SK8142002A3 - Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging - Google Patents
Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging Download PDFInfo
- Publication number
- SK8142002A3 SK8142002A3 SK814-2002A SK8142002A SK8142002A3 SK 8142002 A3 SK8142002 A3 SK 8142002A3 SK 8142002 A SK8142002 A SK 8142002A SK 8142002 A3 SK8142002 A3 SK 8142002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- contrast agent
- group
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 311
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 65
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- 230000005284 excitation Effects 0.000 abstract description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 86
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 59
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 33
- -1 cyanine compound Chemical group 0.000 description 28
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 18
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 238000007706 flame test Methods 0.000 description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 11
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical class [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000104757 Viola obliqua Species 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexene Chemical group CC1(C)CCC=CC1 DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBXOVWWXGPSSJU-UHFFFAOYSA-N [H]S(=O)=O Chemical compound [H]S(=O)=O LBXOVWWXGPSSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine group Chemical group N1=CCC2=CC=CC=C12 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000002247 constant time method Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCCC1 YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
FLUORESCENČNÉ KONTRASTNÉ ČINIDLO VYŽARUJÚCE ŽIARENIE V BLÍZKEJ INFRAČERVENEJ OBLASTI A POUŽITIE TOHTO ČINIDLA PRI FLUORESCENČNOM ZOBRAZOVANÍFLUORESCENT CONTRAST REAGENT EMITTING RADIATING IN A CLOSE INFRARED AREA
Oblasť technikyTechnical field
Predmetný vynález sa týka fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti a použitia tohto činidla pri fluorescenčnom zobrazovaní.The present invention relates to a fluorescent contrast agent emitting near-infrared radiation and the use of this agent in fluorescent imaging.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Pri liečení choroby je životne dôležité detekovať morfologické a funkčné zmeny, spôsobené danou chorobou v živom organizme, v ranom štádiu choroby. Hlavne pri liečení rakoviny sú miesto a veľkosť nádoru dôležitými určujúcimi faktormi pri zvolení účinného liečebného postupu. Skupina známych metód používaných na tento účel zahrňuje biopsiu napichnutím bioptickou ihlou a podobne a zobrazovacie diagnózy, ako je rôntgenové zobrazovanie, MRI, ultrazvukové zobrazovanie a podobne. Biopsia je metóda účinná na stanovenie konečnej diagnózy, avšak veľmi zaťažuje testovaný objekt a nie je vhodná na sledovanie zmien lézií v čase. Pri rôntgenovom zobrazovaní a MRI sú testované objekty nevyhnutne vystavené pôsobeniu rádioaktívneho žiarenia a magnetických vín. Ďalej hore uvedené bežne používané zobrazovacie diagnostické metódy vyžadujú zložité postupy a dlhú dobu merania a stanovenia diagnózy. Veľké prístroje, ktoré sa pri týchto diagnostických postupoch používajú, rovnako sťažujú použitie týchto postupov počas prebiehajúcej operácie.When treating a disease, it is vitally important to detect morphological and functional changes caused by the disease in a living organism at an early stage of the disease. In particular, in the treatment of cancer, the location and size of the tumor are important determinants in choosing an effective treatment procedure. A group of known methods used for this purpose include biopsy with needle biopsy needle and the like and imaging diagnoses such as X-ray imaging, MRI, ultrasound imaging and the like. Biopsy is a method effective for making a final diagnosis, but it puts a lot on the test object and is not suitable for monitoring lesion changes over time. In X-ray imaging and MRI, test objects are inevitably exposed to radioactive radiation and magnetic wines. The commonly used imaging diagnostic methods listed above require complex procedures and a long time of measurement and diagnosis. The large devices used in these diagnostic procedures also make it difficult to use these procedures during an ongoing operation.
Jednou zo zobrazovacích diagnostických metód je fluorescenčné zobrazovanie (Lipspn, R. L. a kol., J. Natl. Cancer Inst., 26, 1 - 11 (1961)). Pri tejto metóde sa ako kontrastné činidlo používa zlúčenina, ktorá po vystavení excitačnému žiareniu s určitou vlnovou dĺžkou vyžaruje fluorescenčné žiarenie.One imaging diagnostic method is fluorescence imaging (Lipspn, R. L. et al., J. Natl. Cancer Inst., 26, 1-11 (1961)). In this method, a compound is used as a contrast agent which, when exposed to excitation radiation of a certain wavelength, emits fluorescent radiation.
Telo je teda vystavené excitačnému žiareniu zo zdroja mimo tela a následne saThus, the body is exposed to excitatory radiation from a source outside the body and subsequently to
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H detekuje fluorescenčné žiarenie vyžarované uvedeným kontrastným činidlom.31952 / H detects fluorescent radiation emitted by said contrast agent.
Takýmto fluorescenčným činidlom môže byť napríklad derivát porfyrínu, ktorý sa zhromažďuje v nádore a používa sa pri fotodynamickej terapii (PDT), ako je napríklad hematoporfyrin. Ako ďalšie príklady možno uviesť fotofrín a benzoporfyrín (pozri publikácia Lipspn, R. L. a kol., J. Natl. Cancer Inst., 26, 1 11 (1961), publikácia Meng, T. S. a kol., SPIE, 1641, 90 - 98 (1992), zverejnená medzinárodná prihláška číslo WO 84/04665 a podobne). Tieto zlúčeniny sa používajú pri fotodynamickej terapii (PDT) a sú fototoxické, čo je vlastnosť, ktorú musia mať látky používané pri fotodynamickej terapii (PDT). Vďaka tejto vlastnosti nie je vhodné použitie týchto činidiel na diagnostické účely.Such a fluorescent agent may be, for example, a porphyrin derivative that is collected in a tumor and used in photodynamic therapy (PDT), such as hematoporphyrin. Other examples include photophrine and benzoporphyrin (Lipspn, RL et al., J. Natl. Cancer Inst., 26, 1111 (1961), Meng, TS et al., SPIE, 1641, 90-98 ( 1992), International Application Publication No. WO 84/04665 and the like). These compounds are used in photodynamic therapy (PDT) and are phototoxic, a property that substances used in photodynamic therapy (PDT) must possess. Due to this property, the use of these reagents for diagnostic purposes is not suitable.
Súčasne je známa metóda tzv. retinálnej cirkulačnej mikroangiografie, pri ktorej sa používa fluorescenčné farbivo, ako je fluoresceín, fluorescamín a riboflavín (pozri patent Spojených štátov amerických číslo US 4 945 239). Tieto fluorescenčné farbivá vyžarujú fluorescenčné žiarenie vo viditeľnej oblasti svetla s vlnovou dĺžkou 400 až 600 nanometrov. Priepustnosť svetla v tejto oblasti vlnových dĺžok cez živé tkanivo je veľmi malá, takže detekcia lézií v hlbokej časti tela je týmto spôsobom takmer nemožná.At the same time, the so-called method is known. retinal circulating microangiography using a fluorescent dye such as fluorescein, fluorescamine, and riboflavin (see U.S. Patent No. 4,945,239). These fluorescent dyes emit fluorescent radiation in the visible region of light at a wavelength of 400 to 600 nanometers. The light transmittance in this wavelength region through living tissue is very low, so that the detection of lesions in the deep body is almost impossible in this way.
Ďalej bolo opísané použitie fluorescenčných činidiel na báze kyanínových zlúčenín, ktorých skupina zahrňuje indokyanínovú zeleň (ktorá sa v ďalšom texte označuje tiež skratkou ICG), ktoré sa používajú na stanovenie funkcií pečene a srdcového výkonu (pozri publikácia Haglund, M. M. a kol., Neurosurgery, 35, 930 (1994), publikácia Li, X. a kol., SPIE, 2389, 789 797 (1995)). Kyanínové zlúčeniny vykazujú absorbanciu v blízkej infračervenej íFurthermore, the use of fluorescent agents based on cyanine compounds, the group of which includes the indolkyanine green (also abbreviated as ICG), used to determine liver function and cardiac performance (Haglund, MM et al., Neurosurgery, 35, 930 (1994), Li, X. et al., SPIE, 2389, 789 797 (1995)). Cyanine compounds exhibit near-infrared absorbance
oblasti svetla (t.j. v rozsahu vlnových dĺžok 700 až 1300 nanometrov).regions of light (i.e., in the wavelength range 700 to 1300 nanometers).
Žiarenie v blízkej infračervenej oblasti vykazuje vysokú priepustnosť cez živé tkanivo a môže prechádzať cez materiál s hrúbkou približne 10 cm. Vďaka tejto vlastnosti sa využitiu tohto žiarenia v klinickej medicíne venovala stále väčšia pozornosť. Tak napríklad metóda optickej CT, ktorá využíva optickú priepustnosť média, vzbudzuje záujem ako nová technológia používaná v klinickej oblasti. Tento záujem je spôsobený tým, že žiarenie v blízkej infračervenej oblasti môže prechádzať cez živé telo a je možné ho použiť naThe near-infrared radiation exhibits high transmittance through living tissue and can pass through a material with a thickness of approximately 10 cm. Due to this property, the use of this radiation in clinical medicine has received increasing attention. For example, the optical CT method, which utilizes the optical transmission of the medium, is of interest as a new technology used in the clinical field. This interest is due to the fact that radiation in the near infrared range can pass through the living body and can be used to
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H sledovanie koncentrácie a obehu kyslíka v živom tele.31952 / H monitoring of oxygen concentration and circulation in living body.
Kyanínové zlúčeniny vyžarujú fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, ktoré môže prechádzať cez živé tkanivo, a sú tak potenciálnymi fluorescenčnými kontrastnými činidlami. V posledných niekoľkých rokoch sa vyvinuli rôzne kyanínové zlúčeniny, ktoré sa skúšali z hľadiska ich prípadného využitia ako fluorescenčných kontrastných činidiel (pozri napríklad zverejnené medzinárodné prihlášky číslo WO 96/17628 a WO 97/13490 a podobne). Avšak doteraz nebolo opísané také činidlo, ktoré by bolo dostatočne rozpustné vo vode, dostatočne bezpečné pre živý organizmus a zároveň schopné rozlíšiť normálne tkanivo od chorých tkanív (t.j. ktoré by malo schopnosť selektívne zobrazovať cieľové miesto).Cyanine compounds emit near-infrared fluorescence radiation that can pass through living tissue and are thus potential fluorescent contrast agents. Various cyanine compounds have been developed in the last few years and have been tested for their possible use as fluorescent contrast agents (see, for example, International Publication Nos. WO 96/17628 and WO 97/13490 and the like). However, an agent that is sufficiently soluble in water, safe enough for a living organism and at the same time able to distinguish normal tissue from diseased tissues (i.e., having the ability to selectively display a target site) has not been described.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Predmetom tohto vynálezu je fluorescenčné kontrastné činidlo. Činidlo podľa tohto vynálezu má nízku toxicitu a má výbornú rozpustnosť vo vode. Ďalej činidlo podľa predmetného vynálezu vyžaruje fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, ktoré môže prechádzať cez živé tkanivo a ktoré umožňuje špecifické zobrazenie nádoru a/alebo krvných ciev.The present invention provides a fluorescent contrast agent. The agent of the invention has low toxicity and has excellent water solubility. Further, the agent of the present invention emits near-infrared fluorescence radiation that can pass through living tissue and which allows specific imaging of the tumor and / or blood vessels.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je spôsob fluorescenčného zobrazovania, pri ktorom sa používa uvedené fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti.A further object of the present invention is a fluorescence imaging method, wherein said near-infrared fluorescent contrast agent is used.
Predmetný vynález je založený na zistení, že zavedenie troch alebo viacerých sulfónových skupín do štruktúry kyanínovej zlúčeniny vedie k vzniku fluorescenčného kontrastného činidla, ktoré je vysoko rozpustné vo vode. Rovnako sa zistilo, že je možné vyvinúť spôsob fluorescenčného zobrazovania založený na použití tohto kontrastného činidla.The present invention is based on the finding that the introduction of three or more sulfone groups into the cyanine compound structure results in the formation of a fluorescent contrast agent that is highly soluble in water. It has also been found that it is possible to develop a fluorescence imaging method based on the use of this contrast agent.
Predmetom tohto vynálezu teda je:Accordingly, the present invention provides:
(1) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej oblasti infračerveného žiarenia, zahrňujúce zlúčeninu obsahujúcu vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín, ktorú možno znázorniť všeobecným vzorcom(1) A fluorescent contrast agent emitting near-infrared radiation, comprising a compound containing in its structure three or more sulfone groups, which may be represented by the general formula
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (I):31952 / H (I):
kde:where:
R1 a R2 sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny,R 1 and R 2 are independently substituted or unsubstituted alkyl groups,
OABOUT
Z a Z sú nekovové atómy nevyhnutné pre vytvorenie substituovanej alebo nesubstituovanej kondenzovanej benzoskupiny alebo kondenzovanej naftoskupiny, r je číslo 0, 1 alebo 2,Z and Z are non-metallic atoms necessary to form a substituted or unsubstituted fused benzo or fused naphtho group, r is 0, 1 or 2,
L1-L7sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované metínové skupiny, pričom pokiaľ r je 2, skupiny L6 a L7 môžu byť prítomné dvakrát a sú rovnaké alebo sa odlišujú, aL 1 -L 7 are independently substituted or unsubstituted methine groups, wherein when r is 2, the groups L 6 and L 7 may be present twice and are the same or different, and
X a Y sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej skupinu -0-, , skupinu -S-, skupinu -CH=CH- alebo skupinuX and Y are independently selected from the group consisting of -O-, -S-, -CH = CH-, or
R5 _i_R 5 _i_
JJ
R7 R 7
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H kde31952 / H where
4 :R a R sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny, alebo z farmaceutického hľadiska prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny.4: R and R are independently substituted or unsubstituted alkyl groups, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.
(2) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa hore uvedeného bodu (1), ktoré vo svojej štruktúre neobsahuje karboxylovú skupinu.(2) A near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent according to (1) above, which does not contain a carboxyl group in its structure.
(3) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa hore uvedeného bodu (1) alebo (2), kde vo všeobecnom vzorci (I) je r = 1.(3) A near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent according to (1) or (2) above, wherein in formula (I), r = 1.
(4) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z hore uvedených bodov (1) až (3), ktoré vo svojej štruktúre obsahuje štyri alebo viacero sulfónových skupín.(4) A near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent according to any one of the above (1) to (3), which contains four or more sulfone groups in its structure.
(5) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z hore uvedených bodov (1) až (4), ktoré vo svojej štruktúre obsahuje desať alebo menej sulfónových skupín.(5) A near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent according to any one of the above (1) to (4), which contains ten or less sulfone groups in its structure.
(6) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z hore uvedených bodov (1) až (4), ktoré vo svojej štruktúre obsahuje osem alebo menej sulfónovýčh skupín.(6) A near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent according to any one of the above (1) to (4), which contains eight or less sulfone groups in its structure.
(7) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z hore uvedených bodov (1) až (6), kde uvedenou z farmaceutického hľadiska prijateľnou soľou je sodná soľ.(7) A near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent according to any one of the above (1) to (6), wherein said pharmaceutically acceptable salt is the sodium salt.
(8) Použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z hore uvedených bodov (1) až (7) na zobrazovanie nádoru a/alebo na angiografiu.(8) Use of a near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent according to any one of the above (1) to (7) for tumor imaging and / or angiography.
(9) Sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (II) obsahujúca vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín:(9) The sodium salt of a compound of the formula (II) containing in its structure three or more sulfone groups:
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
kde:where:
skupiny R1, R2, L1 - L7, X a Y majú hore uvedený význam, aR 1 , R 2 , L 1 -L 7 , X and Y are as defined above, and
R5 až R16 sú nezávisle od seba atómy vodíka, sulfónové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupiny, bis(sulfoalkyl)aminoskupiny, šulfoalkoxylové skupiny, (sulfoalkyl)sulfonylové skupiny alebo (sulfoalkyl)aminosulfonylové skupiny, s výnimkou týchto zlúčenín:R 5 to R 16 independently of one another are hydrogen atoms, sulfone groups, carboxyl groups, hydroxyl groups, alkyl (sulfoalkyl) amino groups, bis (sulfoalkyl) amino groups, sulfoalkoxy groups, (sulfoalkyl) sulfonyl groups or (sulfoalkyl) aminosulfonyl groups, with the exception of: of the following compounds:
(CH2)3SO3Na (CH^SOs(CH 2 ) 3 SO 3 Na (CH 2 SO 3)
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
COoCoti^COoCoti ^
ch3 ch 3
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (10) Sodná soľ zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu (9), kde skupiny R1 a R2 vo všeobecnom vzorci (II) sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou a skupiny X a Y sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorca:31952 / H (10) The sodium salt of the compound of the above (9), wherein the groups R 1 and R 2 of formula (II) are lower alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms substituted by a sulfone group and groups X and Y are independently of one another, of the formula:
II
R17 R 17
II
II
R1S kde:R 1S where:
R17 a R18 sú nesubstituované nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka.R 17 and R 18 are unsubstituted lower alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms.
