SU1122669A1 - 8-bromoadenozine-5-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride having antiaggregative effect and process for preparing same - Google Patents

Abstract

1. Гидрохлорид этилового 8-бромаденоэин-5 -карбоиовой кислоты формулы NHsCT ноос но ш п1ро вл ющий антиагрегацноннз активность . 2. Способ получени  гадрохлорида 8-бромаденозни-5 -карбоновой кислоты, отличающийс  тем, что аденозин бронируют водным раствором брома в ацетатном буфере, в получен ный 8-брсн4аденозин ввод т защитную ;изопропипиденовуюгруппу, завдивбенное производное 8-бромаденозина окисл ют перманганатом калиа в щелочной среде, полученную 8-бром-2,З,-0-изопропилиденаденозин-5-карбоновую кислоту подвергают кислотному гвдролизу, полученную В-бромаде озин-5-карбоновую кислоту обрабатывают хлористым тионилом в абсолютном этиловом спирте и выдел ют целевой продукт.1. Ethyl 8-bromadenoin-5-carboxylic acid hydrochloride of the formula NHsCT noosoba p1ro, which has antiaggregatory activity. 2. A method of producing 8-bromadenose-5-carboxylic acid hydrochloride, characterized in that adenosine is basified with an aqueous solution of bromine in an acetate buffer, a protective group is introduced into the resulting 8-brs-4adenosine; the medium obtained 8-bromo-2, 3, -0-isopropylidene-adenosine-5-carboxylic acid is subjected to acid hydrolysis, the resulting B-bromide ozin-5-carboxylic acid is treated with thionyl chloride in absolute ethyl alcohol and the result left product.

Description

Изобретение относитс  к новому химическому соединению, а именно к гищ охлориду этилового э4мра 8-6ромаденозин-5 карбоновой кислоты формулыf - NHjCThe invention relates to a new chemical compound, namely to ethylamine ethyde 4mr 8-6romadenosine-5 carboxylic acid formulas of the formula f - NHjC

М N НО ОС но он про вл к цему антйагрегационную тивность, и способу его получен Известны структурные аналоги динени  (I) - этиловый эфир аде зин-5-карбоновой кислоты (П) С изспропиловый эфир 8-бромаденоз -З -карбоноврй кислоты (Щ) {.2}, еюос iPrOOC I;) но он но онM N BUT OS, but it showed the anti-aggregation ability, and the method for its preparation. The structural analogs of dinene (I) - ethyl ester of adhesin-5-carboxylic acid (II) C ispropyl ester 8-bromadenosis-3-carbonic acid (S) are known. ) {.2}, iPrOOC I;) but he but he

Соединение (П) про вл ет кардиотоническую и сосудорасшир ющую активность СЗ 3, Данных о биологической активности соединени  (Ш) в .литературе не имеетс .Compound (P) exhibits the cardiotonic and vasodilating activity of NG 3. There is no data on the biological activity of the compound (III) in the literature.

Известна ацетилсалицилова  кисло- . ;та (1У), примен ема  в медицинской практике как средство, ингибирующее тромбоцитарное звено гемокоагул ции 43Known acetylsalicylic acid. that (IV), applied in medical practice as a means of inhibiting the platelet unit of hemocoagulation 43

10 ОСОСН, Известен;, способ получени  соединений (П) и (Ш),состо щий в следующем :аденозин (У) перевод т в его изопроиипеденовое производное (У1), которое затем окисл ют перманганатом кали  в щелочной среде до соответствующей кислоты (УП), после чего удал ют изопропипнценовую защиту в услови х кислотного гидролиза и получают соединение (УШ), которое этери ицируют абсолютированным этиловым или изопропиловым спиртом в присутствии хлористого тионила (SOCl) и получают соответственно эфиры аденозин-5-карбоновой кислоты (П) и (IX) С5. Однако 8-бромпроизводное (Ы) было получено только дл  изопропилового фира аденозин-5-карбоновой кислоты (1Х) посредством бромировани  его свободным бромом в смеси диоксана и натрийфосфатного буфераС23.10 OOSCH, Known ;, a method for producing compounds (P) and (III), which is as follows: adenosine (V) is converted into its isopropypedenoic derivative (VI), which is then oxidized with potassium permanganate in an alkaline medium to the corresponding acid (UE ), then the isopropycene protection is removed under acidic hydrolysis conditions to obtain the compound (USH), which is etherized by absolute ethyl or isopropyl alcohol in the presence of thionyl chloride (SOCI) and the adenosine-5-carboxylic acid esters (P) and ( Ix) c5. However, 8-bromo-derivative (L) was obtained only for isopropyl furan adenosine-5-carboxylic acid (IX) by brominating it with free bromine in a mixture of dioxane and sodium phosphate buffer C23.

