SU1318165A3 - Method for producing n-methylsulfonyl-1,2,8,8a-cycloprop (c)-benzo-(1,2,-b:4,3-b)-dipyrrol-4(5)-on - Google Patents

Method for producing n-methylsulfonyl-1,2,8,8a-cycloprop (c)-benzo-(1,2,-b:4,3-b)-dipyrrol-4(5)-on Download PDF

Info

Publication number
SU1318165A3
SU1318165A3 SU813353089A SU3353089A SU1318165A3 SU 1318165 A3 SU1318165 A3 SU 1318165A3 SU 813353089 A SU813353089 A SU 813353089A SU 3353089 A SU3353089 A SU 3353089A SU 1318165 A3 SU1318165 A3 SU 1318165A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
resulting
reduced
Prior art date
Application number
SU813353089A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Виеренга Венделл
Original Assignee
Дзе Анджон Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Анджон Компани (Фирма) filed Critical Дзе Анджон Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1318165A3 publication Critical patent/SU1318165A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Compounds of the formula <IMAGE> wherein R<1>, R<2> and R<3> are independently selected from hydrogen, C1-5 alkyl and Ph; and R<4> is HSO2, (C1-5 alkyl)sulfonyl, PhSO2, PhCOCH2SO2 or ZCH2COO in which Z is CH2I, CCl3, HSO2CH2, (C1-5 alkyl)sulfonylmethyl, PhSO2CH2, Ph or fluorenylmethyl. The compounds illustrated can be prepared by an 11-step process, starting from 4-chloro-3-nitrophenol and ether derivatives thereof. Many of the intermediates in this process are novel and have, as do the illustrated compounds, antibacterial activity. Novel intermediates have the formulae (I), (II), (III) or (IV> <IMAGE> wherein R<5> is H, CH3, benzyl, allyl, CH3SCH2, CH3OCH2, CH3O- CH2CH2OCH2, CCl3CH2, (C1-5 alkyl)3 SiCH2CH2 or Ph3SiCH2CH2; R<7> is CH3O, C2H5O, C1-5 alkyl or Ph; X is HSO3, (C1-5 alkyl) SO3, PhSO3, Cl, Br, I or OH; X' is as X (except OH, or CH3COO; X'' is as X, or CH3COO; and Y is H, NO2 or NH2.

Description

Изобретение относитс  к получении нового соединени  N-метилсульфонил- 1,258,8а-циклолрол(с)-бензо-(I,2-в; 4,3-в)-дипиррол-4(5Н)-она формулыThis invention relates to the preparation of a novel compound N-methylsulphonyl-1,258,8a-cycrolol (c) -benzo-(I, 2-c; 4,3-b) -dipyrrol-4 (5H) -one

802СНз802СНз

обладающего антибактериальным действием .with antibacterial action.

Цепью изобретени   вл етс  разработка способа получени  нового соединени , обладающего ценным фармаколо- гическим свойством повышенного действи  сThe chain of the invention is to develop a method for producing a new compound having a valuable pharmacological property of enhanced action with

Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример. Стади  1. Получе- ние 2-арил-1,3-пропандиола(3) из арилдиэтилмалоната (2).Example. Step 1. Preparation of 2-aryl-1,3-propanediol (3) from aryl diethyl malonate (2).

К 400 мл ТГФ в атмосфере азота с охлаждением на лед ной ба-не добавл ют 100 г диизобутилалюмогидрида (0,70 моль) в 400 мл толуола. К перемешиваемому раствору добавл ют 33,0 г (0,105 моль) арилмалоната (2) в 100 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура реакции не превьшала 5 . По завершении добавлени  удал ют лед ную баню. Через реакционный период всего 3 ч реакционную массу охлаждают , добавл   ее порци ми с перемешиванием к раствору холодного 3 н. НС1 (около 1,, 5 л) . Смесь затем экстрагиг- руют 1 л Et ОАс и затем 1000 мл CHjClj. Собранные органические фазы высушивают сульфатом натри  и концентрируют в красно-коричневый, оста- ток (21,2 г). Хроматографией остатка с использованием 500 г силикагел  и 60% Et ОАс (гексан-100% Et ОАс в качестве растворител ) получают 11,7 г (49%-ный выход) диола (3) (U 62,598) в виде светло-красного масла (кото- рое затвердевает, если поставить его в холодильник).100 g of diisobutyl aluminum hydride (0.70 mol) in 400 ml of toluene are added to 400 ml of THF in a nitrogen atmosphere with cooling on an ice-free ba. 33.0 g (0.105 mol) of arylmalonate (2) in 100 ml of THF are added to the stirred solution at such a rate that the reaction temperature does not exceed 5. Upon completion of addition, the ice bath is removed. After a reaction period of just 3 hours, the reaction mass is cooled, adding it in portions with stirring to a solution of cold 3 n. HC1 (about 1 ,, 5 l). The mixture is then extracted with 1 L of Et OAc and then 1000 ml of CHjCl. The collected organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated to red-brown, the residue (21.2 g). Chromatography of the residue using 500 g of silica gel and 60% Et OAc (hexane-100% Et OAc as solvent) gave 11.7 g (49% yield) of diol (3) (U 62,598) as a light red oil ( which hardens if you put it in the fridge).

ЯМР (CDCl): 7,5-7,0 (м,ЗН); 3,80 (с,ЗН); 4,0-3,3 (м,7Н включает 2 ОН) МС вычислено дл  C, 227,0794; найдено 227,0780.NMR (CDCl1): 7.5-7.0 (m, 3N); 3.80 (s, 3N); 4.0-3.3 (m, 7H includes 2 OH) MS calculated for C, 227.0794; found 227.0780.

Вычислено,%: С 51,86; Н 5,76; N 6,16.Calculated,%: C, 51.86; H 5.76; N 6.16.

fOfO

1515

20 2520 25

30 40 45 5030 40 45 50

: 55 : 55

652652

Найдено,%: С 53,40; Н 5,77;N 5,99.Found,%: C 53.40; H 5.77; N 5.99.

Стади  2. Получение 2-арил-1,3- пропандиол-бисмезилата (4) из 2-арил- 1J3-пропандиола (3).Step 2. Preparation of 2-aryl-1,3-propanediol-bismesylate (4) from 2-aryl-1J3-propanediol (3).

