,10,4 3,1 3,11,61,6 1,61,6t7,i
    12,5 12.5 1,6 0,4 50I2,J 2,5 3,1
    кгштуу, конкретный BTtHM м |сроорганн ма
    0,8
    6,3
    100
    е
    139149642
    пирролидинкп-1, 2-оксооксазолиди нил-1.
    15.02.82 при R/г - аминогруппа, метиламиногруппа или диметиламино- группа.
    0,8
    6,3
    100
SU833543246A 1982-01-04 1983-01-03 Способ получени азетидинонов SU1391496A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33653782A 1982-01-04 1982-01-04
US36860982A 1982-04-15 1982-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1391496A3 true SU1391496A3 (ru) 1988-04-23

Family

ID=26990250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833543246A SU1391496A3 (ru) 1982-01-04 1983-01-03 Способ получени азетидинонов

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0085291B1 (ru)
JP (1) JPS58121269A (ru)
KR (1) KR890000418B1 (ru)
AU (1) AU570912B2 (ru)
CA (1) CA1272726C (ru)
DD (1) DD207907A5 (ru)
DE (1) DE3377712D1 (ru)
DK (1) DK583A (ru)
ES (1) ES8403108A1 (ru)
FI (1) FI830017L (ru)
GR (1) GR77135B (ru)
HU (1) HU188986B (ru)
IE (1) IE54388B1 (ru)
IL (1) IL67528A (ru)
NO (1) NO830003L (ru)
NZ (1) NZ202891A (ru)
PH (1) PH21695A (ru)
PT (1) PT76064A (ru)
SU (1) SU1391496A3 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117053A1 (en) * 1983-02-10 1984-08-29 Ajinomoto Co., Inc. Azetidinone derivatives
US4534896A (en) * 1983-06-13 1985-08-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-2-oxoazetidine-1-(β-oxopropionic acid)
US4576749A (en) * 1983-10-03 1986-03-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones
EG18314A (en) * 1985-09-26 1993-02-28 Squibb & Sons Inc Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines
WO1987007273A2 (en) * 1986-05-23 1987-12-03 The Upjohn Company N-1 substituted sulfonylaminocarbonyl, c-4 substituted monobactams
US4801705A (en) * 1986-06-23 1989-01-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
EP0357604A1 (en) * 1987-02-27 1990-03-14 The Upjohn Company Antibiotic beta-lactams containing a pyridone carboxylic acid or acid derivative
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
EP0344707A3 (en) * 1988-06-02 1990-04-18 E.R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ199981A (en) * 1981-04-09 1985-08-16 Squibb & Sons Inc 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Несме нов А,Н., Несме нов Н.А. Начала органической химии. - М.: Хими , 1969, т. 1, с. 376. Обща органическа хими ./Ред. Д.Картон и У.Д.Оллис. Т.4, Карбоно- вые кислоты и их производные. Соединени фосфора./Ред. О.И.Сазерленд,- М.: Хими , 1983, с. 48. Патент HIIA (Р 4207234, кл. С 07 D 205/08, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL67528A (en) 1986-04-29
PH21695A (en) 1988-01-13
AU570912B2 (en) 1988-03-31
FI830017L (fi) 1983-07-05
NO830003L (no) 1983-07-05
GR77135B (ru) 1984-09-07
DD207907A5 (de) 1984-03-21
CA1260472A (en) 1989-09-26
KR890000418B1 (ko) 1989-03-17
IE823087L (en) 1983-07-04
KR840002808A (ko) 1984-07-21
JPS58121269A (ja) 1983-07-19
PT76064A (en) 1983-02-01
ES518758A0 (es) 1984-03-01
CA1272726C (en) 1990-08-14
DK583D0 (da) 1983-01-03
DE3377712D1 (de) 1988-09-22
HU188986B (en) 1986-05-28
FI830017A0 (fi) 1983-01-04
ES8403108A1 (es) 1984-03-01
EP0085291A1 (en) 1983-08-10
NZ202891A (en) 1986-02-21
DK583A (da) 1983-07-05
AU9161782A (en) 1983-07-14
EP0085291B1 (en) 1988-08-17
IE54388B1 (en) 1989-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1391496A3 (ru) Способ получени азетидинонов
EP0874853B1 (en) Process for preparation of cefdinir
CH637914A5 (de) Dipeptid-aminosaeureester-additionsverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung bzw. zersetzung.
SU1195908A3 (ru) Способ получени производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами
CA1216575A (en) Preparation of 3-exomethylene cephalosporins
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
SU659083A3 (ru) Способ получени сульфата октапептидамида-терминального октапетида холецистокининпанкреазимина
Arimoto et al. Semisynthetic β-Lactam Antibiotics III. Synthesis and Antibacterial Activity of 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-YL)-2-(Substituted Carbamoylmethoxyimino) Acetamido] Cephalosporins
CN1046716C (zh) 供合成用的新中间体和用于制造氨基哌嗪衍生物的方法
JPS62209079A (ja) 二置換アミノカルバペナム類
US4160082A (en) Intermediates for aminoglycoside antibiotics
KR860000300B1 (ko) 아실우레이도 페니실린 유도체의 제조방법
US3164614A (en) New reagents for peptide synthesis
KR860000345B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
Branch et al. Direct incorporation of a 6α (7α)-formamido group into penicillin and cephalosporin sulphides and sulphoxides
KR810001938B1 (ko) 데아세톡시 세팔로스포린 유도체의 제조 방법
JPS6028988A (ja) ペプチドの製造方法
US3362959A (en) Production of (-)-2-dehydroemetine and intermediates employed therein
RU1781226C (ru) Способ получени пироглутамилсодержащих субстратов
JPH01168698A (ja) 生理活性物質ｏｆ４９４９類の製造方法
JPS5872590A (ja) ３−ブロムメチルセフアロスポリン誘導体の製造法
SU1077881A1 (ru) Способ получени @ -циклогексилоксикарбонильных производных аминокислот
KR100304325B1 (ko) 세팔로스포린계항생제의합성중간체제조방법
JPS58172399A (ja) ムラミルトリペプチド誘導体
Imanishi et al. Synthesis of disodium (+)‐(Z)‐[[[1‐(2‐amino‐4‐[2‐14c] thiazolyl) 2‐[[(2s, 3s)‐2‐(carbamoyloxymethyl)‐4‐oxo‐1‐sulfonato‐3‐azetidinyl] amlno]‐2‐oxoethylidene] amino] oxy] acetate