ННгNng

XX

(Ю)(YU)

(т) etooc-n HO ОС HO OH 1Ш(t) etooc-n HO OS HO OH 1Ш

Однако такой путь синтеза непригоден дл  получени  за вл емого гидрохлорида этилового эфира 8-бромаденозин-5-карбоновой кислоты СОЦелью изобретени   вл етс  изыскание нового соединени  в р ду производных аденозин-5-карбоновой кислоты с высокой антиагрегационной активностью , а также способа его получени However, such a synthesis route is unsuitable for obtaining the claimed 8-bromodenosine-5-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride. The aim of the invention is to find a new compound in the range of adenosine-5-carboxylic acid derivatives with high antiaggregation activity, as well as its preparation.

Поставленна  цель дос-шгаетс  oпиcывae fым гидрохлоридом этилового 8-бромаденозин-5-карбоновой кислоты и способом его получени .The goal is achieved by supplying with ethyl 8-bromodenosine-5-carboxylic acid hydrochloride and the method for its preparation.

Способ получени  соединени  (|) заключаетс  в том, что 1к:ходнь аденозин (У) бромируют водным раствором брома в ацетатном буфере. Полученный 8-бромаденозин (X) обрабатывают абсолютированным ацетоном в П1 сутствш п-толуолсульфокислоты. Полученшдй 8-6 ром-2, 3-0-изопропилиденаденозин {XI) окисл ют перманганатом кал в щелочной среде в 8-6ром-12 3 -0-изо1фопилиденаденозин-5-кар6оновую кислоту (ХП). После сн ти  изопропинзденовой защиты в услови х кислотного гидролиза получают .8-бромаденозин-5-карбоновую кислоту (ХШ), которую обрабатьюают хлористым тнонилом в абсолютном этиловом спирте и выдел ю целевой продукт (I) txv tPrOOCn HO OH O OH Ш) ( IX)The method of obtaining the compound (|) is that 1k: adenosine (U) is brominated with an aqueous solution of bromine in acetate buffer. The obtained 8-bromadenosine (X) is treated with absolutized acetone in P1 with the absence of p-toluenesulfonic acid. The resulting 8-6 rum-2, 3-0-isopropylideneadenosine {XI) is oxidized with fecal permanganate in an alkaline medium in 8-6prom-12 3 -0-isopropylene-adenosine-5-caroxylic acid (CP). After removal of the isopropynzdenoic protection under acidic hydrolysis conditions, 8-bromodenosine-5-carboxylic acid (XIII) is obtained, which is treated with tononyl chloride in absolute ethanol and the desired product (I) txv tPrOOCn HO OH OH OH (IX) is isolated (IX) )