(11) Sodná soľ podľa hore uvedeného bodu (10) vzorca:(11) Sodium salt according to (10) above:
(12) Sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (111-1) obsahujúca vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín:(12) The sodium salt of the compound of the formula (111-1) containing in its structure three or more sulfone groups:
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H kde:31952 / H where:
skupiny L1 - L7 majú hore uvedený význam,L 1 - L 7 are as defined above,
R19 a R20 sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou,R 19 and R 20 are lower alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms substituted by a sulfone group,
R až R sú nezávisle od seba atómy vodíka, sulfónové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupiny, bis(sulfoalkyl)aminoskupiny, sulfoalkoxylové skupiny, (sulfoalkyl)sulfonylové skupiny alebo (sulfoalkyl)aminosulfonylové skupiny aR @ 1 to R @ 2 are independently hydrogen, sulfone, carboxyl, hydroxyl, alkyl (sulfoalkyl) amino, bis (sulfoalkyl) amino, sulfoalkoxy, (sulfoalkyl) sulfonyl or (sulfoalkyl) amino sulfonyl, and
X' a Y' sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorca:X 'and Y' are each independently a group of the formula:
R17 R 17
II
R10 kde R17 a R18 majú hore uvedený význam, s výnimkou týchto zlúčenín:R 10 where R 17 and R 18 are as defined above, with the exception of the following compounds:
CC
CC
SO2NHCH2CH2SO3NaSO 2 NHCH 2 CH 2 SO 3 Na
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
(CH2)2SO3' (CH2)2SO3K(CH 2 ) 2 SO 3 '(CH 2 ) 2 SO 3 K
(13) Sodná soľ podľa hore uvedeného bodu (12), kde skupinou L4 vo všeobecnom vzorci (111-1) je metínová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka.(13) The sodium salt according to the above (12), wherein the L 4 group of the general formula (111-1) is a methine group substituted with an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
(14) Sodná soľ podľa hore uvedeného bodu (12), ktorou je sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (III-2) obsahujúca vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín:(14) The sodium salt according to the above (12), which is a sodium salt of a compound of the general formula (III-2), containing in its structure three or more sulfone groups:
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H kde:31952 / H where:
skupiny R19 až R28, X' a Y' majú hore uvedený význam,groups R 19 to R 28 , X 'and Y' are as defined above,
Z3 je nekovový atóm nevyhnutný na vytvorenie päť- alebo šesťčlenného kruhu, aZ 3 is a non-metallic atom necessary to form a five- or six-membered ring, and
A je atóm vodíka alebo akákoľvek jednoväzbová skupina.A is hydrogen or any monovalent group.
(15) Sodná soľ podľa hore uvedeného bodu (14) vzorca:(15) Sodium salt according to the above point (14) of the formula:
(CH2)4SO3 (CH:).SO;,Na (16) Sodná soľ podľa hore uvedeného bodu (12) vzorca:(CH 2) 4 SO 3 (CH) .SO; , Na (16) Sodium salt according to the above point (12) of the formula:
(17) Sodná soľ podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (9), (10), (12), (13) a (14) obsahujúca vo svojej štruktúre štyri alebo viacero sulfónových skupín.(17) The sodium salt according to any one of the above (9), (10), (12), (13) and (14), containing in its structure four or more sulfone groups.
(18) Sodná soľ podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (9), (10), (12), (13), (14) a (17) obsahujúca vo svojej štruktúre desať alebo menej sulfónových skupín.(18) The sodium salt according to any one of the above (9), (10), (12), (13), (14) and (17), containing in its structure ten or less sulfone groups.
(19) Sodná soľ podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (9), (10), (12),(19) Sodium salt according to any one of the above (9), (10), (12),
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (13), (14) a (17) obsahujúca vo svojej štruktúre osem alebo menej sulfónových skupín.31952 / H (13), (14) and (17) containing in their structure eight or less sulfone groups.
(20) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti zahrňujúce sodnú soľ podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (9) až (19).(20) A near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent comprising the sodium salt of any one of (9) to (19) above.
(21) Použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa hore uvedeného bodu (20) na zobrazovanie nádoru a/alebo pa angiografiu.(21) Use of a near-infrared radiation fluorescent contrast agent according to (20) above for tumor imaging and / or pa angiography.
(22) Spôsob fluorescenčného zobrazovania zahrňujúci zavedenie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa hore uvedeného bodu (1) do živého tela, ožiarenie tohto tela excitačným žiarením a detekciu fluorescenčného žiarenia v blízkej infračervenej oblasti vyžarovaného uvedeným kontrastným činidlom.(22) A fluorescent imaging method comprising introducing a near-infrared fluorescent contrast agent radiating into the living body according to (1) above, irradiating said body with excitatory radiation and detecting near-infrared fluorescent radiation emitted by said contrast agent.
(23) Sodná soľ podľa hore uvedeného bodu (9), ktorou je aspoň jedna zlúčenina vybraná zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:(23) The sodium salt according to the above (9), which is at least one compound selected from the group consisting of compounds of the following formulas:
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH 2) 4 SO 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CE2)4SO3Na(CH 2) 4 SO 3 (CE 2) 4 SO 3 Na
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
(24) Sodná soľ podľa hore uvedeného bodu (12), ktorou je aspoň jedna zlúčenina vybraná zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:(24) The sodium salt according to the above (12), which is at least one compound selected from the group consisting of compounds of the following formulas:
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
PD ΠΑ1Δ-2Γ)Ω2PD ΠΑ1Δ-2Γ) Ω2
31952/H31952 / H
31952/H31952 / H
ΡΡ 0814-2002 .7ΡΡ 0814-2002 .7
NaChS-CHzCHz \NaChS-CHzCHz \
N (CHz)4SO3 αN (CH 2) 4 SO 3 α
(CH2)4SO3 (CH 2 ) 4 SO 3
CH3 CH 3
CH=CHCH = CH
SOľNaSolna
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
31952/Η31952 / Η
ΡΡ 0814-2002ΡΡ 0814-2002
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na
NaOjSNaOjS
SOsNapine
(CH2)4SO3 (CH 2 ) 4 SO 3
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
SO3NaSO 3 Na
(CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 Na
NaCXSNaCXS
SO3Na (CH2)4SO3 _ (CH2)4SO3NaSO 3 Na (CH 2 ) 4 SO 3 _ (CH 2 ) 4 SO 3 Na
NaQjSNaQjS
(CH^SOf(CH salt
(CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 Na
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
SO-NnSO-Nn
(CH^SC^Na(CH ^ SC ^ Na
SO3NaSO 3 Na
CONHCH2CH2SO3NaCONHCH 2 CH 2 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na
31952/H31952 / H
PP 0814-2002 (25) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa hore uvedeného bodu (1) zahrňujúce aspoň jednu zlúčeninu vybranú zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:PP 0814-2002 (25) A near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent according to (1) above, comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds of the following formulas:
(CH2)2SO3‘ (CH2)2SO3Na(CH 2 ) 2 SO 3 '(CH 2 ) 2 SO 3 Na
SO3NaSO 3 Na
| i (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na| i (CH 2) 4 SO 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na
NaChSNächst
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
31952/Η31952 / Η
ΡΡ 0814-2002ΡΡ 0814-2002
31952/H31952 / H
ΡΡ 0814-2002ΡΡ 0814-2002
SO3EN(C2H5)3 SO 3 EN (C 2 H 5 ) 3
(CH2)4SO3H N(C2H;-)3 (CH 2) 4 SO 3 H N (C 2 H, -) 3
(CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na(CH 2 ) 3 SO 3 (CH 2 ) 3 SO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na(CH 2 ) 4 SO 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
SO2NHCH2CHnSO3Na ιSO 2 NHCH 2 CHnSO 3 Na ι
(CHJ4SO3Na (CH2)4SO3 (CH 4 SO 3 Na (CH 2) 4 SO 3
(CH2)3SO3 - (CH2)3SO3Na(CH 2 ) 3 SO 3 - (CH 2 ) 3 SO 3 Na
CONHCH2CH,SO3NaCONHCH 2 CH, SO 3 Na
CCH2CH2CH2SÓ3Na (CH2)3SO3NaCCH 2 CH 2 CH 2 SO 3 Na (CH 2 ) 3 SO 3 Na
31952/H31952 / H
PP 0814-2002PP 0814-2002
n^ch^ch-ch^PnN ^ CH-CH-CH ^ Pn
CH2CH2CHSO3 CH 2 CH 2 CHSO 3
CHoCH.CHSO.Na ' ΊCHoCH.CHSO.Na 'Ί
nn
(CH,)4SO3 (CH,) 4 SO 3
NaOOCNaOOC
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (NaO3SCE;CH;CH<)2N|zZ^31952 / H (NaO 3 SCE ; CH ; CH ? ) 2 N | zZ ^
Cn3 Cn 3
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
31952/Η31952 / Η
ΡΡ 0814-2002ΡΡ 0814-2002
CO-iCH.CO-CH.
N'aO3S |N'aO 3 S |
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
NaOjSNaOjS
SO:,N'aSO : N'a
31952/H31952 / H
PP 0814-2002PP 0814-2002
(CHfUSOz.Na(CHfUSOz.Na
SOjN'aSOjN'a
SO^b’aSO ^ B 'and
SO3b’aSO 3 b'a
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
NaCASon time
NaOjSNaOjS
(CH^SO^'a(CH ^ SO ^ 'and
O p CH-CHO p CH-CH
31952/H31952 / H
PP 0814-2002PP 0814-2002
NaOjSNaOjS
(CH2)4SO3 (CH 2 ) 4 SO 3
SO3NaSO 3 Na
CONH p CH-CH'CONH p CH-CH '
CH.CH.
(CH^SC^Na(CH ^ SC ^ Na
CONKCHiCHiSO-sNaCONKCHiCHiSO-SNA
(CEOaSOj (CE^SCnNa(CEOaSOj (CE ^ SCnNa
SO.NaSO.Na
(CH2)4SO3 ια(CH 2 ) 4 SO 3 ια
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
(26) Sodná soľ podľa hore uvedeného bodu (14), kde uvedenou jednoväzbovou skupinou A je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aralkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, prípadne substituovaná aminoskupina, alkylkarbonyloxylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná alkyltioskupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aryltioskupina, kyanoskupina, nitroskupina alebo atóm halogénu.(26) The sodium salt according to the above (14), wherein said monovalent group A is a substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted aralkyl group, lower alkoxy group, optionally substituted amino group, alkylcarbonyloxy group, substituted or unsubstituted unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, cyano, nitro or halogen.
Pojmy používané v tomto texte majú význam uvedený v nasledujúcich odsekoch.The terms used herein have the meaning given in the following paragraphs.
Sulfónovou skupinou podľa tohto vynálezu sa môže, v prípadoch, kedy táto sulfónová skupina je súčasťou vnútornej soli, chápať sulfonátová skupina (SO3'). Výhodnými skupinami X a Y podľa predmetného vynálezu sú skupiny všeobecného vzorca:The sulfone group of the present invention may, in cases where the sulfone group is part of the inner salt, be understood to be the sulfonate group (SO 3 '). Preferred X and Y groups of the present invention are those of formula:
R3 R 3
ΛΛ
P“ XX.P “XX.
kde R3 a R4 sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituovaná alkylové skupiny.wherein R 3 and R 4 are independently substituted or unsubstituted alkyl group.
Alkylovou skupinou v „substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupine,,, ktorú predstavujú skupiny R1, R2, R3 a R4, je výhodne lineárna alebo rozvetvená nižšia alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ako jeThe alkyl group in the "substituted or unsubstituted alkyl group" represented by the groups R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is preferably a linear or branched lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, ŕerc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, tercpentylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 1,1-dimetylpropylová skupina a podobne. Uvedeným substituentom tejto skupiny môže byť napríklad sulfónová skupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina a podobne. Ako konkrétny príklad substituovanej alkylovej skupiny je možné uviesť hydroxymetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu, 2hydroxypropylovú skupinu, 3-hydroxypropylovú skupinu, 4-hydroxybutylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, karboxyetylovú skupinu, karboxybutylovú skupinu, sulfometylovú skupinu, 2-sulfoetylovú skupinu, 3-sulfopropylovú skupinu, 4-sulfobutylovú skupinu a podobne. Výhodnými skupinami R1 a R2 sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou (ako je napríklad 2-sulfoetylová skupina, 3-sulfopropylová skupina, 4-sulfobutylová skupina a podobne) a výhodnými skupinami R3 a R4 sú nesubstituované nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka (ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina a podobne).31952 / H methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terpentyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl and the like. The substituent of this group may be, for example, a sulfone group, a carboxyl group, a hydroxyl group and the like. Particular examples of substituted alkyl include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carboxybutyl, sulfomethyl, 2-sulfethyl a 3-sulfopropyl group, a 4-sulfobutyl group, and the like. Preferred groups R 1 and R 2 are lower alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms substituted by a sulfone group (such as 2-sulfoethyl, 3-sulfopropyl, 4-sulfobutyl and the like) and preferred groups R 3 and R 4 are unsubstituted lower alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms (such as methyl, ethyl, and the like).
Príkladom nesubstituovaných nižších alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 5 atómov uhlíka, ktoré predstavujú skupiny R17 a R18, sú skupiny uvedené vyššie v súvislosti s alkylovou skupinou v „substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupine,,, ktorú predstavujú skupiny R1, R2, R3 a R4.Examples of unsubstituted lower alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms represented by R 17 and R 18 are those mentioned above in relation to the alkyl group in the "substituted or unsubstituted alkyl" group represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4th
Príkladom alkylových skupín v nižších alkylových skupinách obsahujúcich od 1 do 5 atómov uhlíka substituovaných sulfónovou kyselinou, ktoré predstavujú skupiny R19 a R20, sú skupiny uvedené vyššie v súvislosti s alkylovou skupinou v „substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupine,,, ktorú predstavujú skupiny R1, R2, R3 a R4, a ako konkrétny príklad takejto substituovanej nižšej alkylovej skupiny obsahujúcej od 1 do 5 atómov uhlíka je možné uviesť 2-sulfoetylovú skupinu, 3-sulfopropylovú skupinu a 4sulfobutylovú skupinu.Examples of alkyl groups in the lower alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms substituted by sulfonic acid, which are R 19 and R 20 , are those mentioned above in relation to the alkyl group in the "substituted or unsubstituted alkyl group" represented by the R groups 1 , R 2 , R 3 and R 4 , and as a specific example of such a substituted lower alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms are 2-sulfoethyl, 3-sulfopropyl and 4sulfobutyl.
Alkylovú časť alkyl(sulfoalkyl)aminoskupín, bis(sulfoalkyl)aminoskupín, sulfoalkoxylových skupín, (sulfoalkyl)sulfonylových skupín a (sulfoalkyl)aminoPP 0Θ14-2002The alkyl moiety of alkyl (sulfoalkyl) amino, bis (sulfoalkyl) amino, sulfoalkoxy, (sulfoalkyl) sulfonyl, and (sulfoalkyl) aminoPP 0-14-2002
31952/H sulfonylových skupín, ktoré predstavujú skupiny R21 až R28, tvorí výhodne lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 5 atómov uhlíka, ktorej príkladom sú skupiny uvedené vyššie v súvislosti s alkylovou skupinou v „substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupine,,, ktorúThe 31952 / H sulfonyl groups represented by the groups R 21 to R 28 are preferably a linear or branched alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, exemplified by those mentioned above in connection with an alkyl group in a "substituted or unsubstituted alkyl group". which you
O 'í / predstavujú skupiny R , R , R a R .O '' are R, R, R and R groups.
Výrazom „nekovové atómy nevyhnutné na vytvorenie substituovanej alebo nesubstituovanej kondenzovanej benzoskupiny alebo kondenzovanej naftoskupiny,, sa podľa predmetného vynálezu chápe viažuca skupina nevyhnutná na vytvorenie kondenzovanej benzoskupiny alebo kondenzovanej naftoskupiny, ktorou je skupina vzorca:The term "non-metallic atoms necessary to form a substituted or unsubstituted fused benzo or fused naphtho group" according to the present invention means a bonding group necessary to form the fused benzo or fused naphtho group, which is a group of the formula:
aleboor
Pokiaľ uvedená kondenzovaná benzoskupina alebo kondenzovaná naftoskupina obsahuje substituent, obsahuje uvedená viažuca skupina substituent.When said fused benzo or fused naphtho group contains a substituent, said linking group contains a substituent.
Ako konkrétny príklad nekovového atómu je možné uviesť atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm vodíka, atóm síry, atóm halogénu (napr. atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu) a podobne.As a specific example of a non-metallic atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a hydrogen atom, a sulfur atom, a halogen atom (e.g., a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom) and the like.