К 4,7 г (0,2 моль) диола (3) в 100 мл сухого пиридина в атмосфере азота при 0-5 С С перемешиванием добавл ют 6,8 г (0,06 моль) метаисуль- фонилхлорида. После перемешивани  в течение 30 мин при 5°С и в течение . 90 мин при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме, затем его раствор ют в CHjCl /I-H.HC1.Органическую фазу отдел ют и высуши- сульфатом натри  и концентрируют . Растиранием концентрата вместе с Et ОАс в порошок получают не совсем белое твердое вещество. Хроматографией маточньк жидкостей через „силикагель (с растворителем Et ОАс) получают общий выход 6,65 г (86%), т.пл. 122-123°С (после перекристаллизации из ацетона) соединени  (4), бис-мезилата (U 62,597).To 4.7 g (0.2 mol) of diol (3) in 100 ml of dry pyridine in a nitrogen atmosphere at 0–5 ° C, 6.8 g (0.06 mol) of meta-sulfonyl chloride are added with stirring. After stirring for 30 minutes at 5 ° C and for. The solution is concentrated in vacuo for 90 minutes at room temperature, then it is dissolved in CHjCl (IHHH1). The organic phase is separated and dried over sodium sulfate and concentrated. Trituration of the concentrate together with Et OAc to an off-white solid is obtained in a powder. Chromatography of the mother liquors through silica gel (with solvent Et OAc) gave a total yield of 6.65 g (86%), mp. 122-123 ° C (after recrystallization from acetone) of compound (4), bis-mesylate (U 62,597).

ЯМР (ацет-d ): 7,7-7,2 (м,ЗН); 4,62 (д,4Н, Гц) 4,11 (т.Ш, I 7 Гц); 3,92 (с,ЗН); 3,06 (с,.6Н). NMR (acetone-d): 7.7-7.2 (m, 3N); 4.62 (d, 4H, Hz) 4.11 (t.SH, I 7 Hz); 3.92 (s, 3N); 3.06 (s, .6H).

ВьгчисленоД: С 37,59; Н 4,47; N 3,65.Determination of D: C 37,59; H 4.47; N 3.65.

С,Н„ЫО,8С, Н „НО, 8

Найдено,%: С 37,35; Н 4,44; N 3,59.Found,%: C 37.35; H 4.44; N 3.59.

Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма. L 1210, причем получали следующие результаты:This compound was tested in a standard test by the method of diffusion in vitro against the culture of mouse leukemia cells of the strain. L 1210, and received the following results:

LDgg (мкг/мл)6,0, (мкг/мл) 18..LDgg (µg / ml) 6.0, (µg / ml) 18 ..

Стади  3. Получение 6-метоксиин- долмн-биспезилата (5) из 2-арил-1,3-. пропандиола-бисмезилата (4).Step 3. Preparation of 6-methoxyin-dolmn-bis-esilate (5) from 2-aryl-1,3-. propane diol-bismesylate (4).

К 1,91 г (0,005 моль) соединени  4 в 30 мл ТГФ, 20 ivin Et ОАс и 150 мл абс.этанола добавл ют 1,5 мл триэтиламина и 400 мг двуокиси платины . Получаемый раствор подвергают действию давлени  Н 0,4924-0,703кг/см встр хива  его в течение 30 мин. Затем раствор фильтруют сквозь Celite и концентрируют в вакууме. После неоднократного образовани  азеотропньгх смесей с метиленхлоридом в вакууме остаток наконец раствор ют в 100 мл метиленхлорида и о шаждают в азотистой атмосфере в лед ной бане. Потом к перемешиваемому раствору добавл ют 155 мл триэтиламина и по капл м добавл ют еще 900 мкл метансульфонил31To 1.91 g (0.005 mol) of compound 4 in 30 ml of THF, 20 ivin Et OAc and 150 ml of ethanol, 1.5 ml of triethylamine and 400 mg of platinum dioxide are added. The resulting solution is subjected to a pressure of 0.4924-0.703 kg / cm by shaking it for 30 minutes. Then the solution is filtered through Celite and concentrated in vacuo. After repeated formation of azeotropic mixtures with methylene chloride in vacuum, the residue is finally dissolved in 100 ml of methylene chloride and cooled in a nitrogen atmosphere in an ice bath. Then 155 ml of triethylamine are added to the stirred solution and an additional 900 µL of methanesulfonyl is added dropwise.

хлорида. После перемешивани  в течение 30 мин раствор охлаждаетс  до комнатной температуры в течение 60 MHif. Потом раствор промывают 1 н, раствором хлористого водорода, высу- шивают сульфатом натри  и концентрируют . Получаемый остаток быстро хро- матографируют с помощью 150 г силика- гел  , элюиру  сначала 500 мл 60%-ного Et ОАс гексана и потом 1000 мл 80%-ного Et ОАс гексана. Получают 1,3 г (выход 78%) беловатого соединени  5,6-метоксииндолин-бисмезилата (и 62,586) с т.пл. 122-123°С (после перекристаллизации из этанола), chloride. After stirring for 30 minutes, the solution is cooled to room temperature over 60 MHif. Then the solution is washed with 1 N, a solution of hydrogen chloride, dried with sodium sulfate and concentrated. The residue obtained is quickly chromatographed with 150 g of silica gel, eluting first with 500 ml of 60% Et OAc hexane and then 1000 ml of 80% Et OAc hexane. 1.3 g (yield 78%) of the whitish compound 5,6-methoxyindolin-bismesylate (and 62,586) are obtained with a mp. 122-123 ° C (after recrystallization from ethanol),

ЯМР (ДМФ - d): 7,36 (д,1Н, I 8,5 Гц); 7,00 (д,1Н, Гц); 6,69 (дц, 1Н, ,8,5 Гц); 4,47 (2Н, д, Гц ; 4,3-3,6 (м,ЗН); 3,80 (с,ЗН); 3,20 (с,ЗН); 3,07 (с,ЗН),NMR (DMF - d): 7.36 (d, 1H, I 8.5 Hz); 7.00 (d, 1H, Hz); 6.69 (dz, 1H, 8.5 Hz); 4.47 (2H, d, Hz; 4.3-3.6 (m, ZN); 3.80 (s, ZN); 3.20 (s, ZN); 3.07 (s, ZN),

Вычислено,%: С 42,97; Н 5,11; N 4,18.Calculated,%: C, 42.97; H 5.11; N 4.18.

C,H,NSj,OgC, H, NSj, Og

Найдено,%: С 42,87; Н 5,27;N4,29, Found,%: C 42.87; H 5.27; N4.29,

Это соединение испытьшали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма L 1210, причем получали следующие результаты; This compound was tested in a standard test by the method of diffusion in a test tube against a culture of leukemia cells of mouse strain L 1210, and the following results were obtained;

LDjp(мкг/мл)4,8;Ъ05д(мкг/мл)10.LDjp (µg / ml) 4.8; S05d (µg / ml) 10.

