SK8252001A3

SK8252001A3 - Controlled release formulation of divalproex sodium

Info

Publication number: SK8252001A3
Application number: SK825-2001A
Authority: SK
Inventors: Yihong Qui; Richard P Poska; Howard S Cheskin; J Daniel Bollinger; Kevin R Engh
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2001-12-03
Also published as: DK1140034T3; EP1140034A1; BR9916361A; HUP0105463A3; SI20624A; CN1335769A; NO20012986D0; HUP0105463A2; DE69913197T2; ATE254907T1; AU2478900A; EP1140034B1; WO2000037055A1; PT1140034E; ES2212667T3; BG105665A; CA2330480C; PL356899A1; AR021443A1; IL143407A0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických prípravkov. Zvlášť sa týka prípravku obsahujúceho kyselinu valproovú, jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo jej amid, alebo divalproex sodný, vo forme tabliet s riadeným uvoľňovaním.

Doterajší stav techniky

Kyselina 2-propylpentánová, všeobecnejšie známa ako kyselina valproová (VPA), jej amid, valpromid (VPO) a určité soli a estery kyseliny valproovej sú účinné pri liečbe epileptických záchvatov alebo sú vhodné ako antipsychotiká. V US patente č.4 988 731 pôvodcu Meade je uvedený oligomér so 4 jednotkami obsahujúci valproát sodný a kyselinu valproovú v molárnom pomere 1:1, a v US patente č. 5 212 326 pôvodcu Meade je opísaná stabilná nehydroskopická tuhá forma kyseliny valproovej, ktorú tvorí oligomér so štyrmi až šiestimi jednotkami obsahujúci valproát sodný a kyselinu valproovú v molárnom pomere

1.1 Divalproex sodný (hydrogéndivalproát sodný) je jedným z najviac všeobecne uznávaných, dostupných antiepileptík.

Avšak, napriek jej účinnosti pri liečbe epilepsie, kyselina valproová má polčas eliminácie kratší než majú ďalšie obvykle používané antiepileptiká. Uvádza sa, že polčas tohto liečiva je medzi šiestimi až sedemnástimi hodinami u dospelých a medzi štyrmi až štrnástimi hodinami u detí. To vedie k výraznému kolísaniu koncentrácie liečiva v plazme, predovšetkým pri dlhodobom podávaní. Na zachovanie potrebnej hladiny liečiva v plazme je nutné sa uchýliť k častému podávaniu liečiva, čo je pre pacienta nevhodné a vedie k zníženej kompliancii s predpísanou schémou dávkovania. Navyše, značné kolísanie koncentrácie liečiva v plazme môže viesť k tomu, že pri konzervatívnom režime dávkovania sú konkrétnemu pacientovi podávané dávky menšie než sú

• ·· • · · • ·	• · • •	• •	···· • •		• ·
• •	• •
• ·	•	•	•	•	•
·· ····	• ·		•	• ·		··

terapeutické dávky liečiva alebo pri agresívnom režime dávkovania zase dávky príliš vysoké

Na prekonanie tejto nevýhody bolo zamerané všeobecné úsilie s cieľom nájsť prípravky obsahujúce kyselinu valproovú umožňujúce dosiahnuť konštantnejšie hladiny v plazme po podaní liečiva. Hlavným cieľom týchto štúdií bolo pripraviť prípravok, umožňujúci dosiahnutie stabilných hladín v plazme v podávacom režime jeden krát denne. Postupy vedúce k tomuto cieľu možno všeobecne zaradiť do dvoch kategórií: a) postupy vedúce k vývoju účinnej zlúčeniny, ktorá sa pomalšie metabolizuje, a b) postupy vedúce k vývoju prípravku, s časovaným alebo s riadeným mechanizmom uvoľňovania

V US patente č. 4 369 172 pôvodcov Schor a spol., je napríklad opísaná terapeutická kompozícia s predĺženým uvoľňovaním založená na zmesiach hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózy a/alebo sodnej soli karboxymetylcelulózy Pôvodcovia vynálezu uvádzajú dlhý zoznam liečivých prostriedkov, vrátane valproátu sodného, ktoré je podľa nich možné včleniť do uvedeného prípravku.

V US patente č 4 913 906 pôvodcov Friedman a spol., sa uvádza lieková forma s riadeným uvoľňovaním obsahujúca kyselinu valproovú, jej amid alebo niektorú z jej solí alebo esterov v spojení s prirodzeným alebo syntetickým polymérom, ktorá sa pripraví lisovaním do formy tabliet za vysokého tlaku.

V US patente č. 5 009 897 pôvodcov Brinker a spol., sa uvádzajú granuly vhodné na lisovanie do tabliet, kde uvedené granuly obsahujú jadro obsahujúce valproex sodný a poťah obsahujúci zmes polyméru a mikrokryštalickej celulózy.

V US patente č.5 019 398 pôvodcu Daste sa uvádzajú tablety s riadeným uvoľňovaním obsahujúce divalproex sodný v matrici obsahujúcej hydroxypropylmetylcelulózu a hydratovaný oxid kremičitý.