Ako príklad substituentu uvedenej kondenzovanej benzoskupiny a kondenzovanej naftoskupiny, ktoré sú tvorené uvedenými nekovovýrpi atómami, ktoré predstavujú skupiny Z1 a Z2, je možné uviesť sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu (napr. atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu), kyanoskupinu, substituovanú aminoskupinu (napr. dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etyl-4sulfobutylaminoskupinu, di-(3-sulfopropyl)aminoskupinu a podobne) a substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, ktorej definícia bola uvedená vyššie, ktorá je viazaná k danému kruhu priamo alebo cez dvojväzbovú viažucu skupinu. Ako príklad výhodnej dvojväzbovej viažucejExemplary substituents of said fused benzo group and fused naphtho group consisting of said non-metallic atoms of Z 1 and Z 2 include sulfone, carboxyl, hydroxyl, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromo and iodo), cyano, substituted amino (e.g., dimethylamino, diethylamino, ethyl-4sulfobutylamino, di- (3-sulfopropyl) amino, and the like), and substituted or unsubstituted alkyl as defined hereinbefore, which is attached to the group of the ring directly or through a bivalent linking group. As an example of a preferred bivalent binder
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H skupiny možno uviesť skupinu -0-, skupinu -NHCO-, skupinu -NHSO2-, skupinu -NHCOO-, skupinu -NHCONH-, skupinu -C00-, skupinu -C0-, skupinu -S02- a podobne. Ako výhodný príklad uvedenej substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupiny, ktorá je viazaná k danému kruhu priamo alebo cez dvojväzbovú viažucu skupinu, je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu a butylovú skupinu a ako príklad výhodného substituentu možno uviesť sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu a hydroxylovú skupinu.31952 / H groups include -O-, -NHCO-, -NHSO 2 -, -NHCOO-, -NHCONH-, -C00-, -CO-, -SO 2 - and the like. A preferred example of said substituted or unsubstituted alkyl group attached to the ring directly or through a bivalent linking group is methyl, ethyl, propyl, and butyl, and a preferred substituent is sulfone, carboxyl, and the like. hydroxyl group.
Ako príklad substituentu metínových skupín, ktoré predstavujú skupiny L1 až L7, možno uviesť substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), atóm halogénu (ktorého definícia bola uvedená vyššie), substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu a podobne. Ako príklad arylovej skupiny v uvedenej „substituovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupine,, možno uviesť fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a podobne, výhodne fenylovú skupinu. Ako príklad uvedeného substituentu možno uviesť atóm halogénu (ktorého definícia bola uvedená vyššie, výhodne atóm chlóru) a podobne. Skupina substituovaných arylových skupín zahrňuje napríklad 4-chlórfenylovú skupinu a podobne. Uvedenou nižšou alkoxylovou skupinou je výhodne lineárna alebo rozvetvená alkoxylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, ktorou je konkrétne metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina, pentyloxylová skupina a podobne, výhodne metoxylová skupina a etoxylová skupina. Ďalej môžu byť substituenty metínových skupín L1 až L7 k sebe navzájom viazané, takže tvoria kruh obsahujúci tri metínové skupiny, ktorý môže ďalej tvoriť kondenzovaný kruh s kruhom obsahujúcim iné tri metínové skupiny. Ako príklad uvedeného kruhu obsahujúceho tri metínové skupiny, ktorý je tvorený väzbami medzi substituentami metínových skupín L1 až L7, možno uviesť 4,4dimetylcyklohexénový kruh a podobne.Examples of substituents of the methine groups L 1 to L 7 include substituted or unsubstituted alkyl (as defined above), halogen (as defined above), substituted or unsubstituted aryl, lower alkoxy, and Similarly. As an example of an aryl group in said "substituted or unsubstituted aryl group", there may be mentioned a phenyl group, a naphthyl group and the like, preferably a phenyl group. An example of said substituent is halogen (as defined above, preferably chlorine) and the like. The substituted aryl group includes, for example, a 4-chlorophenyl group and the like. Said lower alkoxy group is preferably a linear or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, which is in particular a methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group and the like, preferably methoxy group and ethoxy group . Further, the substituents of the methine groups L 1 to L 7 may be bonded to each other so as to form a ring containing three meth groups which may further form a fused ring with a ring containing the other three meth groups. An example of said ring containing three methine groups, which is formed by linkages between substituents of the methine groups L 1 to L 7 , is a 4,4-dimethylcyclohexene ring and the like.
Konjugovaným metinovým reťazcom, ktorý sa skladá zo skupín L1 až L7 a ktorý obsahuje kruh, je výhodne skupina všeobecného vzorca (a):The conjugated methine chain, which consists of groups L 1 to L 7 and which contains a ring, is preferably a group of formula (a):
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
kde:where:
Z3 sú nekovové atómy nevyhnutné na vytvorenie päť- až šesťčlenného kruhu, aOf the 3 , non-metallic atoms are necessary to form a 5- to 6-membered ring, and
A je atóm vodíka alebo jednoväzbová skupina.A is a hydrogen atom or a monovalent group.
Príklady uvedených „nekovových atómov nevyhnutných na vytvorenie päť- až šesťčlenného kruhu,, už boli uvedené v jednom z predchádzajúcich odsekov.Examples of said "non-metallic atoms necessary to form a 5- to 6-membered ring" have already been mentioned in one of the preceding paragraphs.
Vo všeobecných vzorcoch (a) a (111-2), pričom druhý z týchto vzorcov je uvedený nižšie, je príkladom - alebo šesťčlenného kruhu, ktorým je skupina Z3, cyklopenténový kruh, cyklohexénový kruh, 4,4-dimetylcyklohexénový kruh a podobne, pričom ako výhodný príklad je možné uviesť cyklopenténový kruh.In formulas (a) and (III-2), the latter of which is given below, is an example of - or a six-membered ring which is Z 3 , a cyclopentene ring, a cyclohexene ring, a 4,4-dimethylcyclohexene ring and the like, with the cyclopentene ring being a preferred example.
Ako príklad jednoväzbovej skupiny znázorňovanej písmenom A je možné uviesť substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), substituovanú aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná, alkylkarbonyloxylovú skupinu (napr. acetoxylovú skupinu), substituovanú alebo nesubstituovanú alkyltioskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aryltioskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu (ktorého definícia bola uvedená vyššie) a podobne. Ako príklad aralkylovej skupiny v uvedenej „substituovanej alebo nesubstituovanej aralkylovej skupine,, možno uviesť benzylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, 1-fenyletylovú skupinu, 3fenylpropylovú skupinu a podobne, pričom uvedeným substituentom môže byťExamples of the monovalent group represented by the letter A include substituted or unsubstituted alkyl (as defined above), substituted or unsubstituted aryl (as defined above), substituted or unsubstituted aralkyl, lower alkoxy (as defined above) above), substituted amino which is optionally substituted, alkylcarbonyloxy (e.g., acetoxy), substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, cyano, nitro, halogen (as defined above) and the like. An example of an aralkyl group in said "substituted or unsubstituted aralkyl group" is benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl and the like, wherein said substituent may be
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H skupina vybraná zo skupiny zahrňujúcej sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), alkoxylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), atóm halogénu (ktorého definícia bola uvedená vyššie) a podobne. Substituovaná aminoskupina „substituovanej aminoskupiny, ktorá je prípadne substituovaná,, je vybraná zo skupiny zahrňujúcej napríklad alkylaminoskupinu (ako je napríklad metylaminoskupina, etylaminóskupina a podobne), dialkylaminoskupinu (ako je napr. dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina a podobne), difenylaminoskupinu, metylfenylaminoskupinu, cyklickú aminoskupinu (ako je napr. morfolínová skupina, imidazolidínová skupina, etoxykarbonylpiperidinová skupina a podobne). Substituentom v uvedenej „substituovanej aminoskupine, ktorá je prípadne substituovaná,, môže byť napríklad sulfónová skupina, karboxylová skupina a podobne. Alkyltioskupinou uvedenej „substituovanej alebo nesubstituovanej alkyltioskupiny,, môže byť napríklad metyltioskupina, etyltioskupina a podobne. Ako príklad substituentu je možné uviesť sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu a podobne. Aryltioskupinou uvedenej „substituovanej alebo nesubstituovanej aryItioskupiny,, môže byť napríklad fenyltioskupina, naftyltioskupina a podobne. Ako príklad substituentu je možné uviesť sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu a podobne.31952 / H group selected from the group consisting of a sulfone group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group (as defined above), an alkoxy group (as defined above), a halogen atom (as defined above), and Similarly. The substituted amino group of the "substituted amino group which is optionally substituted" is selected from the group consisting of, for example, alkylamino (such as methylamino, ethylamino and the like), dialkylamino (such as dimethylamino, diethylamino, and the like), diphenylamino, methylphenylamino, methylphenylamino, such as morpholine, imidazolidine, ethoxycarbonylpiperidine, and the like). The substituent in said "substituted amino group which is optionally substituted" may be, for example, a sulfone group, a carboxyl group, and the like. The alkylthio of said "substituted or unsubstituted alkylthio" may be, for example, methylthio, ethylthio and the like. Exemplary substituents include sulfone, carboxyl, and the like. The arylthio of said "substituted or unsubstituted arylthio" may be, for example, phenylthio, naphthylthio and the like. Exemplary substituents include sulfone, carboxyl, and the like.
Uvedenou jednoväzbovou skupinou znázorňovanou písmenom A je výhodne atóm fluóru, atóm chlóru, dialkylaminoskupina (výhodne obsahujúca 6 alebo menej atómov uhlíka a prípadne tvoriaca kruh) alebo morfolínová skupina. Táto skupina v obzvlášť výhodnom vyhotovení predmetného vynálezu obsahuje karboxylovú alebo sulfonylovú skupinu.The monovalent group represented by the letter A is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a dialkylamino group (preferably containing 6 or less carbon atoms and optionally forming a ring) or a morpholine group. In a particularly preferred embodiment, the group contains a carboxyl or sulfonyl group.
Vo všeobecnom vzorci (I) je r výhodne čislo 1.In formula (I), r is preferably 1.
Z farmaceutického hľadiska prijateľnou soľou podľa predmetného vynálezu môže byť akákoľvek netoxická soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I).The pharmaceutically acceptable salt of the present invention may be any non-toxic salt of a compound of formula (I).
Ako príklad týchto solí je možné uviesť alkalické soli, ako je sodná soľ, draselná soľ; soli kovov alkalických zemín, ako je horečnatá soľ, vápenatá soľ a podobne; organické amóniové soli, ako je amóniová soľ, trietylamóniová soľ,Examples of such salts include alkali salts such as sodium salt, potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt, calcium salt and the like; organic ammonium salts such as ammonium salt, triethylammonium salt,
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H tributylamóniová soľ, pyridíniová soľ a podobne; soli aminokyselín, ako je lyzínová soľ, arginínová soľ a podobne. Obzvlášť výhodná je sodná soľ znižujúca toxicitu zlúčenín podľa predmetného vynálezu v živom tele.31952 / H tributylammonium salt, pyridinium salt and the like; amino acid salts such as lysine salt, arginine salt and the like. Particularly preferred is the sodium salt reducing the toxicity of the compounds of the present invention in the living body.
Fluorescenčné kontrastné činidlo, ktoré sa má použiť v živom tele, musí byť hlavne rozpustné vo vode. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu má pozoruhodne zlepšenú rozpustnosť vo vode, čo je dôsledkom zavedenia troch alebo viacerých sulfónových skupín do štruktúry hore uvedenej zlúčeniny. Kvôli dosiahnutiu výbornej rozpustnosti vo vode je počet zavedených sulfónových skupín výhodne štyri alebo viac. Z hľadiska ľahkosti syntézy daného kontrastného činidla nie je počet zavedených sulfonylových skupín väčší ako 10, výhodne nie je tento počet väčší ako 8. Uvedené zlepšenie rozpustnosti vo vode je možné stanoviť meraním rozdeľovacieho koeficientu jednotlivých zlúčenín, ktorý sa môže merať napríklad v dvojfázovom systéme butanol/voda. Konkrétnejšie je možné uviesť, že zavedenie troch alebo viacerých sulfónových skupín sa prejaví tak, že rozdeľovači koeficient (log Po/w) pre systém nbutanol/voda nie je väčší ako -1,00.In particular, the fluorescent contrast agent to be used in the living body must be soluble in water. The near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent of the present invention has a remarkably improved water solubility due to the introduction of three or more sulfone groups into the structure of the above compound. In order to achieve excellent water solubility, the number of sulfone groups introduced is preferably four or more. In view of the ease of synthesis of the contrast agent, the number of sulfonyl groups introduced is not more than 10, preferably not more than 8. The improvement in water solubility can be determined by measuring the partition coefficient of the individual compounds, which can be measured, for example Water. More specifically, the introduction of three or more sulfone groups results in a partition coefficient (log Po / w) for the n-butanol / water system not greater than -1.00.
Uvedené sulfónové skupiny sa obzvlášť výhodne zavádzajú do polohy R1, R2, Z1 a/alebo Z2 všeobecného vzorca (I) a do polohy R1, R2, R5, R7, R11 a/alebo R13 všeobecného vzorca (II).Said sulfone groups are particularly preferably introduced in the R 1 , R 2 , Z 1 and / or Z 2 position of the general formula (I) and in the R 1 , R 2 , R 5 , R 7 , R 11 and / or R 13 position of the general formula of formula (II).
Ďalej sa tieto sulfónové skupiny výhodne nadväzujú ku skupine L4 uvedeného konjugovaného metínového reťazca v polohe A hore uvedeného všeobecného vzorca (a) cez dvojväzbovú skupinu, ako je alkylénová skupina.Further, these sulfone groups are preferably attached to the L 4 group of said conjugated meth chain at position A of the above formula (a) via a divalent group such as an alkylene group.
