SU1098521A3 - Process for preparing derivatives of quinozaline or their salts - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных хиназолина общей формулы атома углерода, алкоксильна  группа, содержаща  1-4 атома углерода,алканоильна  группа, содержаща  2-4 атома углерода , галоид, или их солей, отличающийс  тем, что хиназолин формулы ИНг где тир имеют указанные значени , § подвергают взаимодействию с соединени (Л ем формулы R - водород или метил, XСИ.,-, -(CHj)-,- или -СЖСНр-, R и R- каждый независимо друг от друга атом водорода, алкильна  группа, содержаща  1-4 о СО 00 ел CfO-CJH; ю X, R и Rимеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли .The method of obtaining quinazoline derivatives of the general formula of a carbon atom, an alkoxy group containing 1-4 carbon atoms, an alkanoyl group containing 2-4 carbon atoms, halogen, or their salts, characterized in that the quinazoline of the formula Ing, where the shooting range has the indicated values, § subject interaction with a compound (L is Formula R - hydrogen or methyl, XSI., -, - (CHj) -, - or -СЖСНр-, R and R- each independently of one another is a hydrogen atom, an alkyl group containing 1-4 o CO 00 El CfO-CJH; o X, R and R have the indicated values, followed by isolation of the target product in free form or in salt form.