mttmtt

ноосnoos

ею ОСher OS

но онbut he

vzni) Таким образом, способом, которым получают структурный аналЪг(Ш), соединение (Г) получить невозможно, поскольку непосредственное бромирование этилового эфира аденозин-5-карбоновой кислоты (П) приводит к гидролизу эфирной группировки и пол чаема  при этом смесь продуктов не содержит целевого соединени . Было установлено также, что невозможно пробромировать и аденозин-5-карбоновую кислоту (yiH) известными способами . Невозможность получени  этиловог эфира 8-бромаденозин-5-карбоновой кислоты бромиров&нием этилового эфи аденозин-5 карбоновой кислоты объ с н етс  свойствами конечного продукта - его крайней нестабильностью в водной среде. В св зи с этим бьш получен предпагаем  м способом не этиповьй эфир 8-бромаденозин-5-карб новой кислоты, а его гидрохлорид. Если гиирохлорид этилового 8-бромаденозин-5-карбоновой кислоты обработать водным раствором, содержащим бикарбонат натри  в количестве , необходимом дл  нейтрализации НС С, то вместо образовани  ожидаемого продукта - этилового эфира. 8-бромаденозин-5-карбоновой кислоты происходит его полное разложение. П данным тех образуетс  8-бромаденозин-5-карбонова  кислота, В присутствии даже следов Bnarji гидроклорид этилового эфира 8-бромаденозин-5-карбоновой кислоты постепенно разлагаетс . Все методы введени  брома основываютс  на бромировании в водных средах. Поэтому даже, если и происходит бромирование, то образовавшийс  этиловый эфир 8-бромаденозин 5-карбоновой кислоты сразу разлагаетс  . Таким образом, практически невоз можно получить гидрсйшорид этипового эфира 8-бромаденрзин-5 -карбоново кислоты. В св зи с этим разработан синтез предлагаемого соединени  (i) исход  из 8-бромпроизводных аденозина (X) и(Х1) с получением промежу точных новых соединений (ХП) и (ХШ) Пример 1. Получение гидрохлорида этилового эфира В-бромаденрзин-5-карбоновой кислоты. 10 г аденозина (37,4 ммоль) раст р ют при нагревании и перемешивании в 200 МП 0,5 М ацетатного буфера, Ра створу дают остьггь до комнатной температуры , после чего при тщательном перемешивании прибавл ют к по капл м раствор 3 мл брома (58 ммоль) в 300 мл воды. Через 3 ч избыток брома разлагают добавлением сульфита натри  до исчезновени  красной окраски и раствор нейтрализуют 5 н. NaOH до рН 7. Колбу помещают на ночь в колодилышк. Выпавпме кристаллы отфильтровывают , промывают водой, спиртом и э4мром, сушат и получают ,9,7 г (28 ммоль 8-бромаденозина. Т.пл. 163°С (разл.), выход 75%. К суспензии 8-бромаденозина (5,0 г 14,45 ммоль высушен над PjOj в вакуумном эксикаторе)в 800 мл абсо лютированного ацетона прибавл ют п-толуолсульфокислоту (27,3 г, 144,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 2 ч и выпивают затем в 400 мл воды со льдом, содержащей 28 г бикарбоната натри . Дл  удалени  ацетона раствор упаривают при пониженном давлении на ротационном испарителе. По мере удалени  ацетона начинаетс  выделение кристаллического продукта, плохо растворимого в воде. Его отфильтровывают, сушат и получают 4,7 г (12,2 ммоль) 8-бром-2 ,3-0-изопропш1иденаденозина, Т.пл. 221-222°С, выход 84%. К суспензии 8-бром-2, 3-0-изопропилиденаденозина (2,0 г, 5,15 ммопь в 540 мл воды) добав-л ют 0,86 г КОН н порци ми в течении часа BMnO (3,32 г, 21 ммоЛь). Реакционную смесь перемешивают трое суток. Непрореаги ровавший перманганат кали  разрушают 3.0%-ной перекисью водорода, двуокись марганца отфильтровывают, промывают гор чей водой, объединенные фильтра-, ты концентрируют до 200 мл и подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой до , . Выделившиес  кристаллы отфипьтровьшают , сушат и получают 1,52 г ( з,8 ммоль) 8-бром-2,3 -0-изопропш1иденаденозин-5-карбоноБОй кислоты, Т.пл. 245-247 С (разл), выход 73,( молекул рный вес 400. Найдено, %: С 39,09; Н 3,66; В 19,92. %H 40sNffBr Вычислено, %: С 39,00; Н 3,30; в 20,00. А(Н{6,12 с; Н 5.70g; Н, 5,60gg; ,72g) 1,,, 6,ОГц. 154 2,ОГц;Лд, ммкс 0,1 н.NaOH 266 нм ( 1 i72 10 ммоль -см-). 2,5 г (6,25 ммоль) 8-бром-2,3-0 ИЗопропилиденаденозин-5 -карбоновой кислоты прибавл ют в один прием в 250 мл 1 н. НС и перемешивают при в течение 25 мин. Затем раство быстро охлаждают.