SU1316556A3 - Method of producing proline derivatives or rharmaceuticall asseptable - Google Patents

Method of producing proline derivatives or rharmaceuticall asseptable Download PDF

Info

Publication number
SU1316556A3
SU1316556A3 SU823450352A SU3450352A SU1316556A3 SU 1316556 A3 SU1316556 A3 SU 1316556A3 SU 823450352 A SU823450352 A SU 823450352A SU 3450352 A SU3450352 A SU 3450352A SU 1316556 A3 SU1316556 A3 SU 1316556A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
proline
meoh
water
methylpropanoyl
acid
Prior art date
Application number
SU823450352A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Танака Садао
Куромару Киенори
Фудзимура Ясуо
Мацунага Исао
Иваока Томояси
Обатаке Норико
Аоно Дзунитиро
Хинохара Есиказу
Накано Хидеки
Фукусима Масафуми
Набата Хироюки
Сакаи Казусиге
Хата Сун-Ити
Original Assignee
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56094002A external-priority patent/JPS57209270A/en
Priority claimed from JP56137823A external-priority patent/JPS5839661A/en
Application filed by Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма) filed Critical Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1316556A3 publication Critical patent/SU1316556A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Abstract

Proline derivatives of the formula (I): <IMAGE> (wherein R is an acyl group bonded to the alpha -amino group of amino acid A and is selected from the group consisting of cyclopropanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl and adamantanecarbonyl groups; A is glycine, sarcosine or alpha -D-amino acid residue the carbonyl group of which forms a thiol ester bond with the sulfur atom) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a process for producing the same are disclosed. The proline derivatives are useful for treating hypertension due to angiotensin II, and as an agent to treat cardiac insufficiency.

Description

113113

Изобретение относитс  к получению новых производных пролина общей формулыThe invention relates to the production of new derivatives of proline of the general formula

. г. g

R-A-S-CH2CHCO-N(R-A-S-CH2CHCO-N (

СООН 1COOH 1

где R - ацильна  группа, св занна  с oi -аминогруппой аминокислоты , выбранна  из груп . пы, состо щей из циклопро- панкарбонильной, циклогек- санкарбонильной и адаман- танкарбонильной группы; А - остаток глицина, саркози- на или об , В-аш1нокисло- ты, имеющий об -карбонильную группу, котора  образует тиольную сложно- эфирную св зь с атомом серы ,where R is an acyl group linked to the oi-amino group of an amino acid selected from groups. py consisting of cyclopropanecarbonyl, cyclohexancarbonyl and adamantanecarbonyl groups; A is a glycine, sarcosine or vol carbonate residue, B-acid, having an об -carbonyl group that forms a thiol ester bond to the sulfur atom,

или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих гипотензивным действием.or their pharmaceutically acceptable salts with antihypertensive effect.

Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.The purpose of the invention is the development, on the basis of a known method, of a method for the preparation of new compounds possessing valuable pharmacological properties.

Пример 1. Получают (N- -циклогексанкарбонил-В-аланилтио)- -2-&amp;-метилпропаноил -L-пролин следующими методами.Example 1. An (N-β-cyclohexanecarbonyl-B-alanylthio) -2-&-methylpropanoyl-L-proline is obtained by the following methods.

а. Раствор ют в 40 мл сухого тет- рагидрофурана 1,51 г 3-(N-циклoгeк- санкарбонил-Б-аланилтио)-2-В-метил- пропановой кислоты. К этому раствору добавл ют при -5°С и перемешивании 0,61 г триэтиламина и 0,65 г этилхлорформиата. Через 5 мин добавл ют раствор, содержащий 0,58 г L- пролина и 0,61 г триэтиламина, растворенных в 5 мл воды, и смесь перемешивают 1 ч при 0°С, а затем в течение 30 мин при комнатной температуре . Дл  того, чтобы удалить растворитель , смесь выпаривают в вакууме После добавлени  к остатку воды к сме- си добавл ют 2н„НС1 дл  установлени  значени  рН между 1 и 2. Эту реакционную смесь экстрагируют этилацета- том, органический слой промывают дважды нacьщ eнным раствором NaCl и высушивают над сульфатом магни .Филтрат концентрируют в вакууме, удал   этилацетат, и остаток подвергают хроматографической очистке наbut. 1.51 g of 3- (N-cyclohexancarbonyl-B-alanylthio) -2-B-methylpropanoic acid is dissolved in 40 ml of dry tetrahydrofuran. 0.61 g of triethylamine and 0.65 g of ethyl chloroformate are added to this solution at -5 ° C with stirring. After 5 minutes, a solution containing 0.58 g of L-proline and 0.61 g of triethylamine, dissolved in 5 ml of water, is added, and the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C and then for 30 minutes at room temperature. In order to remove the solvent, the mixture is evaporated in vacuo. After water is added to the residue, 2N HCl is added to the mixture to adjust the pH between 1 and 2. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed twice with saturated NaCl and dried over magnesium sulfate. The filtrate is concentrated in vacuo to remove ethyl acetate, and the residue is chromatographed

2525

55625562

силикагеле, использу  в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (100:1 и 100:2). Собирают фракции, содержащие конечное соединение, и 5 выпаривают в вакууме, получа  0,3 г резиноподобного образца вещества.silica gel, using a mixture of chloroform and methanol (100: 1 and 100: 2) as eluent. The fractions containing the final compound are collected and 5 are evaporated in vacuo to give 0.3 g of a rubbery sample of the substance.