Стади  4, Получение 6-метоксиин- долинацетата (6) из 6-метоксииндолин- бисмезилата (5) ,Step 4, Preparation of 6-methoxyin-dolinacetate (6) from 6-methoxyindolin-bismesylate (5),

К .13,0 г (39 ммоль) 6-метокси-ин- долин-бисмезилата (5) в 30 мл ДМФ добавл ют 800 мл абс,этанола, а затем 32 г ацетата натри . -Получаемый гете- рогенный раствор нагревают с обратным холодильником в азотистой атмос- фере в течение 24 ч, после чего его охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают в течение 2 ч 100 мл ангидрида уксусной кислоты (с перемешиванием при комнатной темпе- ратуре) и концентрируют в вакууме. Остаток внос т в , отдел ют органическую фазу, высушивают сульфатом натри , фильтруют через древесный уголь и концентрируют с по- лучением масла, которое затвердевает выход 11,6 г соединени  6, 6-метокси- индолин-ацетата необходимости возможна дальнейша  очистка хроматографией с использованием силика- гел  и 60%-ного Et ОАс (гексана в качестве растворител ).To .13.0 g (39 mmol) of 6-methoxy-inolin-bismesylate (5) in 30 ml of DMF was added 800 ml of abs, ethanol, and then 32 g of sodium acetate. - The resulting heterogeneous solution is heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 24 hours, after which it is cooled and concentrated in vacuo. The residue is treated for 2 hours with 100 ml of acetic anhydride (with stirring at room temperature) and concentrated in vacuo. The residue is taken up, the organic phase is separated, dried with sodium sulfate, filtered through charcoal and concentrated to an oil, which solidifies the yield of 11.6 g of compound 6, 6-methoxy-indoline-acetate as necessary. Further purification using chromatography is possible. silica gel and 60% Et OAc (hexane as solvent).

ЯМР (CDClj) 7,17 (д,1Н,,5 Гц); 7,02 (д,1Н, Гц); 6,60 (дд, 1Н,NMR (CDCl1) 7.17 (d, 1H, 5 Hz); 7.02 (d, 1H, Hz); 6.60 (dd, 1H,

-5-five

00

5five

QQ

Q г - Q g -

5five

654654

, 8,5 Гц); 4,18 (д,2Н, Гц); 4,1-3,4-(м,ЗН); 3,78 (с,ЗН); 2,91 (с,ЗН); 2,05 (с,ЗН).8.5 Hz); 4.18 (d, 2H, Hz); 4.1-3.4- (m, 3N); 3.78 (s, ZN); 2.91 (s, 3N); 2.05 (s, ZN).

Вычислено,%: С 52,16; Н 5,76; N4,68,Calculated,%: C 52.16; H 5.76; N4.68,

C,,H,NO SC ,, H, NO S

Найдено,%: С 52,13; Н 5,79; N 5,27,Found,%: C 52.13; H 5.79; N 5.27,

МС вычислено 299,0827; найдено 299,0823.MS calculated 299.0827; found 299.0823.

Стади  5. Получение 5-нитро-ме- токси-индоин-ацетата (7) из 6-меток- си-индолин-ацетата (6).Step 5. Preparation of 5-nitro-metoxy-indoin acetate (7) from 6-methoxy-indoline-acetate (6).

К 500 мг (1,67 ммоль) 6-метокси- индолин-ацетата (6) в 20 мл нитроме- тана добавл ют 90 мкл 90%-ной азотной кислоты. Затем охлажденньй до 0-5°С раствор перемешивают 30 мин, а затем нагревают до комнатной температуры еще в течение 30 минут. Раствор разбавл ют метиленхлоридом и водным бикарбонатом натри . Органическую фазу вьщел ют, высушивают сульфатЬм натри  и концентрируют. Остаток хро- матографируют с помощью 50 г силика- гел  (злюент 60%-ный Et ОАс) гексан- 100%-ный Et ОАс, Таким образом, получают 440 мг желтого твердого вещества (выход 76%), т.пл. 175-177(после перекристаллизации из этанола) представл ющего собой соединение (7), 5- нитро-6-метокси-индолин-ацетат (U 62,696),To 500 mg (1.67 mmol) of 6-methoxyindolin-acetate (6) in 20 ml of nitromethane are added 90 µl of 90% nitric acid. Then the solution cooled to 0-5 ° C is stirred for 30 minutes and then heated to room temperature for another 30 minutes. The solution is diluted with methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate. The organic phase is taken up, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed with 50 g of silica gel (60% Et OAc solvent) hexane-100% Et OAc. Thus, 440 mg of a yellow solid are obtained (yield 76%), mp. 175-177 (after recrystallization from ethanol) representing the compound (7), 5-nitro-6-methoxy-indoline acetate (U 62,696),

ЯМР (ДМФ - d): 7,91 (с,1Н); 7,20 (с.Н); 4,27 (д,2Н, Гц); 4,3- 3,7 (м,ЗН); 3,98 (с,ЗН); 3,17 (с,ЗН);, 2,07 (с,ЗН).NMR (DMF - d): 7.91 (s, 1H); 7.20 (s. H); 4.27 (d, 2H, Hz); 4.3-3.7 (m, 3N); 3.98 (s, 3N); 3.17 (s, 3N) ;, 2.07 (s, 3N).

Вычислено, %: С 45,34; Н 4,68; N 8,14.Calculated,%: C 45.34; H 4.68; N 8.14.

C,,H,,C ,, H ,,

Найдено,%: С 44,81; Н 4,77; N 8,16..Found,%: C 44.81; H 4.77; N 8.16 ..

Данное соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мьшхи штамма L 1210, причем получали следующие результаты:This compound was tested in a standard test by the method of diffusion in a test tube against the culture of leukemia cells of strain L 1210, and the following results were obtained:

(мкг/мл) 50, ЬЬ,„(мкг/мл)50. (mkg / ml) 50, L, „(mkg / ml) 50.

Стади  6. Получение 5-амино-6-ме- токси-индолин-ацетата (8) из 5-нит- ро-6-метокси-индолин-ацетата (7),Step 6. Preparation of 5-amino-6-methoxy-indoline acetate (8) from 5-nitro-6-methoxy-indoline acetate (7)

К 4,5 г (13 ммоль) 5-нитро-6-ме- токси-индолин-ацетата (7) в 50 мл ТГФ и 150 мл абс.этанола добавл ют 500 мг двуокиси платины и встр хивают под давлением водорода 0,703 кг/см до завершени  поглощени  водородаTo 4.5 g (13 mmol) of 5-nitro-6-methoxy-indoline-acetate (7) in 50 ml of THF and 150 ml of ethanol is added 500 mg of platinum dioxide and 0.707 kg / shake under hydrogen pressure. cm to complete the absorption of hydrogen

5151

(приблизительно через 60 мин). Затем фильтруют и концентрируют в вакууме. После концентрировани  выпадает 3,0 г продукта. Последний фильтруют и маточные растворы быстро хроматографи- руют на 100 г силикагел  с Et ОАс в качестве элюента, чем получают ещё 0,6 г продукта. Общий выход составл ет 3,6 г (88%); точка плавлени  соединени  8,5-амино-6-метоксииндолин- ацетата (и 62,697) 134-135 после к перекристаллизации из ацетона, цик- логексана}.(approximately 60 minutes). Then filtered and concentrated in vacuo. After concentration, 3.0 g of product precipitates. The latter is filtered and the mother liquors are quickly chromatographed on 100 g of silica gel with Et OAc as eluent, thus obtaining another 0.6 g of product. The total yield is 3.6 g (88%); the melting point of the compound 8,5-amino-6-methoxyindoline acetate (and 62,697) is 134-135 after recrystallization from acetone, cyclohexane}.

