SU1340582A3

SU1340582A3 - Способ получени производного 4-аминомасл ной кислоты или его кальциевой или лизиновой соли

Info

Publication number: SU1340582A3
Application number: SU843720297A
Authority: SU
Inventors: Йонеда Наото; Хауаси Кимиаки; Сугавара Йоси; Харигайя Чоиси
Original assignee: Танабе Сейяку Ко,Лтд. (Фирма)
Priority date: 1984-03-30
Filing date: 1984-03-30
Publication date: 1987-09-23

Abstract

Изобретение касаетс производ- ньпс аминокислот, в частности 4-ами- номасл ной кислоты или ее солей общей формулы (I) R-C(0)-0-CHj-C(CH,)2- -CH(CH)-C(O)NH(CH)-C(O)OH, где R - разветвленный С -С -алккп, которые как обладакщие физиологической активностью в части обменных процессов головного мозга при расстройстве его функций могут быть использованы в медицине. Дл вы влени физиологической активности веществ указанного класса получены новые I реакцией соответствующего оксипроизвод- ного и ангидрида или хлорангидрида соответствующей кислоты. Процесс ведут при 0-20 с в инертном растворителе . При необходимости I могут быть переведены в Са- или L-лизиновую соль. Лучшую активность про вл ют D-изомеры. При R - изо-С -алкил D-кислота имеет т.пл. 82-3,, угол вращени при концентрации 1 моль/л в зтаноле б +37&deg;. Активность ее измер ют хроматографически по снижению уровн гопантеновой кислоты в плазме крови. При дозе 389 ммоль/кгживой массы содержание гопантеновой кислоты через 1ч составл ет 32,9t2,7 мг/мл, через 2 ч - 16,413,5 мг/мл. 6 табл. СО см

Description

20

25

113А0582

Изобретение относитс к способу получени новых производных 4-ами- номасл ной кислоты формулы

СН

RCOOCH2.-C-СН-СОКН(СН2,зСООН СНзОИ П)

где R - линейный или развет;вленный ю С,-Са-алкил или его кальциевых лизиновых солей, про вл ющих биологическую активность дл улучшени обменных процессов головного мозга и 15 при расстройстве его функций. Целью изобретени вл етс изыскание новых соединений, про вл ющих более высокую биологическую активность и более длительное действие при введении в кровь и мозг и обладающих более сильным действием дл улучшени обменных процессов головного мозга .

Соединени (1) содержат один асимметрический атом углерода в молекуле и, следовательно, имеют два оптических изомера. Изобретение включает все эти изомеры. Из этих изомеров соединени , у которых асимметрический атом углерода имеет D-конфигурацию, вл ютс особенно предпочтительными дл использовани в медицине.

Соединени (1) можно использовать в форме свободной кислоты или в форме ее фармацевтически приемлемой соли . Подход щими вл ютс кальциева СОЛЬ:, лизинова соль. В качестве средства дл улучшени обмена в головном мозге примен ют гопантенат кальци . Предлагаемый способ выполнен на основе того, что при пероральном введении гопантена- та кальци последний находитс в органах тела (например, в плазме кро- ви и в головном мозге) в виде гопан-, теновой кислоты, и когда повьшаетс уровень гопантеновой кислоты в плазме крови и п головном мозге, повышаетс и активность дл улучшени обменного

ку соединени (1) показывают наличие более высокого уровн гопантеновой кислоты, чем в случае перорального введени гопантената кальци , соединени (1) вл ютс лучшими в отношение гопантената кальци в качестве средства дл улучшени обменных процессов в головном мозге,. Соединени

30

35

40

(О ввод т перорально, они гидроли- зуютс в тепле, преобразу сь в гопан- теновую кислоту.

Соединени (1) или их фармацевтически приемлемую соль предпочтительно ввод т перорально (но так же можно вводить и парентерально) в виде обычных препаратов, например твердых препаратов, таких как таблетки, пилюли , порошки, капсулы или гранулы, и жидких препаратов, такие как растворы , суспензии или змульсии. Такие препараты можно получить обычным способом , например путем смешени соеди- некм формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли с обычным носителем или разбавителем, таким как карбонат кальци , фосфат кальци , кукурузный крахмал, картофельньй крахмал, лактоза, тальк и стеарат магни .