S. Раствор ют в 50 мл сухого тет- рагидрофурана 6,03 г 3-(Н-циклогек О санкарбонил-В-аланилтио)-2-В-метилг пропановой кислоты и 2,3 г N-оксисук- цинимида. К этому раствору при О - 5 С добавл ют 4,3 г дициклогексил- карбодиимида и смесь перемещиваютS. Dissolve 6.03 g of 3- (H-cyclohex O sankarbonyl-B-alanylthio) -2-B-methylg propanoic acid and 2.3 g N-oxysuccinimide in 50 ml of dry tetrahydrofuran. To this solution, at O-5 ° C, 4.3 g of dicyclohexyl-carbodiimide are added and the mixture is transferred

при этой температуре в течение ночи. После окончани  реакции отфильтровывают осадок и промывают его неболь- щим количеством тетрагидрофурана. Объедин ют фильтрат и промывные во0 ды и выпаривают в вакууме. К полученному остатку добавл ют этилацетат и смесь фильтруют. Этилацетатный раствор промывают 0,5 н. НС1,. водой, водным раствором , и насьщ1енным раствором NaCl в указан ном пор дке. Раствор высущивают над сульфатом магни , выпаривают в вакууме, остаток перевод т в твердое состо ние при добавлении смеси этилацетата at this temperature overnight. After completion of the reaction, the precipitate is filtered off and washed with a small amount of tetrahydrofuran. Combine the filtrate and the washings and evaporate in vacuo. Ethyl acetate was added to the resulting residue and the mixture was filtered. An ethyl acetate solution is washed with 0.5 n. HC1 ,. water, an aqueous solution, and an all-saturated NaCl solution in the specified order. The solution is dried over magnesium sulfate, evaporated in vacuo, the residue is taken up in a solid state upon addition of a mixture of ethyl acetate.

и гексана (t,10). Выход твердого продукта составл ет 6,90 г (87%). Т.пл. ПЗ-Пб С а +14,2° (С 1,05 МеОН). and hexane (t, 10). The yield of solid product is 6.90 g (87%). M.p. ПЗ-Пб С а + 14.2 ° (С 1.05 MeOH).

1one

35 Спектр ЯМР (CDC1,), м.д.: 1,38 (бН,д), 1,20-2,20 (11Н,м), 2,82 (4Н,с),2,8-3,30 (ЗН,м), 4,75 (1Н,м), 6,30 (1Н, широкий д).35 NMR spectrum (CDC1,), ppm: 1.38 (bN, d), 1.20-2.20 (11H, m), 2.82 (4H, s), 2.8-3, 30 (ZN, m), 4.75 (1H, m), 6.30 (1H, broad d).

Раствор ют в 40 мл тетрагидрофу40 рана 3,98 г активированного эфира. К этому раствору добавл ют раствор 1,15 г L-пролина в 5 мл воды и 1,26 мл N-этилморфолина и смесь перемешивают в течение ночи. Дл  того,3.98 g of activated ester is dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran40. To this solution is added a solution of 1.15 g of L-proline in 5 ml of water and 1.26 ml of N-ethylmorpholine and the mixture is stirred overnight. In order

45 чтобы удалить растворители, смесь вьтаривают в вакууме и к остатку добавл ют воду. В эту смесь добавл ют 2н. сол ную кислоту дл  того, чтобы установить значение рН между 1 и 2.45 to remove the solvents, mix the mixture in vacuo and add water to the residue. To this mixture is added 2n. hydrochloric acid in order to set the pH between 1 and 2.

50 Реакционную смесь экстрагируют этил- ацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором NaCl и высущивают над сульфатом Магни . Фильтрат вьшаривают в вакууме. Остаток50 The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the organic layer is washed with a saturated solution of NaCl and dried over magnesium sulfate. The filtrate is evaporated in vacuo. Remainder

55 подвергают очистке на хроматографической колонке с силикаг.елем, использу  смесь хлороформа и метанола (от 100:1 до 100:2) в качестве элюента .55 is purified on a silica gel chromatography column using a mixture of chloroform and methanol (from 100: 1 to 100: 2) as eluent.

33

Методом ЯМР установлено, что продукт , полученный при выпаривании элюата (1,45 г) в вакууме, идентичен соединению, получаемому в примере 1.By NMR, it was found that the product obtained by evaporation of the eluate (1.45 g) in vacuum is identical to the compound obtained in Example 1.

Ь. Раствор ют в 50 мл тионилхло- рида 4,52 г 3-(Ы-циклогексанкарбо- нш1-В-аланилтио)-2-В-метилпропано- вой кислоты. К этому раствору добавл ют каплю диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают в вакууме дл  удалени  растворителей и к остатку добавл ют 2 мл сухого толуола,затем смесь снова выпаривают в вакууме и к остатку при перемешивании добавл ют 10 мл сухого тетрагидрофурана.Тетрагидрофурано- вый раствор,содержащий хлорангидрид кислоты, по капл м добавл ют при 5 - и при перемешивании к воде,содержащей растворенные в ней 2,3 г L-пролина и 2,5 г ..Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакдионную смесь подвергают экстракции хлороформом . К водному слою добавл ют 2н. сол ную кислоту дл  Toi o, чтобы довести его значение рН до 1 - 2. После экстракции хлороформом хлоро- формовый слой промывают дважды на- сьщ(енным раствором NaCl и высушивают над сульфатом магни . После удалени  хлороформа остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем,использу  смес хлороформа и метанола (от 100:1 до 100:2) в качестве элюента. После выпаривани  в вакууме получают 1,6 г резиноподобного вещества. Методом ЯМР установлено, что это вещество идентично соединению, получаемому в примере 1.B. 4.52 g of 3- (L-cyclohexanecarboxylic-1-B-alanylthio) -2-B-methylpropanoic acid is dissolved in 50 ml of thionyl chloride. A drop of dimethylformamide is added to this solution and the mixture is stirred at room temperature overnight. The mixture is evaporated in vacuo to remove solvents and 2 ml of dry toluene is added to the residue, then the mixture is evaporated again in vacuum and 10 ml of dry tetrahydrofuran is added to the residue with stirring. The tetrahydrofuran solution containing acid chloride is added dropwise at 5 - and with stirring to water containing 2.3 g of L-proline and 2.5 g dissolved in it. The mixture is stirred at this temperature for 1 hour and at room temperature for another 2 hours. The reaction mixture is subjected to extraction with chloroform . To the aqueous layer was added 2N. hydrochloric acid to Toi o to bring its pH to 1 - 2. After extraction with chloroform, the chloroform layer is washed twice with NaCl solution and dried over magnesium sulfate. After the chloroform is removed, the residue is subjected to silica gel column chromatography using a mixture of chloroform and methanol (from 100: 1 to 100: 2) as eluent. After evaporation in vacuum, 1.6 g of rubber-like substance are obtained. By NMR, it is established that this substance is identical to the compound obtained in Example 1.

