SU1205759A3 - Способ получени производных аминоэтанола или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных аминоэтанола общей формулы ОН CH-CH2-NH-Ri где 5,-трет-бутил, циклобутил, 1-ме- тилциклобутил; К,,-бензоил, замещенный в положении 4 гидроксилом, алкил- карбонилоксигруппой, .содержащей 1-4 атома углерода в алкильной части, бензоилокси- группой или алкоксикарбони- лом, содержаиц1м 1-3 атома углерода в алкоксильной части , или их солей, отл. ичающий- с   тем, что соединение общей формулы ОН -CH-CH2-NH-R где Д имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с хлор- ангидридом кислоты общей формулы R.,OH где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 09.07.80при R,- трет-бутил; 29.05.81при R,- циклобутил, 1-метилдиклобутил . (Л g 1C О- СП ел со

Description

I

Изобретение относитс  к получению новых производных аминоэтано- ла, обладаю1цих бронхоспазмолит ичес- кой активностью, в частности к способу получени  производных амино-- этанола общей формулы

12057592

с т.кип. 40-60°С. Образующийс  осадок собирают фильтрацией.

Получают 3,4 г (54%) ,5- бис(4-пивалоилоксибензоилокси)фенил

5 2-трет-бутш1аминозтанола, который раствор ют в 10 мл изопропанолА и 5 мл изопропанола, насьшденного хлористым водородом. Раствор фильтруют, после чего добавл ют петролейный

ОН -CH-CH -NH-R

-С-0 II О

трет-бутил, циклобутил,

R , 1-метилциклобутил; бензоил, замещенный в положении 4 гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой , содержащей 1-4 атома углерода в алкильнор части, бензоилоксигруппой или ,алкоксикарбонилом, содержащим 1-3 атома углерода в алкоксильной части, или их солей.

Целью изобретени   .вл етс  разработка способа получени  новых производных -аминоэтанола, срок бронхо- спазмолитической активности которых превышает срок активности известных соединений.

П р и,м е р. К суспензии 2,6 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-(3,5 - диоксифенил)-2-(трет.-бутиламино) этанола в 25 мл сухого хлористого метилена при размешивании добавл ют 5,3 г (0,022 моль) п-пивалоилок- сибензоилхлорида в 25 мл сухого хлористого метилена, содержащего 1,7 мл (0,022 моль) сухого пиридина Реакционную смесь, размешива , нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. К получаемой прозрачной смеси добавл ют 50 мл хлористого метилена, после чего раствор два раза промьгоают разбавленным раствором карбоната кали  и один раз водой . Органическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают досуха. Остаток раствор ют в 25 мл теплого изопропанола, после чего добавл ют 50 мл петролейного эфира с т.кип. 40-60 С. Размешива , раствор охлаждают на лед ной бане. Образуетс  белый осадок, к которому через час добавл ют петролейный эфи

с т.кип. 40-60°С. Образующийс  осадок собирают фильтрацией.

Получают 3,4 г (54%) ,5- бис(4-пивалоилоксибензоилокси)фенил 2-трет-бутш1аминозтанола , который раствор ют в 10 мл изопропанолА и 5 мл изопропанола, насьшденного хлористым водородом. Раствор фильтруют, после чего добавл ют петролейный

эфир с т.кип. 40-60 С. Получаемый раствор оставл ют сто ть при комт1ат- ной температуре в течение 1 ч после чего его охлаждают на лед ной бане в течение 30 мин с последующей фильтрацией .

Получают 3,0 г (45%) гидрохлорида 1-L - j5 -бис-(4-пивалоилоксибензо- илокси)фенилJ-2- трет-бутиламиноэтанола (соединение 1).

ЯМР-спектр, S ч/млн: 1,4 18 Н(с), 1,5 9Н (с); 3,2 2Н (м); 5,6 1Н (м); 7,7 11Н (м.) .

(СВСбз (тримеллитовый ангидрид) ТМА,

Основание соединени  1 имеет тот же спектр ЯМР, что и гидрохлорид.

Аналогично получают следующие соединени  .

II.Гидрохлорид ,5 -бис-(4- изобутирилоксибензоштокси)-фенил} -2трет-бутиламиноэтанола , выход 42%.

ЯМР-спектр, S ч/млн: 0,85 9H(c)J 1,0 12Н (д); 1,6 CD COCDji 2,45 2Н (м) 2,8 2Н (м), 3,15 1Н (д); 5,9 1Н (широкий), 7,35 11Н (м) (,, ТМА).

III.Сульфат ,5 -биc-(4-пи- вaлoилoкcибeнзoилoкcи)фeнил -2-цик- лoбyтилaминoэтaнoлa5 выход 46%. .

  МР-спектр (CDCEj), S , ч/млн: 1,36 18Н (с); 1,5-4,0 9Н (широкий м); 5,65 1Н (м); 7,65 11Н (м).