Description

310985 Таким образом, изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы 1) или приемлемую с фармацевтической точки зрени  его присоеди-д ненную соль кислоты вместе с приемпемым с фармацевтической точки зрени  разбавителем или носителем. Предлагаемое соединение можно примен ть к человеку с целью лечени  ги- ю пертонии либо стоматическим, либо внутривенным способами, причем при стоматическом использовании доза составл ет примерно 1-20 мг/день дл  пациента со средним весом (70 кг) эта (5 доза принимаетс  либо за один раз, либо подраздел етс  на три отдельные дозы. При внутривенном применении, как ожидаетс , доза должна составл ть примерно 1/5-1/10 ежедневной дозы при 20 стоматическом применении. Таким образом , дл  пациента со средним весом при стоматическом применении отдельные дозы в таблетках или капсулах сое«vJlei Раствор 6-метокси-1,Д-бензодиоксан-2-карбонил хлорида (2,17 г), который приготавливают из кислоты и ТИОНШ1 хлорида в дихлорметане (25 мл) покапельно добавл ют в перемешиваему суспензию 4-амино-2-пиперазин-1-ил-6 ,7-диметокси-хиназолина (2,48 г) в метилен хлориде (50 мл) при комнат ной температуре. После того, как добавление завершено, смесь перемешива ют при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтруют, а твердый материал суспендируют в водном растворе карбоната кали  и экстрагируют хлороформом. Соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают под вакуумом в результате чего образуетс  твердый остаток 4(15 г), который подвергают хроматографии на силикагеле (160 г) и элюируют хлороформом, а за тем хлороформом-метанолом. Одинаковые фракции (ТСХ) соедин ют , выпаривают под вакуумом, затем остаток раствор ют в смеси этил аце14 тавл ют приблизительно 1-50 мг активного соединени . Разумеетс , возможны различные вариации в зависимости от веса пациента и условий применени  препарата, а также конкретного способа применени  лекарственного препарата , который при этом выбираетс , все эти вариации и варианты известны каждому специалисту в этой области. Кроме того, в соответствии с предлагаемым способом обеспечиваетс  способ лечени  животных, включа  человека , страдающих гипертонией, который содержит применение к животному противогипертонического количества соединени  формулы I или приемлемой с фармацевтической точки зрени  его присоединенной соли, кислоты или фармацевтической композиции, котоР была определена выше, Пример 1. 4-амино-2- 4- (6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбонил )пиперазин-1-ил -6,7-диметоксихиназолин rvW тат-метанол и обрабатывают эфирным хлористым водородом. Далее снова добавл ют простой эфир, смесь охлажда-, ют, в результате чего образуетс  твердый материал, который собирают и перекристаллизовывают из метанола, при этом получаетс  4-амино-2- 4-(6-метокси-1 ,4-бензо-диоксан-2-карбонил )пиперазин-1-ил 3-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (0,95 г) с т.пл. 220-222°С. Данные анализа, %. Найдено: С 53,5, Н 5,5, N 13,4. С24К тН5Оь HCl-HjO. Вычислено: С 53,8, Н 5,6, N 13,1, Примеры 2-20. Следующие соединени  получены в соответствии с примером 5, исход  из 4-амино-2-пиперазйн-1-ил или .2-(3-метил-пиперазин-1-ил )-6,7-диметокси-хиназолина и соответствующего карбонил хлорида. Пример 21. 4-Амино-6,7-диметокси-2- А- (смесь-6 и 7-карбонил-1,4 -бeнзoдиoкcaн-2-кapбoнил)пипepaзин j хиназолин хлоргидрат. $10 Дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) и N-оксисукцинимид (1,15 г) добав .  ют 1в перемешиваемый раствор смеси 6- и 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоновой кислоты (2,23 г) в диметилформамиде (70 мл) при . Смесь перемешивают при в течение 1 ч, а затем в нее добавл етс  4-амино-6, -диметокси-2-пиперазин-хиназолин (2,8 г) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной тем пературе в течение 12 ч. Далее реакционную смесь фильтруют, фильтрат ра бавл ют простым эфиром (500 мл) и полученный в результате масл нистый осадок собирают. Затем полученный продукт дел т между раствором хлоро16 форм (изопропанол) бикарбонат натри , слой хлороформа отдел ют, промывают водой и выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле и элюируют смесью хлороформ-метанол , в результате чего образуетс  неочищенный продукт, который после обработки эфирным (эфир простой) раствором хлористого водорода и перекристаллизовывани  из смеси метанол (вода) простой эфир диметил формамид, а затем из смеси метанол (вода) диметилформамид дает 4-амино-6,7-диметокси-2-Г4- (б- и 7-(смесь)-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбонил| пиперазин хиназолин хлоргидрат гидрат с т.пл. 228-235°С (разлож.) (табл.1). . Т а б л и ц а 1 Т1 ,310985 Thus, the invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula 1) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, acceptable with a pharmaceutical point of view, together with a diluent or carrier acceptable from the pharmaceutical point of view. The proposed compound can be applied to a human for the purpose of treating hypertonia either by oral or intravenous methods, and for oral use, the dose is about 1-20 mg / day for a patient with an average weight (70 kg) this (5 dose is taken either at one time, or divided into three separate doses. For intravenous administration, it is expected that the dose should be about 1 / 5-1 / 10 daily dose for 20 dental applications. Thus, for a patient with an average weight for dental use, individualOses in tablets or capsules soy "vJlei A solution of 6-methoxy-1, D-benzodioxan-2-carbonyl chloride (2.17 g), which is prepared from acid and TIONES1 chloride in dichloromethane (25 ml) is added dropwise to the stirred suspension 4 -amino-2-piperazin-1-yl-6, 7-dimethoxy-quinazoline (2.48 g) in methylene chloride (50 ml) at room temperature. After the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 4 h, then filtered, and the solid material is suspended in an aqueous solution of potassium carbonate and extracted with chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give a solid residue 4 (15 g), which is chromatographed on silica gel (160 g) and eluted with chloroform, followed by chloroform-methanol. The same fraction (TLC) is combined, evaporated under vacuum, then the residue is dissolved in an ethyl acetate mixture and approximately 1-50 mg of the active compound is evaporated. Of course, various variations are possible depending on the weight of the patient and the conditions of use of the drug, as well as the specific method of use of the drug that is selected, all these variations and variations are known to every expert in this field. In addition, in accordance with the inventive method, a method of treating animals, including a person suffering from hypertension, is provided, which comprises applying to the animal an anti-hypertonic amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition or pharmaceutical composition as defined above, Example 1. 4-amino-2- 4- (6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl-6,7-dimethoxyquinazoline rvW tat-methanol and treated with ethereal hydrogen chloride. Ether is then added again, the mixture is cooled, and a solid is formed, which is collected and recrystallized from methanol to yield 4-amino-2-4- (6-methoxy-1, 4-benzodioxane -2-carbonyl) piperazin-1-yl 3-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (0.95 g) with so pl. 220-222 ° C. Data analysis,%. Found: C 53.5, H 5.5, N 13.4. С24К tН5Оь HCl-HjO. Calculated: C 53.8, H 5.6, N 13.1, Examples 2-20. The following compounds were prepared according to Example 5, starting from 4-amino-2-piperazine-1-yl or .2- (3-methyl-piperazin-1-yl) -6,7-dimethoxy-quinazoline and the corresponding carbonyl chloride. Example 21. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-A- (mixture-6 and 7-carbonyl-1,4-benzo-dioxane-2-carbonyl) piperizin j quinazoline hydrochloride. $ 10 Dicyclohexylcarbodiimide (2.06 g) and N-oxysuccinimide (1.15 g) add. There is a mixed solution of a mixture of 6- and 7-carbamoyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (2.23 g) in dimethylformamide (70 ml) at. The mixture was stirred for 1 hour, then 4-amino-6, -dimethoxy-2-piperazine-quinazoline (2.8 g) was added to it and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Next the reaction mixture is filtered, the filtrate is taken up with ether (500 ml) and the resulting oily residue is collected. The resulting product is then divided between a solution of chloroform (isopropanol) sodium bicarbonate, the chloroform layer is separated, washed with water and evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with chloroform-methanol to form a crude product, which, after treatment with ether (ether) with a solution of hydrogen chloride and recrystallized from methanol (water), is dimethyl formamide and then from methanol (water ) dimethylformamide gives 4-amino-6,7-dimethoxy-2-G4- (b- and 7- (mixture) -carbamoyl-1,4-benzodioxan-2-carbonyl | piperazine quinazoline hydrochloride hydrate with mp 228- 235 ° C (decomposition.) (Table 1). T a b l and c a 1 T1,