г. Раствор ют в 50 мл сухого ди- хлорметана 3,01 г 3-(Ы-циклогексан- карбонил-В-аланилтио)-2-В-метилпро- пановой кислоты и 1,71 г трет-бути- лового эфира L-пролина и при перемешивании и охлаждении льдом добавл ют к раствору 2,15 г дициклогек- силкарбодиимида. Эту смесь перемешивают при этой же температуре в течение 1,5 ч и выдерживают в течение ночи при 5 С. Реакционную смесь отфильтровывают и нерастворимое вещесво промывают дихлорметаном. Фильтра и промывную жидкость объедин ют иg. Dissolve 3.01 g of 3- (L-cyclohexane-carbonyl-B-alanylthio) -2-B-methylpropane acid and 1.71 g of tert-butyl ester L- in 50 ml of dry dichloromethane. proline and with stirring and ice-cooling, 2.15 g of dicyclohexylcarbodiimide is added to the solution. This mixture is stirred at the same temperature for 1.5 hours and kept at 5 ° C. overnight. The reaction mixture is filtered and the insoluble matter is washed with dichloromethane. The filter and wash liquid are combined and

6464

промывают 1н. сол ной кислотой, водой , 1н. р.аствором NaHCO и насьш;ен- ным раствором NaCl в указанном пор дке , высушивают над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме, получа  резиноподобный образец трет-бутилово- го эфира (Ы-циклогексанкарбо- нил-В-аланилтио)-2-В-метилпропано- ил -L-пролина (4,3 г).Пробу этогоwashed with 1N. hydrochloric acid, water, 1N. solution of NaHCO and nasch; in an NaCl solution in this order, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give a rubber-like sample of tert-butyl ether (L-cyclohexanecarbonyl-B-alanylthio) -2-B -methylpropanoyl-L-proline (4.3 g). Try this

эфира (4,0 г) раствор ют в 30 мл анизола и к раствору добавл ют Юмлтри- фторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривают в вакуумеthe ester (4.0 g) is dissolved in 30 ml of anisole and Yltrifluoroacetic acid is added to the solution. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and evaporated in vacuo.

дл  удалени  избытка трифторуксус- ной кислоты. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке (2x35 см) с силикагелем, использу  в качестве элюента смесь метанола иto remove excess trifluoroacetic acid. The residue is subjected to chromatographic purification on a column (2x35 cm) with silica gel, using as eluent a mixture of methanol and

хлороформа (от 100:1 до 100:2). Со- бирают фракции, содержащие конечное соединение,- и выпаривают их в вакууме , получа  резиноподобное вещество (3,4 г). Методами ЯК и тонкослойной хроматографии установлено, что это вещество идентично подучаемому в примере 1 соединению.chloroform (from 100: 1 to 100: 2). The fractions containing the final compound are collected and evaporated in vacuo to give a rubber-like substance (3.4 g). Using the methods of UC and thin layer chromatography, it was established that this substance is identical to the compound obtained in Example 1.

Реагенты, реакционные растворители и методы, используемые дл  получени  предлагаемых соединений при- ведены в табл. 1, нар ду с данными об их физических свойствах.Reagents, reaction solvents and methods used to obtain the proposed compounds are given in Table. 1, along with data on their physical properties.

П р и м е р 2. Из образцов -(К-циклогексанкарбонил-В-аланил-тио )-2-В-метилпропаноилj-L-пролина образуютс  различные соли.Example 2: From the samples of (K-cyclohexanecarbonyl-B-alanyl-thio) -2-B-methylpropanoyl-L-L-proline, various salts are formed.

а. Кгшьциева  соль. Раствор ют в 40 мл метанола образец (3,98 г) соединени , приготовленного согласно при- but. Grilled salt. A sample (3.98 g) of the compound prepared according to the

меру 3 или 5.К этому раствору добавл ют 0,84 г гидрата ацетата кальци  и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. .Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтратmeasure 3 or 5. To this solution, 0.84 g of calcium acetate hydrate is added and the mixture is heated under reflux for 1 hour. The insoluble matter is filtered off and the filtrate is

выпаривают в вакууме. К остатку добавл ют хлороформ, смесь отфильтровывают и выпаривают в вакууме.Затем к остатку добавл ют диэтиловый эфир, смесь фильтруют и высушивают на воз-evaporated in vacuo. Chloroform is added to the residue, the mixture is filtered and evaporated in vacuo. Then diethyl ether is added to the residue, the mixture is filtered and dried on an external

духе, получа  кальциевую соль соединени  по примеру 3 или 5 (3,40 г) а - 47,2(С 1,0, МеОН).In the spirit, to obtain the calcium salt of the compound of Example 3 or 5 (3.40 g) a - 47.2 (C 1.0, MeOH).

5. Магниева  соль. Повтор ют мето- дику а , использу  3,09 г соединени , приготовленного согласно примеру 3 или 5, и 0,772 г тетрагидрата ацетата магни . Получают 2,42 г магниевой5. Magnesium salt. Repeat procedure a using 3.09 g of the compound prepared according to Example 3 or 5 and 0.772 g of magnesium acetate tetrahydrate. 2.42 g of magnesium is obtained.

соли соединени  по примеру 3 или 5. Calj, -4,6 (,0, МеОН).salts of the compounds of example 3 or 5. Calj, -4.6 (, 0, MeOH).

§) . Лизинова  соль. Раствор ют в 22 Wn метанола 1,19 г соединени , приготовленного согласно примеру 3 или 5.К этому раствору добавл ют 0,416 г лизина,смесь перемешивают : 1 ч при комнатной температуре и выпаривают в вакууме.К остатку добавл ют хлороформ,затем смесь фильтруют и выпаривают в вакууме. К остатку добавл ют диметиловый эфир и продукт фильтруют- с отсасыванием, получа  лизиновую соль соединени  по приме- pV 3 или 5 (1,54 г) .§). Lysine salt. 1.19 g of the compound prepared according to Example 3 or 5 is dissolved in 22 Wn methanol. 0.416 g of lysine is added to this solution, the mixture is stirred: 1 hour at room temperature and evaporated in vacuo. Chloroform is added to the residue, then the mixture is filtered and evaporated in vacuo. Dimethyl ether was added to the residue and the product was filtered with suction to give the lysine salt of the compound by Example -V 3 or 5 (1.54 g).