1V . Сульфат ,5 -биc-(4-пи- вaлoилoкcибeнзoилoкcи)-фeнилJ-2-( 1-метил )-циклобутиламиноэтанола; выход 45%.

ЯМР (ДМСО), S-, ч/млн: 1,16 21Н (с) 1,55 6Н (м), 2,33(ЛМСО), 2,72 2Н (м)-, 4,80 1Н (M)J 7,68 11Н (м) .

V. Гидрохлорид ,5 -бис- (4-карбоксиметилбензоилокси)-фенил - 2-трет-бутиламиноэтанола, выход 45%,

ЯМР-спектр,, S , ч/млн: 0,9 9Н (с); 2,8 2Н (м); 3,45 6Н (с); 4,25 (CD,OH), 4,55 1Н (м) 6,8 ЗН (м), 7,7 8Н (м) (СП,or).

VI. Сульфат 1-ГЗ ,5 -бис-(3-окси беНзоилокси)фенил -2-трет-бутилами- ноэтанола, выход 48%.

ЯМР-спектр, 8 , ч/млн: 0,95 9Н (с), 2,7 2Н (м), 2,9 ГОН 4,45; 4,85 1Н (м); 6,95 11Н (м)

().

Фармакологические опыты,

1. Исследуемые соединени  раство р ли в 8 мл дистиллированной воды и давали орально собакам весом 13- 18 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды (за ночь до начала эксперимента собакам не давали корм).

Кровь брали из подкожной вены плеча передней ноги при помощи вакуум-трубок. К крови добавл ли ингибитор эстеразы - диизопропил- фторфосфат, пробы центрифугировали при 5°С с последующим определением содержани  тербуталина в плазме (содержание тербуталина в сыворотке указывает на степень бронхоспазмо- литической активности исследуемых соединений).

Исследуемые соединени  давали в количестве, обеспечивающем содержание тербуталина в сыворотке, равное по меньшей мере 2 нг/мл. Это содержание должно сохран тьс  по меньшей мере в течение 6 ч дл  обеспечени  эффективной бронхоспазмолитичес- кой активности.

Дл  сравнени  примен ли известные соединени : 1-СЗ ,5 - дипивалоилоксифенил)-2-(трет-бутил- амино)этанол (соединение А) и торговый продукт тербуталин 1-(3,5-диок- сифенил)-2-трет-бутиламиноэтанол (соединение Б).

Дл  каждого исследуемого соединени  определ ли срок эффективной брбнхоспазмолитической активности в часах:

11,8 12,5

Редактор Л.Веселовска 

Составитель Л.Иоффе Техред 3.Палий

Заказ 8548/61Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и отерытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

Филиал ШШ Патент, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

205759

vr rv

V

А

5 В

12,1

12,3

13,4

9,5

8,0

Как видно из приведенных данных, новые соединени  имеют больший срок эффективной бронхоспазмолитической активности, чем известные соединени .

II . Исследуемые соединени  раствор ли в 8 мл дистиллированной воды и давали орально собакам весом 13-13 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды. Исследуемые соединени  давали в дозах, обеспечивающих бронхоспазмолитическую активность. При этом до и после дачи исследуемых соединений измер лась частота сердцебиений в минуту.

После дачи исследуемых соединений наблюдали повышение частоты сердцебиени  и определ ли врем , через которое повьппение частоты Сердцебиени  составл ло менее 10 биений в минуту. Чем больше срок повышенной частоты сердцебиени , тем дольше срок активности исследуемых соединений .

Дл  сравнени  примен лись те же известные соединени , что и в опыте 1.

Врем , через которое повышение частоты сердцебиени  составл ет менее 10 биений в минуту, ч:

Соединение

in

А Б

26 23 22

Как видно из приведенных данных, новое соединение Ш имеет больший срок бронхоспазмолитической активности , чем известные соединени .

Новые производные аминоэтанола имеют ту же токсичность, что и соединени  А и Б, т.е. 1000 мг/кг мьшм (орально). Их терапевтическа  доза составл ет 0,05-250 мг.

Корректор М.Максимишинец

Подписное

Claims (1)

1. Способ получения производных аминоэтанола общей формулы где R,-трет-бутил, циклобутил, 1-метилциклобутил;

   R^-бензоил, замещенный в положении 4 гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой, содержащей 1-4 атома углерода в алкильной части, бензоилоксигруппой или алкоксикарбонилом, содержащим 1-3 атома _е углерода в алкоксильной части, или их солей, от л. ичающийс я тем, что соединение общей фор мулы где Ц, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулы к₂он где К₂ имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

   Приоритет по признакам: 09.07.80 при R,- трет-бутил; 29.05.81 при R₍- циклобутил, 1-метилциклобутил .