Доза соединений (1) или их фарма- цевтически приемлемых солей может измен тьс в зависимости от типа заболевани , возраста и веса пациентов, т жести заболеваний и способа введени препарата, но обычно oHfi составл ет 1-20 мг/кг в сутки, предпочтительно 2-10 мг/кг в сутки до перорального введени .

В случае, когда примен ютс соединени (1) или их фармацевтически приемлемые соли они имеют высокий уровень содержани в крови и голо.вном мозге, что подтверждаетс следующими экспериментами.

Эксперимент 1. Используют крыс SD мужских особей весом 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы).Каж- дой крысе перорах(ьно ввод т суспензию (2 мл) испытываемого соединени в растворе (О,5%)карбоксиметилцеллю- лозы при помощи желудочного зонда (доза испытываемого соединени 389 fu моль/кг, что соответствует 100 мг/кг гопантената кальци ).Через один или два часа после введени препроцесса в головном мозге. Посколь-50 парата крыс умертвили, перерезав

сонные артерии и собрали кровь. Кровь каждой крысы центрифугируют (2800 об/мин, 15 мин) дл отделени плазмы крови,, Концентрацию гопан- 55 теновой кислоты в плазме крови

(0,1 мл) определ ют при помощи газовой хроматографии и масс-спектромет рии.

0

5

0

5

0

Эксперимент 1. Используют крыс SD мужских особей весом 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы).Каж- дой крысе перорах(ьно ввод т суспензию (2 мл) испытываемого соединени в растворе (О,5%)карбоксиметилцеллю- лозы при помощи желудочного зонда (доза испытываемого соединени 389 fu моль/кг, что соответствует 100 мг/кг гопантената кальци ).Через один или два часа после введени преРезультаты представлены в табл.1.

Эксперимент 2. Используют крыс SD мужских особей весом 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы).Каждой крысе при помощи желудочного зонда перорально ввод т суспензию (2 мл) испытываемого соединени в 0,5%-ном растворе карбоксийетилцеллюпозы (доза испытываемого соединени 389,4 |имоль/кг, что соответствует 100 мг/кг гопантената кальци ). Через два или три часа после введени соединени головной мозг был извлечен и промыт физиологическим раствором . К мозгу прибавл ют в 9 раз больший объем воды, смесь подвергают гомогенизации в гомогенизаторе в течение одной ми1туты при охлаждении льдом и затем центрифугируют со скоростью 10000 об/мин при 4°С в течение одного часа . Концентрацию гопантеновой кислоты во всплывшем слое (1 мл соответствует О,1 г мозга) определ ют при помощи газовой хроматографии и масс-спектрометрии.

Результаты представлены в табл.2 Испытывались те же соединени , что и в эксперименте 1.

Как видно .из вьш1еприведенных экспериментальных данных, при перорал ном введении крысам в дозе 389 ,4 fu моль/кг соединений изобретени (Л-4-(К-(4-изобутироилокси-3,3- диметил-2-окси-н-бутирил)-н-масл - ной кислоты и D-4-(N-(4-изовалерШ1- окси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил ) - амино -н-масл ной кислоты) наблюдаетс высокий уровень содержаний гопантеновой кислоты в плазме крови, в 1,2-1,9 раз превышающий содержани этой кислоты в плазме крови при введении гопантената кальци , а также наблюдаетс высокое содержание гопантеновой кислоты в головном мозге в 1,5-2,2 раза превьш1ающее содержание этой кислоты в головном мозге в случае введени гопантената кальци

Кроме того, соединени (1) изобретени имеют низкую токсичность и, следовательно, высокую безопасность Например, соединени изобретени : D-4-(N-(4-изобутироилокси-З,3-диме- тил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масл на кислота и D-4-(N-(4-изовалерил- окси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масл на кислота показыва

5

0

5

ют максимальную толерантность 2000 мг/кг при испытании на Mbmiax (указанную максимальную толерантность определ ют путем введени испытываемого соединени мышам и, определ количество погибших мьш1ей через 48 ч после обработки; максимальна толерантность представл ет собой дозу чуть меньшую, чем доза, вызвавша смерть мышей).

