SU1318158A3 - Способ получени производных 4-замещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2 @ -1,4-бензодиазепин-2-она - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производ- ных бензодиазепина, в частности 4- -замещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- -1,4-бензодиазепин-2-она (БАЗ) общей формулы XN--NR2-C(0)-CH7. В - У СНШ7 Ъ1-СЮ) где RI - С1, NOj ; Rj - С. -алкил; 3 которые обладают транквилизирующей активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение БАЗ ведут из соответствующего галоидангидрида и конд. NHj в среде низшего спирта. Испытани  БАЗ показывают, что они при аналогичной токсичности (LDj-g 500 мг/кг) с аналогом превосход т его по активности , не уступа  полезным свойствам ; эталонных препаратов - диазепаму и хлордиазэпоксиду. 3 табл. СО с :о X) сд 00 ы

Description

1

Изобретение относитс  к способу по;.учени  новых производных 4-заме- ценного 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4- -бензодиазепин-2-она общей формулы

cONHo

где R - Cl или нитрогруппа;

R- - алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, обладающих транквилизирующей активностью .

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  производных 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиа- зепин-2-она, обладающих транквилизирующей активностью более высокого уровн  по сравнению со структурным аналогом - 1-метил-5-фенил-7-хлор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиа- зепин-2-оном и не уступающим по активности эталонным препаратам диазе- паму и хлордиазепоксиду и менее токсичных , чем последние.

Пример 1. 1-Метил-4-карба- моил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5 -тетра,- ГИДРО-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Суспензию 1,7 г (4,87 ммоль) 1- метил-4-хлоркарбонид-5-фенил-7-хлор- -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиа- зепин-2-она в 3,5 мл концентрированного раствора аммиака и 7 мл метанола- перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавл ют 30 мл воды, выдел емый сырой продукт отфильтровывают и перекрис- таллизовывают из этанола без высушивани . Получают 1,16 г (72%) 1-метил -4-карбомоил-5-фенил-7-хлор-1 ,,3,4, 5- -тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2- -она; т.пл. 212-215°С.

Пример 2. 1-Метил-4-карба- моил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетра- ГИДРО-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Исход  из эквивалентного количества 1-метил-4-хлоркарбонил-5-фе- нил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- -1,4-бензодиазепин-2-она5 в услови х примера 1 получают целевой продукт с Т..ПЛ. 188-190 0 (из ацетонитрила) . Фармакологические испытани . .

На CFL Р-мышах обоих полов весом 18 22 г При защитных испытани х химиfo

15

20

25

81582

ческие продукты вводили виутрибрю- шинно за час до начала исследований, а эталонные соединени  (диазепам и хлордиазэпоксид) вво дили орально так- 5 же за час до начала исследований. Исследование противосудорожной активности.

1.Начальные серии исследований проводили согласно методу Эверетта и Ричардса. Испытуемым животным ввод т подкожно 125 мг/кг. Спуст  1 ч после введени  подсчитывали животных, защищенных от спазмы тонического экстензора , и выживших животных. Величи- ны ЕДу, определ ли из этих данных пробным анализом.

2.Максимальное электрошоковое раздражение (100 Гц, 30 В, 0,2 с) примен ли согласно методу Свинь рда

и др. Животных, не показывающих тонического разгибани  на задней лапе при раздражении, рассматривали как защищенные .

Антагонизм стрихнинового спазма. Спазм тонического экстензора производ т введением внутрибрюшин ной дозы 2 мг/кг стрихнина животным. Животных , не показывающих про влени  .спазма, рассматривали как защищенные.

I

Исследование нарушени  мускульной

координации и атаксии.

а.Испытание на вращающемс  стержне проводили согласно методу. .Контj рольные живлтные могли просто ть в течение 120 с на стержне, вращающемс  с частотой 12 оборотов в минуту. Величины были вычислены из процента животных, падающих в течение

40 120 с,

б.Испытание на подт гивание проводили также согласно методу. Две передние лапы -испытуемых животных помещают на горизонтальный стержень

45 так, чтобы животные могли схватить стержень. Контрольные животные подт - гиваюу свои задние лапы на стержень в пределах 5 с. Величины ЕД бьши вычислены из процента животных, пока50 зывающих отрицательную реакцию.

Исследование усиливающего воздействи  на наркоз.