MO -23,1° (,0, МеОН).MO -23.1 ° (, 0, MeOH).

2 . Натриева  соль. Рас гвор ют в 25 мл метанола образец (2,21 г) соединени , приготовленного согласно примеру 3 или 5. К этому раствору добавл ют 0,514 г.ацетата натри ,затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривают в вакууме. К остатку добавл ют 200 мл смеси метанола и хлороформа (3:100 по объему) и образовавшуюс  смесь фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в метаноле, затем раствор фильтруют и выпаривают в вакууме. К остатку добавл ют этилацетат и продукт отфильтровывают с отсасыванием, получа  натриевую соль соединени  по примеру 3 или 5 (1,85 г).2 Sodium salt. A sample (2.21 g) of the compound prepared according to Example 3 or 5 was dissolved in 25 ml of methanol. To this solution was added 0.514 g of sodium acetate, then the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and evaporated in vacuo. 200 ml of a mixture of methanol and chloroform (3: 100 by volume) are added to the residue and the resulting mixture is filtered and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methanol, then the solution is filtered and evaporated in vacuo. Ethyl acetate is added to the residue and the product is filtered off with suction to give the sodium salt of the compound of Example 3 or 5 (1.85 g).

-26,7° (,0, МеОН). -26.7 ° (, 0, MeOH).

. Соль дициклогексиламина. Раствор ют в 120 мл ацетонитрила 13,1 г образца соединени  по примеру 3 или 5. К этому раствору при перемешивании добавл ют 6 мл дициклогексиламина . Смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин и оставл ют на ночь. Остаток отфильтровывают с отсасыванием и,высушивают на воздухе . Образовавшиес  неочищенные кристаллы суспендируют в 300 мл ацетонитрила и суспензию кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин. Суспензию охлаждают, кристаллы отфильтровывают при отсасывании и высушивают на воздухе, получа  дицик- логексиламинную соль соединени  по примеру 3 или 5 (12,2 г). Wo -24,5° (,0, МеОН). . Dicyclohexylamine salt. A 13.1 g sample of the compound of Example 3 or 5 is dissolved in 120 ml of acetonitrile. To this solution, 6 ml of dicyclohexylamine are added with stirring. The mixture is further stirred for 30 minutes and left overnight. The residue is filtered off with suction and dried in air. The resulting crude crystals are suspended in 300 ml of acetonitrile and the suspension is refluxed for 30 minutes. The suspension is cooled, the crystals are filtered off with suction and dried in air to give the dicyclohexylamine salt of the compound of Example 3 or 5 (12.2 g). Wo -24.5 ° (, 0, MeOH).

Полученные производные пролина формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли предохран ют образование ангиотензита II из ангиотенThe resulting proline derivatives of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts prevent the formation of angiotensite II from angiotens.

5five

00

5five

00

5five

00

5five

00

5five

зина I путем ингибировани  активности фермента,преврашаюпдего ангиотен- ; ЗИН.Поэтому они полезны дл  лечени  повышенного давлени , вызванного ангиотензином И, и в качестве агентов дл  лечени  сердечной недостаточности.zina I by inhibiting the activity of the enzyme, turning angiotene; ZIN. Therefore, they are useful for treating angiotensin I induced hypertension and as agents for treating heart failure.

Измер ют активность некоторых конечных продуктов изобретени  в отношении ингибировани  фермента, превращаюш;его ангиотензин.The activity of some end products of the invention with respect to the inhibition of the enzyme, its angiotensin, is measured.

Фермент, превращающий ангиотензин, экстрагируют из легких кролика. В пробирку помещают 0,6 мл буферного раствора (рН 8,3) 0,111 М борна  кислота - карбонат натри , 0,2 мл 0,111 М раствора буфера борна  кислота - карбонат натри  (рН 8,3),содержащего 23 ммоль/л бензоилглицил- гистидиллейцина (субстрат), и 0,1 мл 0,111 М раствора буфера борна  кислота - карбонат натри  (рН 8,3), содержащего от 10. до 10 моль/л испытуемых соединений (13 конечных продуктов изобретени  приведены в табл. 2) и предварительно культивируют при 37°С в течение 5- 10 мин. Затем добавл ют в каждую пробирку 0,1 мл раствора фермента (порошок в ацетоне) и каждую смесь культивируют 30 мин при 37 С. Бензоил- глицин, получающийс  с помощью фермента , экстрагируют этилацетатом в присутствии хлористоводородной кислоты и определ ют его количество по УФ-поглощению при 228 нм. Определ - Kg активность фермента в присутствии испытуемых соединений относительно активности в отсутствие испытуемых соединений, прин той за 100. Концентрацию каждого испытуемого соединени , при которой относительна  активность фермента составл ет 50%, называют активностью каждого испытуемого соединени  в отношении ингибировани  активности фермента и обозначают ее величиной I .Angiotensin converting enzyme is extracted from rabbit lungs. 0.6 ml of a buffer solution (pH 8.3), 0.111 M boric acid — sodium carbonate, 0.2 ml of a 0.111 M solution of boron acid buffer — sodium carbonate (pH 8.3) containing 23 mmol / l benzoylglycylide are placed in a test tube. histidyl leucine (substrate), and 0.1 ml of a 0.111 M solution of boric acid – sodium carbonate buffer (pH 8.3) containing from 10 to 10 mol / l of the tested compounds (13 final products of the invention are shown in Table 2) and cultured at 37 ° C for 5-10 minutes. Then, 0.1 ml of an enzyme solution (powder in acetone) is added to each tube and each mixture is cultured for 30 minutes at 37 ° C. Benzoyl glycine, obtained with the help of the enzyme, is extracted with ethyl acetate in the presence of hydrochloric acid and its amount is determined by UV absorption at 228 nm. Determined - Kg enzyme activity in the presence of test compounds relative to activity in the absence of test compounds taken as 100. The concentration of each test compound at which the relative activity of the enzyme is 50% is called the activity of each test compound for inhibiting the activity of the enzyme and is designated by its value I.