-ЯМР (CDClj): 7,02 (с,1Н); 6,65 (с,Н); 4,16 (д, Гц); 4,1-3,5 (м,ЗН); 3,83 (с,ЗН); 3,6 (ш,с,2Н); 2,83 (с,ЗН), .NMR (CDCl1): 7.02 (s, 1H); 6.65 (s, H); 4.16 (d, Hz); 4.1-3.5 (m, 3N); 3.83 (s, 3N); 3.6 (sh, s, 2H); 2.83 (s, 3N),.

Вычислено,%: С 49,67; И 5,77; N8,91,Calculated,%: C 49.67; And 5.77; N8.91,

С,, H,8N.,05SC ,, H, 8N., 05S

Найдено,%: С 49,74; Н 5,72, N 8,94,Found,%: C 49.74; H 5.72, N 8.94,

Соединение испытьюали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши Штамма L 1210, при этом получали следующие результаты:The compound is tested in a standard test by the method of diffusion in a test tube against a culture of mouse leukemia cells of Strain L 1210, and the following results were obtained:

(мкг/мл) 50,и}до (мкг/мл) 50 (µg / ml) 50, and} to (µg / ml) 50

Стади  7, Получение 4,5-пирроло-6 метокси-индолина (9) из 5-амино-6-ме токси-индолин-ацетата (8),Step 7, Preparation of 4,5-pyrrolo-6 methoxy-indoline (9) from 5-amino-6-me toxi-indoline acetate (8)

К 14 мл сухого в азотистой атмосфере при -75 добавл ют 6,0 мл раствора , 20 , К получаемому перемешиваемому раствору добавл ют 370 мкл (2,5 ммоль) CH,(CH,S), (по лу енного из CHj)Br/CHCO.jC2H5- и ме- тилкеркаптида, по методу анТгоров Wick Е,Н,, Jamanishi Т,, Warthei- mer Н,С,, Hoff I,E,, Proctor B,F, и Goldblith S,A, I.Arg.Food chem,, 9,289/1961/. Через 5 мин по капл м в течение 15 мин добавл ют раствор 470 мг (2,2 моль) I,8-бисдиметилами- нонафталена и 628 мг (2,0 ммоль) ани линоиндолина (8) в 3,0 мл сухого , Красный раствор перемешивают 2 ч, при -75°, затем в течение нескольких минут по капл м добавл ют 350 мкл триэтиламина в 650 мкл . Удал ют охлаждающую баню. Когда температура реакционной массы достигает комнатной температуры, массу кратковременно концентрируют в вакууме. К остатку добавл ют 5 мл Et ОАс, 25 мл эфира и 6 мл 2н.НС1 и интенсивно перемешивают в течениеTo a 14 ml dry atmosphere in a nitrogen atmosphere at-75 was added 6.0 ml of a solution, 20. To the resulting stirred solution were added 370 μl (2.5 mmol) CH, (CH, S), (polluted from CHj) Br /CHCO.jC2H5- and methylcaptide, according to the anTgorov method Wick E, H, Jamanishi T, Wartheimer H, C, Hoff I, E, Proctor B, F, and Goldblith S, A, I. Arg.Food chem ,, 9,289 / 1961 /. After 5 minutes, a solution of 470 mg (2.2 mol) I, 8-bis-dimethylaminononaphthalene and 628 mg (2.0 mmol) of anilinoindoline (8) in 3.0 ml of dry, red is added dropwise over 15 minutes. the solution is stirred for 2 hours, at -75 °, then 350 µl of triethylamine in 650 µl is added dropwise over a few minutes. Remove the cooling bath. When the temperature of the reaction mass reaches room temperature, the mass is briefly concentrated in vacuo. 5 ml of Et OAc, 25 ml of ether and 6 ml of 2N HC1 are added to the residue and vigorously stirred for

656656

2 ч. Отдел ют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют смесью Et ОАс и (1:1), собирают органические слои, высушивают сульфатом2 hours. Separate the organic phase and extract the aqueous phase with a mixture of Et OAc and (1: 1), collect the organic layers, dry with sulfate

натри  и концентрируют. Остаток затем внос т Б 10 мл ТГФ и обрабатывают 3,0 мл 2 Mj BHjSMe в течение ночи при комнатной температуре в азотистой атмосфере. По другому варианту диастереомерные оксииндолы (В), полученные в результате обработки кислотой можно вьщелить на этой стадии хроматографией с помощью силикагел  (50 г; элюент 60-90% Et ОАс, гексан),sodium and concentrate. The residue is then loaded with 10 ml of THF and treated with 3.0 ml of 2 Mj BHjSMe overnight at room temperature in a nitrogen atmosphere. Alternatively, diastereomeric oxyindoles (B) obtained by treatment with acid can be selected at this stage by chromatography using silica gel (50 g; eluent 60-90% Et OAc, hexane),

ГХ-МС: ме (15%); 227 (100%); -2 1% SE-30,,GC-MS: IU (15%); 227 (100%); -2 1% SE-30 ,,

ЯМР (CDClj): 8,4(ш,с,1Н); 7,И (с, Ш); 4,5-3,7 (м,5Н); 3,90 (с,ЗН); 2,95 (с,ЗН); 2,0 (с,ЗН);1,92(с,ЗН);NMR (CDCl1): 8.4 (w, s, 1H); 7, I (s, III); 4.5-3.7 (m, 5H); 3.90 (s, 3N); 2.95 (s, 3N); 2.0 (s, 3N); 1.92 (s, 3N);

.1 ,82(с,ЗН) - больший диастореомер;меньший диастореомер показывает следующие различи : 1,99 (с,ЗН); 1,76 (с,ЗН), дл  SCHj   СН, группа NH обнаружена при 7,7 область группы СН.1, 82 (s, 3N) - a larger diastoreomer; a smaller diastoreomer shows the following differences: 1.99 (s, 3N); 1.76 (s, 3N), for SCHj CH, NH group detected at 7.7 the CH group region

составл ет 4,3-3,6 ч/млн. Водную фазу , полученную в результате обработ- си кислотой нейтрализуют и экстрагируют метиленхлоРИДОМ, Метиленхлорид- - ный раствор высзтпивают, концентрируют и хроматографируют на силикагеле 50% ацетона (циклогексана), чем получают обратно 40% исходного материала (анилининдолина) и 20% диацилирован- ного исходного материала,is 4.3-3.6 ppm The aqueous phase obtained as a result of the acid treatment is neutralized and extracted with methylene chloride, the methylene chloride-solution is isolated, concentrated and chromatographed on silica gel with 50% acetone (cyclohexane), which gives back 40% of the starting material (anilinindoline) and 20% diacylated source material