и нейтрализуют до рН 4-5 H.NaOH. Раствор концентрирую до 120 МП,при этом образуетс  хлопь видный осадок. Его от льтровывают, промывают водной, сушат и получают 1,73 г (4,81 ммоль) 8-6ромаденозин-5-карбоновой кислоты. Т.пл. (разл), выход 77%, молекул рныйвес 378. Найдено, %: С 31,60; Н 3,36; Ег 21,53. C.H gOgNyBr С 31,75; Н 3,17; Вычислено, Вг 21,16. с/(Н; 5,94g; Н, 5,04 gg; н 4,53 gg; н; 4,38 g)- 6,0 Гц; j:2,}i 5,0 Гц: 1э,4 3,5 Гц,Д 2,69 нм ( е 1,8010 ммольсм- : К 0,8 г (2,22 ммоль) 8-бромаденозЦн-5-карбоновой кислоты добавл ют 50 мл абсолютированного этиловог спирта и затем при перемешивании и охлаждении льдом -0,5 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают 1 при Ос и 30 ч при комнатной температуре . Раствор концентрируют в вакууме до 15 мл, рхлазкдают и прибавл ют к нему 300 мл холодного эфира Образовавшийс  осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном эксикаторе получают 0,85 г (1,81 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 8-бромадено зин-5-карбоновой кислоты. Т. пл. .108-1 , выход 82%, молекул рный вес 460,5. Найдено, %: С 35,31; Н 4,61; CtBr 24,41. C.jH.jOjNjCtBr. Вычислено %: С 35,70; Н 4,46; CfBr 24,54. сЛ(н; 6,0g; HJ 5,19 й). 1,а, ,5,25Гц; 1,.з 5:05Гц „1МеО|1 262 нм (Е 2,03 Ю ммоль оГ). Выход на исходный аденозин 29,3% Предлагаемый способ  вл етс  единственным способом получени  гидрохлорица этилового эфира 8-бром аденозин-5-карбоновой кислоты. Способ основан на доступном отечественном исходном аденрзине. Соединение (1) в конечной концентрации 10 М снижает свертываемость крови,измен   статистическидо 98 товерно все показатели тромбоэластограммы , что косвенно подтверждает вли ние его на функциональную активность тромбоцитов. Подобного эффекта на установлено дл  структурного аналога (соединение П). Соединение (I) обладает высокой антиагрегационной активностью и в услови х ; применени  пр мых тест-систем, Соединение (J) в концентрации ЮМ на 50-85% снижает степень АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов. Антиагрегационный эффект наблюдаетс  в течение 25 мин регистрации динамической функции тромбоцитов и свидетельствует о пр мом продолжительном действии соединени  (1). Весьма существенно, что соединение (1) не вли ет на спонтанную дезагрегацию тромбоцитов,, не прюп тствует распаду тромбоцитарных агрегатов по сравнению с контролем. В услови х целостного организма соединение (I) в дозе 10 ie/кг (t% от максимально переносимой дозы внутривенном введеню) снижает степень агрегации тромбоцитов на 57% продолжительностью 5-6 мий. По величине эффективной дозы соединение О) в 5 раз превосходит активность фармакодогического стандарта, вызыва  при этом более выраженный антиагрегационный эффект. Соединение (1) обладает вьфаженной антикоагул ционной активностью, абсолютно нетоксично , практически не вли ет на важнейшие физиологические функции организма , хорошо растворимо в воде. Следовательно, оно имеет существе ные преимущества по сравненшо с кислотой ацетипсалициловой не только по эффективности, но и но безопасности, Соединение (I) щдагодно дл  разработки быстродействуюв1 с лекарственных форм дл  внутривенного введени  при неотложной антиагрегационной терапии в экстремальных услови х. Структурный аналог (П) в услови х пр мой тест-системы в конечной концентрации про вл ет двухфазное действие на агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Соединение (П) оказывает пр мое антиагрегационное деист- вие, снижа  на 77% степень агрегации тромбоцитов в течение первой минуты после добавлени  агреганта. Затем статистически .