Как известно, печень не может осуществл ть метаболизм барбитурата нат55 ри . Спуст  1 ч после введени  соединений , которые исследовали в различных дозах, 100 мг/кг барбитурата натри  вводили внутрибрюшинно животным. Величины ЕДдо рассматриваемых соеди30

нений были вычислены из процента заснувших животных (контрольные животные , прин вшие только барбитурат натри  в указанной дозе, не впадают в сп щее состо ние).

Усиливающее воздействие на гексо- барбитальный наркоз было определено по методу Riimke и др. введением гек- собарбитала при дозе 60 мг/кг в хвостовую вену мышей через час после введени  рассматриваемого соединени . Изменение периода сонного состо ни  было выражено в процентах по отношению к контрольным.

Исследование острой токсичности.

Испытани  были осуществлены при комнатной температуре (), а гибель животных отмечали в течение недели .

Фармакологические данные 1-метил- -4-карбамоил-5-фенил-7 хлор-1,3,4,5, -тет 5агидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2- -она (соединение А), определенные при указанных испытани х, перечислены в табл,1, где дл  сравнени  представлены также соответствующие данные эталонных веществ (диазепама и хлор- диазэпоксида),

Как следует из табл.1, ингибирую- щее воздействие на тетрахорический спазм у 1-метил-4-карбамоил-5-фенил- -7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4- -бензодиазепин-2-она практически одинаково с таковым диазепама, тогда как это соединение вызывает расслабление

мышцы и успокоение только при более высоких дозах. Согласно полученным

результатам, показани  нового соединени  более близко относ тс  к показани м хлордиазэпоксида, чем диазе пама, но что касаетс  доз, вызывающих нарушение мышечной координации, мьш1еч ное расслабление и усиление действи  наркоза относительно дозы, вызывающей противосудорожное воздействие, то новое соединение А заметно более активно , чем эталонные вещества,

Указанные дозировочные коэффициенты перечислены в табл.2.

Из табл.2 видно, что противосудо- рожное действие 1-метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро- -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она одинаково с действием диазелама, тогда как его седативное действие и воздействие на мышечное расслабление  вл ютс  более слабыми, а его .терапевтический индекс  вл етс  более предпочтительным . Единична  внутривенна  доза 5 кг/кг нового соединени  предохран ет 50% животных от метразольного спазма даже спуст  7 ч после введени .

Таким образом, соединени , полученные данным способом,превосход т по активности структурный аналог и не уступают по полезным свойствам эталонным препаратам - диазепаму и хлордиазэпоксиду .

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных 4-за- мещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4- бензодиазепин-2-она общей формулы .

   .0

   г /k(.

   Го1 I .

   где R - С1 или нитрогруппА;

   R - алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, .: отличающийс  тем, что соединение общей формулы

   где R и R. имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с концентрированным раствором аммиака в среде низшего спирта.

   2,470,66

   (1,06-6,41)(0,26-0,93)

   23 ,519,3

   (15,9-34,3)(13,2-25,5)

   28 ,426,0

   -

   Исчезновение

   рефлекса вып- 2,38

   р млени  (193,9-275,3)

   Остра  токсичность

   Ч.)

   815

   Соединение

   Аитиметраэоль а  , мг/кг

   .

   Диаэепаи

   Хло{)диазэпоксид

   Соедиие- кие А.

   При испытании на врацающекс 

   стержне,

   Антнстрихнинова  . Щ усилени  воздействи  на наркоз;

   Таблица 1

   1400

   1678 (1516-2564)

   Таблица2

   4,3 7,6 5,2

   4,9 11,5 3,3

   10,2 39,4 13,3

   Структурный

   аналог 1-метил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,

   5-тетрагидро-2Н-1 ,4- -бензодиа- зепин-2-он

   1-Метил-4- -карбамоил -5-фенил-7- -хлор-1,3,4, 5-тетрагид- ро-2Н-1,4- -бензодиазе- ПИН-2-ОН (соединение А)

   1-Метил-4-карбамоил-5-фенил-7-нитро-1 ,3,4

   5-тетрагид-

   ро-2Н-1,4-безодиазепин-2-он

   Редактор М. Келемеш

   Составитель Коннова

   Техред Н.Глущенко Корректор Л.Пнлипенко

   Заказ 2439/57Тираж 372 Подписное

   ВНИИИИ Государственного комитета СССР

   по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

   Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

   Таблица 3

   41,3

   15,2 529,4

   19,3

   6,7 167,

   1,8

   2,4 500