Восстановительное отщеплени  (ок- сииндола В) борандиметилсульфидом осуществл ют путем охлаждени  1 н. сол ной кислотой до завершени  выделени  газа, и растворением в метиленхлориде , воде. Выделенную органичес- кую фазу высушивают сульфатом натри  и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (50%) ацето- на (циклогексан) , чем получают 155 мгReductive cleavage (oxy-Cindole B) with borane dimethyl sulfide is carried out by cooling with 1N. hydrochloric acid to complete gas evolution, and dissolving in methylene chloride, water. The separated organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (50%) of acetone (cyclohexane), thus yielding 155 mg

продукта (9), 4,5-пирроло-6-метокси- индолин (и 62,233); выход составл ет 25% (85% в пересчете на полученньй обратно исходный материал), т,пл, 182-183 (после перекристаллизации изproduct (9), 4,5-pyrrolo-6-methoxy-indoline (and 62,233); the yield is 25% (85% based on the recovered starting material), t, mp, 182-183 (after recrystallization from

хлороформа,, темп:ература фазового перехода 160 с),chloroform ,, temp: phase transition 160 c),

ЯМР (CDCij) 8,3 (ш,с,,1Н); 6,96 (с,2Н); 4,2-3,5 (м,5Н+ОН); 3,92 (с,ЗН); 2,87 (с,ЗН); 2,41 (с,ЗН), Вычислено, %: С 54,17; Н 5,84; N 9,03,NMR (CDCij) 8.3 (w, s ,, 1H); 6.96 (s, 2H); 4.2-3.5 (m, 5H + OH); 3.92 (s, 3N); 2.87 (s, 3N); 2.41 (s, 3N), Calculated,%: C 54.17; H 5.84; N 9.03,

C,,H,,.SC ,, H ,,. S

7171

Найдено,%: С 53,49; Н 5,96; N,9,42.Found,%: C 53.49; H 5.96; N, 9.42.

ГХ-МС: 0-ацетата - м(еМ 352 (13% 213(100%)-2-l%SE-30; температура 150-260°) 10° (мин) , один пик, Это сое- GC-MS: 0-acetate - m (EM 352 (13% 213 (100%) - 2-l% SE-30; temperature 150-260 °) 10 ° (min), one peak, This is

динение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мыши штамма L -1210, причем получали следующие результаты:Disinfection was tested in a standard test by the method of diffusion in a test tube against the culture of mouse leukemia cells of strain L-1210, and the following results were obtained:

LDjQ (мкг/мл)4;ЬВ (мкг/мл)4.LDjQ (µg / ml) 4; LB (µg / ml) 4.

Стади  8. Получение 4,5-пирроло- 6-оксииндолина (IQ) из 4,5-пирроло- 6-метокси-индолина (9).Step 8. Preparation of 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindoline (IQ) from 4,5-pyrrolo-6-methoxy-indoline (9).

К 10 мл сухого, обезгаженного. три амида гексаметилфосфорной кислоты в азотистой атмосфере при комнатной температуре добавл ют 350 мкл бутил- меркаптана. Раствор охлаждают на бане с лед ной водой и по капл м добав л ют 2,0 мл 1,5 М. н-бутиллити  в гексане. После охлаждени  реакционной массы до комнатной температуры с перемешиванием добавл ют 100 мг (0,3ммоль) индола (9). Раствор наг- ревают до 100 С в течение 2,5 ч. Реакцию провер ют с помощью тонкослойной хроматографии (с помощью 50% ацетона ) (циклогексана) и когда превращение завершено примерно в 75% (с помощью напрыскивани  ванилина) фосфорной кислоты, прекращают нагревание . Охлажденный раствор выливают в 1 и. НС1 (100 мл) и экстрагируют 20 мЛ Et ОАс. Отделенную органичес- кую фазу промывают дополнительно 50 мл воды. Водные фазы собирают и экстрагируют обратно 20 мл Et ОАс. Затем собирают органические фазы, высушивают сульфатом натри , концент рируют в вакууме и внос т в колонку с 100 г силикагел  элюиру  раствором 50%-ного ацетона (циклогексана). Получают 25 мг исходного материала и 45 мг продукта 10,4,5-пирроло-6-окси индолина (и 62,370) (выход 44% изолированного продукта и 69% в пересчете на полученный обратно исходный материал ) .To 10 ml of dry, degassing. 350 ml of butyl mercaptan are added at room temperature in a nitrogen atmosphere at room temperature with hexamethylphosphoric acid. The solution is cooled in an ice-water bath and 2.0 ml of 1.5 M n-butyl lithium in hexane is added dropwise. After cooling the reaction mass to room temperature with stirring, 100 mg (0.3 mmol) of indole (9) are added. The solution is heated to 100 ° C. for 2.5 hours. The reaction is checked by thin layer chromatography (using 50% acetone) (cyclohexane) and when the conversion is completed at about 75% (by spraying vanillin) of phosphoric acid, the heating is stopped. . The cooled solution is poured into 1 and. HCl (100 ml) and extracted with 20 ml of Et OAc. The separated organic phase is washed with an additional 50 ml of water. The aqueous phases are collected and extracted back with 20 ml of Et OAc. The organic phases are then collected, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and eluted onto a column with 100 g of silica gel with a solution of 50% acetone (cyclohexane). 25 mg of the starting material and 45 mg of the product 10,4,5-pyrrolo-6-hydroxy indoline (and 62,370) are obtained (yield 44% of the isolated product and 69%, calculated on the starting material returned).

ЯМР (ацет - dg): 7,8 (ш,с,1Н); 7,03 (с,1Н); 6,83 (с,1Н); 4,25-3,25 (м,5Н); 2,86 (с,ЗН); 2,36 (с,ЗН). Этот продукт обрабатьгоают ангидридом уксусной кислоты (1,0 ш) и 20 мг NaOAc в течение ночи, после чего его внос т в смесь метиленхлорида и воды Органическую фазу отдел ют, высушивают сульфатом натри  и концентрируют.NMR (acetyl - dg): 7.8 (w, s, 1H); 7.03 (s, 1H); 6.83 (s, 1H); 4.25-3.25 (m, 5H); 2.86 (s, 3N); 2.36 (s, 3N). This product is treated with acetic anhydride (1.0 W) and 20 mg of NaOAc overnight, after which it is added to a mixture of methylene chloride and water. The organic phase is separated, dried with sodium sulfate and concentrated.

658 658

ЯМР (CDClj): 7,8 (ш,с.1Н); 7, 16 (с,1Н); 6,97 (с,1Н); 4,42, 4,20 (дд,2Н); 4,2-3,7 (м,ЗН); 2,86 (с,ЗН) 2,40 -(с,ЗН); 2,35 (с,ЗН); 2,06(с,ЗНNMR (CDCl1): 7.8 (w, s.1H); 7, 16 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 4.42, 4.20 (dd, 2H); 4.2-3.7 (m, 3N); 2.86 (s, RN) 2.40 - (s, RN); 2.35 (s, 3N); 2.06 (s, ZN

ГХ-МС: м/е М 380 (25%); 199 (200%)-2-1%; SE-30. Это соединение испытьгоали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток к лейкемии мьшзи штамма L 1210 и получали следующие резуль- та ты:GC-MS: m / e M 380 (25%); 199 (200%) - 2-1%; SE-30. This compound was tested in a standard test by the method of diffusion in a test tube against cell culture to leukemia of strain L 1210 and the following results were obtained:

(мкг/мл) 5 ,, (мкг/мл)5. (µg / ml) 5 ,, (µg / ml) 5.