достоверный антиагрегационньй эффект отмечаетс  на 25 миHjn e опыта,которьй веро тно обусловлен продуктом распада соединени  (П) Структурный: аналог, уступа  по глубине и продолжительности действи  изучаемому соединению (1), вась)ю сильное вли ние на важнейоие физиологические функц1Ш организма. Следовательно, соединение (П) абсолютно непригодно в качестве потенциального антикоагул нта, так как способно вызывать целую гамму побочнмс эффектов, весьма опасных дл  жизнеде тельности организма в УСЛОВИЯХ диссеми ированного внутрйсосудистого свертывани  крови.vzni) Thus, it is impossible to obtain compound (H) in the manner in which the structural analogue (III) is obtained, since direct bromination of adenosine-5-carboxylic acid ethyl ester (II) leads to hydrolysis of the ester group and the mixture of products does not contain target compound. It was also found that adenosine-5-carboxylic acid (yiH) cannot be probromized by known methods. The impossibility of obtaining 8-bromodenosine-5-carboxylic acid ethyl ester of bromine & adenosine-5 carboxylic acid ethyl ester with the properties of the final product — its extreme instability in an aqueous medium. In connection with this, it was obtained, in a presumptive manner, not the ethyl ester of 8-bromadenosin-5-carboxylic acid, but its hydrochloride. If ethyl 8-bromadenosine-5-carboxylic acid hydrochloride is treated with an aqueous solution containing sodium bicarbonate in an amount necessary to neutralize HC C, instead of forming the expected product, ethyl ether. 8-bromadenosin-5-carboxylic acid is its complete decomposition. According to those, 8-bromodenosine-5-carboxylic acid is formed. In the presence of even traces of Bnarji, 8-bromodenosine-5-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride gradually decomposes. All methods for introducing bromine are based on bromination in aqueous media. Therefore, even if bromination occurs, the 8-bromadenosine 5-carboxylic acid ethyl ester formed is immediately decomposed. Thus, it is practically impossible to obtain 8-bromadenrzine-5 -carboxylic acid hydrate ester hydride. In connection with this, a synthesis of the proposed compound (i) was developed from the 8-bromo derivatives of adenosine (X) and (X1) to give intermediate new compounds (CP) and (XIII) Example 1. Preparation of B-bromadenrzine-5 ethyl ester hydrochloride -carboxylic acid. 10 g of adenosine (37.4 mmol) was diluted with heating and stirring in 200 MP of 0.5 M acetate buffer, the solution was allowed to reach room temperature, and then with thorough mixing the solution was added dropwise to 3 ml of bromine ( 58 mmol) in 300 ml of water. After 3 hours, the excess bromine is decomposed by adding sodium sulfite until the red color disappears and the solution is neutralized with 5N. NaOH to pH 7. The flask is placed overnight in a well. The crystals are filtered off, washed with water, alcohol, and em4mrom, dried, and 9.7 g (28 mmol of 8-bromadenosine) are obtained. Mp. 163 ° C. (dec.), 75% yield. To a suspension of 8-bromadenosine (5, 0 g of 14.45 mmol dried over PjOj in a vacuum desiccator) p-toluenesulfonic acid (27.3 g, 144.5 mmol) was added to 800 ml of absolutized acetone. The reaction mixture was stirred for 2 hours and then drunk in 400 ml of ice water containing 28 g of sodium bicarbonate. To remove acetone, the solution is evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. As acetone is removed, it begins to Isolation of a crystalline product, poorly soluble in water. It is filtered off, dried, and 4.7 g (12.2 mmol) of 8-bromo-2, 3-0-isopropena-idenosine are obtained, mp 221-222 ° C, 84% yield To a suspension of 8-bromo-2, 3-0-isopropylideneadenosine (2.0 g, 5.15 mmop in 540 ml of water) are added 0.86 g of KOH in portions of BMnO (3.32 g , 21 mmol.) The reaction mixture is stirred for three days. Unreacted potassium permanganate is destroyed with 3.0% hydrogen peroxide, manganese dioxide is filtered off, washed with hot water, the combined filter-, you are concentrated to 200 ml and the acid 10% hydrochloric acid before,. The crystals that were isolated were purified, dried, and 1.52 g (g, 8 mmol) of 8-bromo-2,3 -0-isoprostadine-adenosine-5-carboxylic acid were obtained, m.p. 245-247 C (decomp), yield 73, (molecular weight 400. Found,%: C 39.09; H 3.66; B 19.92.% H 40sNffBr Calculated,%: C 39.00; H 3 , 30; in 20.00. A (H {6.12 s; H 5.70g; H, 5.60gg;, 72g) 1 ,,, 6, OHz. 154 2, OHz; Ld, mmks 0.1 n NaOH 266 nm (1 i72 10 mmol-cm-). 