Хлоргидрат, 56,2 5,4 13,9Hydrochloride, 56.2 5.4 13.9

гемигидратhemihydrate

238-240 (56,4 5,7 13,7)238-240 (56.4 5.7 13.7)

8eight

. Продолжение табл.1 Последующее перекристаллизование дает аналитический образец с т,пл.245248°С . Результаты анализа, %. Найдено: С 52,6, Н 5,5, N 14,6. C AHzfcNfcO HClH O. Вычислено: С 52,5, Н 5,3, N 15,3. Жидкостна  хроматографи  под высо КИМ давлением указывает на то, что продукт  вл етс  смесью 6- и 7-изоме ров в пропорции 7:3. Наиболее близкими к предлагаемым  вл ютс  соединени , отвечаклдие еледующей формуле V... Continuation of the table.1 Subsequent recrystallization gives an analytical sample with m, pl.245248 ° C. The results of the analysis,%. Found: C 52.6, H 5.5, N 14.6. C AHzfcNfcO HClH O. Calculated: C 52.5, H 5.3, N 15.3. Liquid chromatography under high IMM pressure indicates that the product is a mixture of 6- and 7-isomers in a 7: 3 ratio. The closest to the proposed are compounds that correspond to the desired formula V ..

Продолжение табл. 1 давление, т.е. их систологическое кров ное давление составл ло 170 мм (кров ное давление - контрольное значение ) по сравнению с 130 мм дл  крыс с нормальным кров ным давлением. Если предположить, что максимальное падение .давлени  составл ет 40 мм, то активность вещества в качестве средства против повышенного давлени  можно вычислить по следующей формуле 40 :100% Т70-130 В медицинской практике имеютс  соединени  дл  борьбы против повышенного давлени , которые в меньшей степени аналогичны предлагаемым соединени м, чем отмеченные выше соединени . Это соединение, которое известно под общим названием класса как Празозин, отвечает следующей формулеContinued table. 1 pressure, i.e. their systological blood pressure was 170 mm (blood pressure - control value) compared with 130 mm for rats with normal blood pressure. Assuming that the maximum drop in pressure is 40 mm, then the activity of the substance as an anti-pressure agent can be calculated using the following formula 40: 100% T70-130 In medical practice, there are compounds to combat elevated pressure, which are less similar. proposed compounds than the compounds noted above. This compound, known collectively as Prazosin, corresponds to the following formula

Эти соединени  обладают активностью в качестве средств против повьпиенного давлени ,, соответствующей только 33% при 5 мг/кг веса тела при испытании на крысах С23.These compounds have activity as anti-povishin pressure agents, corresponding to only 33% at 5 mg / kg body weight when tested in C23 rats.

Предлагаемые соединени  превосход т имекнцийс  уровень техники. The proposed compounds are superior to those of prior art.

В табл.2 приведены данные по активности соединений. Использованные дл  опытов крысы имели повьпиенноеTable 2 shows the activity of the compounds. The rats used for the experiments had