Стади  9. Получение 4,5-пирроло- 6-оксииндолинбромида (11) из 4,5-пир- роло-6-оксииндолинового спирта (10).Step 9. Preparation of 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindolin bromide (11) from 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindolinic alcohol (10).

К 25 мг (65 мкмоль) спирта 10 в 1,0 мл сухого ацетонитрила в азотистой атмосфере при комнатной температуре добавл ют 33 мг (100 мкмоль) СВГд и 26 мг (100 мкмоль) трифенил- фосфина. После перемешивани  в течение 30 мин добавл ют еще 11 мг СВг и 8 мг . Потом реакционную массу раствор ют в метиленхлориде (воде) всего за 60 мин. Затем органическую фазу вьщел ют, высушивают сульфатом натри  и концентрируют. Получаемьш остаток помещают на три пластинки кажда  из 250 мк силикагел  размером 20x2Q fM и элюируют 50% ацетона (циклогексана ) . В результате получают ок 8 мг продукта с более высоким значением Rf (0,64; значение Rf спирта 0,45), представл ющего собой соединение 11,4,5-пирроло-6-оксииндолин-бро- мид (и 62,694). 1To 25 mg (65 µmol) of alcohol 10 in 1.0 ml of dry acetonitrile in a nitrogen atmosphere, at room temperature, 33 mg (100 µmol) GHGD and 26 mg (100 µmol) of triphenylphosphine are added. After stirring for 30 minutes, another 11 mg of CBg and 8 mg are added. Then the reaction mass is dissolved in methylene chloride (water) in just 60 minutes. The organic phase is then collected, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting residue is placed on three plates each of 250 microns silica gel 20x2Q fM in size and eluted with 50% acetone (cyclohexane). As a result, about 8 mg of product with a higher Rf value (0.64; alcohol Rf value of 0.45 alcohol), which is the compound 11,4,5-pyrrolo-6-oxyindoline bromide (and 62,694), is obtained. one

ЯМР (CDClj): 8,5 (ш,с,1Н); 7,1NMR (CDCl1): 8.5 (w, s, 1H); 7.1

(c.lH); 6,9 (с,Н); 4,23 (д,2Н, I 6 Гц); 4,0-3,5 (м,ЗН); 2,89 (с,ЗН); 2,38 (с,ЗН).(c.lH); 6.9 (s, H); 4.23 (d, 2H, I 6 Hz); 4.0-3.5 (m, 3N); 2.89 (s, ZN); 2.38 (s, 3N).

Проба Бейльштейна положительна .Beilstein's test is positive.

МС вычислено дл  С, Hj, N,; 05 BrSSi 430.0382, найдено 430,0375 (моно- ТМС); м/е М 430/432 (14%), 271 (90% 147 (100%).MS is calculated for C, Hj, N; 05 BrSSi 430.0382, found 430.0375 (mono-TMS); m / e M 430/432 (14%), 271 (90% 147 (100%).

Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мьш1и штамма L 1210, причем получали следующие результаты: LD50 (мкг/мл)0,12, LD,o (мкг/мл)0,37 или получение 4,5-пирроло-6-оксииндо линмезилата (11) из 4,5-пирроло-6- оксииндолинового спирта (10).This compound was tested in a standard test by the method of diffusion in a test tube against a cell culture of leukemia of strain L 1210, and the following results were obtained: LD50 (μg / ml) 0.12, LD, o (μg / ml) 0.37 or 4 5-pyrrolo-6-hydroxyindo linmesylate (11) from 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindoline alcohol (10).

К 20 мг (65 мкмоль) спирта (10) в 1,0 мл пиридина в лед ной бане с перемешиванием в азотистой атмосфере- добавл ют 8 мкл метансульфонил91To 20 mg (65 µmol) of alcohol (10) in 1.0 ml of pyridine in an ice bath with stirring under nitrogen atmosphere, add 8 µl of methanesulfonyl91

хлорида (70 мкмоль). Чрез 30 мин добавл ют еще 2 мкл . Реакционную массу раствор ют в 2 н.сол ной кислоте (метиленхлориде) за 60 мин. Потом выдел ют органическую фазу, высушивают сульфатом натри  и концентрируют. По данным ТСХ в большем количестве получают продукт с более низким значением Rf (0,28 в 50% ацетона) циклогексана, значение Rf спирта, 0,46) и в меньшем количест не продукт с более высоким значением Rf (0,66). Препаративным ТСХ (3 пластинки кажда  из 250 мк силикагел  размером 20x20 см) получают 2 мг материала с более высоким значением Rf (данные ЯМР спектра указывают на присутствие лишь одной группы ,, котора  возможно представл ет собой хлорид) и 9 мг материала с более низ КИМ значением Rf, т.е. соединени  (11) (и 62,695).chloride (70 μmol). After 30 minutes, add another 2 µl. The reaction was dissolved in 2N hydrochloric acid (methylene chloride) in 60 minutes. Then the organic phase is separated, dried over sodium sulfate and concentrated. According to TLC, a product with a lower Rf value (0.28 in 50% acetone) cyclohexane, an Rf alcohol value, 0.46), and a smaller amount of a product with a higher Rf value (0.66), are obtained in a larger amount. Preparative TLC (3 plates each of 250 µm silica gel 20x20 cm in size) gave 2 mg of material with a higher Rf value (the NMR spectrum indicates the presence of only one group, which may be chloride) and 9 mg of material with a lower IMM Rf, i.e. compounds (11) (and 62,695).

ЯМР (ацет. dg): 8,6 (ш,с,1Н); 6,97 (с.,1Н); 6,74 (с,1Н); 4,3(м,2Н) 4,1-3,6 (м,ЗН); 2,96 (с,ЗН); 2,79 (с,ЗН); 2,26 (с,ЗН).NMR (acet. Dg): 8.6 (w, s, 1H); 6.97 (s, 1H); 6.74 (s, 1H); 4.3 (m, 2H) 4.1-3.6 (m, 3N); 2.96 (s, 3N); 2.79 (s, 3N); 2.26 (s, ZN).

Это соединение испытывали в стандартном Тесте по методу диффузии в, пробирке против культуры клеток лейкемии мьш1И штамма L 1210, причем получали следующие результаты:This compound was tested in a standard test using the diffusion method in a test tube against a culture of leukemia cells in strain 1H strain L 1210, and the following results were obtained:

(мкг/мл) 1 ,0; 1.Вс,о(мкг/мл; 353 (µg / ml) 1, 0; 1. Sun, o (µg / ml; 353

Стади  10. Получение 1,2,8,8а-цик лопропан (с)бензо-(1,2 Ь:4,3 - b )- дипиррол-4-(5Н)-она (12, N-метилсуль фонил).Step 10. Preparation of 1,2,8,8a-cyclopropane (c) benzo- (1.2b: 4.3 - b) - dipyrrole-4- (5H) -one (12, N-methylsulfonyl).