2.5 g (6.25 mmol) of 8-bromo-2.3-0 Iso-propylidene-adenosine-5-carboxylic acid are added in one portion to 250 ml of 1N. HC and stirred under stirring for 25 minutes Then the solution is rapidly cooled and neutralized to pH 4-5 H.NaOH. The solution is concentrated to 120 MP, a flocdy precipitate is formed, it is washed, washed with water, dried and 1 is obtained, 73 g (4.81 mmol) of 8-6romadenosine-5-carboxylic acid lots. So pl. (dil), yield 77%, molecular weight 378. Found,%: 31.60; H 3.36; Er 21.53. CH gOgNyBr С 31.75; H 3.17; Calculated , Br 21.16. C / (H; 5.94 g; H, 5.04 gg; n 4.53 gg; n; 4.38 g) - 6.0 Hz; j: 2, i i 5.0 Hz: 1e, 4 3.5 Hz, D 2.69 nm (e 1.8010 mmolsm-: To 0.8 g (2.22 mmol) of 8-bromodenoC-5-carboxylic acid, add 50 ml of absolutized ethyl alcohol and then with stirring and cooling with ice, 0.5 ml of thionyl chloride. The mixture is stirred at 1 ° C for 30 hours at room temperature. The solution is concentrated in vacuo to 15 ml, collapsed and 300 ml of cold ether is added to it. The precipitate formed is filtered off and dried in a vacuum desiccator to give 0.85 g (1.81 mmol) of 8-bromadenine-5-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride. T. pl. .108-1, yield 82%, molecular weight 460.5. Found,%: C 35.31; H 4.61; CtBr 24.41. C.jH.jOjNjCtBr. Calculated%: C 35.70; H 4.46; CfBr 24.54. CL (n; 6.0g; HJ 5.19 d). 1, a, 5.25 Hz; 1,. C 5: 05 Hz, 1 MeO | 1,262 nm (E 2.03 U mmol OH). The yield on the original adenosine is 29.3%. The proposed method is the only way to obtain 8-bromo adenosine-5-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride. The method is based on the available domestic source adenrzine. Compound (1) at a final concentration of 10 M reduces blood clotting, statistically changing all indicators of the thromboelastogram, which indirectly confirms its effect on the platelet functional activity. A similar effect on the established for the structural analogue (compound P). Compound (I) has a high anti-aggregation activity even under conditions; the use of direct test systems, Compound (J) at a concentration of YuM by 50-85% reduces the degree of ADP - induced platelet aggregation. The antiaggregation effect is observed within 25 minutes of recording the dynamic function of platelets and indicates the direct long-term effect of compound (1). It is very significant that compound (1) does not affect the spontaneous disaggregation of platelets, does not prevent the disintegration of platelet aggregates as compared with the control. Under the conditions of the whole organism, compound (I) at a dose of 10 i.e. / kg (t% of the maximum tolerated dose by intravenous administration) reduces the degree of platelet aggregation by 57% with a duration of 5-6 miles. By the magnitude of the effective dose, compound O) is 5 times greater than the activity of the pharmacological standard, causing a more pronounced anti-aggregation effect. Compound (1) has a high anti-coagulant activity, is absolutely non-toxic, has almost no effect on the most important physiological functions of the body, is well soluble in water. Therefore, it has significant advantages in comparison with acepsalicylic acid not only in efficacy but also in safety. Compound (I) is also suitable for developing fast-acting1 intravenous dosage forms for emergency antiaggregation therapy under extreme conditions. The structural analogue (P) under the conditions of a direct test system at a final concentration has a two-phase effect on platelet aggregation caused by ADP. Compound (P) exerts direct antiaggre- gation deision, reducing by 77% the degree of platelet aggregation within the first minute after the addition of the aggregate. Then a statistically reliable antiaggregation effect is noted on 25 mH of experience, which is likely due to the decomposition product of the compound (P) Structural: analogue, the depth and duration of the effect of the studied compound (1), va) strong influence on the most important physiological functions . Therefore, Compound (P) is absolutely unsuitable as a potential anticoagulant, as it can cause a whole range of side effects that are very dangerous for the body's life under conditions of disseminated intravascular coagulation of blood.