Zo skupiny sodných solí zlúčenín všeobecného vzorca (II) obsahujúcich vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín je výhodná sodná soľ zlúčeniny, v ktorej skupiny R1 a R2 sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou a v ktorej skupiny X a Y sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorca:Among the sodium salts of the compounds of formula (II) containing three or more sulfone groups in their structure, the sodium salt of the compound in which the groups R 1 and R 2 are lower alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms substituted by a sulfone group and X and Y are each independently of the formula:
R17 R 17
II
II
Rlc R lc
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H kde:31952 / H where:
skupiny R a R sú nezávisle od seba nesubstituovaná alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka, pričom táto soľ obsahuje vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín, obzvlášť výhodná je zlúčenina vzorca:R and R are independently unsubstituted alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms, the salt having three or more sulfone groups in its structure, a compound of formula:
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu obsahujúcich vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín a ich z farmaceutického hľadiska prijateľných solí je výhodná sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (II1-1):Among the compounds of formula (I) of the present invention containing three or more sulfone groups in their structure and their pharmaceutically acceptable salts, the sodium salt of the compound of formula (II1-1) is preferred:
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H kde:31952 / H where:
L1 - L7 majú hore uvedený význam,L 1 - L 7 have the meaning given above,
R19 a R20 sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka, ktoré sú substituované sulfónovou skupinou,R 19 and R 20 are lower alkyl groups containing from 1 to 5 carbon atoms which are substituted with a sulfone group,
R21 a R28 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupinu, bis(sulfoalkyl)aminoskupinu, sulfoalkoxylovú skupinu, (sulfoalkyl)sulfonylovú skupinu alebo (sulfoalkyl)aminosulfonylovú skupinu,R 21 and R 28 are independently selected from the group consisting of hydrogen, sulfone, carboxyl, hydroxyl, alkyl (sulfoalkyl) amino, bis (sulfoalkyl) amino, sulfoalkoxy, (sulfoalkyl) sulfonyl or (sulfoalkyl) aminosulfonyl group
X' a Y' sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorca:X 'and Y' are each independently a group of the formula:
R17 R 17
II
II
R1S kde skupiny R17 a R18 majú hore uvedený význam, pričom táto soľ obsahuje vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín; obzvlášť výhodná je zlúčenina vzorca:R 1 S wherein R 17 and R 18 are as defined above, said salt having three or more sulfonic acid groups; a compound of the formula:
(CH^SO:Na(CH 2 SO : Na
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (II1-1) podľa predmetného vynálezu obsahujúcich vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín je výhodná sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (III-2):Among the compounds of formula (II-1) according to the present invention containing in their structure three or more sulfone groups, the sodium salt of the compound of formula (III-2) is preferred:
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H kde:31952 / H where:
r-» 19 28r- »19 27
R až R , X' a Y' majú hore uvedený význam,R to R, X 'and Y' are as defined above,
Z sú nekovové atómy nevyhnutné na vytvorenie päť- alebo šesťčlenného kruhu, aZ are non-metallic atoms necessary to form a five- or six-membered ring, and
A je atóm vodíka alebo jednoväzbová skupina, pričom táto soľ obsahuje vo svojej štruktúre tri alebo viacero sulfónových skupín; obzvlášť výhodná je zlúčenina vzorca:A is a hydrogen atom or a monovalent group, which salt contains three or more sulfone groups in its structure; a compound of the formula:
CH=CECH-CE
(CH^SO;(CH? SO;
Zlúčeninami obsiahnutými vo fluorescenčnom kontrastnom činidle vyžarujúcom žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podlá predmetného vynálezu môžu byť akékoľvek zlúčeniny, pokiaľ je možné ich znázorniť všeobecným vzorcom (I) alebo (II) a pokiaľ obsahujú vo svojej štruktúre tri alebo viacero, výhodne štyri , alebo viacero sulfónových skupín. . Uvedené zlúčeniny je možné syntetizovať známymi spôsobmi výroby zlúčenín, ktoré sa používajú ako kyanínové farbivá, ktoré boli opísané v publikácii The Cyanine· Dyes and Related Compounds, F. M. Hamer, John Wiley and Sons, New York, 1964, v publikácii Cytometry, 10, 3 - 10 (1989), v publikácii Cytometry, 11,418 430 (1990), v publikácii Cytometry, 12, 723 - 730 (1990), v publikácii Bioconjugate Chem., 4, 105- 111 (1993), v publikácii Anál. Biochem., 217, 197 - 204 (1994), v publikácii Tetrahedron, 45, 4845 - 4866 (1989), vo zverejnenej prihláške európskeho patentu číslo EP-A-0 591 820 A1, vo zverejnenej prihláške európskeho patentu číslo EP-A-0 580 145 A1 a podobne. Ďalej sa môžu pri ich príprave použiť semisyntetické postupy vychádzajúce z komerčne dostupných zlúčenín používaných ako kyanínové farbivá. Konkrétne môžu byťThe compounds comprised in the near-infrared fluorescent contrast agent of the present invention can be any compounds as long as they can be represented by formula (I) or (II) and if they contain three or more, preferably four or more sulfone groups. . These compounds can be synthesized by known methods for the preparation of compounds which are used as cyanine dyes as described in The Cyanine Dyes and Related Compounds, FM Hamer, John Wiley & Sons, New York, 1964, Cytometry, 10, 3 10 (1989), Cytometry, 11,418 430 (1990), Cytometry, 12, 723-730 (1990), Bioconjugate Chem., 4, 105-111 (1993), Anal. Biochem., 217, 197-204 (1994), Tetrahedron, 45, 4845-4866 (1989), European Patent Publication No. EP-A-0 591 820 A1, European Patent Publication No. EP-A- 0 580 145 A1 and the like. Furthermore, semisynthetic processes starting from commercially available compounds used as cyanine dyes can be used in their preparation. Specifically, they may be
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H uvedené zlúčeniny syntetizované vzájomnou reakciou dianylovej zlúčeniny s heterocyklickou kvartérnou soľou.31952 / H said compounds synthesized by reacting a dianyl compound with a heterocyclic quaternary salt.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu možno syntetizovať napríklad nasledujúcim spôsobom:The compounds of formula (I) of the present invention can be synthesized, for example, as follows:
(i) pokiaľ r = 0 (a) L1 = L5, X = Y, R1 = R2 a Z1 = Z2 móly heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca (IV-1):(i) when r = 0 (a) L 1 = L 5 , X = Y, R 1 = R 2 and Z 1 = Z 2 moles of the heterocyclic quaternary salt of general formula (IV-1):
[IV-1] kde:[IV-1] where:
L1, X, Z1 a R1 majú hore uvedený význam, a 1 mól dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V-1):L 1 , X, Z 1 and R 1 are as defined above, and 1 mole of the dianyl compound of general formula (V-1):
kde:where:
3 43 4
L , L a L majú hore uvedený význam, reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-1):L, L and L are as defined above, reacting in the presence of a base and a solvent to form a compound of formula (VI-1):
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
kde:where:
L1, L2, L3, L4, R1, Z1 a X majú hore uvedený význam, a 1 mól uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-1) a nevyhnutné molárne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 1 , Z 1 and X are as defined above, and 1 mole of said compound of formula (VI-1) and the necessary molar amount of compound of formula (VII):
T1 - Na (VII) kde:T 1 - Na (VII) where:
T1 je zvyšok organickej kyseliny, reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca (VI-1).T 1 is an organic acid residue, reacting to form the sodium salt of the compound of formula (VI-1) above.
(b) L1 * L5 alebo X * Y alebo R1 * R2 alebo Z1 Z2 mól heterocyklickej kvartérnej soli hore uvedeného všeobecného vzorca (IV-1) a 1 mól hore uvedenej dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V-1) reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlll-1):(b) L 1 * L 5 or X * Y or R 1 * R 2 or Z 1 of 2 moles of the heterocyclic quaternary salt of the above formula (IV-1) and 1 mole of the above dianyl compound of formula (V-1) react in the presence of a base and a solvent to form a compound of formula (III-1):
HCI kde:HCI where:
L1, L2, L3, L4, R1, Z1 a X majú hore uvedený význam,L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , R 1 , Z 1 and X are as defined above,
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H a 1 mól uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII-1) a 1 mól heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca (XI-1):31952 / H and 1 mole of said compound of formula (VIII-1) and 1 mole of a heterocyclic quaternary salt of formula (XI-1):
kde:where:
L5, Y, Z2 a R2 majú hore uvedený význam, reagujú za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (X-1):L 5 , Y, Z 2 and R 2 are as defined above, to give a compound of formula (X-1):
kde:where:
L1, L2, L3, L4, L5, R1, R2, Z1, Z2, X a Y majú hore uvedený význam, a 1 mól uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (X-1) a nevyhnutné molárne množstvo hore uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca (X-1).L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , R 1 , R 2 , Z 1 , Z 2 , X and Y are as defined above, and 1 mole of said compound of formula (X-1) and the necessary molar amounts of the above compound of formula (VII) are reacted to form the sodium salt of the compound of formula (X-1) above.
(ii) pokiaľ r = 1 (a) L1 = L7, X = Y, R1 = R2 a Z1 = Z2 móly heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca (IV-1):(ii) when r = 1 (a) L 1 = L 7 , X = Y, R 1 = R 2 and Z 1 = Z 2 moles of the heterocyclic quaternary salt of general formula (IV-1):
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
kde:where:
L1, X, Z1 a R1 majú hore uvedený význam, a 1 mól dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V-2):L 1 , X, Z 1 and R 1 are as defined above, and 1 mole of the dianyl compound of formula (V-2):
kde:where:
L2, L3, L4, L5 a L6 majú hore uvedený význam, reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-2):L 2 , L 3 , L 4 , L 5 and L 6 are as defined above, reacting in the presence of a base and a solvent to form a compound of formula (VI-2):
kde:where:
L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, Z1 a X majú hore uvedený význam, a 1 mól uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-2) a nevyhnutné molárne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , R 1 , Z 1 and X are as defined above, and 1 mole of said compound of formula (VI-2) and the necessary molar amount of compound of formula ( VII):
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
T1 - Na (VII) kde:T 1 - Na (VII) where:
T1 má hore uvedený význam, reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca (VI-2).T 1 , as defined above, reacts to form the sodium salt of the compound of formula (VI-2) above.
(b) L1 ψ L7 alebo X φ Y alebo R1 p R2 alebo Z1 φ Z2 mól heterocyklickej kvartérnej soli hore uvedeného všeobecného vzorca (IV-1) a 1 mól hore uvedenej dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V-2) reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII-2):(b) L 1 ψ L 7 or X φ Y or R 1 p R 2 or Z 1 φ Z 2 moles of the heterocyclic quaternary salt of the above formula (IV-1) and 1 mol of the above dianyl compound of the formula (V-2) ) react in the presence of a base and a solvent to form a compound of formula (VIII-2):
• HCI [\ΊΠ-2] kde:• HCI [\ ΊΠ-2] where:
L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, ŕ aX majú hore uvedený význam, a 1 mól uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII-2) a 1 mól heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca (IX-2):L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , R 1 , and X are as defined above, and 1 mole of said compound of formula (VIII-2) and 1 mole of heterocyclic quaternary salt of formula (IX) -2)
[K-2] kde:[K-2] where:
L7, Y, Z2 a R2 majú hore uvedený význam,L 7 , Y, Z 2 and R 2 are as defined above,
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H reagujú za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (X-2):31952 / H react to give a compound of formula (X-2):
kde:where:
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, R1, R2, Z1, Z2, X a Y majú hore uvedený význam, a 1 mól uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (X-2) a nevyhnutné molárne množstvo hore uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca (X-2).L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , L 7 , R 1 , R 2 , Z 1 , Z 2 , X and Y are as defined above, and 1 mole of said compound of formula (X) -2) and the necessary molar amount of the above compound of formula (VII) is reacted to form the sodium salt of the compound of formula (X-2) above.
(iii) pokiaľ r = 2(iii) if r = 2
Pokiaľ r sa rovná 2, skupiny L6 a L7 vo všeobecnom vzorci (I) sa prekrývajú. Kvôli lepšej názornosti sú preto skupiny L6 a L7 označované v tomto prípade ako L8 a L9.When r is 2, the groups L 6 and L 7 in the general formula (I) overlap. For the sake of clarity, L 6 and L 7 are therefore referred to as L 8 and L 9 in this case.
(a) Ľ = L9, X = Y, R1 = R2 a Z1 = Z2 móly heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca (IV-1):(a) L = L 9 , X = Y, R 1 = R 2 and Z 1 = Z 2 moles of the heterocyclic quaternary salt of general formula (IV-1):
pv-1] kde:pv-1] where:
L1, X, Z1 a R1 majú hore uvedený význam, a 1 mól dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V-3):L 1 , X, Z 1 and R 1 are as defined above, and 1 mole of the dianyl compound of formula (V-3):
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Ρ/-3]Ρ / -3]
kde:where:
L2, L3, L4, L5, L6 a L7 majú hore uvedený význam, aL 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 and L 7 are as defined above, and
L8 je prípadne substituovaná metínová skupina reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-3):L 8 is an optionally substituted methine group are reacted in the presence of a base and a solvent to form a compound of formula (VI-3):
kde:where:
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, R1, Z1 a X majú hore uvedený význam, a 1 mól uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-3) a nevyhnutné molárne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , L 7 , L 8 , R 1 , Z 1 and X are as defined above, and 1 mole of said compound of formula (VI-3) and necessary molar amount of compound of formula (VII):
T1 - Na (VII) kde: .T 1 - Na (VII) where:.
T1 má hore uvedený význam, reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca (VI-3).T 1 , as defined above, reacts to form the sodium salt of the compound of formula VI-3 above.
(b) L1 * L9 alebo X φ Y alebo R1 * R2 alebo Z1 * Z2 mól heterocyklickej kvartémej soli hore uvedeného všeobecného vzorca (IV-1) a 1 mól hore uvedenej dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca(b) L 1 * L 9 or X 1 Y or R 1 * R 2 or Z 1 * Z 2 moles of the heterocyclic quaternary salt of the above formula (IV-1) and 1 mole of the above dianyl compound of the formula
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (V-3) reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII-3):31952 / H (V-3) react in the presence of a base and a solvent to form a compound of formula (VIII-3):
• HCI [VIII-3] kde:• HCl [VIII-3] where:
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, R1, Z1 a X majú hore uvedený význam, a 1 mól uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII-3) a 1 mól heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca (IX-3):L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , L 7 , L 8 , R 1 , Z 1 and X are as defined above, and 1 mole of said compound of formula (VIII-3) and 1 mole of heterocyclic quaternary salt of general formula (IX-3):
II
R2 kde:R 2 where:
Y, Z2 a R2 majú hore uvedený význam, aY, Z 2 and R 2 are as defined above, and
L9 je prípadne substituovaná metínová skupina, reagujú za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (X-3):L 9 is an optionally substituted meth group, reacting to form a compound of formula (X-3):
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H kde:31952 / H where:
L1, L2, L3, L4, L5, L6, Ľ, L8, L9, R1, R2, Z1, Z2, Xa Y majú hore uvedený význam, a 1 mól uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (X-3) a nevyhnutné molárne množstvo hore uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca (X-3).L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , L 1, L 8 , L 9 , R 1 , R 2 , Z 1 , Z 2 , X and Y are as defined above, and 1 mole of said compound of formula (X-3) and the necessary molar amount of the above compound of formula (VII) react to form the sodium salt of the compound of formula (X-3).
Uvedené nevyhnutné molárne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) nie je menšie ako množstvo, ktoré je ekvivalentné k množstvu sodíka obsiahnutému v jednej molekule príslušnej sodnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu.Said necessary molar amount of the compound of formula (VII) is not less than an amount equivalent to the amount of sodium contained in one molecule of the corresponding sodium salt of the compound of formula (I) of the present invention.
Ako príklad substituentu uvedenej substituovanej metinovej skupiny L8 a L9 možno uviesť rovnaké skupiny ako v prípade hore uvedených metínových skupín L1 až L7.As an example of a substituent of said substituted methine group L 8 and L 9 , the same groups as the aforementioned meth group L 1 to L 7 may be mentioned.
Pri hore uvedených syntetických postupoch (i), (ii) a (iii) prebieha reakcia zlúčeniny (IV-1) so zlúčeninou (V-1), reakcia zlúčeniny (VIII-1) so zlúčeninou (XI-1), reakcia zlúčeniny (IV-1) so zlúčeninou (V-2), reakcia zlúčeniny (VIII-2) so zlúčeninou (IX-2), reakcia zlúčeniny (IV-1) so zlúčeninou (V-3) a reakcia zlúčeniny (VIII-3) so zlúčeninou (IX-3) pri teplote od -20 °C do 80 °C, výhodne pri teplote od -10 °C do 40 °C, výhodne v prítomnosti acylačného činidla, ako je anhydrid kyseliny octovej.In the above synthetic procedures (i), (ii) and (iii), the reaction of compound (IV-1) with the compound (V-1), the reaction of compound (VIII-1) with the compound (XI-1), IV-1) with compound (V-2), reacting compound (VIII-2) with compound (IX-2), reacting compound (IV-1) with compound (V-3) and reacting compound (VIII-3) with the compound (IX-3) at a temperature of from -20 ° C to 80 ° C, preferably at a temperature of -10 ° C to 40 ° C, preferably in the presence of an acylating agent such as acetic anhydride.
Pri hore uvedených syntetických postupoch (i), (ii) a (iii) prebieha reakcia zlúčeniny (IV-1) so zlúčeninou (VII), reakcia zlúčeniny (X-1) so zlúčeninou (VII), reakcia zlúčeniny (VI-2) so zlúčeninou (VII), reakcia zlúčeniny (X-2) so zlúčeninou (VII), reakcia zlúčeniny (VI-3) so zlúčeninou (VII) a reakcia zlúčeniny (X-3) so zlúčeninou (VII) pri teplote od 0 °C do 40 °C, výhodne v prítomnosti rozpúšťadla, ako je alkohol alebo voda.In the above synthetic procedures (i), (ii) and (iii), the reaction of compound (IV-1) with compound (VII), the reaction of compound (X-1) with compound (VII), the reaction of compound (VI-2) with compound (VII), reacting compound (X-2) with compound (VII), reacting compound (VI-3) with compound (VII), and reacting compound (X-3) with compound (VII) at a temperature from 0 ° C to 40 ° C, preferably in the presence of a solvent such as an alcohol or water.
Zásadou, ktorú je možné použiť pri hore uvedených syntetických postupoch (i), (ii) a (iii), môže byť napríklad trietylamín, tributylamín, pyridín, diazabicykloundecén, metoxid sodný a podobne; rozpúšťadlom používaným pri týchto postupoch môže byť napríklad amidová zlúčenina, ako je N,NPP 0814-2002The base which can be used in the above synthetic processes (i), (ii) and (iii) can be, for example, triethylamine, tributylamine, pyridine, diazabicycloundecene, sodium methoxide and the like; for example, the solvent used in these processes may be an amide compound such as N, NPP 0814-2002
31952/H dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a Ν,Ν-dietylformamid alebo alkohol, ako je metanol; a uvedeným organickým zvyškom pri týchto postupoch môže byť napríklad skupina CH3COO a podobne.31952 / H dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and Ν, Ν-diethylformamide or an alcohol such as methanol; and said organic residue in these processes may be, for example, CH 3 COO and the like.
Čo sa týka prípravy rôznych z farmaceutického hľadiska prijateľných soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu, je možné pripraviť amóniové soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu napríklad nahradením zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), ktorá sa používa vo vyššie uvedených syntetických postupoch (i), (ii) a (iii),. zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), v ktorej je atóm sodíka nahradený amóniovou skupinou alebo atómom draslíka; a rôzne katiónové soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu možno získať premenou uvedenej amóniovej soli a draselnej soli na rôzne katiónové soli pomocou zodpovedajúcich iónomeničových živíc.For the preparation of various pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) of the present invention, it is possible to prepare ammonium salts of the compounds of formula (I) of the invention by, for example, replacing the compound of formula (VIII) used in the above synthetic compounds. processes (i), (ii) and (iii) ,. the compound of formula (VII) wherein the sodium is replaced by an ammonium or potassium atom; and various cationic salts of the compounds of formula (I) according to the present invention can be obtained by converting said ammonium salt and potassium salt into various cationic salts using the corresponding ion exchange resins.