Таким образом, соединени изобретени превращаютс в гопантеновую кислоту in vivo после введени их животным и обеспечивают высокую концентрацию гопантеновой кислоты в крови и мозге по сравнению с гопантена- том кальци при высокой безопасности и, следовательно, вл ютс полезными в качестве лекарственных препаратов дл улучшени метаболизма головного мозга при расстройстве его функции.

Пример 1. Полугидрат D-4-(N- (2,4-диокси-З,3-диметил-н-бутирил) амино)-н-бутирата кальци (5,2 г) раствор ют в воде (20 мл) и при перемешивании одновременно по капл м добавл ют в смесь 1 н. водный раствор едкого натра (40 мл) и ангидрид изомасл ной кислоты (6,4 г) при охлаждении в течение 30 мин, одновременно поддержива рН смеси 8-9. После завершени добавлени смесь перемешивают при этой же температу- 5 ре в течение 40 мин.

Реакционную смесь промывают этил- ацетатом, водный слой подкисл ют при помощи 10%-ной сол ной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экст- 0 ракт промывают водой, сзгшат и затем концентрируют при пониженном давлении . Остаток перекристаллизовывают из смеси зтилацетата с н-гексаном и получают Б-4-(К-(4-изобутироилокси- 5 3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)- н-масл ную кислоту (2,3 г, 37,4%) в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 73-75°С.

ИК (нуйол)(смТ : 3320, 1715, 0 1610.

Масс-спектрометри (т/е): 303 (M ),W +37,2° (с.1, этанол).

Повторив перекристаллизацию продукта из смеси этилацетата и изопро- 55 пилового эфира, получают бесцветные призмы, т.пл. 82-83,5 С.

W +37° (, этанол).

И р и м е р 2. D-4-(N-(4-изобутироилокси-З , З-диметил-2-окси-н-бутирил )амино)-н-масл ную кислоту (1,0 г раствор ют в этаноле (20 мл) и к ней прибавл ют гидроокись кальци (0,15 г) и воду (2 мл). Смесь смешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь профильтровывают дл удалени нерастворившихс частиц и фильтрат концентрируют при пониженном давлен ш. Оста ток обрабатывают н-гексаном и получают D-4-(N-(4-изобутироилокси-З,3- диметил-2-окси-н-бутирШ1)амино)-н- бутират кальци (0,85 г, 80,0%) в виде бесцветного порошка.

+28,3° (, этанол). Использу методику примера 1, были получены следующие соединени .

П р и м е р 3. D-4-(N-(4-иэoвaлe- рилокси-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил амино)-н-бутират в виде бесцветных призм, т.п. 84-86 С.

ИК (нуйол),д„кс ( 3300, 1720, 1610.

Масс-спектрометри (т/е): 317 (М ),М +34,1° (, этанол).

П р и м е р 4. Б-4-(И-(4-изовале- рилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирш амино)-н-бутират кальци в взаде бесцветного порошка « I, +26,1° (, этанол).

П р и м е р 5, 1)4-(К-(4-иэогекса ноилокси-3,3-диметил 2-окси-н-бути- рил)амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветного-в зкого масла.,

ИК (пленка) (см }. 3330, 1720 1610.

Масс-спектром три .(т/е): 331 (У/),И +31,6 (, этанол).

П р и м е р 6. (И(4-пивалош окси-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветных кристаплов. После перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном, т.п. 79-82 С,

ИК (нуйол)0„о,Дсм-. 3350, 1730, 1610.

Масс-спектрометри (га/е): 317 (М).

П р .к м е р 7. 1)--4-(К-(4-3,3-ди- метил-н-бутироилокси-3,З-диметил-2- окси-н-бутирил)амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.п. 102-104°С.

ИК (нуйол):,;. (см): 3340, 1735, 1715, 1610.

Масс-спектрометри (т/е): 331 (M),W +32,0 ( этанол).

П р и м е р 8. (4-f2-этил- н-бутироилокси-3,3-диметил-2-окси

лак.с 1

масла. -( см :

3350, 1720,

0

н бутирил) амино J -гн--масл ной кислоты (2,3 г, 50,9%) в виде бесцветного в зкого масла.

Ж-(пленка) ,,., (см ): 3350, 1730, 1710, 1645.

Масс-спектрометри (т/е): 361 ( +25,9 (, этанол).