Стандартное фармакологические средство - кислота ацетилсалицилова  в концентрации про вл ет tfeHee выраженное антиагрегационное действ1ю уступа  активности изучаемого соединени  более, чем в tO раз. В услови х целостного « гажзма кислота ацетилсалицилова  в дозе 55 мг/кг (5% от СДд,) про вшет сопоставимую по величине антиаг гационную активность . Следовательно, только индексы вшЕроты терапевтического действи  соединени  (t) (94) и фармакологического стандарта (1У) (20) могут служить несомненным доказательством щ еимущества изучаемого вещества. При этом следует учитывать ш фок1й спектр фармакологической активности кислоты ацетипсаладиловой , только оральный способ применени , медленное развитие loNTpoOb l,2tt,2 СОАДШМ юп (t) fS,HO,7 tO,,3 nS,6j,4 KowfWb ео«даа« ШЮ (XI) t7,2tO,9 8,6±1,9 113,8tt,7 The standard pharmacological agent, acetylsalicylic acid in concentration, displays tfeHee, a pronounced antiaggregatory effect of the yield of the activity of the studied compound more than tO times. Under the conditions of a holistic gas, acetylsalicylic acid at a dose of 55 mg / kg (5% of DM,) will contain comparable antigensant activity. Therefore, only the indexes of the magnitude of the therapeutic effect of the compound (t) (94) and the pharmacological standard (IV) (20) can serve as undoubted evidence of the benefits of the substance being studied. In this case, one should take into account the wide-spectrum spectrum of the pharmacological activity of acetypsaladic acid, only oral administration, the slow development of loNTpoOb l, 2tt, 2 COADSM Jup (t) fS, HO, 7 tO ,, 3 nS, 6j, 4 KowfWb eo "daa" (XI) t7,2tO, 9 8.6 ± 1.9 113.8tt, 7