Konkrétne príklady zlúčenín hore uvedeného všeobecného vzorca (I), vrátane zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktoré sa používajú podľa predmetného vynálezu, sú uvedené nižšie, pričom tieto príklady nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.Specific examples of the compounds of formula (I) above, including the compounds of formula (II), which are used according to the present invention are given below, without limiting the scope of the invention.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
d)d)
S O-Na (2)With O-Na (2)
(CH-.XiSOjNa (3)(CH-.XiSO2Na (3)
NaOjSNaOjS
(CHJ4SOr(CHJ 4 SOr
SO3NaSO 3 Na
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (6)31952 / H
(CH^SOj” (CH^SO:>ia(CH? SO '(CH? SO:> i
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (U)31952 / H
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
SO3Na (Π)SO 3 Na (Π)
(CH^SO;(CH? SO;
(CH2)4SO3Na(CH 2) 4 SO 3 Na
(CH;)2SO3Na(CH 2 ) 2 SO 3 Na
(20)(20)
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
121)121)
NaO3S CHoCHiNHC 0 <3.NaO 3 S CHOCHiNHC 0 <3.
ch2 ch 2
d.d.
ch2 ch 2
31952/H31952 / H
PP 0814-2002 (25)PP 0814-2002 (24)
N’aOOCN'aOOC
SO:N’aSO : N'a
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
(CILJ.SO.(CILJ.SO.
CI-D.SO.Na • ·* J (30)CI-D.SO.Na • · J (30)
(31)(31)
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (33)31952 / H (34)
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (37)·31952 / H (38) ·
(38) ’02C:H5 (38) 0 2 C : H 5
NaO-SNaO-S
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (41)31952 / H
(42)(42)
(43)(43)
ΡΡ 0814-2002ΡΡ 0814-2002
31952/H (45)31952 / H
(Ch^SO. (CH£)4SO3Na(CH 2 SO 4 (CH 2) 4 SO 3 Na
SO-NaSO-On
(Ch2)45O3. (CE-)4SO3Na (48)(CH 2) 4 5 O third (CE) 4 SO 3 Na (48)
SO-Na ’SO-Na '
(CH^SOf (CH^SO.Na(CH 2 SO 2
PP 0814-2002PP 081 4 -2001
31952/H31952 / H
SO3NaSO 3 Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na (50)(CH 2 ) 4 SO 3 (CH 2 ) 4 SO 3 Na (50)
CH->CH2SO3Na ch3 (CH2)4SO3 CH-> CH 2 SO 3 Na ch 3 (CH 2) 4 SO 3
CH3 CH 3
NaO3SNaO 3 S
CONH (52)CONH (53)
CH=CH (CH2)4SO3NaCH = CH (CH 2) 4 SO 3 Na
CONHCH->CH->SO3NaCONHCH->CH-> SO 3 Na
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
(54)(54)
Hore uvedené zlúčeniny, ktoré môžu byť obsiahnuté vo fluorescenčnom kontrastnom činidle vyžarujúcom žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu, vykazujú absorbanciu a fluorescenciu v blízkej infračervenej oblasti, t.j. v oblasti vlnových dĺžok 700 nanometrov až 1300 nanometrov, hlavne v oblasti od 700 nanometrov do 900 nanometrov a ich molárny absorpčný koeficient nie je menši ako 100 000.The above compounds, which may be contained in a fluorescent contrast agent emitting near-infrared radiation according to the present invention, exhibit near-infrared absorbance and fluorescence, i. in the wavelength range of 700 nanometers to 1300 nanometers, in particular in the region of 700 nanometers to 900 nanometers, and their molar absorption coefficient is not less than 100 000.
Zloženie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu nie je ničím obmedzené, pokiaľ toto činidlo zahrňuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (II) a/alebo ich z farmaceutického hľadiska prijateľné soli a pokiaľ obsahuje vo svojej štruktúre 3 alebo viac, výhodne 4 alebo viac sulfónových skupín. Uvedená zlúčenina alebo jej soľ môže byť v kontrastnom činidle podľa predmetného vynálezu obsiahnutá samotná alebo v zmesi s inými látkami.The composition of the near-infrared fluorescent contrast agent of the present invention is not limited as long as it comprises a compound of formula (I) or formula (II) and / or pharmaceutically acceptable salts thereof and contains 3 or more, preferably 4 or more sulfone groups. The compound or salt thereof may be included alone or in admixture with other agents in the contrast agent of the present invention.
Konkrétne kontrastné činidlo podľa predmetného vynálezu zahrňuje uvedenú zlúčeninu alebo uvedenú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú v rozpúšťadle, ako je injikovateľná destilovaná voda, fyziologický roztok, roztokIn particular, the contrast agent of the present invention comprises said compound or said compound suspended or dissolved in a solvent such as injectable distilled water, saline, solution
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Ringer a podobne. Pokiaľ je to nevyhnutné, môžu sa rovnako použiť z farmakologického hľadiska prijateľné prísady, ako je nosič, masťový základ a podobne. Tieto prísady obsahujú látky, ako je z farmakologického hľadiska prijateľný elektrolyt, pufor, povrchovo aktívne činidlo a látka na reguláciu osmotického tlaku a zlepšenie stability a rozpustnosti (napríklad cyklodextrín, lipozóm a podobne). Podľa predmetného vynálezu možno použiť rôzne prísady, ktoré sa bežne používajú v danej oblasti techniky. Pokiaľ je fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu určené na farmaceutické použitie, zahrňuje výhodne spôsob jeho výroby sterilizačný stupeň.Ringer and the like. If necessary, pharmacologically acceptable additives such as carrier, excipient and the like can also be used. These additives include substances such as pharmacologically acceptable electrolyte, buffer, surfactant, and an agent for regulating osmotic pressure and improving stability and solubility (e.g., cyclodextrin, liposome, and the like). Various additives commonly used in the art can be used in the present invention. If the fluorescent contrast agent emitting near-infrared radiation of the present invention is intended for pharmaceutical use, preferably the method for its manufacture comprises a sterilization step.
Kontrastné činidlo podľa predmetného vynálezu sa môže do živého tela podávať injekciami, sprejovaním alebo poťahovaním, intravenózne (žilou alebo tepnou), orálne, intraperitoneálne, perkutánne, subkutánne, intracysticky alebo intrabronchiálne. Výhodne sa činidlo podľa predmetného vynálezu podáva do krvných ciev vo forme vodného roztoku, emulzie alebo suspenzie.The contrast agent of the present invention can be administered to the living body by injection, spraying or coating, intravenously (vein or artery), orally, intraperitoneally, percutaneously, subcutaneously, intracystically or intrabronchially. Preferably, the agent of the present invention is administered to the blood vessels in the form of an aqueous solution, emulsion or suspension.
Veľkosť dávky fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu nie je nijako konkrétne obmedzená, pokiaľ daná dávka umožňuje detekciu miesta, kde predovšetkým má dôjsť k stanoveniu diagnózy. Daná dávka je vhodne upravená podľa druhu použitej zlúčeniny, ktorá vyžaruje žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, veku pacienta, telesnej hmotnosti pacienta a cieľového orgánu, ktorý sa má vyšetriť a podobne. Bežná veľkosť dávky zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne v rozmedzí od 0,5 do 20 mg/kg telesnej hmotnosti.The dose size of the near-infrared fluorescent contrast agent of the present invention is not particularly limited as long as the dose allows the location of the diagnosis to be determined in particular. The dose is suitably adjusted according to the kind of compound used that emits near-infrared radiation, the patient's age, the patient's body weight and the target organ to be examined, and the like. A typical dosage amount of a compound of the present invention is in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight, preferably in the range of 0.5 to 20 mg / kg body weight.
Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu sa môže vhodne použiť pre rôzne živočíchy, ktorými nie je človek. Forma podávania, spôsob podávania a veľkosť dávky sa v jednotlivých spôsoboch určí podľa telesnej hmotnosti a stavu jednotlivých zvierat.The near-infrared fluorescent contrast agent of the present invention can be suitably used for a variety of non-human animals. The form of administration, the route of administration and the dosage are determined by the body weight and condition of the individual animal in each route.
Ďalej sa zistilo, že hore uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu, hlavne potom zlúčenina všeobecného vzorca (II) podľaIt has further been found that the above compound of formula (I) of the present invention, in particular the compound of formula (II) of
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H predmetného vynálezu, obsahujúca vo svojej molekule 3 alebo viac, výhodne 4 alebo viac, sulfónových skupín, má sklon k výraznému hromadeniu v nádorových tkanivách. S využitím tejto vlastnosti je možné pomocou fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu špecificky zobrazovať nádorové tkanivo. Ďalej môžu niektoré zlúčeniny podľa predmetného vynálezu zostávať po dlhú dobu v krvných cievach a očakáva sa, že by mohli slúžiť ako dobré kontrastné činidlá pri angiografii.31952 / H of the present invention, containing 3 or more, preferably 4 or more, sulfone groups in its molecule, tends to accumulate significantly in tumor tissues. Using this property, tumor tissue can be specifically imaged using the near-infrared fluorescent contrast agent of the present invention. In addition, some of the compounds of the present invention may remain in blood vessels for a long time and are expected to serve as good contrast agents in angiography.
Spôsob fluorescenčného zobrazovania podľa predmetného vynálezu je charakteristický tým, že zahrňuje použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného Vynálezu. Tento spôsob sa vykonáva podľa už známych postupov, pričom je príslušne stanovený každý parameter, ako je vlnová dĺžka excitačného žiarenia a vlnová dĺžka fluorescenčného žiarenia, ktoré sa má detekovať, aby sa dosiahlo optimálne zobrazenie a vyhodnotenie, a to v závislosti od druhu podávaného fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti a v závislosti od cieľa podávania tohto činidla. Doba medzi podaním fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu určenému cieľu a počiatkom stanovenia fluorescenčným zobrazovaním podľa predmetného vynálezu sa odlišuje podľa druhu použitého fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu a podľa cieľa podávania. Tak napríklad pri použití činidla podľa predmetného vynálezu, ktoré zahrňuje zlúčeqinu všeobecného vzorca (I), na zobrazovanie nádoru, je dĺžka uvedeného intervalu od približne 4 hodín do približne 120 hodín od podania. V prípade použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je dĺžka uvedeného intervalu od približne 24 hodín do približne 120 hodín od podania. Pokiaľ je uvedený interval príliš krátky, je fluorescencia tak intenzívna, že nie je možné jasne rozlíšiť cieľové miesto od ostatných miest. Pokiaľ je naopak tento interval príliš dlhý, môže dôjsť k vylúčeniu uvedeného kontrastného činidla z tela. Pokiaľ je cieľom zobrazenie krvných ciev, je uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo všeobecnéhoThe fluorescence imaging method of the present invention is characterized in that it comprises the use of a near-infrared fluorescent contrast agent emitting radiation in the present invention. This method is carried out according to methods already known, each parameter, such as the excitation wavelength and the wavelength of the fluorescent radiation to be detected, is appropriately determined, depending on the type of fluorescent contrast administered. a near-infrared radiation emitting agent and depending on the target of administration. The time between the administration of the near-infrared fluorescent contrast agent of the present invention to the intended target and the start of the fluorescence imaging determination of the present invention varies according to the kind of near-infrared fluorescent contrast agent used and the target of administration. For example, when using an agent of the present invention which comprises a compound of formula (I) for tumor imaging, the duration of said interval is from about 4 hours to about 120 hours after administration. When a compound of formula (II) is used, the interval is from about 24 hours to about 120 hours after administration. If the interval is too short, the fluorescence is so intense that it is not possible to clearly distinguish the target site from the other sites. Conversely, if this interval is too long, the contrast agent may be expelled from the body. When the aim is to display blood vessels, the compound of formula (I) or formula (I) is indicated
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H vzorca (II) detekovaná okamžite po jej podaní alebo do približne 30 minút od podania.31952 / H of formula (II) detected immediately after administration or within about 30 minutes of administration.
Uvedený spôsob všeobecne zahrňuje nasledujúce stupne:Said method generally comprises the following steps:
Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu je podané cieľu detekcie a tento cieľ detekcie sa vystaví pôsobeniu excitačného žiarenia, ktoré vychádza z príslušného zdroja. Potom sa detekuje fluorescenčné žiarenie, vychádzajúce z fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu, ktoré bolo spôsobené uvedeným excitačným žiarením, pričom na túto detekciu sa používa fluorescenčný detektor.The near-infrared fluorescent fluorescent contrast agent of the present invention is administered to a detection target and is exposed to excitation radiation emanating from the respective source. Fluorescent radiation based on the near-infrared fluorescent contrast agent of the present invention caused by said excitation radiation is then detected using a fluorescent detector.
Vlnová dĺžka excitačného žiarenia sa mení podľa konkrétne použitého fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu. Táto vlnová dĺžka nie je nijako obmedzená, pokiaľ uvedená zlúčenina účinne vyžaruje fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti. Výhodne sa používa žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, ktoré má výbornú schopnosť prechádzať biologickým materiálom.The wavelength of the excitation radiation varies according to the particular near-infrared fluorescent contrast agent used in the present invention. This wavelength is not particularly limited so long as the compound effectively emits near-infrared fluorescence radiation. Preferably, near-infrared radiation is used, which has an excellent ability to pass biological material.
Vlnová dĺžka fluorescenčného žiarenia v blízkej infračervenej oblasti, ktorá sa má detekovať, sa rovnako mení podľa konkrétne použitého fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu. Všeobecne možno uviesť, že sa používa excitačné žiarenie s vlnovou dĺžkou 600 až 1000 nanometrov,The near-infrared wavelength wavelength to be detected also varies according to the particular near-infrared fluorescent contrast agent used in the present invention. In general, excitation radiation with a wavelength of 600 to 1000 nanometers is used,
I výhodne 700 až 850 nanometrov a detekuje sa fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti s vlnovou dĺžkou 700 až 1 000 nanometrov, výhodne 750 až 900 nanometrov. V tomto prípade je zdrojom excitačného žiarenia bežne používaný zdroj takého žiarenia, ako sú rôzne lasery (napr. iónový laser, farebný laser a polovodičový laser), halogénový svetelný zdroj, xenónový svetelný zdroj a podobne. V prípade potreby je kvôli dosiahnutiu optimálnej vlnovej dĺžky excitačného žiarenia možné použiť rôzne optické filtre. Podobne je možné fluorescenčné žiarenie detekovať pomocou rôznych optických filtrov,I preferably 700 to 850 nanometers, and near-infrared fluorescence radiation with a wavelength of 700 to 1000 nanometers, preferably 750 to 900 nanometers, is detected. In this case, the source of excitation radiation is a commonly used source of radiation such as various lasers (e.g., an ion laser, a color laser, and a semiconductor laser), a halogen light source, a xenon light source, and the like. If necessary, various optical filters can be used to achieve the optimal wavelength of the excitation radiation. Similarly, fluorescent radiation can be detected using various optical filters,
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H ktorých použitím dôjde k zachyteniu len fluorescenčného žiarenia vyžarovaného uvedeným fluorescenčným kontrastným činidlom.31952 / H, which use only to capture fluorescent radiation emitted by said fluorescent contrast agent.
Detekované fluorescenčné žiarenie je dátovo spracované vo forme fluorescenčnej informácie a použité na vytvorenie fluorescenčných obrazov, ktoré možno zaznamenávať. Uvedené fluorescenčné obrazy sú vytvorené vyžarovaním širokej oblasti, ktorá zahrňuje i cieľové tkanivo, detekovaním fluorescenčného žiarenia pomocou CCD kamery a spracovaním získanej fluorescenčnej informácie na zodpovedajúci obraz. Pri inom spôsobe je možné použiť optické zariadenie CT, ďalej je možné použiť endoskop alebo kameru na sledovanie očného pozadia.The detected fluorescent radiation is data processed in the form of fluorescent information and used to produce fluorescent images that can be recorded. Said fluorescent images are generated by radiating a wide area that includes the target tissue, detecting fluorescent radiation using a CCD camera, and processing the obtained fluorescent information into a corresponding image. In another method, an optical CT device can be used, an endoscope or an eye background camera can be used.
Spôsob fluorescenčného zobrazovania podľa predmetného vynálezu umožňuje vizualizáciu systemických ochorení, nádorov, krvných ciev a podobne bez toho, aby došlo k poškodeniu živého tela.The fluorescence imaging method of the present invention allows visualization of systemic diseases, tumors, blood vessels and the like without damaging the living body.