V US patente č.5 055 306 pôvodcov Barry a spol , je opísaný šumivý alebo vo vode dispergovateľný granulovaný prípravok s riadeným uvoľňovaním vhodný pre rôzne liečivé látky Granuly tvoria jadro obsahujúce účinnú zložku a najmenej jednu prísadu a poťah, ktorý je vo vode nerozpustný, napučiavajúci

··	• ·	····	··
• ·	•	• ·	• · ·
•	•	• ·	• ·
•	•	• ·	• ·
• ····	··	•	·· ·

vo vode, obsahujúci kopolymér etylakrylátu a metylmetakrylátu a vo vode rozpustný hydroxylovaný derivát celulózy Pôvodcovia vynálezu uvádzajú zoznam liečivých látok, ktoré sú vhodné na použitie v ich vynáleze, a ktoré zahrnujú valproát sodný.

V US patente č. 5 169 642 pôvodcov Brinkíer a spol., je opísaná granulovaná lieková forma s kontrolovaným uvoľňovaním obsahujúca granuly divalproexu sodného alebo amidy alebo estery kyseliny valproovej obalené kompozíciou na riadené uvoľňovanie obsahujúcou etylcelulózu, metylester kyseliny metakrylovej, zmäkčovadlo, prostriedok proti lepivosti, a polymérny prostriedok ovplyvňujúci viskozitu s pomalým uvoľňovaním.

V US patente č. 5 185 189 pôvodcov Aubert a spol., je opísaný prípravok obsahujúci kyselinu valproovú a valproát sodný, ktorý sa pripraví bez použitia buď spojiva alebo rozpúšťadla pre granuláciu. Uvedený prípravok prípadne obsahuje zrážaný oxid kremičitý ako protilepivý alebo protispekací prostriedok.

V US patente č. 5 589 191 pôvodcov Exigua a spol., je uvedený prípravok vo forme tabliet s pomalým uvoľňovaním obsahujúci valproát sodný, kde uvedené tablety sú potiahnuté etylcelulózou obsahujúcou anhydrid kyseliny kremičitej.

V publikovanej PCT prihláške WO 94/27587 pôvodcov Ayer a spol., je opísaný spôsob liečby epilepsie podávaním liečivej kompozície obsahujúcej kyselinu valproovú alebo jej derivát v kombinácii s poly(alkylénoxidom).

V prácach Bialera a spol., Metabolism of Antiepileptic Drugs) str. 143151, R.H.Levy, Ed., Raven Press, New York, 1984; lnt.J Pharmaceutics, 20:5363 (1984); a Biopharmaceutics and Drug Disposition, 6:401-41 1 (1985); a Israel J Med.Sci., 20 46-49 (1995), sú uvedené farmakokinetické štúdie niekoľkých prípravkov obsahujúcich kyselinu valproovú s riadeným uvoľňovaním.

Stále však existuje potreba prípravku obsahujúceho kyselinu valproovú s riadeným uvoľňovaním, umožňujúceho účinne udržovať hladinu liečiva v plazme na konštantnejších hladinách • ·· ·· ···· ·· ······ · · • · · · · · • ····· ·· • · · · · · ··· ···· ·· · ··

Podstata vynálezu

Vo svojom hlavnom uskutočnení vynález poskytuje tabletovú liekovú formu s riadeným uvoľňovaním obsahujúcu asi 50 percent hmotnostných až asi 55 percent hmotnostných účinnej zložky zvolenej zo skupiny zahrnujúcej kyselinu valproovú, farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester kyseliny valproovej, divalproex sodný a valpromid, asi 20 percent hmotnostných až asi 40 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy, asi 5 percent hmotnostných až asi 15 percent hmotnostných laktózy, asi 4 percentá hmotnostné až asi 6 percent hmotnostných mikrokryštalickej celulózy a asi 1 percento hmotnostné až asi 5 percent hmotnostných oxidu kremičitého so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí od asi 1 pm do asi 10 pm; všetky uvedené hmotnostné percenta sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť uvedenej tabletovej liekovej formy

Uvedená tableta obsahuje aktívne liečivo v hydrofilnej matrici, z ktorej sa uvoľňuje počas predĺženej doby spôsobom umožňujúcim dosiahnuť potrebnú koncentráciu liečiva v plazme pri podávaní jeden krát denne.

V alternatívnom uskutočnení vynález poskytuje suchú granulovanú kompozíciu vhodnú na lisovanie do formy tabliet, kde uvedená granulovaná kompozícia je tvorená časticami s veľkosťou menšou než asi 1 mm a obsahuje asi 50 percent hmotnostných až asi 55 percent hmotnostných účinnej zložky zvolenej zo skupiny zahrnujúcej kyselinu valproovú, farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester kyseliny valproovej, divalproex sodný a valpromid, asi 20 percent hmotnostných až asi 40 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy; asi 5 percent hmotnostných až asi 15 percent hmotnostných laktózy, asi 4 percentá hmotnostné až asi 6 percent hmotnostných mikrokryštalickej celulózy a asi 1 percento hmotnostné až asi 5 percent hmotnostných oxidu kremičitého so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí od asi 1 pm do asi 10 pm; všetky uvedené hmotnostné percenta sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť granulovanej kompozície.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje granulovanú kompozíciu vhodnú na lisovanie do tabliet s riadeným uvoľňovaním zahrnujúcu nasledujúce stupne a) suché miešanie zmesi obsahujúcej asi 50 percent hmotnostných až asi 55 percent hmotnostných divalproexu sodného, asi 20 percent hmotnostných ·· ·· ···· • · • · ······ • · «· ·· • · · ·· · až asi 40 percent hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy, a asi 5 percent hmotnostných až asi 15 percent hmotnostných laktózy za vzniku homogénnej zmesi uvedených suchých zložiek, b) granuláciu za mokra vyššie uvedenej suchej homogénnej zmesi pripravenej v stupni (a); c) sušenie a triedenie vlhkého granulátu pripraveného v stupni (b) s výberom granúl so strednou veľkosťou častíc pod 1 mm; a d) miešanie vyššie uvedených granúl za sucha s mikrokryštalickou celulózou v množstve od asi 4 percent hmotnostných do asi 6 percent hmotnostných a s oxidom kremičitým majúcim strednú veľkosť častíc od asi 1 gm do asi 10 gm v množstve od asi 1 percenta hmotnostného do asi 5 percent hmotnostných, alebo je možné uvedenú mikrokryštalickú celulózu zmiešať za sucha v stupni (a) s divalproexom sodným, hydroxypropylmetylcelulózou a laktózou.

Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje spôsob prípravy tabletovej liekovej formy s riadeným uvoľňovaním obsahujúcej divalproex sodný, ktorý zahrnuje nasledujúce stupne: a) suché miešanie zmesi obsahujúcej asi 50 percent hmotnostných až asi 55 percent hmotnostných divalproexu sodného, asi 20 percent hmotnostných až asi 35 percent hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy, a asi 5 percent hmotnostných až asi 15 percent hmotnostných laktózy za vzniku homogénnej zmesi uvedených suchých zložiek; b) granuláciu za mokra vyššie uvedenej suchej homogénnej zmesi pripravenej v stupni (a); c) sušenie a triedenie vlhkého granulátu pripraveného v stupni (b) s výberom granúl so strednou veľkosťou častíc pod 1 mm; d) zmiešanie vyššie uvedených granúl za sucha s mikrokryštalickou celulózou v množstve od asi 4 percent hmotnostných do asi 6 percent hmotnostných a s oxidom kremičitým majúcim strednú veľkosť častíc od asi 1 gm do asi 10 gm v množstve od asi 1 percenta hmotnostného do asi 5 percent hmotnostných, a e) lisovanie granúl získaných po miešaní v stupni (h) silou v rozmedzí asi 8,9 x 10³ N (2000 lbf) až 4,45 x 10⁴ N (10 000 lbf). Podobný spôsob zahrnuje suché miešanie mikrokryštalickej celulózy v stupni (a) s divalproexom sodným, hydroxypropylmetylcelulózou a laktózou.

• ·· ·· ····

··	• ·	•	•
•	•	•	•
•	•	• ·	•
•	•	•	•
·· ·	····	• e

·· • · · · • · · • · · · • · ·

Prehľad obrázkov na výkresoch

Súčasťou tohto opisu sú pripojené výkresy, na ktorých na obr.l je graficky znázornené uvoľňovanie liečiva u niekoľkých hodnotených tabletových prípravkov s riadeným uvoľňovaním v podmienkach in vitro:, na obr.2 je graficky znázornené uvoľňovanie liečiva in vitro u dvoch výhodných tabletových prípravkov s riadeným uvoľňovaním podľa vynálezu, na obr 3 je graficky znázornená koncentrácia v plazme človeka po podaní dvoch výhodných tabletových prípravkov s riadeným uvoľňovaním podľa vynálezu;

na obr.4 sú graficky znázornené koncentrácie kyseliny valproovej v plazme človeka po viacnásobných podaniach výhodného prípravku s riadeným uvoľňovaním podľa vynálezu.

Podrobný opis vynálezu

V tomto opise a v pripojených patentových nárokoch majú výrazy kontrolované uvoľňovanie, predĺžené uvoľňovanie, riadené uvoľňovanie, významy opísané v práci Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.vydanie, str 1677, Mack Pub.Co., Easton, PA (1990). Systémy s kontrolovaným uvoľňovaním liečiv zahrnujú akékoľvek podávacie systémy liečiv umožňujúce pomalé uvoľňovanie liečiva v predĺženom časovom intervale a zahrnujú ako systémy s predĺženým uvoľňovaním, tak systémy s riadeným uvoľňovaním Ak takýto systém s kontrolovaným uvoľňovaním umožňuje dosiahnutie v podstate konštantnej hladiny liečiva v krvi alebo v cieľovom tkanive, jedná sa o podávací systém s riadeným uvoľňovaním. Ak však uvedený podávací systém neumožňuje dosiahnutie v podstate konštantných hladín liečiva v krvi alebo v tkanive ale predsa len predlžuje dobu trvania účinku liečiva v porovnaní s normálnym podávacím spôsobom, jedná sa o podávací systém s predĺženým uvoľňovaním.