антиагрегационного эффекта, непригодность препарата в качестве средства в неотложной терации.antiaggregatory effect, the unsuitability of the drug as an agent in emergency terration.

В табл. 1 приведено вли ние производных йданозин-З -карбоновой кислоты (соединение 1и Jl, )на свертывающую систему крови белых крыс инвитро по данным тромбозластограммы, в табл 2 - вли ние производ1влс (соедйнение I и П) аденозин-5-карбоновой кислоты (l() и ацетилсалициловой К1 ;лоты () наАДФ - индуцщ ованную агрегацию тромбоцитов белых в опытах инвитро.В табл.3 дано соединени  Т (10 мг/кг нутР1й5рю1шйно ) и ацетилсалицшювой кислоты (55 мг/кг внутрибрюшинно) на степень агрегации тромбоцитов (агрег ч уювр1й агент -. АДФ) в .отитах на белых крысах (вещества вводил за 20-30 мин до начала исследоваш 1 ). В табл. 4 и 5 дано влш шЕе сое|ШшеНИН (.1) на свертывающею сист@ кроМ белых крыс пук введевдда в дозе 10 мг/кг вйутшбрюшйнно за 20 Ш1в до заборе крови.In tab. Table 1 shows the effect of derivatives of ydanosin-3-carboxylic acid (compound 1 and Jl,) on the invitro white rat blood coagulation system according to thromblastogram, table 2 shows the effect of adenosine-5-carboxylic acid (l ( ) and acetylsalicylic K1; uyuvr1y agent -. ADP) in. Ovites on white rats (substances input l for 20-30 minutes before the start of the research 1.) Tables 4 and 5 give you the following: | SheshNIN (.1) on the coagulation system @ Crome of white rats, a bunch of administered 10 mg / kg vyutshbryushynno 20 Sh1v before blood collection .

Таким образом, гцдрсвслорид этинд во го 3 ф|фа 8 рома;в5енозйн -5-карбоновой кислоты /обладает прею уществами в ант агрега Ц1б ном э4|фекте перед известНьвш структурными соединени ми , и пpeдпaIae adй способ позвол ет получить новое соединение (1).Thus, Etzindo 3 f | f 8 rum; v-5-carboxylic acid / possesses advantages in ant agreg C1bn e4 efect before the known structural compounds, and PredpAa aa ad method allows to obtain a new compound (1) .

.Т в б лица I 8,,0 n7,5t2,« tOO,3t2.l 9V,,5 48,,6 .4 103,7+21,8 20, Г6,5±2,В t23,2t2,0 ieo, 84,2tb9 3«,3i3,5 1, 60.3t9,5 0,05ff.,05 0,05 99,611,589,,2 4t,4t4,8 1,7tQ,3 76,6t18,5 96,6+0,8 88,04,8 43,2+3,0,1,8tO,3 78,1t24,9.T in b persons I 8,, 0 n7,5t2, "tOO, 3t2.l 9V ,, 5 48,,. 6 103 103.7 + 21.8 20, Г6,5 ± 2, В t23,2t2, 0 ieo, 84,2tb9 3 ", 3i3.5 1, 60.3t9.5 0.05ff., 05 0.05 99.611.589, 2 4t, 4t4.8 1.7tQ, 3 76.6t18.5 96.6+ 0,8 88,04,8 43,2 + 3,0,1,8tO, 3 78,1t24,9

1 Контроль t3,9tt,t 6.9tO.S Соединение (t)28,0t2,e 1A,Ot3.2 1 Control t3.9tt, t 6.9tO.S Compound (t) 28.0t2, e 1A, Ot3.2

10,4 P 0,00t10.4 P 0,00t

11226691122669

12 Таблица 212 Table 2

Твб нца ЭTvb ntsa e

4 four

-53,6 P O.Ot 91.8t5.7 77,8t5,6 70,9tS,6 56.7t2,8 2,8tO,2 13S,3tt4.2 104.6tS.4 78.4t7,4 64,4tl0.14«,7t7,OI,3tO,a t02H±22,5-53.6 P O.Ot 91.8t5.7 77.8t5.6 70.9tS, 6 56.7t2.8 2.8tO, 2 13S, 3tt4.2 104.6tS.4 78.4t7.4 64.4tl0.14 " , 7t7, OI, 3tO, a t02H ± 22.5

Контрою95,Counter95,

Соеввтнт U)Sovvntnt U)

X вМмта«25,7X VMMTA "25.7

,05, 05

Тввлнца 5Twilight 5

55,8t4,2 55,8t4,2

7,2iO,47.2iO, 4

iO,,5 48,3t4,0iO ,, 5 48,3t4,0

43,t43, t

0,0010.001