Указанное соединение  вл етс  хорошим средством дл  понижени  повьпиенного давлени  и имеет 100%-ную активность при 5 мг/кг веса тела. Однако у него есть недостаток, состо щий в том, что его следует употребл ть 1 или 3 раза в сутки. Этот недостаток не распростран етс  по крайней мере на одно предлагаемое соединение, дл  которого X представл ет собой СН, m равно 1, а каждый из радикалов R , R и R - атом водорода. Однако следует отметить, что средствами дл  лечени  повышенного давлени   вл ютс  соединени , которые следует принимать в течение продолжительных промежутков времени. Однако всегда возможно, что разные,пациенты обладают различной реакцией на продолжительный прием лекарственных средств, и особенно важным  вл етс  тот факт, что подобные эффекты станов тс  очевидными только после продолжительного промежутка времени использовани  лекарственного средства. Таким образом, при борьбе с повьшенным давлением желательно иметь значительное количество лекарственных средств дл  лечени  пациентов на тот случай, если будет наблюдатьс  отрицательна  реакци  на то соединение, которое первоначально казалось удачно подобранным дл  данного случа . Из приведенных данных  сно, что все соединени , вход щие в предмет насто щего изобретени ,  вл ютс  весьма зффективными средствами дл  борьбы с повьоиенным давлением, превосход щим соединени  современного уровн  техники.. Метод испытаний. Соединени  вводились перорально в количестве 5,0 мг/кг веса тела группам по 6 крыс с повышенным давлением. Регистраци  систологического давлени  и скорости сокращений сердца осуществл лась посредством надуваемой манжеты, надеваемой на хвост и многодиапа .онного преобразовател , соединенного с осциллографом. Крыс помещают в  щик с искусственным климатом, температура в котором поддерживаетс  на уровне 33°С, на 20-30 мин перед измерением кров ного давлени , дл  того, чтобы бьшо возможным точное измерение пульса в хвостовой артерии. Давление крови и скорость сокращений сердца измер ют до введени  дозы препарата и затем спуст  1,2,4 и 6 ч пос ле перорапьного введени  испытуемого соединени .Контрольное значение систологического давлени  дл  всех используемых животных превьшает 160 мм рт. ст. 109 13 ,1098521This compound is a good means of lowering blood pressure and has a 100% activity at 5 mg / kg body weight. However, it has the disadvantage that it should be consumed 1 or 3 times a day. This disadvantage does not extend to at least one proposed compound for which X represents CH, m is 1, and each of the radicals R, R and R is a hydrogen atom. However, it should be noted that compounds for the treatment of elevated pressure are compounds that should be taken for extended periods of time. However, it is always possible that different patients have different reactions to long-term medication, and it is particularly important that such effects become apparent only after a long period of time using the drug. Thus, in dealing with an overpressure, it is desirable to have a significant amount of drugs for treating patients in case a negative reaction is observed to the compound that initially seemed well-chosen for the given case. From the above data it is clear that all the compounds included in the subject matter of the present invention are very effective means for dealing with pressure that is superior to the compounds of the current state of the art. Test method. The compounds were administered orally in an amount of 5.0 mg / kg body weight in groups of 6 rats with elevated pressure. The recording of the systological pressure and the rate of contractions of the heart was carried out by means of an inflated cuff, which is put on the tail and a multi-diagonal transducer connected to the oscilloscope. The rats are placed in a crate with an artificial climate, the temperature in which is maintained at 33 ° C, for 20-30 minutes before measuring blood pressure, in order to allow accurate measurement of the pulse in the tail artery. Blood pressure and the rate of contractions of the heart are measured prior to dosing and then 1, 2, 4, and 6 hours after the oral administration of the test compound. The control value of the systological pressure for all used animals exceeds 160 mm Hg. Art. 109 13, 1098521

Продолжение табл. 2Continued table. 2

1414

Продолжение табл. 2Continued table. 2

6767

116116

5858

нз OYns OY

7272

00

Claims (1)

Способ получения производных хиназолина общей формулыThe method of obtaining quinazoline derivatives of General formula где т - 1 или 2,where t is 1 or 2, .К¹- водород или метил,.K ¹ - hydrogen or methyl, X - -СН₂-, -(СН₂)_г- или -СН(СН₃)-, кЛи К³- каждый независимо другX - -CH ₂ -, - (CH ₂ ) _g - or-CH (CH ₃ ) -, КЛи К ³ - each independently of each other от друга атом водорода, алкильная группа, содержащая 1-4from a friend a hydrogen atom, an alkyl group containing 1-4 ** атома углерода, алкоксильная группа, содержащая 1-4 атома углерода,алканоильная группа, содержащая 2-4 атома углерода, галоид,carbon atom, alkoxy group containing 1-4 carbon atoms, alkanoyl group containing 2-4 carbon atoms, halogen, или их солей, отличающийс я тем, что хиназолин формулыor their salts, characterized in that the quinazoline formula где (пир¹ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулыwhere (Feast ¹ have the indicated meanings, are reacted with a compound of the formula где У - хлор или группа ' с?о- Сн₂ where Y is chlorine or the group 's? o-CH ₂ X, К² и К³ имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.X, K ² and K ³ have the indicated meanings, followed by isolation of the target product in free form or in the form of a salt. 5и 10985215 and 1098521 1 10985211 1098521