Результаты ингибировани  активности фермента соединени ми, полученными согласно предлагаемому способу, приведены в табл. 2.The results of the inhibition of enzyme activity by the compounds obtained according to the proposed method are given in Table. 2

Дл  проведени  сравнительного анализа берут следующие соединени .For comparative analysis, the following compounds are taken.

Предлагаемое:Offered:

А. (N-циклoгeкcaнкapбoнил- -В-аланилтио)-2-В-метилпропаноил - -L-пролин.A. (N-cyclohexancabronyl-B-alanylthio) -2-B-methylpropanoyl - -L-proline.

Известные 1 :Known 1:

B.(К-ацетил-Ь-пролилтио)- -2-В-метилпррпаноил -L-пролин (пример 1) .B. (K-acetyl-L-prolylthio) - -2-B-methylprpanoyl-L-proline (Example 1).

C.(Н-ацетил-Ь-фенилаланил- тио)-пропаноилЗ-Ь-пролин (пример 3).C. (H-acetyl-b-phenylalanyl-thio) -propanoyl 3-b-proline (Example 3).

Известные 2 :Known 2:

D.(N-тpeт-бyтилoкcикapбo- нилглицилтиo)-2-D-мeтилпpoпaнoил - -L-пpoлин (пример 25).D. (N-trept-butyloxycarbonylglycylthio) -2-D-methylpropanoyl - -L-pollin (Example 25).

E.(Н-бензоил-Ъ-фенилаланил- тио)-2-В-метилпропаноил -L-пролин (пример 88).E. (H-benzoyl-b-phenyl-alanyl-thio) -2-B-methyl propanoyl-L-proline (Example 88).

F.(К-циклопентанкарбонил- -Ь-эланилтио)-2-В-метил пропан -L-пролин (пример 43).F. (K-cyclopentanecarbonyl-L-elanylthio) -2-B-methyl propane -L-proline (Example 43).

Методика испытаний.Test method.

Ферментативный гидролиз in vitro. 1 мл 5%-ного гомогената печени крысы в О, 1 М калийфосфатного буфера (рН 7) смешивают с 1 мл 10 М раствора испытываемого соединени  в том же фосфатном буфере, после чего смесь инкубируют при в течение промежутка времени, указанного в табл. 3. К 100 мкл такой смеси до- ба1вл ют 6 капель 1 н. сол ной кислоты и 5 мл этилацетата. После механического . пере:мешивани  в течение 10 мин смесь подвергают центрифугированию а полученный этилацетат- ный слой отдел ют и вьтаривают.Остаток раствор ют в 1 мл воды и к водному раствору добавл ют 6,5 мкл 0,4 М фосфатного буфера (рН 6,85) и 5 мкл М N-n-(2-бeнзимидaз лил)-фенилмалеимида (БИФМ), а затем смесь отстаивают в течение 40 мин при .Enzymatic hydrolysis in vitro. 1 ml of a 5% rat liver homogenate in O, 1 M potassium phosphate buffer (pH 7) is mixed with 1 ml of a 10 M solution of the test compound in the same phosphate buffer, after which the mixture is incubated for a period indicated in table. 3. To 100 µl of this mixture add 6 drops of 1N. hydrochloric acid and 5 ml of ethyl acetate. After the mechanical. trans: stirring for 10 min. the mixture is centrifuged and the resulting ethyl acetate layer is separated and ground. The residue is dissolved in 1 ml of water and 6.5 µl of 0.4 M phosphate buffer (pH 6.85) is added to the aqueous solution and 5 μl of M Nn- (2-benzimidaz lil) -phenyl maleimide (BIFM), and then the mixture is settled for 40 min at.

Подсчет уменьшени  количества БИФМ производ т путем возбуждени  пробы при 310 нм и измерени  излучени  при 365 нм (предел измерени : более,0,1 мкг 3-меркапто-2-В-метил- пропаноил-L-пролина,Ингибирование сосудосужающейс  реакции на ангиотензин Т.Испытывае- , мое соединение ввод т в организм через рот в дозировках 0,4 мкмоль/кг веса животного (крысы),подвергнутого анастезии , а через заданный промежуток времени после введени  в организм подопытным животным внутривенно ввод т ангиотензин I в дозировке 300 мг/кг, после чего наблюдают ин- гибирование сосудосужающей. реакции на ангиотензин I.The counting of the decrease in the amount of BIFM is performed by exciting the sample at 310 nm and measuring the radiation at 365 nm (measurement limit: more than 0.1 µg 3-mercapto-2-B-methylpropanoyl-L-proline, Inhibition of angiotensin T vasoconstriction Testing- my compound was administered through the mouth in dosages of 0.4 µmol / kg body weight of an animal (rat) subjected to anesthesia, and after a predetermined period of time after introduction into the body of the experimental animals intravenous angiotensin I was administered at a dosage of 300 mg / kg, after which the inhibition is observed vasoconstrictor reaction to angiotensin I.

5five

00

5five

Результаты испытаний приведены в табл. 3. . ..The test results are shown in Table. 3.. ..

Из табл. 3 видно, что все известные соединени  про вл ют более высокую чувствительность тиолэфирной св зи к ферментативному in vitro гидролизу , чем предлагаемые соединени .From tab. 3, it can be seen that all known compounds exhibit a higher sensitivity of the thiol ester bond to enzymatic in vitro hydrolysis than the proposed compounds.

Все известные соединени ,за исключением соединени  В, подвергаютс  ферментативному гидролизу при уровне деструкции свьппе 50% после инкубировани  в течение 60 мин с образованием соответствующего количества свободных меркаптогрупп.All known compounds, with the exception of compound B, are subjected to enzymatic hydrolysis at a destruction level of 50% after incubation for 60 minutes with the formation of an appropriate amount of free mercapto groups.