Predmetný vynález je detailnejšie vysvetlený pomocou príkladov a experimentálnych príkladov, ktoré sú uvedené v ďalšom texte a ktoré nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu. Čísla zlúčenín uvedené v týchto príkladoch a experimentálnych príkladoch zodpovedajú číslam zlúčenín, ktoré sú v tomto texte znázornené štruktúrnymi vzorcami.The present invention is explained in more detail by way of examples and experimental examples which are set forth below and are not intended to limit the scope of the invention in any way. The compound numbers given in these examples and experimental examples correspond to the compound numbers shown herein by the structural formulas.
Zlúčeninou, v ktorej je za číslom zlúčeniny uvedené označenie „draselná soľ,,, „vápenatá soľ,, alebo „pyridíniová soľ,, (napríklad zlúčenina (29) K soľ) sa chápe zlúčenina, ktorá je zhodná so zlúčeninou znázornenou ako číslo zlúčeniny (sodná soľ) s tým, že uvedeným protiiónom je namiesto sodného katiónu draselný katión, vápenatý katión alebo pyridíniový katión. Tak napríklad pojmom „zlúčenina (31) K soľ,, sa chápe zlúčenina, ktorá je zhodná so zlúčeninou (31) stým, že uvedeným protiiónom je namiesto sodíka draslík; pojmom „zlúčenina (31) Ca soľ,, sa chápe zlúčenina, ktorá je zhodná so zlúčeninou (31) s tým, že uvedeným protiiónom je namiesto sodíka vápnik; a pojmom „zlúčenina (31) pyridíniová soľ,, sa chápe zlúčenina, ktorá je zhodná so zlúčeninou (31) s tým, že uvedený protiiónom je namiesto sodíka pyridínium.A compound in which the compound number is designated "potassium salt", "calcium salt" or "pyridinium salt" (for example, compound (29) K salt) is a compound that is identical to the compound shown as compound number ( sodium salt), said counterion being a potassium cation, a calcium cation or a pyridinium cation instead of a sodium cation. For example, the term "compound (31) K salt" means a compound that is identical to compound (31) in that said counterion is potassium instead of sodium; the term "compound (31) Ca salt" means a compound that is identical to compound (31), with said counterion being calcium instead of sodium; and "compound (31) pyridinium salt" means a compound that is identical to compound (31), with said counterion being pyridinium instead of sodium.
Spôsoby syntézy zlúčenín, ktoré sú ako aktívna zložka prítomné voMethods for the synthesis of compounds which are present in the active ingredient
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H fluorescenčnom kontrastnom činidle vyžarujúcom žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu, sú opísané v nižšie uvedených príkladoch vyhotovenia predmetného vynálezu.The 31952 / H near-infrared fluorescence contrast agent of the present invention is described in the Examples below.
Nižšie opísané spôsoby syntézy väčšinou zahrňujú reakcie heterocyklických kvartérnych solí uvedených v tabuľke 1 a dianylových zlúčenín uvedených v tabuľkách 2 a 3.The synthesis methods described below mostly involve reactions of the heterocyclic quaternary salts listed in Table 1 and the dianyl compounds listed in Tables 2 and 3.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Tabuľka 1 Heterocyklické kvartérne soliTable 1 Heterocyclic quaternary salts
Označeniemark
Štruktúrny vzorec (registračné číslo v Chemical Abstracts (CA))Structural formula (Chemical Abstracts (CA) registration number)
Zdroj/spôsob syntézySource / method of synthesis
Q1Q1
(CH2)4SO3·(CH 2 ) 4 SO 3 ·
Rovnakým spôsobom ako Q2, zodpovedajúci derivát indolenínu reaguje s butánsulfónomIn the same manner as Q2, the corresponding indolenine derivative is reacted with butanesulfone
Q2 (138913-76-5)Q2 (138913-76-5)
JP-A 63-55544JP-A 63-55544
EP 251 282EP 251,282
Q3Q3
(76538-81-3)(76538-81-3)
JP-A 2-233 658JP-A 2-233,658
CA 114: 122053CA 114: 122053
(183272-36-8)(183272-36-8)
Rovnakým spôsobom ako Q3,.zodpovedajúci derivát indolenínu reaguje s kyselinou 2brómetánsulfónovouIn the same way as Q3, the corresponding indolenine derivative is reacted with 2-bromomethanesulfonic acid.
Tabuľka 2 Dianylové zlúčeniny-1Table 2 Dianyl compounds-1
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Tabuľka 3 Dianylové zlúčeniny-2Table 3 Dianyl compounds-2
PP 0Θ14-2002PP 0-14-2002
31952/H31952 / H
Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Na obrázkoch 1 až 4 sú fotografie ukazujúce fluorescenčné obrazy získané 24 hodín po podaní príslušnej zlúčeniny, ktorou bola A: indokyanínová zeleň (ICG) (5 mg/kg), B: NK-1967 (5 mg/kg), C: zlúčenina (29) (5 mg/kg) a D: zlúčenina (6) K soľ (5 mg/kg).Figures 1 to 4 are photographs showing fluorescence images obtained 24 hours after administration of the respective compound, which was A: Indo-cyanine green (ICG) (5 mg / kg), B: NK-1967 (5 mg / kg), 29) (5 mg / kg) and D: compound (6) K salt (5 mg / kg).
Na obrázku 5 je fotografia ukazujúca fluorescenčný obraz získaný 24 hodín po podaní zlúčeniny, ktorou bola E: zlúčenina (31) (5 mg/kg).Figure 5 is a photograph showing the fluorescence image obtained 24 hours after administration of compound E: compound (31) (5 mg / kg).
Na obrázkoch 6 až 9 sú fotografie ukazujúce fluorescenčné obrazy získané 20 sekúnd a 5 minút po podaní (5 mg/kg) príslušnej zlúčeniny, ktorou bola:Figures 6-9 are photographs showing fluorescent images obtained 20 seconds and 5 minutes after administration (5 mg / kg) of the respective compound, which was:
A: indokyanínová zeleň (ICG) (20 sekúnd po podaní),A: Indo-cyanine green (ICG) (20 seconds after administration)
B: indokyanínová zeleň (ICG) (5 minút po podaní),B: Indo-cyanine green (ICG) (5 minutes after administration)
C: zlúčenina (29) (20 sekúnd po podaní) aC: compound (29) (20 seconds after administration) a
D: zlúčenina (29) (5 minút po podaní).D: compound (29) (5 minutes after administration).
Na obrázku 10 je graf znázorňujúci koncentráciu príslušnej zlúčeniny vplazme po 0,5, 1, 4 a 24 hodinách od podania, kde na os y je vynesená koncentrácia (v mg/ml) príslušnej zlúčeniny pre každý časový okamih.Figure 10 is a graph depicting the plasma concentration of a particular compound at 0.5, 1, 4, and 24 hours after administration, where the y-axis is the concentration (in mg / ml) of the respective compound at each time point.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
V nasledujúcich príkladoch sú jednotlivé zlúčeniny označené kvôli lepšej prehľadnosti rovnako ako v tabuľke 1 až 3 (napr. A1, Q1 a podobne).In the following examples, the individual compounds are labeled for greater clarity as in Tables 1 to 3 (e.g., A1, Q1 and the like).
Príklad 1Example 1
Syntéza zlúčeniny (29)Compound Synthesis (29)
K 5 g heterocyklickej kvartérnej soli Q1 sa pridalo 100 ml metanolu, 25 ml N,N-dimetylformamidu, 5,6 ml trietylamínu, 1,83 g dianylovej zlúčeniny A1 a 3 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridalo 2,2 ml trietylamínu a 2 ml anhydridu kyseliny octovej a reakčná zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 2 g octanu sodného v 15 ml metanolu, výsledná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a odfiltrovali sa z nej vzniknuté kryštály, ktoré boli premyté malým množstvom metanolu. K 3,5 g získaných surových kryštálov sa kvôli ich rozpusteniu pridalo 20 ml vody. K roztoku sa pridal 1 g octanu sodného a 30 ml metanolu a zmes sa 1 hodinu miešala. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získali 3 g zlúčeniny (29).To 5 g of the heterocyclic quaternary salt Q1 was added 100 ml of methanol, 25 ml of N, N-dimethylformamide, 5.6 ml of triethylamine, 1.83 g of dianyl compound A1 and 3 ml of acetic anhydride, and this mixture was stirred at room temperature for 4 hours. . 2.2 ml of triethylamine and 2 ml of acetic anhydride were added to the mixture, and the reaction mixture was stirred for another 3 hours at room temperature. Insoluble material was filtered from the mixture and a solution of 2 g of sodium acetate in 15 ml of methanol was added to the filtrate, the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the crystals formed were filtered and washed with a little methanol. To 3.5 g of the obtained crude crystals, 20 ml of water was added to dissolve them. 1 g of sodium acetate and 30 ml of methanol were added to the obtained solution, and they were stirred for 1 hour. The resulting crystals were filtered off, washed with a little methanol and dried to give 3 g of compound (29).
Získaná zlúčenina (29) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto. Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 780 nanometrov.The obtained compound (29) turned yellow in a flame test. Maximum absorbance wavelength (H2O): 780 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 243 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 243 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 802 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H2O): 802 nanometers.
Meralo sa infračervené absorpčné spektrum získanej zlúčeniny (29), ktoré sa meralo v tablete bromidu draselného v infračervenom spektrometri s Fourierovou transformáciou (VALOR-III, výrobok firmy JASCO). Detekovali sa nižšie uvedené signály. Tvar spektra je zobrazený na obrázku 11.The infrared absorption spectrum of the obtained compound (29) was measured and measured in a potassium bromide tablet in a Fourier Transform Infrared Spectrometer (VALOR-III, manufactured by JASCO). The signals below were detected. The spectrum is shown in Figure 11.
IČ (< max (KBr)): 1414, 1086, 1037, 995, 889 cm’1.IR (ν max (KBr)): 1414, 1086, 1037, 995, 889 cm -1 .
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Príklad 2Example 2
Syntéza zlúčeniny (34)Compound Synthesis (34)
K 2,13 g heterocyklickej kvartérnej soli Q2 sa pridalo 20 ml metanolu, zmes sa ochladila na teplotu 10 °C a pridalo sa k nej 0,75 g dianylovej zlúčeniny A2, 4 ml trietylaminu a 2 ml anhydridu kyseliny octovej a výsledná zmes sa 20 minút miešala. Potom sa do zmesi pridali 2 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa miešala ďalšie 4 hodiny pri teplote 10 °C. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 2 g octanu sodného v malom množstve metanolu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a premyli malým množstvom metanolu. K získaným surovým kryštálom sa kvôli ich rozpusteniu pridalo 7 ml vody. K roztoku sa pridalo 7 ml metanolu, čím došlo k vyzrážaniu kryštálov. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 1,2 g zlúčeniny (34).To 2.13 g of the heterocyclic quaternary salt Q2 was added 20 ml of methanol, cooled to 10 ° C, 0.75 g of the dianyl compound A2, 4 ml of triethylamine and 2 ml of acetic anhydride were added thereto, and the resulting mixture was stirred for 20 min. minutes. Then 2 ml of acetic anhydride was added to the mixture, and the mixture was stirred for another 4 hours at 10 ° C. Insoluble material was filtered from the mixture and a solution of 2 g of sodium acetate in a small amount of methanol was added to the filtrate. The resulting crystals were filtered off and washed with a small amount of methanol. 7 ml of water were added to the obtained crude crystals to dissolve them. 7 ml of methanol were added to the solution to precipitate crystals. The resulting crystals were filtered off, washed with a little methanol and dried to give 1.2 g of compound (34).
Získaná zlúčenina (34) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.The obtained compound (34) turned yellow in a flame test.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 794 nanometrov.Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 794 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 176 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 176 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 812 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H 2 O): 812 nanometers.
Príklad 3Example 3
Syntéza zlúčeniny (6)Synthesis of compound (6)
K 9,5 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 50 ml metanolu, 7 ml trietylaminu, 3,1 g dianylovej zlúčeniny A3 a 3,9 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 7 hodín miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 5 g octanu sodného v malom množstve metanolu, výsledná zmes sa nechala stáť cez noc a odfiltrovali sa z nej vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa kvôli ich rozpusteniu pridalo 30 ml vody. K roztoku saTo 9.5 g of the heterocyclic quaternary salt Q3 was added 50 ml of methanol, 7 ml of triethylamine, 3.1 g of dianyl compound A3, and 3.9 ml of acetic anhydride, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Insoluble material was filtered from the mixture, and a solution of 5 g of sodium acetate in a small amount of methanol was added to the filtrate, the resulting mixture was allowed to stand overnight and the crystals formed were filtered and washed with a small amount of methanol. To the obtained crystals, 30 ml of water was added to dissolve them. To the solution is
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H pridali 2 g octanu sodného a 30 ml metanolu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získala zlúčenina (6).31952 / H was added 2 g sodium acetate and 30 ml methanol. The resulting crystals were filtered off, washed with a small amount of methanol and dried to give compound (6).
Príklad 4Example 4
Syntéza zlúčeniny (45)Compound synthesis (45)
K 4,8 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 50 ml metanolu, 4 ml trietylamínu, 1,7 g dianylovej zlúčeniny A4 a 2 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál, k filtrátu sa pridal roztok 4 g octanu sodného v malom množstve metanolu a odfiltrovali sa z nej vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa kvôli ich rozpusteniu pridalo 10 ml vody. K roztoku sa pridalo 10 ml metanolu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili na vzduchu, čím sa získalo 1,6 g zlúčeniny, ktorá bola rovnaká ako zlúčenina (45) s tým rozdielom, že substituentom metínovej zlúčeniny bol atóm chlóru (-CI) namiesto skupiny -SCH2CH2SO3Na.To 4.8 g of the heterocyclic quaternary salt Q3 was added 50 ml of methanol, 4 ml of triethylamine, 1.7 g of dianyl compound A4 and 2 ml of acetic anhydride, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Insoluble material was filtered from the mixture, a solution of 4 g of sodium acetate in a small amount of methanol was added to the filtrate, and the resulting crystals were filtered off and washed with a small amount of methanol. To the obtained crystals, 10 ml of water was added to dissolve them. To the solution was added 10 mL of methanol. The resulting crystals were filtered off, washed with a small amount of methanol and air-dried to give 1.6 g of the same compound as compound (45) except that the substituent of the methine compound was chlorine (-CI) instead of -SCH. 2 CH 2 SO 3 Na.
Hore uvedený stupeň sa zopakoval, čím sa získalo 4,2 g uvedenej zlúčeniny. K tejto zlúčenine sa pridalo 30 ml vody, 1,2 ml trietylamínu a 0,8 g 2merkaptoetán-sulfonátu sodného a výsledná zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 2 g octanu sodného v malom množstve vody a odfiltrovali sa z neho vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli 20 ml metanolu a usušili na vzduchu, čím sa získalo 2,3 g zlúčeniny (45).The above step was repeated to give 4.2 g of the title compound. 30 ml of water, 1.2 ml of triethylamine and 0.8 g of sodium 2-mercaptoethane sulfonate were added to this compound, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The insoluble material was filtered off and a solution of 2 g of sodium acetate in a small amount of water was added to the filtrate, and the resulting crystals were filtered off, washed with 20 ml of methanol and air dried to give 2.3 g of compound (45).
Získaná zlúčenina (45) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.The obtained compound (45) turned yellow in a flame test.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 815 nanometrov.Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 815 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 196 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 196 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 827 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H 2 O): 827 nanometers.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Príklad 5Example 5
Syntéza zlúčeniny (2)Compound Synthesis (2)
K 4,7 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 25 ml metanolu, 2,8 ml trietylamínu, 1,5 g dianylovej zlúčeniny A5 a 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridalo 3,5 ml trietylamínu a 1,5 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3,5 hodiny. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 3 g octanu sodného v malom množstve metanolu, táto zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a odfiltrovali sa z nej vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa kvôli ich rozpusteniu pridalo 15 ml vody. K roztoku sa pridalo 15 ml metanolu, vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získala zlúčenina (2).To 4.7 g of the heterocyclic quaternary salt Q3 was added 25 ml of methanol, 2.8 ml of triethylamine, 1.5 g of dianyl compound A5, and 2.4 ml of acetic anhydride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added 3.5 mL of triethylamine and 1.5 mL of acetic anhydride, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Insoluble material was filtered from the mixture and a solution of 3 g of sodium acetate in a small amount of methanol was added to the filtrate, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the crystals formed were filtered and washed with a small amount of methanol. To the obtained crystals, 15 ml of water was added to dissolve them. To the solution was added 15 mL of methanol, the formed crystals were filtered off, washed with a small amount of methanol and dried to give compound (2).