II р и м е р 9. Кальций D-4-(N-(4- 2-этил-н-бутироилокси-З,З-диметил-2 окси-н-бутирил)амино)-н-бутират, Wr +24,7° (, этанол).

Ир им е р 10. Б-4-(И-(4-ацеток- си-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил)ами- g но)-н-масл ную кислоту в виде бесцветного в зкого

ИК (пленка) 1640.

Масс-спектрометри (т/е): -275 (м ),« +33,1 (, этанол).

Пример 11. D-4-(N-(nponHOHHJx окси-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветного в зкого масла.

ИК (пленка)0, (см): 3350, 1640.

Масс-спектрометри (т/е): 289 (М ) WP +30,0° (, этанол).

Пример 12„ D-4-(N-(4-н-бути роилокси-З,З-диметил-2-окси-н-бути- рил)амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветного в зкого масла.

ИК (пленка)-5 (см): 3350, 1720, 1640,

Масс-спектрометри (т/е): 303 (М)Мц° +30,2° (, этанол)..

П р и м е р 13. D-4-(Nr(4-H-Ba- лерилокси-3,З-диметил-2-окси-н-бу- тирил)амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветного в зкого масла.

ИК (пленка) (см): 3350, 1720, 40 1640.

Масс-спектрометри (т/е): 317 (M + ), +31,8 (, этанол).

Пример 14. 1г-лизиновую соль D-4-(N-(4-валерилокси-3,3-диметш1-2- 45 окси-н-бутирил)амино)-н-масл ной кислоты в виде бесцветного порошка,

5

0

35

т.пл. 130-133 С.

+25,5 (, этанол). И р и м е р 15. (Н-(4-вале- 50 рилокси-3,З-диметил-2-окси-н-бути- рил(амино)-н-бутират кальци в виде бесцветного порошка.

Пример 16. D-4-(N-(4-гекса- 55 ноил-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветного в зкого масла.

ИК (пленка)5,„ (см ): 3350, 1720, 1640.

Масс-спектрометри (m/e): 331 (М), Wp°-t-27,6 (, этанол).

Пример 17. L-лиэиновую соль D-4-(N-(4-н-гексаноилокси-3,3-диме- тил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масл - ной кислоты в виде бесцветного порошка , т.п. 131-134 С, +25,1° (,5, этанол).

Пример 18. D-4-(N-(4-н-гепта ноилокси-3,З-диметил-2-окси-н-бути- рил)амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветного в зкого масла.

Ж (пленка) ;)„д 3330, 1720 1640.

Масс-спектрометри (m/e): 345 (M ),«tl +30,2 (, этанол).

Пример 19. D-4-(N-(4-H-OKTaH илокси-3,З-диметил-2-окси-н-бути- рил)амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветного в зкого масла.

ИК (пленка)-;) (): 3340, 1710, 1640.

Масс-спектронетри (га/е): 359 (М),Ы +27,4 (,5, этанол).

И р и м е р 20. 1)-4-(Ы-(4-нонано- илокси-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масл ную кислоту в виде бесцветного в зкого масла.

ИК (пленка) (см): 3330, 1720, 1640.

Масс-спектрометри (m/e): 373 (M),WB +26,2 (, этанол).

П р и м е р 21. L-лизиновую соль D-4-(N-(4-н-нонаноилокси-З,3-диме- тил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масл - ной кислоты в виде бесцветного порошка , т.пл. 158-161 0, W J +22,9° (,5, этанол).

Эксперимент 3. Были использованы самцы крыс SD весом около 200 г в возрасте 7 недель, голодавшие в течение ночи (одна группа: 4 крысы). Каждой крысе перорально ввод т суспензию (2 мл) испытуемого соединени в 0,5%-ном растворе карбоксиметил- целлюлозы с помощью желудочного зонда (доза испытуемого срединени : 389,4 имоль/кг, что соответствует 100 мг/кг гопантената Ксшьци ). Через полчаса, час или два часа после введени крыс забивают, перереза целиком каротидные артерии, и собирают их кровь. Кровь каждой крысы центрифугируют (2800 об/мин, 15 мин) дл отделени плазмы крови. Концентрацию гопантеновой кислоты в плазме (0,1 мл) измер ют с помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии.