С другой стороны, хот  соединение В про вл ет значительную стойкость к ферментативному гидролизу тиолэфирной группы, оно способно ннгибировать сосудосужающую реакцию на ангиотензин I на уровне только 50% от того уровн , который достигаетс  с использованием предлагаемых соединений .On the other hand, although compound B shows significant resistance to the enzymatic hydrolysis of the thiolether group, it is capable of inhibiting the vasoconstrictor reaction to angiotensin I at a level of only 50% of the level achieved using the proposed compounds.

Claims (3)

1. Способ получени  производных пролина общей формулы1. A method for producing proline derivatives of the general formula V Г-.V g- R-A-s-CH2CHCo- ;QR-A-s-CH2CHCo-; Q соонsoon (I)(I) 3535 А где R - ацильна  группа, св занна  с ot -аминогруппой аминокислоты , выбранна  из группы, состо щей из циклопропан- карбонильной, циклогексан- карбонильной или адаман- танкарбонильной группы; остаток, д лицина, са ркозина или е , D-амин окисло ты Wherein R is an acyl group linked to the ot-amino group of an amino acid selected from the group consisting of a cyclopropane-carbonyl, cyclohexane-carbonyl or adaman-tancarbonyl group; residue, dolicine, sarcosine or e, D-amine oxidates имеющий об -карбонильную группу, котора  образует тиольную спожноэфирную св зь с атомом серы,having an carbonyl group which forms a thiol ester bond with the sulfur atom, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in что L-пролин общей формулыwhat is L-proline of general formula 5555 СЮОSuo (II)(Ii) где R - водород или трет-бутилова  группа.where R is hydrogen or a tert-butyl group. 913913 подвергают взаимодействию с кислотой общей формулыsubjected to interaction with the acid of the General formula СНз R-A-S-CH2CH-COOHSNZ R-A-S-CH2CH-COOH (III)(Iii) где А - остаток глицина, саркозина или защищенной или незащищенной об , D-аминокислоты; R - имеет указанные значени , в присутствии карбодиимида или с ре- акционноспособньм производным кислоты и процесс ведут в среде инерт- Чого органического растворител  при (-5). - (+20) С с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.. where a is the residue of glycine, sarcosine or protected or unprotected ob, D-amino acids; R - has the indicated values, in the presence of a carbodiimide or with reactive derivatives of an acid, and the process is carried out in an inert organic solvent medium at (-5). - (+20) C with the subsequent removal of protective groups and the selection of the target product in free form or in the form of salt .. 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакционноспо - L2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is L а Этилхлор- Тетрагидрофуранand Ethyl chloro-tetrahydrofuran формиат Вода б ДициклогексилкарбодиимидFormate Water b Dicyclohexylcarbodiimide N-оксисук- цинимид То жеN-oxysuccinimide Same в Тионилхло- ридin thionyl chloride г Дициклогек- Дихлорметан сил карбо- диимидg Dicyclohaec-dichloromethane forces carbodiimide г Дихлорэтил- Диметилфор- карбодиимид мамидg Dichlorethyl а Этилхлорфор- Тетрагидромиат фуранand Ethyl chlorofor- Tetrahydromat furan Вода б Дициклогек- То жеWater b Dicyclohek- Same силкарбодиимидsilcarbodiimide N-r ГидроксисукцинимидN-r Hydroxysuccinimide 16556 . 1016556. ten собным производным соединением общей формулы (III)  вл етс  активизированный амид, галоидангидрид кислоты , активированный сложный эфир 5 или смешанный ангидрид кислоты.A particular derivative of the general formula (III) is an activated amide, acid halide, activated ester 5 or mixed acid anhydride. 3. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве инертного органического растворител  используют тетрагидрофуран, хлороформ , дихлорметан или ацетонитрил.3. A method according to claim 1, characterized in that tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane or acetonitrile are used as the inert organic solvent. Приоритет по признакам: .Priority featured:. 19.06.81 по п. 1 - использование карбодиимида в качестве реакционного реагента.06/19/81 under item 1 - the use of carbodiimide as a reaction reagent. 03.09.81 по п. 2 - использование в качестве реакционноспосббных производных кислоты амидов, галоидангид- рида, сложного эфира, смешанного ангидрида .09/03/81 under item 2 - use of amides, acid halide, ester, mixed anhydride as reactive derivatives of acid. Таблица 1Table 1 -51,6°-51.6 ° 0,660.66 (,06,МеОН) 0,71(, 06, MeOH) 0.71 ««"" -102,0-102,0 0,600.60 (,0,КеОН) 0,68(, 0, KeON) 0.68 -58,1 0,64 (,0,МеОН) 0,82-58.1 0.64 (, 0, MeOH) 0.82 11eleven - - - - - - ) - -  ) - - па- pa- б Дициклогек- Ацетонитрил силкарбодии- Водаb Dicyclohaq-Acetonitrile silcarbodia- Water МИДMead N-Гидрокси- сукцинимидN-hydroxy succinimide .. (.. ( в Тионилхлорид Тетрагидро- фуран Водаin Thionyl Chloride Tetrahydrofuran Water а Изобутил- хлорфор- миатand isobutyl chloroformate ДиметилформамидDimethylformamide ВодаWater а Этилхлорфор- Тетрагидро- миат фуранand Ethyl chlorofor- Tetrahydromyate furan Вода в Тионилхлорид То жеWater in