• · ·· ···· • · · · · · • · · · · • · · é · · · • · · · · ·· · • · ··· ····

Prípravky podľa vynálezu poskytujú prípravok s riadeným uvoľňovaním kyseliny valproovej. Výraz kyselina valproová znamená vlastnú kyselinu 2propylpentánovú, jej farmaceutický prijateľné soli, a zlúčeniny ktoré ľahko in vivo metabolizujú na kyselinu valproovú ako je amid kyseliny valproovej (valpromid) a taktiež ďalšie farmaceutický prijateľné amidy a estery uvedenej kyseliny. Zvlášť výhodnou formou kyseliny valproovej pre kompozície podľa vynálezu je komplex vytvorený jedným mólom kyseliny 2-propylpentánovej a jej sodnej soli, obvykle označovaný ako divalproex sodný. Divalproex sodný je uvedený v US patentoch č.4 988 731 a 5 212 326 pôvodcu Meade, a túto zlúčeninu možno znázorniť nasledujúcim všeobecným vzorcom, v ktorom m znamená číslo v rozmedzí od dvoch do asi šiestich:

Pokusná časť

Príklady uskutočnenia vynálezu

Boli pripravené tablety s hmotnosťou jedného gramu obsahujúce 538 mg divalproexu sodného, stearan horečnatý, hydrogénfosforečnan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu (Avicel®, FMC Corporation, Philadelphia, PA, USA) a/alebo laktózu a rôzne hydrofilné polyméry. Uvedené hodnotené hydrofilné polyméry zahrnovali hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu (Methocel® , druhy K100LVP CR, K4MP CR, K15MP CR a K100MP CR, Dow Chemical, Midland, MI, USA); hydroxypropylcelulózu (Klucel® LF, Hercules, Inc , Wil ·· ···· mington, DE, USA); a alginát (Keltone®, druhy LVCR a HVCR, Kelco Co, San Diego, CA, USA).

Na prípravu bol použitý nasledujúci postup’ surové liečivo sa pred použitím rozomelie a preoseje sa sitom 40 mesh (nominálny otvor oka 0,42 mm). Rozomletá a preosiata účinná zložka sa potom 5 minút mieša za sucha s polymérom a s prísadami v mixéri s vysokým strihom Colette Gral 10 pri vysokej rýchlosti rezu 3000 ot./min a obežnej rýchlosti 200 ot /min. Potom sa pridá k práškovitej zmesi polymér/liečivo/prísady granulačná tekutina (voda alebo zmesi voda/etanol) v nožstve 70 ml/kg práškovitej zmesi a pripraví sa granulát spracovaním počas 1-2 minút pri vysokej rýchlosti rezu 3000 ot./min a obežnej rýchlosti 500 ot./min Potom sa pridá v jednom stupni ďalších 10-165 ml tekutiny podľa potreby na ukončenie granulácie. Celková doba granulácie je v rozmedzí 2-18 minút.

Prísady tvoriace matricu zahrnujú mikrokryštalickú celulózu, laktózu, stearan horečnatý, a oxid kremičitý. Získané granuly sa sušia v žľabe cez noc pri 50 °C - 55 °C za zníženého tlaku. Suché granuly sa zmiešajú s klzným prostriedkom (stearan horečnatý) vo vaku a potom sa preosejú sitom 20 mesh (nominálny otvor oka 0,84 mm) Tablety s hmotnosťou 1 g sa pripravia lisovaním v tabletovacom stroji Model C Carver Press s použitím oválnej raznice veľkosti 1,9 cm (0,747 palca) x 0,91 cm (0,360 palca) pri aplikácii kompresnej sily v rozmedzí asi 8,9.10³ N (2000 Ibf) až asi 4,45.10⁴ N (10 000 Ibf), výhodne v rozmedzí asi 1,02.10⁴ N (2300 Ibf) až asi 2,25.10⁴ N (5000 Ibf). Zloženie tabliet je uvedené v tabuľke 1.

• ··	·· ····	··
·· · ·	• · ·	• · ·
• ·	• · ·	• ·
• ·	• » ·	• ·
·······	·· ·	·· ·

Tabuľka 1

Hodnotené prípravky vo forme tabliet tvorených matricou obsahujúcou divalproex

Prísada¹	A	B	C	D	E	F	G	H	1
divalproex sodný	50	50	50	50	50	53,8	53,8	53,8	53,8
Methocel® K100LVPCR	18	20	-	-	-	-	-	-	10
Methocel® K4MPCR	8	-	-	-	-	-	-	-	-
Klucel®LF	-	20	-	-	-R	-	-
Kelton®HVCR	-	-	30	-	-	-	-	-
Methocel® K15MPCR	-	-	-	-	30	26	35	-	16
Methocel® K100MPCR	-	-	-	15	-	-	-	30	-
laktóza	23	9,5	9,5	29,5	14,5	14,7	5,7	10,7	14,7
Avicel® PH101	-	0	5	5	5	5	5	5	5
PVP²			5
stearan horečnatý	1	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5

^lz hmotnostné percentá vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, /

poly vinylpyrolidón.

Prvé posúdenie vyššie uvedených prípravkov

Na skríning vyššie uvedených prípravkov vo forme matricových tabliet bolo použitých viac skúšobných postupov. Pevnosť tabliet prípravku každého zloženia bola stanovená pomocou analyzátora pevnosti tabliet Model VK2000 VanKel a výsledky boli zaznamenané v kilopaskaloch (kP) ako priemer desiatich skúšok

• ·· ··	BBBB	B·
·· · · B ·	•	•	•
• B B ·	•	• ·
• · B B ·	B	B B	•
•B · ·	•	•	•
··· Hli BB	e	BB

Oder bol hodnotený na prístroji na stanovenie oderu Erweka TA na vzorke tabliet po 100 otáčkach. Oder bol stanovený pre tablety každého zloženia na základe úbytku hmotnosti zistenom pri tejto skúške.