Príklad 6Example 6
Syntéza zlúčeniny (43)Compound Synthesis (43)
K 3,75 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 25 ml metanolu, 3,5 ml trietylamínu, 1,95 g dianylovej zlúčeniny A6 a 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 3,9 g octanu sodného v malom množstve metanolu, zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a odfiltrovali sa z nej vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa kvôli ich rozpusteniu pridalo 10 ml vody. K roztoku sa pridali 2 g octanu sodného a 10 ml metanolu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 1,8 g zlúčeniny (43).To 3.75 g of the heterocyclic quaternary salt Q3 were added 25 mL of methanol, 3.5 mL of triethylamine, 1.95 g of the dianyl compound A6, and 2.4 mL of acetic anhydride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble material was filtered from the mixture and a solution of 3.9 g sodium acetate in a small amount of methanol was added to the filtrate, the mixture was stirred for 1 hour at room temperature, and the crystals formed were filtered and washed with a small amount of methanol. To the obtained crystals, 10 ml of water was added to dissolve them. To the solution were added 2 g of sodium acetate and 10 ml of methanol. The formed crystals were filtered off, washed with a small amount of methanol and dried to give 1.8 g of compound (43).
Získaná zlúčenina (43) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.The obtained compound (43) turned yellow in a flame test.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 773 nanometrov.Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 773 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 204 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 204 000.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 789 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H2O): 789 nanometers.
Príklad 7Example 7
Syntéza zlúčeniny (4)Synthesis of compound (4)
K 3,5 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 20 ml metanolu, 3,5 ml trietylamínu, 1,2 g dianylovej zlúčeniny A7 a 1,9 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 10 hodín miešala pri teplote miestnosti a potom nechala stáť cez noc. Zmes sa miešala 5 hodín pri teplote 50 °C, pridali sa k nej 2 ml vody a zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál. K filtrátu sa pridal roztok 5 g octanu sodného v malom množstve metanolu, zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti a odfiltrovali sa z nej vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získala zlúčenina (4).To 3.5 g of the heterocyclic quaternary salt Q3 was added 20 ml of methanol, 3.5 ml of triethylamine, 1.2 g of dianyl compound A7 and 1.9 ml of acetic anhydride, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours and then allowed to stand. during the night. The mixture was stirred at 50 ° C for 5 hours, water (2 ml) was added and insoluble material was filtered off. A solution of 5 g of sodium acetate in a small amount of methanol was added to the filtrate, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the resulting crystals were filtered, washed with a small amount of methanol and dried to give compound (4).
Príklad 8Example 8
Syntéza zlúčeniny (31)Compound synthesis (31)
K 3,5 g heterocyklickej kvartérnej soli Q4 sa postupne za neustáleho miešania pridalo 35 ml metanolu, 3,5 ml trietylamínu, 2 ml anhydridu kyseliny octovej a 1,8 g dianylovej zlúčeniny A2 a táto zmes sa ďalej miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridali 2 ml anhydridu kyseliny octovej a 5 hodín sa miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 4 g octanu sodného v malom množstve metanolu a odfiltrovali sa z neho vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa kvôli ich rozpusteniu pridalo 10 ml vody. K roztoku sa pridalo 10 ml metanolu a zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 1,3 g zlúčeniny (31).35 ml of methanol, 3.5 ml of triethylamine, 2 ml of acetic anhydride and 1.8 g of dianyl compound A2 were gradually added to 3.5 g of the heterocyclic quaternary salt Q4, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. To the mixture was added 2 mL of acetic anhydride and stirred at room temperature for 5 hours. Insoluble material was filtered from the mixture, and a solution of 4 g of sodium acetate in a small amount of methanol was added to the filtrate, and the crystals formed therefrom were filtered and washed with a small amount of methanol. To the obtained crystals, 10 ml of water was added to dissolve them. To the solution was added 10 mL of methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The formed crystals were filtered off, washed with a small amount of methanol and dried, yielding 1.3 g of compound (31).
Získaná zlúčenina (31) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto. Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 755 nanometrov.The obtained compound (31) turned yellow in a flame test. Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 755 nanometers.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 228 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 228 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 774 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H 2 O): 774 nanometers.
Meralo sa infračervené absorpčné spektrum získanej zlúčeniny (31), ktoré sa meralo v tablete bromidu draselného v infračervenom spektrometri s Fourierovou transformáciou (VALOR-III, výrobok firmy JASCO). Detekovali sa nižšie uvedené signály. Tvar spektra je zobrazený na obrázku 12.The infrared absorption spectrum of the obtained compound (31) was measured in a potassium bromide tablet in a Fourier Transform Infrared Spectrometer (VALOR-III, manufactured by JASCO). The signals below were detected. The shape of the spectrum is shown in Figure 12.
IČ (< max (KBr)): 1518, 1183, 1149, 1111, 995 cm'1.IR (ν max (KBr)): 1518, 1183, 1149, 1111, 995 cm -1 .
Príklad 9Example 9
Syntéza zlúčeniny (41)Compound Synthesis (41)
K 12 g heterocyklickej kvartérnej soli Q1 sa pridalo 120 ml metanolu, 13,6 ml trietylamínu, 4,4 g dianylovej zlúčeniny A8 a 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa miešala 30 minút. K zmesi sa pridalo 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej, 1,5 hodiny sa miešala a potom sa k nej pridalo ďalších 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej a miešala sa 6 hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridal ďalší 1 g heterocyklickej kvartérnej soli Q1, 3 ml trietylamínu a 3 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny pri teplote miestnosti a následne nechala stáť cez noc. K zmesi sa pridalo 5 g octanu sodného a vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a premyli malým množstvom metanolu. K získaným surovým kryštálom sa pridalo 200 ml vody a odfiltroval sa nerozpustný materiál. Kfiltrátu sa pridalo 10 g octanu sodného a odfiltrovali sa z neho vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa pridalo 200 ml vody a 10 ml trietylamínu a roztok 10 g octanu sodného v 100 ml metanolu, čím došlo postupne k rozpusteniu a opätovnému vyzrážaniu kryštálov. Tento stupeň sa dvakrát opakoval. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 9,7 g zlúčeniny (41).To 12 g of the heterocyclic quaternary salt Q1 was added 120 ml of methanol, 13.6 ml of triethylamine, 4.4 g of dianyl compound A8 and 2.4 ml of acetic anhydride, and the mixture was stirred for 30 minutes. 2.4 ml of acetic anhydride was added to the mixture, stirred for 1.5 hours, then another 2.4 ml of acetic anhydride was added thereto, and stirred at room temperature for 6 hours. An additional 1 g of the heterocyclic quaternary salt Q1, 3 ml of triethylamine and 3 ml of acetic anhydride was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for another 2 hours at room temperature and then left to stand overnight. To the mixture was added 5 g of sodium acetate and the resulting crystals were filtered off and washed with a small amount of methanol. 200 ml of water were added to the obtained crude crystals and the insoluble material was filtered off. 10 g of sodium acetate were added to the filtrate and the resulting crystals were filtered and washed with a small amount of methanol. To the obtained crystals were added 200 ml of water and 10 ml of triethylamine and a solution of 10 g of sodium acetate in 100 ml of methanol, whereupon the crystals gradually dissolved and re-precipitated. This step was repeated twice. The formed crystals were filtered off, washed with a little methanol and dried to give 9.7 g of compound (41).
Získaná zlúčenina (41) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.The obtained compound (41) turned yellow in a flame test.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 811 nanometrov.Maximum absorbance wavelength (H2O): 811 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 230 000.Molar absorption coefficient (H2O): 230 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 822 nanometrov. ,Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H2O): 822 nanometers. .
Príklad 10Example 10
Syntéza zlúčeniny (3)Synthesis of compound (3)
Zlúčenina (3) sa získala reakciou heterocyklickej kvartérnej soli Q3 so zodpovedajúcou dianylovou zlúčeninou spôsobom opísaným v príklade 5.Compound (3) was obtained by reacting the heterocyclic quaternary salt Q3 with the corresponding dianyl compound as described in Example 5.
Príklad 11Example 11
Rovnakým spôsobom ako pri syntéze zlúčeniny (29) v príklade 1, avšak s tým, že namiesto 2 g octanu sodného sa použili 2 g octanu draselného, sa pripravila zlúčenina zhodná so zlúčeninou (29) až na to, že protiiónom bol namiesto sodného katiónu draselný katión. V ďalšom texte sa táto zlúčenina označovala ako zlúčenina (29) K soľ.In the same manner as in the synthesis of compound (29) in Example 1, except that 2 g of potassium acetate was used instead of 2 g of sodium acetate, a compound identical to compound (29) was prepared except that the counterion was potassium sodium cation cation. In the following, this compound was referred to as (29) K salt.
Získaná zlúčenina (29) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.The obtained compound (29) K salt stained a flame of a purple-violet color in a flame test.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 780 nanometrov.Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 780 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 254 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 254 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 800 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H2O): 800 nanometers.
Doteraz opísané spôsoby syntézy ostatných zlúčenín sa upravili spôsobom opísaným v tomto príklade, takže sa získali všetky predchádzajúce zlúčeniny, v ktorých bol sodný protiión nahradený draselným protiiónom.The methods of synthesis of the other compounds described so far have been modified as described in this example to give all the previous compounds in which the sodium counterion has been replaced by a potassium counterion.
Tieto zlúčeniny obsahujúce draselný protiión sú od hore uvedených zlúčenín odlíšené pridaním označenia „K soľ,, za zodpovedajúce čísloThese potassium counterion containing compounds are distinguished from the above compounds by the addition of the designation "K salt" after the corresponding number
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H zlúčeniny.31952 / H compounds.
Príklad 12Example 12
Rovnakým spôsobom ako v príklade 11 sa pripravila zlúčenina (6) K soľ.In the same manner as in Example 11, compound (6) K salt was prepared.
Získaná zlúčenina (6) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.The obtained compound (6) K salt stained the flame to a purple-violet color in a flame test.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 788 nanometrov.Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 788 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 226 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 226 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 806 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H 2 O): 806 nanometers.
Príklad 13Example 13
Rovnakým spôsobom ako v príklade 11 sa pripravila zlúčenina (2) K soľ.In the same manner as in Example 11, compound (2) K salt was prepared.
Získaná zlúčenina (2) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.The obtained compound (2) K salt stained a flame of a purple-violet color in a flame test.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 743 nanometrov.Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 743 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 266 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 266 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 762 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H 2 O): 762 nanometers.
Príklad 14Example 14
Rovnakým spôsobom ako v príklade 11 sa pripravila zlúčenina (4) K soľ.In the same manner as in Example 11, compound (4) K salt was prepared.
Získaná zlúčenina (4) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.The obtained compound (4) K salt stained a flame of a purple-violet color in a flame test.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 753 nanometrov.Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 753 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 212 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 212 000.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 767 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H 2 O): 767 nanometers.
Príklad 15Example 15
Rovnakým spôsobom ako v príklade 11 sa pripravila zlúčenina (3) K soľ. Získaná zlúčenina (3) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.In the same manner as in Example 11, compound (3) K salt was prepared. The obtained compound (3) K salt stained the flame to a purple-violet color in a flame test.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 751 nanometrov.Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 751 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 241 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 241 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 767 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H 2 O): 767 nanometers.
Príklad 16 mg zlúčeniny (6) K soli sa rozpustilo v malom množstve vody a nechalo prejsť cez iónomeničovú živicu, čím došlo k výmene draslíka v uvedenej zlúčenine (6) K soli za protón. K tomuto produktu sa pridal nasýtený roztok octanu sodného v metanole, čím došlo k vyzrážaniu kryštálov. Tento postup sa dvakrát opakoval. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 32 mg zlúčeniny (6).Example 16 mg of compound (6) K salt was dissolved in a small amount of water and passed through an ion exchange resin to exchange potassium in said compound (6) K salt for a proton. To this product was added a saturated solution of sodium acetate in methanol to precipitate crystals. This procedure was repeated twice. The formed crystals were filtered off, washed with a little methanol and dried to give 32 mg of compound (6).
Získaná zlúčenina (6) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.The obtained compound (6) turned yellow in the flame test.
Meralo sa infračervené absorpčné spektrum získanej zlúčeniny (6), ktoré sa meralo v tablete bromidu draselného v infračervenom spektrometri s Fourierovou transformáciou (VALOR-III, výrobok firmy JASCO). Detekovali sa nižšie uvedené signály. Tvar spektra je zobrazený na obrázku 13.The infrared absorption spectrum of the obtained compound (6) was measured, which was measured in a potassium bromide tablet in a Fourier transform infrared spectrometer (VALOR-III, manufactured by JASCO). The signals below were detected. The spectrum is shown in Figure 13.
IČ (< max (KBr)): 1395, 1372, 1188, 1102, 1020 cm’1.IR (ν max (KBr)): 1395, 1372, 1188, 1102, 1020 cm -1 .
Príklad 17Example 17
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Syntéza zlúčeniny (54)Compound Synthesis (54)
K 3,5 g heterocyklickej kvartérnej soli Q4 sa postupne za neustáleho miešania pridalo 20 ml metanolu, 3,5 ml trietylamínu, 2 ml anhydridu kyseliny octovej a 1,4 g dianylovej zlúčeniny A1 a táto zmes sa ďalej miešala 20 minút. K zmesi sa pridal 1 ml anhydridu kyseliny octovej a 1,5 hodiny sa miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál, k filtrátu sa pridal roztok 4 g octanu sodného v malom množstve metanolu a odfiltrovali sa z neho vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. Získané kryštály sa rozpustili v malom množstve vody. Roztok sa potom zriedil 10 ml metanolu a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 1,5 g zlúčeniny (54).20 ml of methanol, 3.5 ml of triethylamine, 2 ml of acetic anhydride and 1.4 g of dianyl compound A1 were gradually added to 3.5 g of the heterocyclic quaternary salt Q4, and the mixture was further stirred for 20 minutes. 1 ml of acetic anhydride was added to the mixture and stirred at room temperature for 1.5 hours. Insoluble material was filtered from the mixture, a solution of 4 g of sodium acetate in a small amount of methanol was added to the filtrate, and the crystals formed therefrom were filtered and washed with a small amount of methanol. The obtained crystals were dissolved in a small amount of water. The solution was then diluted with 10 mL of methanol and stirred for 1 hour at room temperature. The formed crystals were filtered off, washed with a little methanol and dried to give 1.5 g of compound (54).
Získaná zlúčenina (54) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto. Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 743 nanometrov.The obtained compound (54) turned yellow in a flame test. Maximum absorbance wavelength (H 2 O): 743 nanometers.
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 244 000.Molar absorption coefficient (H 2 O): 244 000.
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 766 nanometrov.Maximum wavelength of radiated fluorescent radiation (H 2 O): 766 nanometers.
Meralo sa infračervené absorpčné spektrum získanej zlúčeniny (54), ktoré sa meralo v tablete bromidu draselného v infračervenom spektrometri s Fourierovou transformáciou (VALOR-III, výrobok firmy JASCO). Detekovali sa nižšie uvedené signály. Tvar spektra je zobrazený na obrázku 14.The infrared absorption spectrum of the obtained compound (54) was measured, which was measured in a potassium bromide tablet in a Fourier transform infrared spectrometer (VALOR-III, manufactured by JASCO). The signals below were detected. The spectrum is shown in Figure 14.
IČ (< max (KBr)): 1511, 1421, 1099, 1004, 926 cm'1.IR (ν max (KBr)): 1511, 1421, 1099, 1004, 926 cm -1 .
Experimentálny príklad 1Experimental Example 1
Stanovili sa rozdeľovacie koeficienty (log Po/w) pre systém nbutanol/voda, a to pre zlúčeninu (29), zlúčeninu (43), zlúčeninu (45), zlúčeninu (31), zlúčeninu (3) K soľ, zlúčeninu (11) (dostupnú od spoločnosti NipponPartition coefficients (log Po / w) for n-butanol / water were determined for compound (29), compound (43), compound (45), compound (31), compound (3) K salt, compound (11) (available from Nippon
Kankoh-Shikiso Kenkyusho CO., LTD pod označením NK-3261), zlúčeninu (6)Kankoh-Shikiso Kenkyusho CO., LTD (NK-3261), Compound (6)
K soľ, zlúčeninu (2) K soľ, zlúčeninu (4) K soľ, zlúčeninu (34) a pre zlúčeninuK salt, compound (2) K salt, compound (4) K salt, compound (34) and for compound
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H (54).31952 / H (54).
Ako porovnávacia zlúčenina sa použila zlúčenina označená ako NK1967 (dostupná od spoločnosti Nippon Kankoh-Shikiso Kenkyusho CO., LTD) a indokyanínová zeleň (ICG) (dostupná od spoločnosti Tokyo Kasei Kogyo) obsahujúca vo svojej štruktúre len dve sulfónové skupiny. Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4.As reference compound, NK1967 (available from Nippon Kankoh-Shikiso Kenkyusho CO., LTD) and Indo-Cyanine Green (ICG) (available from Tokyo Kasei Kogyo) containing only two sulfone groups were used. The results obtained are summarized in Table 4.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Tabuľka 4Table 4
Experimentálny príklad 2Experimental Example 2
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Test fluorescenčného zobrazovania (1)Fluorescence Imaging Test (1)
Kúsky nádorového tkaniva z myšieho karcinómu čriev (črevný karcinóm 26) sa podkožné transplantovali do ľavého prsníka holej myši BALB/c (ktorá mala 5 týždňov, získaná od spoločnosti Clea Japan, Inc.). Po desiatich dňoch, kedy nádor narástol na priemer približne 8 mm, sa myši podrobili uvedenému testu.Tumor tissue pieces from mouse intestinal carcinoma (intestinal carcinoma 26) were transplanted subcutaneously into the left breast of nude BALB / c nude mice (which was 5 weeks old, obtained from Clea Japan, Inc.). After ten days when the tumor grew to a diameter of approximately 8 mm, the mice were subjected to the above test.