thionyl chloride Same г Карбонилдии- Тетрагидрофу- мидазол ранg Carbonyldi- Tetrahydrofumidazole wounds а Этилхлорфор- Тетрагидрофу- миат ранand Ethyl chlorofor- Tetrahydrofumiat wounds б Дициклогек- То же силкарбодии- мидb Dicyclohek- Same silcarbodi-mid N-Гидрокси- сукцинимидN-hydroxy succinimide а Этилхлорформи- ат б Дициклогексилкарбодиимид - в N-Гидроксисук- цинимидa Ethyl chloroformate b Dicyclohexylcarbodiimide in N-hydroxysuccinimide Тионилхлорид - (К-Циклопропанкарбо-б Дициклогексил- Диметилформамид -108,8°0,47Thionyl chloride - (K-Cyclopropanecarbo-b Dicyclohexyl- Dimethylformamide -108,8 ° 0,47 нилглицилтио)-2-В-метил- карбодиимид ВодаNilglycylthio) -2-B-methyl-carbodiimide Water пропаноил -L-пролинN-Сукцинимид(,0,МеОН) 0,53propanoyl-L-prolineN-Succinimide (, 0, MeOH) 0.53 в Тионилхлорид in thionyl chloride Ацетонитрил ВодаAcetonitrile Water г Карбонилдиими- Тетрагидрофу- даэол ранg Carbonyldiimi- Tetrahydrofundaeol wounds 13165561316556 12 Продолжение табл. 112 Continued table. one -81,,60-81, 60 (,0,МеОН) 0,77(, 0, MeOH) 0.77 -61,0-61,0 0,630.63 (,0,МеОН) 0,67(, 0, MeOH) 0.67 ,«, " -47,8°-47.8 ° 0,580.58 (,0,МеОН) 0,82 .(, 0, MeOH) 0.82. -50,5-50,5 0,580.58 (,0,КеОН) 0,83(, 0, KeON) 0.83 -52,7°-52.7 ° 0,610.61 (,d,MeOH) Oj73(, d, MeOH) Oj73 кto -70,4°-70.4 ° 0,660.66 (,0,МеОН) 0,62(, 0, MeOH) 0.62 «" -28,7-28,7 0,530.53 (,0,КеОН) 0,60(, 0, KeON) 0.60 «" г Дициклогекснл- Дихлорметан карбодиимидg Dicyclohexnyl- Dichloromethane carbodiimide а Эти хлорформи- Тетрагидрофу- атранand these are chloroform- tetrahydrofuran ВодаWater Получены при тонкослойной хроматографии при использовании в качестве элюента CHClj/МеОН/АсО Н(2:1:0,003).Obtained by thin-layer chromatography using CHCl / MeOH / AcO H (2: 1: 0.003) as eluent. , Получены при тонкослойной хроматографии при использовании в качестве элюента п-бутанол/уксусна  кислота/вода (4:1:1)., Obtained by thin layer chromatography using p-butanol / acetic acid / water (4: 1: 1) as eluent. Т а б л и ц а 2 Table 2 (К-Циклогексанкарбо-(K-Cyclohexancarbo- нил-р-аланилтио)-2-В-метил- пропаноил -L-пролинnyl-p-alanylthio) -2-B-methyl-propanoyl-L-proline Н-ГЗ-(К-Циклопропанкарбо-N-GZ- (K-Cyclopropancarbo- нил-В-аланилтио)-2-В-метилпропаноил -L-пролинnyl-B-alanylthio) -2-B-methylpropanoyl-L-proline (К-Циклогексанкарбо-(K-Cyclohexancarbo- нилглицилтио)-2-Б-метилпро- паноил -L-пролинNilglycylthio) -2-B-methylpropanoyl-L-proline (Ы-Циклогексанкар-(Y-Cyclohexancar- бонил-К-метилглицилтио)- -2-D-MeTminponaHOHJiJ-L-пролинbonyl-K-methylglycylthio) -2 -2-D-MeTminponaHOHJiJ-L-proline N- 3-(К-Циклопропанкарбо- нилглицилтио)-2-В-метилпро- паноил -L-пролинN- 3- (K-Cyclopropanecarbonylglycylthio) -2-B-methylpropanoyl-L-proline (Ы-Адамантанкарбонил-(Y-Adamantanecarbonyl- глицилтио)-2-В-метилпропан6 ил -L-пролинglycylthio) -2-B-methylpropan6 il-L-proline (Н-Циклогексанкарбо-(N-Cyclohexancarbo- нил-В-фенилаланиптио)-2-Б мeтилпpoпaнoил )-L-пpoлинnyl-B-phenylalaniptio) -2-B methylpropanoyl) -L-pollin (Н-Циклогексанкарбонил(N-Cyclohexancarbonyl -В-лейцилтио) 2-1)-метилпропаноил -L-пролин-B-leucylthio) 2-1) -methylpropanoyl -L-proline -77,4-77,4 0,58.0.58. (,0,МеОН) 0,72(, 0, MeOH) 0.72 -57,0-57,0 0,420.42 (,0,МеОН) 0,48(, 0, MeOH) 0.48 «" ,-7, -7 ,7, 7 1,8 X 101.8 X 10 г7g7 -Т-T ,-7, -7 N-LЗ-.(N-Циклoгeкcaнкapбoнил-N-LЗ -. (N-Cyclohexancarybonyl- -D-триптофилтио)-2-В-метил- пропаноил -L-пролин-D-tryptophylthio) -2-B-methyl-propanoyl-L-proline (Ы-Цйклогексанкарбонил-(Y-Cyclohexanecarbonyl- -D-фенилглицилтио)-2- П-метил- пропаноил -L-пролин-D-phenylglycylthio) -2-P-methyl-propanoyl-L-proline (Н-Циклогексанкарбонил-(N-Cyclohexancarbonyl- -D-метионилтио)-2-В-метилпро- паноил -L-пролин-D-methionylthio) -2-B-methylpropanoyl -L-proline (Н-Циклогексанкар6онил-(N-Cyclohexancar6onyl- -D-глутаминилтис)-2-В-метил- пропаноил -L-пролин-D-glutaminyltis) -2-B-methyl-propanoyl -L-proline (N-Aдaмaнтaнкapбoнил-D- (N-Adamantancabonil-D- -аланилтио)-2-Р-метилпропаноил -L-пролин-alanylthio) -2-P-methylpropanoyl -L-proline Редактор С.ПекарьEditor S.Pekar Составитель И.БочароваCompiled by I. Bocharova Техред В.Кадар . Корректор Л.ПатайTehred V. Kadar. Proofreader L. Patay Заказ 2375/58 Тираж 371ПодписноеOrder 2375/58 Circulation 371 Subscription ВНИИПИ Государственного комитета СССРVNIIPI USSR State Committee по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5for inventions and discoveries 113035, Moscow, Zh-35, Raushsk nab., 4/5 Производственно-полиграфическое предпри тие, г, Ужгород, ул. Проектна , 4Production and printing company, Uzhgorod, st. Project, 4 .-8.-eight -Т-T -7-7 -7-7 Т а б Л И Ц а- 3T a B L I C a - 3
SU823450352A 1981-06-19 1982-06-16 Method of producing proline derivatives or rharmaceuticall asseptable SU1316556A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56094002A JPS57209270A (en) 1981-06-19 1981-06-19 Proline derivative
JP56137823A JPS5839661A (en) 1981-09-03 1981-09-03 Preparation of proline derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1316556A3 true SU1316556A3 (en) 1987-06-07