Если использовать прием дл  получени  4,5-пирроло-6-оксииндолинбро- мида (стадии 10) и концентрировать в вакууме и нанести реакционную массу до ее окончательной обработки непосредственно на пластинки с толстым слоем силикагел  вместо выделени  бромидного продукта с более высоким значением Rf (0,64), обнаруживают про дукт с более низким значением Rf (0,32), который получают как соединение 12.If you use the technique to obtain 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindolinbromide (stage 10) and concentrate in vacuum and apply the reaction mass before its final processing directly on the plates with a thick layer of silica gel instead of isolating the bromide product with a higher Rf value (0 , 64), find a product with a lower Rf value (0.32), which is obtained as compound 12.

ЯМР (CDCl): 9,5 (га,с,1Н): 6,83NMR (CDCl3): 9.5 (ha, s, 1H): 6.83

(дц,На); 6,34 (с,НЬ); 4,10 (д,Нс); 3,93 (дд,Н6); 3,04 (с,ЗН); 2,93 (м,Не); 2,00 (д,ЗН); 1,97 (дд,Hf), 1,37 (дд,Kg).(ds, na); 6.34 (s, Hb); 4.10 (d, Hc); 3.93 (dd, H6); 3.04 (s, 3N); 2.93 (m, He); 2.00 (d, 3N); 1.97 (dd, Hf), 1.37 (dd, Kg).

с помощью BSTFA 1% TMC-Cl) дает м/еusing BSTFA 1% TMC-Cl) gives m / e

318:318:

10ten

jg (мкг/мл) 0, 13, LDqp (мкг/мл)  jg (µg / ml) 0, 13, LDqp (µg / ml)

t5t5

20252025

30thirty

3535

4040

4545

5050

5555

65106510

386(388)- 22,12% соответствует продукту 1+ Me.SiCl. 386 (388) - 22.12% corresponds to the product 1+ Me.SiCl.

УФ: (метанол) Д 224,272,338.UV: (methanol) D 224,272,338.

Это соединение испытывали в стандартном тесте по методу диффузии в пробирке против культуры клеток лейкемии мьши штамма L 1210, при этом получали следующие результаты:This compound was tested in a standard test by the method of diffusion in a test tube against a culture of leukemia cells of strain of strain L 1210, and the following results were obtained:

LD, 0,42.LD of 0.42.

Полученное со единение оказалось активным против определенных бактерий , например. Bacillus subtilis, Klebsiella pneumonia, Sarcina lutea, Staphylococcus aureus, Myco bacterium avium. Следовательно его можно использовать дл  дезинфекции промытой и штабелированной посуды дл  пищевых продуктов, зараженной Saureus. Предлагаемое соединение можно исполв- зовать дл  бактериостатического прополаскивани  выстиранной одежды, дл  пропитки бумаг и тканей; Кроме того, оно пригодно дл  подавлени  роста чувствительных микроорганизмов в тестах по методу диффузии в чашке и других микробиологических средах, ,его можно применить дл  тех же целей , что и антибиотик СС-1065. Назначение подобных соединений хорошо известно в области антибиотиков.Дл  применени  этих соединений можно пользоватьс  обычными, известными бактериологическими приемами.The resulting compound was found to be active against certain bacteria, for example. Bacillus subtilis, Klebsiella pneumonia, Sarcina lutea, Staphylococcus aureus, Myco bacterium avium. Consequently, it can be used to disinfect washed and stacked dishes for food contaminated with Saureus. The proposed compound can be used for bacteriostatic rinsing of the washed clothes, for impregnating papers and fabrics; In addition, it is suitable for inhibiting the growth of susceptible microorganisms in diffusion tests in the dish and other microbiological media, it can be used for the same purposes as the antibiotic CC-1065. The purpose of such compounds is well known in the field of antibiotics. Conventional, known bacteriological techniques can be used for the use of these compounds.

Полученное соединение (12) показы- .вает меньше токсичности, чем противоопухолевое вещество СС-1065,. например , при внутривенном одноразовом введении мышам, значение LD через 60 дней составл ет приблизительно 0,009 мг/кг, а при внутрибрюшинном через 120 дней - приблизительно 0,001 мг/кг. В противоположности этому одноразова  внутрибрюшинна  дача 100 мг/кг соединени  (12) вызывает только 2/6 летальности во второй день, а через 66 дней летальности вообще не наблюдаетс . При даче отдельных доз в количестве менее 100 мг/кг летальности вообще не наблюдаетс , через 66 дней.The resulting compound (12) shows less toxicity than the antitumor substance CC-1065. For example, when administered intravenously in mice, the LD value after 60 days is approximately 0.009 mg / kg, and when administered intraperitoneally after 120 days it is approximately 0.001 mg / kg In contrast, a single intraperitoneal dose of 100 mg / kg of compound (12) causes only 2/6 mortality on the second day, and after 66 days mortality is not observed at all. When giving single doses of less than 100 mg / kg, no lethality is observed at all, after 66 days.

Claims (1)