Sypná hustota granúl bola stanovená opatrným naplnením skleneného odmerného valca po značku 100 ml. Hustota po strasení bola stanovená po 100 straseniach naplneného valca

Stanovenie distribúcie veľkosti častíc bolo uskutočnené oddelením granúl väčších než 140 mesh (nominálna veľkosť oka asi 0,105 mm) a 40 mesh (nominálna veľkosť oka asi 0,42 mm) na zistenie percentuálneho podielu jemných a veľkých granúl.

Skúšky rozpustnosti in vitro boli uskutočnené s použitím zariadenia II opísaného v United State Pharmacopeia XXI/National Formulary XVI Boli odoberané vzorky objemu 1,5 ml, v ktorých bol po filtrácii filtrom 0,45 pm stanovený fluorescenčným polarizačným imunostanovením TDX® obsah účinnej zložky. Po odbere každej vzorky bol k hodnotenej zmesi pridaný rovnaký objem média aby bol zachovaný konštantný objem. Podmienky skúšky boli nasledujúce:

USP II, lopatkové miešanie hodinu 1 M HCI; ďalej pufer pH 6,8

900 ml °C ± 0,5 °C počet otáčok lopatky 100 ot./min objem vzorky na analýzu 1,5 ml čas odberu vzorky 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 13, 24 h.

Zistené výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Z výsledkov týchto prvých štúdii a z výsledkov uvedených v tabuľke 2 boli urobené nasledujúce závery

1) Vplyv na pevnosť tabliet' použitie etanolu ako tekutiny pre granuláciu vedie k zvýšeniu pevnosti tabliet Bola však zistená významná interakcia zariadenie médium objem média teplota rýchlosť miešania

• ··	··	····
·· · ·	•	• ·	• ·	··
• ·	•	• ·	• ·
• ·	•	• ·	• ·
·······	··	•	··

medzi etanolom a veľkosťou častíc surového liečiva Zvýšenie pevnosti bolo zistené iba u prípravkov, obsahujúcich liečivo s väčšou veľkosťou častíc. Ak liečivo malo menšiu veľkosť častíc, bol zistený obrátený účinok

2) Vplyv na oder: použitie liečiva majúceho malú veľkosť častíc oder znižuje. Avšak tento účinok bol významný iba u prípravkov, pripravených s použitím vody ako tekutiny pre granuláciu.

3) Vplyv na hustotu bolo zistené, že použitie etanolu ako tekutiny pre granuláciu znižuje hustotu granúl. Avšak boli zistené tiež významné interakcie etanolu závisiace od použitia Klucelu® a etanolu s liečivom v závislosti od jeho veľkosti častíc. Etanol znižuje hustotu iba u prípravkov obsahujúcich liečivo majúce veľkú veľkosť častíc a/alebo u prípravkov bez obsahu Klucelu®. Obrátené účinky boli zistené u prípravkov obsahujúcich liečivo majúce menšiu veľkosť častíc a/alebo obsahujúce Klucel®. Rovnaké závery je možné urobiť ako pre sypnú hustotu tak pre hustotu po strasení.

4) Vplyv na veľkosť granúl: pri použití liečiva majúceho väčšiu veľkosť častíc sa pripraví väčší podiel granúl majúci väčšiu veľkosť častíc. Okrem toho bola zistená významná interakcia medzi použitím etanolu a Klucelu®, t.j. použitie etanolu viedlo k tvorbe väčších granúl keď prípravok neobsahoval žiadny Klucel®. Žiadny účinok nebol zistený u prípravkov obsahujúcich 4 % Klucelu® Zistené faktory majúce významný vplyv na percentuálny obsah jemných granúl zahrnuli etanol, veľkosť častíc účinnej zložky, a ich interakcie. Použitie liečiva majúceho menšiu veľkosť častíc viedlo k tvorbe jemnejších granúl. Použitie etanolu ako tekutiny pri granulácii viedlo k tvorbe jemnejších častíc z

Účinok etanolu bol najvýznamnejší u prípravkov obsahujúcich liečivo majúce malú veľkosť častíc.

5) Na dosiahnutie konečného stupňa granulácie bolo nutné u prípravkov obsahujúcich buď liečivo s malou veľkosťou častíc alebo pri použití etanolu ako tekutiny pre granuláciu použiť väčšie množstvo granulačnej tekutiny.

6) Uvoľňovanie liečiva in vitro. percentuálne uvoľnenie kyseliny valproovej z tabliet s riadeným uvoľňovaním tti vitro je znázornené na obr 1 Pro12 •·· ·· · · ·· • · ·· • ·· · · • · · · ♦······ ·· ♦ · ···· ··

•i fily uvoľňovania rôznych prípravkov sa líšia len málo. Na analýzu údajov predstavujúcich rýchlosť uvoľňovania bola zvolená percentuálna hodnota po 8 hodinách (Qsh)· Bolo zistené, že použitie Klucelu® alebo liečiva s väčšou veľkosťou častíc v prípravku vedie ku zvýšeniu rýchlosti uvoľňovania. Podobné výsledky boli zistené v prípade hodnotenia rýchlosti uvoľňovania pomocou hodnoty Qioh alebo Q24hPrípravky obsahujúce vysoký podiel polymérov a polyméry majúce vysoké triedy viskozity často vykázali nízku kompresibilitu. Predpokladá sa, že tento jav je dôsledkom zvýšenia stupňa polymerizácie a elasticity spojených so zvyšujúcou sa molekulovou hmotnosťou. Pevnosť tabliet zostávala pri použití kompresných síl v rozmedzí od asi 1,3.10⁴ N (3000 1b) do až asi 4,45.10⁴ N (10 000 lb) takmer nezmenená.