Family

ID=26435270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823450352A SU1316556A3 (en) 1981-06-19 1982-06-16 Method of producing proline derivatives or rharmaceuticall asseptable

Country Status (19)

Country Link
KR (1) KR890000769B1 (en)
AT (1) AT377496B (en)
CA (1) CA1235120A (en)
CH (1) CH651825A5 (en)
DE (1) DE3222779A1 (en)
DK (1) DK156054C (en)
ES (2) ES8307216A1 (en)
FI (1) FI75804C (en)
FR (1) FR2508040B1 (en)
GB (1) GB2102412B (en)
HU (1) HU188177B (en)
IL (1) IL65954A (en)
IT (1) IT1157053B (en)
MX (2) MX155724A (en)
NL (1) NL193282C (en)
NO (1) NO156408C (en)
PT (1) PT75076B (en)
SE (1) SE453595B (en)
SU (1) SU1316556A3 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6354321A (en) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc Blood sugar lowering agent
KR870007114A (en) * 1986-01-21 1987-08-14 우에노 기미오 Stable Solid Agents of Thiol Ester Derivatives
ZA896851B (en) 1988-09-14 1990-06-27 Hoffmann La Roche Use of ace-inhibitors
DK0634175T3 (en) * 1993-07-15 2001-04-30 Hoffmann La Roche Pharmaceutical combination containing an inhibitor of the renin-angiotensin system and an endothelin antagonist

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA802420B (en) * 1979-05-18 1981-04-29 Squibb & Sons Inc Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент GB 2050359, кл. С 07 D 207/16, 1981. 2. Европейский патент № 0009898, кл. С 07 С 103/52, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
GB2102412B (en) 1985-01-09
KR890000769B1 (en) 1989-04-05
FI75804C (en) 1988-08-08
SE453595B (en) 1988-02-15
NO156408B (en) 1987-06-09
DK273082A (en) 1982-12-20
GB2102412A (en) 1983-02-02
ES513277A0 (en) 1983-07-01
NL8202472A (en) 1983-01-17
NL193282C (en) 1999-05-06
CH651825A5 (en) 1985-10-15
ES520582A0 (en) 1984-04-01
NO156408C (en) 1987-09-16
FR2508040B1 (en) 1986-07-04
DK156054C (en) 1989-11-06
AT377496B (en) 1985-03-25
DE3222779A1 (en) 1983-01-27
FR2508040A1 (en) 1982-12-24
MX155724A (en) 1988-04-20
FI822171L (en) 1982-12-20
PT75076B (en) 1984-05-09
NO821997L (en) 1982-12-20
NL193282B (en) 1999-01-04
SE8203814L (en) 1982-12-20
ATA558581A (en) 1984-08-15
DK156054B (en) 1989-06-19
KR840000488A (en) 1984-02-22
FI822171A0 (en) 1982-06-16
IT8267772A0 (en) 1982-06-16
DE3222779C2 (en) 1991-01-03
MX171888B (en) 1993-11-23
HU188177B (en) 1986-03-28
FI75804B (en) 1988-04-29
ES8307216A1 (en) 1983-07-01
PT75076A (en) 1982-07-01
IT1157053B (en) 1987-02-11
ES8403868A1 (en) 1984-04-01
IL65954A (en) 1986-03-31
IL65954A0 (en) 1982-09-30
CA1235120A (en) 1988-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT101027A (en) Process for their preparation and their use as pharmaceutical compositions
SU1739852A3 (en) Method for synthesis of peptides or their pharmaceutically acceptable salts
JPS6059226B2 (en) Proline derivatives and related compounds
HU201329B (en) Process for production of substituated on nitrogen atom of methil-amin group of staurosporen derivatives and medical compositions containing them
JP2008508348A (en) Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidase and uses thereof
HUT52525A (en) Process for producing retroviral proteaz-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them as active components
SU1316556A3 (en) Method of producing proline derivatives or rharmaceuticall asseptable
US4322436A (en) Novel substituted phenylacetic acid amide compounds
US4420490A (en) Substituted phenylacetic acid amide compounds
US4250192A (en) Novel substituted phenylacetic acid amide compounds
JPH11510684A (en) Tripeptidyl peptidase inhibitor
SU1272982A3 (en) Method of producing proline derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof
FI62066C (en) FRAMEWORK FOR ANTITROMBOTIC CYCLOHEXYL PHENYL DERIVATIVES
EP0556152B1 (en) Pyridinium derivatives and their use in determining connective tissue disorders in humans and animals
JP2659990B2 (en) Crystalline quinapril and its production
US4678800A (en) Gamma-r-glutamoyl derivatives
FI83656B (en) NYA TYRONINDERIVAT.
CZ290747B6 (en) Derivatives of L-arginine exhibiting inhibition activity on NO synthase, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they are comprised as well as their use
JPH0776211B2 (en) Pyroglutamic acid derivative
JP3997141B2 (en) Tyropeptin A analog
EP1140980B1 (en) Pseudopeptide compounds having an inhibiting activity with respect to paths activated by proteins with active tyrosine kinase activity and pharmaceutical compositions containing same
SU702030A1 (en) Beta-peptidylthioclucosides of n-acetyl-clucosamine as ligands in affine chromatography
HAYASHI et al. Studies on angiotensin-converting enzyme inhibitors. I. Syntheses and angiotensin-converting enzyme inhibitory activity of 2-(3-mercaptopropionyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives
JPH0147463B2 (en)
JPH06145143A (en) New tryptophan derivative