Q

Результаты приведены в табл. 3. Эксперимент 4. Дл эксперимента используют самцов крыс SD весом прис мерно 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы). Каждой крысе перорально ввод т суспензию (2 мл) испытуемого соединени в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы с помощью желудочного зонда (доза испытуемого соединени 389,4 мкмоль/кг, что соответствует 100 мг/кг Гопантената кальци ). Через полчаса, час, два и

5 или три часа после введени мозг извлекают и промывают физиологическим раствором. К нему добавл ют дев ти- кратньй обьем воды и смесь гомогенизируют в гомогенизаторе в течение

0 1 мин при охлаждении льдом, а затем центрифугируют со скоростью 10000 об/мин при в течение 1 ч. Концентрацию гопантеновой кислоты в супернатанте (1 мл в пересчете на

5 0,1 г мозга) измер ют с помощью газовой хроматографии и масс-спектро- скопии. Испытуемые соединени те же, что и в эксперименте 1.

Результаты приведены в табл. 4,

0

П р и м е р 22. 308 г кальци

D-4-(N-(2,4-дигидрокси-З,3-диметил- н-бутирил)амино)-н-бутират гемигидра- та суспендируют 2,4 л тетрагидрофу- рана и к смеси добавл ют 59 г концентрированной сол ной кислоты при 8-10 С. Смесь перемещивают при той же температуре в течение 30 мин. К смеси добавл ют 153 г изобутирилхло- рида и перемешивают ее при комнатной температуре в течение 2,75 ч. К реакционной смеси добавл ют 2 л этилацетата и смесь промывают 2 л воды 3 раза, а затем промывают 1 л раствора хлорида натри . Раствор в этилацетате высушивают и концентрируют при. пониженном давлении дл удалени растворител . Остаток вают н-гексаном и кристаллизуют в смеси 350 мл этилацетата и 350 мл н-гексана. Кристаллы собирают фильтрованием . Эти кристаллы раствор ют в 430 мл этилацетата при нагревании и к ним при перемешивании добавл ют 325 мл н-гексана. Кристаллический 5 осадок собирают фильтрованием. Получают 159 г Е1-4-(К-(4-изобутироилок- си-3,3-диметил-2-гидрокси-н-бутирил} амино)-н-бутировую кислоту в виде

5

0

5

91

бесцветных кристаллов. Выход 43,7%. Физико-химические свойства этого про дукта идентичны продукту, полученному в примере 1.

Пример 23. 5,2 г кальций . D-4-(N-(2,4-дигидрокси-З,3-диметил- н-бутирил (амино)-н-бутират гемигид- рата раствор ют в 20 мл воды и к этому раствору одновременно добавл ют 30 мл 1 н. раствора гидроокиси натри и 7,4 г изовалерилхлорида при охлаждении льдом и перемешивании в течение 30 мин, при этом рН раствора поддерживают при 8-9. По окончании добавлени смесь перемешивают при той же температуре 40 мин. Смесь промывают этилацетатом и водный слой подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении дл удалени растворител . Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетата и н-гексана. Получают 1,9 D-4-(N-изовалерилокси-З,3 диметил-2-гидрокси-н-бутирил)амино)- н-бутировой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Выход 29,6%, т.пл. 84-86°С.

ИК (нуйол),о( 1610.

Масс-спект.рометри (т/е): 317 (М +34,1 (, этанол).

Соединени (1) согласно изобретению имеют максимальную толерантность примерно 2000 мг/кг и ЛД;;, гопанте- ната кальци составл ет 1,80 г/кг (т.е. 1800 мг/кг).

Таким образом, токсичность соединений (1) аналогична контрольному соединению (гопантенату кальци ). Однако, как следует из данных сравнительного испытани , соединени (l) согласно изобретению показывают более высокий уровень гопантеновой кислоты в мозгу и в плазме крови и сохран ют свою активность в течение большего времени по сравнению с контролем . Таким образом, соединени (l согласно изобретению имеют преимущество по сравнению с контрольным в качестве средства дл улучшени мозгового обмена вещества и более сложных расстройств мозговых функций.