Tabuľka 2

Prípravok	objem gran. tekutiny	pevnosť (kP)	oder (% úbytku)	hustota (g/ml)	% granúl veľ. >40 mesh	jemné častice¹	Qsh (%)²
po strasení	sypná
A	100	11,9	0,049	0,504	0,429	22,6	6,1	27,6
B	80	7,2	0,16	0,515	0,438	31,3	9,8	29,0
C	115	12,2	0,025	0,459	0,39	30,2	3,3	28,6
D	80	8,4	0,162	0,459	0,406	38,2	6,6	30,4
E	235	10,4	0,060	0,599	0,509	21,5	40,7	27,0
F	110	12,2	0,006	0,400	0,340	49,2	1,8	28,0
G	200	9,4	0,085	0,596	0,506	24,0	29,7	29,7
H	150	12,9	0,142	0,593	0,504	35,0	22,8	30,0
I	130	9,5	0,015	0,475	0,404	33,8	1,2	28,8

mm,

2/ percento liečiva uvoľneného za 8 hodín v podmienkach in vitro ^v percento granúl prechádzajúcich sitom s nominálnou veľkosťou oka 0,105 ·· ···· •·· ·· · · ·· • · ·· • ·· · · • · · · ··· ···· ··

Na zvýšenie pevnosti tabliet bol skúšaný externý prídavok malých množstiev mikrokryštalickej celulózy a koloidného oxidu kremičitého ku granulám v množstvách 1-5 %. Bolo zistené, že externý prídavok malých množstiev mikrokryštalickej celulózy alebo koloidného oxidu kremičitého významne zvýši pevnosť tabliet

Tabuľka 3

Vplyv vonkajšieho prídavku mikrokryštalickej celulózy alebo oxidu kremičitého

skúška pevnosti, prípravok	prísada	pevnosť (kP)
la	žiadna	6,2
Ib	5 % Avicel®	9,6
1c	5 % Avicel® a 1 % oxidu kremičitého¹	13,8
Ila	žiadna	...
Ilb	1% oxidu kremičitého¹	10,9
líc	5 % Avicel® a 1 % oxidu kremičitého	14,4
Illa	žiadna	5,8
Illb	1% oxidu kremičitého¹	10,8
Hlc	5 % Avicel® a 1 % oxidu kremičitého¹	14,8

¹¹ Oxid kremičitý Cab-O-Sil M-5 pripravený spaľovaním (Cabot Corp., Boyertown, PA, USA) so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 0,2 až 0,3 μιτι

Ako je zrejmé z tabuľky 3, prídavok buď 1 % oxidu kremičitého alebo 5 % mikrokryštalickej celulózy k hydrofiinej matrici prípravkov podľa vynálezu vedie takmer ku zdvojnásobeniu pevnosti tabliet, zatiaľ čo prídavok oboch uvedených zložiek vedie k viac než zdvojnásobeniu pevnosti tabliet. Hoci vyš·· ···· • · • ·· • e ·· • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ······· ·· · šie uvedené výsledky preukazujú zlepšenie pevnosti tabliet použitím kombinovaného externého prídavku mikrokryštalickej celulózy Avicel® a oxidu kremičitého Cab-O-Sil®, problémy týkajúce sa lepivosti a pomerne nízkej hustoty pretrvávajú. Použitie oxidu kremičitého pripraveného spaľovaním Cab-O-Sil® s nízkou sypnou hustotou (t.j.40 g/l) a malej veľkosti Častíc vedie k problému, že do raziacej formy nie je možné vpraviť dostatočné množstvo materiálu.

V nadväznosti na vyššie uvedený problém bol použitý iný oxid kremičitý s väčšou strednou veľkosťou častíc v rozmedzí od asi 1 μιη do asi 10 μπι, výhodne v rozmedzí od asi 2 μπι do asi 5 μπι, a najvýhodnejšie v rozmedzí asi 23 μιη. Jeden z takých materiálov je dostupný ako Syloid® 244 u firmy W.R.Grace, Lexington, MA, USA. Pri použití tohto materiálu, pôvodne zamýšľaného ako protilepivého prostriedku a prostriedku na zvýšenie pevnosti tabliet, bol zistený prekvapivý a neočakávaný účinok na vyššie uvedený prípravok ako je opísané nižšie. Tento materiál bol pridaný k prípravku externe: to znamená, že účinná zložka, polymér (polyméry) a prísady boli zmiešané za sucha, granulované za mokra a potom bolo uskutočnené sušenie a triedenie. Uvedený oxid kremičitý bol pridaný ku granulátu a získaná zmes bola pred lisovaním do tabliet rozomletá.