Формула изобретени Invention Formula Способ получени  N-метилсульфо- нип-1,2,8,8а-циклопроп(с)-бензо- (1,2-в : 4,3-в)-дипиррол-4(5Н)-она формулыThe method of obtaining N-methylsulfonip-1,2,8,8a-cycloprop (c) -benzo- (1,2-in: 4,3-b) -dipyrrol-4 (5H) -one of formula N S02CH3N S02CH3 отличающийс  тем, что на 2-фенил-1, 3-пропандиол формулыcharacterized in that the 2-phenyl-1, 3-propanediol of the formula ШзОShZO действуют метансульфонилхлоРИДОМ в присутствии пиридина в атмосфере инертного газа, полученное нитросое- динение формулыmethanesulfonyl chloride in the presence of pyridine under an inert gas atmosphere, the resulting nitro compound of the formula .... восстанавливают водородом в присутствии двуокиси платины и триэтиламина с дополнительным добавлением метан- сульфохлорида и последующей обработкой основанием до образовани  соединени  формулыreduced by hydrogen in the presence of platinum dioxide and triethylamine with the additional addition of methanesulfonyl chloride and subsequent treatment with base to form a compound of the formula OS02CHO,OS02CHO, СНзОSNZO которое подвергают взаимодействию с ацетатом натри  в среде диметилформ- амида и эталона и затем с ангидридом уксусной кислоты, полученное при этом соединение формулыwhich is reacted with sodium acetate in dimethylformamide and standard and then with acetic anhydride, a compound of the formula СН ОCH About OolSlOolSl ОСОСН-зOOSN-s S02CH-JS02CH-J восстанавливают водородом в присутствии двуокиси платины, на полученное соединение формулыreduced by hydrogen in the presence of platinum dioxide, on the resulting compound of the formula HpN г-ОСОСНHpN G-OSOS снзо- иуsnzow Г R действуют CH(CH,S)CHCOOC,jH. в инертной атмосфере в сухом хлористом метилене при -75 С и 1,8-бисдиметиламино- нафталеном, образовавшуюс  таким образом in situ азасульфониевую соль подвергают перегруппировке по Соммле Гаузеру в присутствии основани  с получением соответствующего оксиндо- ла, который далее восстанавливают бо- рандиметилсульфидом в атмосфере инертного газа до соединени  формулыCH (CH, S) CHCOOC, jH act. in an inert atmosphere in dry methylene chloride at -75 ° C and 1,8-bis-dimethylamino-naphthalene, the azasulfonium salt thus formed in situ is subjected to Sommle Gauser rearrangement in the presence of a base to give the corresponding oxindole, which is then reduced by boron dimethyl sulfide in the atmosphere inert gas to the compound of formula 35 на последний действуют алкилмеркап- таном в гексаметилфосфотриамиде, получа  соединение формулы35 on the latter is acted by alkyl mercaptan in hexamethylphospho triamide, to give a compound of formula 4545 которое обрабатывают метансульфонил- хлоридом в присутствии акцептора кислоты , такого, как пиридина, с пос- ледующим нанесением образовавшегос  50 соединени  формулыwhich is treated with methanesulfonyl chloride in the presence of an acid acceptor, such as pyridine, followed by applying the resulting 50 CH-j CH-j OS02CHOS02CH обрабатьшают 90%-ной азотной кислотой в присутствии нитрометана, образовавшеес  соединение формулыtreatment with 90% nitric acid in the presence of nitromethane, a compound of the formula зодазzodaz на толстослойную силикагельную пластину .on a thick silica gel plate.
SU813353089A 1980-11-18 1981-11-17 Method for producing n-methylsulfonyl-1,2,8,8a-cycloprop (c)-benzo-(1,2,-b:4,3-b)-dipyrrol-4(5)-on SU1318165A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20783880A 1980-11-18 1980-11-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1318165A3 true SU1318165A3 (en) 1987-06-15

Family

ID=22772188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813353089A SU1318165A3 (en) 1980-11-18 1981-11-17 Method for producing n-methylsulfonyl-1,2,8,8a-cycloprop (c)-benzo-(1,2,-b:4,3-b)-dipyrrol-4(5)-on

Country Status (8)

Country Link
JP (4) JPS57114589A (en)
CH (2) CH655726A5 (en)
DE (2) DE3142143A1 (en)
FR (1) FR2494273B1 (en)
GB (1) GB2087884B (en)
HK (1) HK89990A (en)
IT (1) IT1143242B (en)
SU (1) SU1318165A3 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300522A1 (en) * 1982-01-21 1983-07-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3,3-DIALKYL AND 3,3-ALKYLENE INDOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME
JP2598116B2 (en) * 1988-12-28 1997-04-09 協和醗酵工業株式会社 New substance DC113
JP4733303B2 (en) * 2001-07-17 2011-07-27 株式会社日本製鋼所 Tenta oven device
JP2004278639A (en) 2003-03-14 2004-10-07 Nabco Ltd Pulsation absorber and clutch master cylinder

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4169888A (en) 1977-10-17 1979-10-02 The Upjohn Company Composition of matter and process

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Martin D.G. и др. Structure Proof of Antibiotic CC-1065. I.Anti- biot, 33, 902 -1980. Патент US № 4169888,кл.424-121, 197.9. *

Also Published As

Publication number Publication date
IT1143242B (en) 1986-10-22
GB2087884B (en) 1985-06-05
FR2494273A1 (en) 1982-05-21
JPH0314581A (en) 1991-01-23
JPH0314545A (en) 1991-01-23
JPH0310629B2 (en) 1991-02-14
CH655726A5 (en) 1986-05-15
JPH0314561A (en) 1991-01-23
DE3142143C2 (en) 1992-07-30
GB2087884A (en) 1982-06-03
DE3153725C2 (en) 1993-03-18
JPH0465076B2 (en) 1992-10-16
HK89990A (en) 1990-11-09
JPS57114589A (en) 1982-07-16
JPH0460594B2 (en) 1992-09-28
JPH0427231B2 (en) 1992-05-11
FR2494273B1 (en) 1985-12-20
DE3142143A1 (en) 1982-06-24
CH655724A5 (en) 1986-05-15
IT8149446A0 (en) 1981-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4427587A (en) Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
DK162647B (en) PROCEDURE FOR PREPARING PYRIDO-IMIDAZORIFAMYCINES
JPH01193292A (en) Intermediate for producing n-methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihbydroerythromycina
US4413132A (en) Antibiotic CC-1065 indoline intermediates
CA1321596C (en) Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4395558A (en) 9-Epi-mitomycin B and D compounds
US5539110A (en) Method for the preparation of (-)piperazine benzoxazine derivatives
US4423229A (en) Composition of matter and process
US4435569A (en) 5-[Substituted amino methyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one
SU1318165A3 (en) Method for producing n-methylsulfonyl-1,2,8,8a-cycloprop (c)-benzo-(1,2,-b:4,3-b)-dipyrrol-4(5)-on
US4423228A (en) Process for preparing N-(methyl-sulfonyl)-1,2,8,8a-cyclopropa[c]benzo[1,2-b:4,3-b&#39;]dipyrrol-4(5H)-one
US4400518A (en) Composition of matter and process
SU869558A3 (en) Method of producing azetidinone derivatives
US4423230A (en) Preparation of an intermediate for N-(methylsulfonyl)-1,2,8,8a-cyclopropa[c][1,2-b:-4,3-b&#39;]dipyrol-4(5H)-one
Yusuf et al. New 1, 3, 4-bisthiadiazolines: Synthesis, characterization and antimicrobial evaluations
PT94338A (en) METHOD FOR THE PREPARATION OF DIBENZENE (1,5) DIOXOCIN-5-ONA DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MEDICINES
CN112574126B (en) Preparation method of saflufenacil intermediate
US4374774A (en) Mitomycins
US5641882A (en) Intermediates for the preparation of 1&#39;,1&#39;-disubstituted and 1&#39;-spiro-nucleosides
DK158987B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR PREPARING PYRIDO (1,2,3-DE) -1,4-BENZOXAZINES OR 6,7-DIHYDRO-1H, 5H-BENZO (I, J) -QUINOLIZINES
US4424365A (en) 1,2,8,8a-Cyclopropa c!benzo 1,2,-b:-4,3-b&#39;!dipyrrol-4(5H)-ones
KR870001363B1 (en) Process for preparing lactam derivatives
US4096321A (en) Process to produce oxazinomycin and intermediates
US4431820A (en) 6-Methoxy indoline acetate and its 5-nitro and 5-amino derivatives
US4528372A (en) N-Phthalidyl-5-fluorouracils