(): 3300, 1720,

М ;

Claims

Формула изобретени

Способ получени производного 4-г1миномасл ной кислоты общей формулы

СНо

R СООСН- -С -CH-CO HlCHx jCOOH

снз он

где R - линейный или разветвленный

С(-Cg-алкил,

или его кальциевой или лизиновой соли , отличающийс тем, что производное А-аминомасл ной кислоты общей формулы

Щ

HOCH -C--СН-С(ЖН(СН2)зСООН

снз он

подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом карбоновой Q кислоты общей формулы

RCOOH, R

где

имеет указанные значени ,

при температуре от

0°С

до комнатной

25 температуры, и, в случае необходимости , полученный при этом целевой продукт перевод т в его кальциевую или лизиновую соль.

Таблица 1

Соединение

Содержание гопантеновой кислоты в плазме крови,

3 pjr/мл

(среднее ± стандартное отклонение )

Через час после введени препарата

Через два часа после введени препарата

5

2

Контрольное

32,912,7 37,3±1,8

19,4±1,9

16,4t3,5 21,3tl ,8

14,2tl,6

Примечание. Соединение 1 - Б-4-(Н-(4-изобутироилокси-3,3-ди метил-2-окси-н-бугир1-ш) амино) -н-ма- сл на кислота.

Соединение 2-D-4-(-N-(4-изовалерил- окси-3 ,3-диметил-2-01Сси-н-бутирил) амино)-н-масл на кислота. Контрольное - D-4-(N-(2,4-диoкcи-3,3- димeтил-н-бyтиpил)aминo)-н-бyтиpaт кальци (гопантенат кальци ).

134058212

Таблица2

Соедине- Содержание гопантеновой ки- ние слоты в головном мозге

(УГ/Г

(среднее iстандартное отклонение )

Через два ча- Через три часа после вне- са после введени препа- дени препарата рата

1l,57iO,25 0,63±0,13

2l,42iO,32 0,56±0,07

Контрольное0 ,7010,110,37±0,07

ТаблицаЗ

Уровень гопантеновой кислоты в плазме крови, мкг/мл

Врем , ч, после введени

0,5 1 I Среднее iC.O. (относительна величина)

38,7±2,5 32,9±2,7 16,4±3,5 (5,0) (1,7)(1,2)

34,0±5,Г 37,3±1,8 21,,8 (4,4) (1,9)(1,5)

7,7±2,1 19,4±1,9 14,2±1,6 , (1,0) (1,0)(1,0)

-4-(N-(2,4-дигидpooкcи-3,3-димeтил- н-бyтиpил)

тират.

ьные величины рассчитаны по следующей формуле:

Уровень гопантеновой кислоты (среднее ±С.О.) в плазме крови в группе животн пс, которым ввод т испытуемое соединение

а

Уровень гопантеновой кислоты

(среднее ±С.О.) в плазме крови в контрольной группе

То же, что в табл. 1.

Относительна величина вычисл етс по следующей формуле: Уровень гопантеновой кислоты (среднее ±С,0.) в мозгу у животных, которым вводили испытуемое соединение

Уровень гопантеновой кислоты (среднее tC.O.) в мозгу животных контрольной группы

151340582

Таблица5

Кальций D-4-(N-(2,4-диокси-З,3-ДИ- метил-н-бутил)амино)-н-бутират.

Содержание гопантено- вой кислоты в плазме крови в испытуемом соединении (среднее 1стандартное отклонение )

Относительное

содержание Содержание гопантено- вой кислоты в плазме крови в контроле (среднее i стандартное отклонение)

««

Составитель Н.Гозалова Редактор Г.Волкова Техред Л.Сердюкова

4355/58

Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4.

16

Таблица 6

соеди

Содержание гопан- теновой кислоты в головном мозге (относительное содержание)

СН

(СН,)гСН

(CH,)iCHCH4

Н-СуН, («г-лизинова соль)

H-CjH,j Н-СтН,у

H-CjH, («б-лизинова соль)

Контрольное

««

1,8 17,5

8,3 13,0

11,4

з;1

3,0

6,0 1,0

Кальци )-4-(К-(2,4-дигидрокси- 3,3-диметил-н-бутирил)амино)-н-бутират .

Содержание гопан- теновой кислоты в головном мозге (среднее ±стандартное отклонение) в испытуемом соединении

Относительное

содержание Содержание гопан- теновой кислоты в головном мозге (среднее ± стандартное отклонение) в контрольном соединении .

ч

Корректор Е.Рошко