Na základe vyššie uvedených zistení boli zvolené výhodné formulácie tabliet pre štúdie absorpcie in vivo na zdravých ľudských dobrovoľníkoch. Zloženie výhodných prípravkov a rýchlosti uvoľňovania in vitro sú znázornené v tabuľke 4 a na obr.2. Hodnotené prípravky boli navrhnuté tak, aby mali rozdielne rýchlosti uvoľňovania a to s použitím HPMC s vysokou viskozitou samotnej alebo zmiešanej s HPMC s nízkou viskozitou. Cielené rýchlosti uvoľňovania in vitro boli zvolené tak, aby k uvoľneniu liečiva došlo za 16 až 20 hodín

Boli uskutočnené dve štúdie m vivo na ľuďoch s použitím dvoch výhodných prípravkov ktorých zloženie je uvedené v tabuľke 4 Na obr. 3 sú znázornené stredné hodnoty koncentrácie kyseliny valproovej v plazme ľudí v závislosti od času po jednej dávke každého z uvedených prípravkov Bolo zistené, že výhodné zloženie prípravkov A a B poskytuje predĺženú absorpciu

• ··	·· ····	··	•
·· · ·	• · ·	• ·	• ·
• ·	• · ·	• ·	•
• · ·	• · ·	• ·	•	•
• ·	• · ·	•	•	•
··· ····	·· ·	··	·· ·

kyseliny valproovej počas asi 10 hodín respektíve počas 24 hodín. Je zrejmé, že tablety s pomalším uvoľňovaním, t j. tablety B, poskytujú viac žiaduce a viac kontrolované hladiny v plazme. Preto bol tento prípravok ďalej hodnotený vo viacnásobnej dávkovacej štúdii s orálnym podaním dávky 1 g jeden krát denne zdravým ľudským dobrovoľníkom. Výsledky znázornené na obr.4 ukazujú, že stredné stabilné hladiny v plazme boli udržované na hodnote 62,3 až 78,2 μβ/ηιΐ s minimálnymi výkyvmi, a tieto hodnoty sú v rámci terapeutických hodnôt pre kyselinu valproovú (30-100 pg/ml)

Tabuľka 4

Výhodné zloženie prípravkov s riadeným uvoľňovaním podľa vynálezu

zložka	výhodný prípravok A	výhodný prípravok B
Divalproex sodný (mletý)¹	53,82 % ²	53,82 %
H y droxy propyl metyl celulóza (Methocel® K15M,CR)	8 %	30 %
Metylcelulóza (Methocel® K100L,CR)	18 %
Bezvodá laktóza	12,18 %	8,18%
Mikrokryštalická celulóza (Avicel® PH 101)	5 %	5 %
Oxid kremičitý (stredná veľkosť častíc 1 μηι< >10 μιυ) (Syloid® 244)	3 %	3 %
Celková hmotnosť tablety	1 g	1 g

Prípravky podľa vynálezu vo forme tabliet s riadeným uvoľňovaním tak poskytujú účinný podávací systém vhodný na podávanie kyseliny valproovej ^IZ surové liečivo sa preoseje sitom 40 mesh (nominálny otvor oka 42 mm), ^2/ všetky percentá uvedené v tabuľke sú hmotnostné percenta vztiahnuté na celkovú hmotnosť jednej tablety.

• ··	··	····	·· *
·· · ·	•	•	•	• ·	• é
• ·	•	•	•	s ·	•
• k ·	•	•	• ·	• ·	•
• ·	•	•	•	• ·	Λ
··· ····	• ·	•	··	• t·

(divalproexu sodného) jeden krát denne pacientom, u ktorých je táto liečba potrebná. Prípravky podľa vynálezu poskytujú koncentrácie kyseliny valproovej v plazme, ktoré sú v zásade v rozmedzí terapeutických koncentrácií tohto liečiva počas doby, ktorá je dosiahnuteľná pri podávaní jeden krát denne.

Aj keď uvedený opis je vztiahnutý na výhodné uskutočnenia vynálezu, pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že sú možné rôzne modifikácie pokiaľ ide o zloženie a spôsob prípravy, bez toho, aby došlo k odchýleniu sa od rozsahu vynálezu definovaného v pripojených patentových nárokoch.

Claims

Lieková forma, ktorou je tableta s riadeným uvoľňovaním, vyznačujúca sa tým, že obsahuje

a) asi 50 % hmotnostných až asi 55 % hmotnostných účinnej zložky zvolenej zo skupiny zahrnujúcej kyselinu valproovú, farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny valproovej alebo ester kyseliny valproovej, divalproex sodný a valpromid;

b) asi 20 % hmotnostných až asi 40 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy;

c) asi 5 % hmotnostných až asi 15 % hmotnostných laktózy, asi 4 % hmotnostné až asi 6 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy, a asi 1 % až asi 5 % hmotnostných oxidu kremičitého so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí asi 1 pm až asi 10 pm;

kde všetky hmotnostné percenta sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety.

Lieková forma, ktorou je tableta s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená účinná zložka je divalproex sodný

Lieková forma, ktorou je tableta s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená hydroxypropylmetylcelulóza je obsiahnutá v množstve medzi asi 20 % hmotnostných až asi 40 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť tablety.

• ·· ·· ···· ·· ·· · · • · · • • • · • · · • • • · · • · · • · • • · • · · • • ··· ···· ·· · ··
4. Lieková forma, ktorou je tableta s riadeným uvoľňovaním podľa nároku

1, vyznačujúca sa tým, že uvedený oxid kremičitý má strednú veľkosť častíc v rozmedzí asi 2 pm až asi 5 pm.
5. Prípravok vo forme tabliet s riadeným uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje asi 54 % hmotnostných divalproexu sodného, asi 30 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy, asi 8 % hmotnostných laktózy, asi 5 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy a asi 3 % hmotnost- né oxidu kremičitého so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí asi 2 pm až asi 5 pm
6. Granulovaná kompozícia na prípravu liekovej formy vo forme tabliet s riadeným uvoľňovaním pomocou lisovania, majúca veľkosť častíc v rozmedzí od asi 0,100 mm do asi 0,84 mm, vyznačujúca sa tým, že obsahuje

a) asi 50 % hmotnostných až asi 55 % hmotnostných účinnej zložky zvolenej zo skupiny zahrnujúcej kyselinu valproovú, farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny valproovej alebo ester kyseliny valproovej, divalproex sodný a valpromid;

b) asi 20 % hmotnostných až asi 35 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy;

c) asi 5 % hmotnostných až asi 15 % hmotnostných laktózy,

d) asi 4 % hmotnostné až asi 6 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy, a

e) asi 1 % až asi 5 % hmotnostných oxidu kremičitého so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí od asi 1 pm do asi 10 pm,

• ·· ·· ···· ·· ·· · · • · · • • • · • · · • • • · · • · · • · • • · • · · • • ··· ···> ·· · ··

kde všetky hmotnostné percenta sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť granulovanej kompozície.
7. Granulovaná kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že uvedená účinná zložka je divalproex sodný.
8. Granulovaná kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že uvedená hydroxypropylmetylcelulóza je obsiahnutá v množstve asi 25 % hmotnostných až asi 40 % hmotnostných, vztiahnutých na celkovú hmotnosť tabliet.
9. Granulovaná kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že uvedený oxid kremičitý má strednú veľkosť častíc v rozmedzí od asi 2 pm do asi 5 pm.
10. Granulovaná kompozícia na prípravu liekovej formy vo forme tabliet s riadeným uvoľňovaním pomocou lisovania, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 54 % hmotnostných divalproexu sodného, asi 30 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy, asi 8 % hmotnostných laktózy, asi 5 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy a asi 3 % hmotnostné oxidu kremičitého so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí asi 2 pm až asi 5 pm.
11. Spôsob prípravy granulovanej kompozície vhodnej na prípravu liekovej formy vo forme tabliet s riadeným uvoľňovaním pomocou lisovania, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne' • ·· ·· ···· ·· · ······ ···.;

• · · · · ·· · ·_····· ···;

······· *··* ! ·„·

a) suché miešanie zmesi obsahujúcej asi 50 % hmotnostných až asi 55 % hmotnostných divalproexu sodného, asi 20 % hmotnostných až asi 40 % hmotnostných hydroxypropylmetylceiulózy, asi 5 % hmotnostných až asi

15 % hmotnostných laktózy, za tvorby homogénnej zmesi týchto suchých zložiek;

b) mokrú granuláciu homogénnej suchej zmesi pripravenej v stupni (a);

c) sušenie a triedenie mokrých granúl pripravených v stupni (b) tak aby granulát obsahoval granuly majúce strednú veľkosť menšiu než asi 0,84 mm; a

d) miešanie pripravených granúl za sucha s asi 4 % hmotnostnými až asi

6 % hmotnostnými mikrokryštalickej celulózy a s asi 1 % až 5 % hmotnostnými oxidu kremičitého majúceho strednú veľkosť častíc v rozmedzí asi 1 pm až asi 10 pm.
12. Spôsob prípravy liekovej formy, ktorou sú tablety s riadeným uvoľňovaním obsahujúce divalproex sodný, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne

a) mletie surového divalproexu sodného a jeho triedenie, tak aby mal strednú veľkosť častíc menšiu než asi 0,5 mm;

b) suché miešanie zmesi obsahujúcej asi 50 % hmotnostných až asi 55 % hmotnostných divalproexu sodného, asi 20 % hmotnostných až asi 35 % hmotnostných hydroxypropylmetylceiulózy, asi 5 % hmotnostných až asi

15 % hmotnostných laktózy za tvorby homogénnej zmesi týchto suchých zložiek,

c) mokrú granuláciu homogénnej suchej zmesi pripravenej v stupni (a),

d) sušenie a triedenie mokrých granúl pripravených v stupni (b) tak, aby granulát obsahoval granuly majúce strednú veľkosť menšiu než asi 1 mm.

·· ····

e) miešanie pripravených granúl za sucha s asi 4 % hmotnostnými až asi 6 % hmotnostnými mikrokryštalickej celulózy a s asi 1 % až 5 % hmotnostnými oxidu kremičitého majúceho strednú veľkosť častíc asi 1 pm až asi 10 pm; a

f) lisovanie zmiešaných granúl zo stupňa (h) silou v rozmedzí asi 8,9 10 N (2000 lbf) až asi 4,45.10⁴ N (10 000 lbf).
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že stredná veľkosť častíc oxidu kremičitého je v rozmedzí asi 2 pm až asi 5 pm
14. Spôsob liečby epilepsie zahrnujúci podávanie tabletovej liekovej formy s riadeným uvoľňovaním podávanej jeden krát denne pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dennú terapeutickú dávku divalproexu sodného v matrici obsahujúcej:

a) asi 20 % hmotnostných až asi 40 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy;

b) asi 5 % hmotnostných až asi 15 % hmotnostných laktózy;

c) asi 4 % hmotnostné až asi 6 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy; a

d) asi 1 % až asi 5 % hmotnostných oxidu kremičitého so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí asi 1 pm až asi 10 pm, kde všetky hmotnostné percenta sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť tabletovej liekovej formy.
15 Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedený oxid kremičitý má strednú veľkosť častíc v rozmedzí asi 2 pm až asi 5 pm.