Ako zdroj žiarenia vyvolávajúceho fluorescenčné žiarenie sa použil titánový zafírový laser. Testované myši sa jednotne vystavili laserovému žiareniu s použitím svetelného vodiča kruhového typu (dostupného od spoločnosti Sumita Optical Glass Co.), v ktorom nedochádzalo k väčšiemu ako 10 % rozptylu žiarenia. Výkon žiarenia sa nastavil tak, že jeho hodnota v blízkosti povrchu kože myši bola približne 40 μ\Λ//αη2. Fluorescenčné žiarenie sa excitovalo pri maximálnej excitačnej vlnovej dĺžke každej zlúčeniny a fluorescenčné žiarenie vyžarované z myši sa detekovalo a fotografovalo cez optický filter zachytávajúci krátkovlnné žiarenie (IR84, IR86, IR88, Fuji Photo Film CO., LTD). CCD kamerou (C4880, Hamamatsu Photonics, K. K.). Uvedené optické filtre sa zvolili tak, aby sa vždy zhodovali s excitačnou vlnovou dĺžkou konkrétnej zlúčeniny. Doba ožarovania sa nastavila v závislosti od intenzity fluorescencie každej zlúčeniny.A titanium sapphire laser was used as the source of the fluorescent-inducing radiation. Test mice were uniformly exposed to laser radiation using a circular type light guide (available from Sumita Optical Glass Co.) with no more than 10% radiation scattering. The radiation power was adjusted so that its value near the mouse skin surface was approximately 40 μ \ \ // αη 2 . Fluorescent radiation was excited at the maximum excitation wavelength of each compound and fluorescent radiation emitted from the mouse was detected and photographed through an optical filter capturing shortwave radiation (IR84, IR86, IR88, Fuji Photo Film CO., LTD). CCD camera (C4880, Hamamatsu Photonics, KK). Said optical filters were chosen to always coincide with the excitation wavelength of a particular compound. The irradiation time was set depending on the fluorescence intensity of each compound.
Pri teste sa použili nasledujúce zlúčeniny podľa predmetného vynálezu: zlúčenina (29), zlúčenina (31) a zlúčenina (6) K soľ. A ako porovnávacia zlúčenina sa použila zlúčenina NK-1967 a indokyanínová zeleň (ICG), ktoré vo svojej štruktúre obsahovali len dve sulfónové skupiny. Každá z testovaných zlúčenín sa rozpustila v destilovanej vode tak, aby koncentrácia vzniknutého roztoku bola 0,5 mg/ml a podala sa myši chvostovou žilou. Veľkosť dávky bola v prípade zlúčeniny (31), zlúčeniny (6) K soli, zlúčeniny NK-1967 a indokyanínovej zelene (ICG) 5,0 mg/kg a v prípade zlúčeniny (29) 0,5 mg/kg. Po uplynutí 24 hodín od podania uvedených zlúčenín sa myši uspali dietyléterom a vyfotografovali fluorescenčné obrazy celých tiel jednotlivých myší. Získané výsledky sú zobrazené na obrázkoch 1 až 5.The following compounds of the present invention were used in the assay: compound (29), compound (31) and compound (6) K salt. And NK-1967 and indocyanine green (ICG), which contained only two sulfone groups in their structure, were used as a comparative compound. Each of the test compounds was dissolved in distilled water such that the concentration of the resulting solution was 0.5 mg / ml and administered to the mouse via the tail vein. The dose size for compound (31), compound (6) K salt, compound NK-1967 and indocyanine green (ICG) was 5.0 mg / kg and for compound (29) 0.5 mg / kg. 24 hours after the administration of the compounds, the mice were anesthetized with diethyl ether and photographed fluorescent images of whole bodies of individual mice. The results obtained are shown in Figures 1 to 5.
Pri použití zlúčeniny (29), ktorá mala benzotrikarbokyanínovú štruktúru aUsing compound (29) having a benzotricarbocyanine structure and a
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H obsahovala vo svojej štruktúre šesť sulfónových skupín a zlúčeniny (6) K soli a zlúčeniny (31), ktoré obe mali trikarbokyanínovú štruktúru a obsahovali vo svojej štruktúre štyri sulfónové skupiny, sa získali zreteľne jasnejšie obrazy nádoru v porovnaní s porovnávacími zlúčeninami (NK-1967, ktorá mala benzotrikarbokyanínovú štruktúru, a indokyanínovou zeleňou (ICG), ktorá mala trikarbokyanínovú štruktúru), ktoré obsahovali vo svojej štruktúre dve sulfónové skupiny. Hlavne pri použití zlúčeniny (29) bolo možné jasne odlíšiť nádor od ostatného tkaniva, a to i pri podaní nízkej dávky a táto zlúčenina sa teda označila ako obzvlášť účinná.31952 / H contained six sulfone groups in its structure and compounds (6) K salts and compounds (31), both having a tricarbocyanine structure and containing four sulfone groups in their structure, yielded distinctly clear tumor images compared to comparative compounds (NK -1967, which had a benzotricarbocyanine structure, and an Indo-cyanine green (ICG), which had a tricarbocyanine structure), which contained two sulfone groups in their structure. Especially when compound (29) was used, it was possible to clearly distinguish the tumor from other tissue, even when administered at a low dose, and was thus found to be particularly effective.
Experimentálny príklad 3Experimental Example 3
Test fluorescenčného zobrazovania (2)Fluorescence Imaging Test (2)
Pri tomto teste sa opäť použili holé myši a zlúčenina (29) podľa predmetného vynálezu a porovnávacia zlúčenina, ktorou bola indokyanínová zeleň (ICG). Uvedené zlúčeniny sa intravenózne injektovali chvostovou žilou myšiam, ktoré boli pod neustálym vplyvom sevofluránovej inhalačnej anestézie, pričom veľkosť dávky jednotlivých zlúčenín bola 5,0 mg/kg. V rovnakom okamihu sa začalo s občasným fotografovaním fluorescenčných obrazov. Aby bolo možné fotografovať fluorescenčné obrazy, myši sa vystavili excitačnému laserovému žiareniu a fluorescenčné žiarenie sa extrahovalo pomocou optického filtra, pričom doba ožarovania bola 1 sekunda. Po 20 sekundách od podania uvedených zlúčenín už došlo k zreteľnému zobrazeniu krvných ciev. Fluorescenčné obrazy sa fotografovali až do uplynutia 5 minút od podania jednotlivých zlúčenín. Na obrázkoch 6 až 9 sú zobrazené fluorescenčné obrazy celých tiel myší 20 sekúnd a 5 minút po podaní jednotlivých zlúčenín.Again, nude mice and compound (29) of the present invention and a comparative compound which was an Indo-Cyanine Green (ICG) were used in this assay. The compounds were intravenously injected via the tail vein in mice under constant influence of sevoflurane inhalation anesthesia with a dose of 5.0 mg / kg of the individual compounds. At the same time, occasional photography of fluorescent images began. In order to photograph fluorescent images, mice were exposed to excitatory laser radiation and the fluorescent radiation was extracted using an optical filter with a radiation time of 1 second. There was a clear visualization of the blood vessels 20 seconds after the administration of the compounds. Fluorescent images were photographed until 5 minutes after administration of the individual compounds. In Figures 6 to 9, fluorescent images of whole carcasses of mice are shown 20 seconds and 5 minutes after administration of the individual compounds.
V prípade použitia indokyanínovej zelene (ICG) už nebolo možné po 5 minútach od podania kontrastne zobraziť krvné cievy, zatiaľ čo v prípade použitia zlúčeniny (29) bolo možné zobrazovať krvné cievy dlhšie ako v prípade použitia indokyanínovej zelene (ICG).In the case of indocyanine green (ICG), blood vessels could no longer be contrasted by 5 minutes after administration, whereas with compound (29), blood vessels could be displayed longer than with indocyanine green (ICG).
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Experimentálny príklad 4Experimental Example 4
Doba zotrvania jednotlivých zlúčenín v krvných cievachThe residence time of the individual compounds in the blood vessels
Rovnakým spôsobom ako v experimentálnom príklade 2 sa kúsky nádorového tkaniva transplantovali myšiam CDFt (5 týždňov staré samice,In the same way as in Experimental Example 2, pieces of tumor tissue were transplanted into CDFt mice (5 weeks old female,
I získané od spoločnosti Japan SLC, Inc.) a po približne 2 týždňoch, kedy sa priemer nádoru zväčšil na približne 1 cm, sa myši podrobili testu.I obtained from Japan SLC, Inc.) and after approximately 2 weeks, when the tumor diameter increased to approximately 1 cm, the mice were tested.
Pri teste sa použili nasledujúce zlúčeniny podľa predmetného vynálezu: zlúčenina (29) K soľ a zlúčenina (41) K soľ, ktoré mali benzotrikarbokyanínovú štruktúru a obsahovali vo svojej štruktúre 6 sulfónových skupín; zlúčenina (6) K soľ, zlúčenina (4) K soľ, zlúčenina (45) K soľ, zlúčenina (31), zlúčenina (31) K soľ, zlúčenina (3) K soľ, zlúčenina (2) K soľ, zlúčenina (43) K soľ a zlúčenina (11), ktoré mali trikarbokyanínovú štruktúru a obsahovali vo svojej štruktúre 4 až 5 sulfónových skupín. Ďalej sa pri tomto teste použila ako porovnávacia zlúčenina indokyanínová zeleň (ICG) a zlúčenina NK-1967. Každá testovaná zlúčenina bola pred použitím rozpustená v destilovanej vode tak, aby jej výsledná koncentrácia v roztoku bola 0,5 mg/ml. Jednotlivé roztoky boli uvedeným myšiam podávané chvostovou žilou, pričom veľkosť dávky každej zlúčeniny bola 5,0 mg/kg. Jednotlivým myšiam sa 0,5, 1, 4 a 24 hodín po podaní uvedených zlúčenín odobrala krv, z ktorej sa odstredením získala plazma.The following compounds of the present invention were used in the assay: compound (29) K salt and compound (41) K salt, which had a benzotricarbocyanine structure and contained 6 sulfone groups in their structure; compound (6) K salt, compound (4) K salt, compound (45) K salt, compound (31), compound (31) K salt, compound (3) K salt, compound (2) K salt, compound (43) K salt and compound (11) having a tricarbocyanine structure and containing 4 to 5 sulfone groups in their structure. Furthermore, indocyanine green (ICG) and NK-1967 were used as reference compounds in this assay. Each test compound was dissolved in distilled water prior to use to give a final solution concentration of 0.5 mg / ml. Individual solutions were administered via the tail vein to the mice, the dose of each compound being 5.0 mg / kg. Blood was collected from individual mice at 0.5, 1, 4 and 24 hours after the administration of the compounds and centrifuged to obtain plasma.
Intenzita fluorescencie plazmy sa merala fluorescenčným spektrometrom (typ RF 5300 PC, výrobca SHIMADZU CORPORATION). Pre každú zlúčeninu sa zostavila kalibračná krivka, ktorej pomocou sa vypočítali koncentrácie jednotlivých zlúčenín v plazme. Získané výsledky sú zobrazené na obrázku 10.Plasma fluorescence intensity was measured with a fluorescence spectrometer (type RF 5300 PC, manufactured by SHIMADZU CORPORATION). A calibration curve was generated for each compound to calculate the plasma concentrations of the individual compounds. The results obtained are shown in Figure 10.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predmetného vynálezu zostávali v plazme vo zvýšenej koncentrácii dlhšie.The compounds of the present invention were found to remain in the plasma at an increased concentration for longer.
Experimentálny príklad 5Experimental Example 5
Akútna toxicitaAcute toxicity
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Študovalo sa zníženie toxicity zlúčenín zavedením sultánových skupín do ich štruktúr a zníženie toxicity premenou uvedených zlúčenín na ich sodné soli.The toxicity of the compounds was studied by introducing the sultan groups into their structures and reducing the toxicity by converting said compounds to their sodium salts.
Testovali sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 5.Compounds listed in Table 5 were tested.
Každá testovaná zlúčenina sa rozpustila v destilovanej vode za vzniku roztoku, ktorý sa za plného vedomia intravenózne injektoval chvostovou žilou myšiam. V priebehu troch dní po podaní jednotlivých roztokov sa myši sledovali a stanovila sa akútna toxicita jednotlivých zlúčenín (LD50 (mg/kg telesnej hmotnosti)). Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.Each test compound was dissolved in distilled water to form a solution which was injected intravenously into the tail vein of mice in full consciousness. Within three days after administration of the individual solutions, the mice were monitored and the acute toxicity of the individual compounds was determined (LD 50 (mg / kg body weight)). The results obtained are summarized in Table 5.
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H31952 / H
Tabuľka 5Table 5
Zo zistených výsledkov vyplýva, že zvýšením počtu sulfónových skupín obsiahnutých v štruktúre jednotlivých zlúčenín alebo prevedením na zodpovedajúce sodné soli dochádzalo k výraznému zníženiu akútnej toxicity.The results indicate that acute toxicity was significantly reduced by increasing the number of sulfone groups contained in the structure of each compound or by converting it to the corresponding sodium salts.
Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu je excitované excitačnýmThe fluorescent contrast agent emitting near-infrared radiation according to the present invention is excited by excitation
PP 0814-2002PP 0814-2002
31952/H žiarením a vyžaruje fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, ktoré veľmi ľahko prechádza cez biologické tkanivo, čím sa umožní detekcia lézií v hlbokých častiach živého tela. Ďalej je kontrastné činidlo podľa predmetného vynálezu veľmi dobre rozpustné vo vode a je veľmi málo toxické, takže je možné ho použiť bez nebezpečenstva pre skúmaný objekt.31952 / H radiation and emits fluorescence radiation in the near infrared region, which passes very easily through biological tissue, thereby allowing the detection of lesions in the deep parts of the living body. Furthermore, the contrast agent of the present invention is very well soluble in water and is very toxic, so that it can be used without danger to the object of interest.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1999/009959 WO2001043781A1 (en) | 1999-12-15 | 1999-12-15 | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8142002A3 true SK8142002A3 (en) | 2002-12-03 |
Family
ID=8167530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK814-2002A SK8142002A3 (en) | 1999-12-15 | 1999-12-15 | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1237583A1 (en) |
| JP (1) | JP2003517025A (en) |
| KR (1) | KR20020082207A (en) |
| CN (1) | CN1217701C (en) |
| AU (1) | AU2097500A (en) |
| BG (1) | BG106822A (en) |
| BR (1) | BR9917587A (en) |
| CA (1) | CA2394539C (en) |
| EA (1) | EA200200635A1 (en) |
| EE (1) | EE200200321A (en) |
| HU (1) | HUP0204024A2 (en) |
| IL (1) | IL149798A0 (en) |
| MX (1) | MXPA02005806A (en) |
| NO (1) | NO328630B1 (en) |
| PL (1) | PL355891A1 (en) |
| SK (1) | SK8142002A3 (en) |
| TR (1) | TR200201567T2 (en) |
| WO (1) | WO2001043781A1 (en) |
| YU (1) | YU44402A (en) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7682602B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-03-23 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Near-infrared fluorescent contrast medium |
| JP2005220045A (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | Fluorescent contrast agent |
| JP5074044B2 (en) | 2007-01-18 | 2012-11-14 | オリンパス株式会社 | Fluorescence observation apparatus and method of operating fluorescence observation apparatus |
| US8344158B2 (en) * | 2007-08-15 | 2013-01-01 | Washington University | Fluorescent polymethine cyanine dyes |
| US20090214436A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Washington University | Dichromic fluorescent compounds |
| EP2470887B1 (en) | 2009-08-28 | 2020-03-11 | VisEn Medical, Inc. | Systems for tomographic imaging in diffuse media using a hybrid inversion technique |
| JP2011046663A (en) | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | Near infrared fluorescent imaging agent |
| CN102781307B (en) | 2009-09-22 | 2016-01-20 | 文森医学公司 | For the system and method for the virtual refractive index match of diffusive medium |
| JP2013517067A (en) * | 2010-01-14 | 2013-05-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Devices, systems, and methods for detecting, reducing, and blocking the entry of inflammatory mediators into breast ducts |
| GB201010878D0 (en) | 2010-06-29 | 2010-08-11 | Ge Healthcare As | Dye compositiion and dye syntheses |
| EP2806781B1 (en) | 2012-01-23 | 2018-03-21 | Washington University | Goggle imaging systems and methods |
| WO2014062716A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Visen Medical, Inc. | Systems, methods, and apparatus for imaging of diffuse media featuring cross-modality weighting of fluorescent and bioluminescent sources |
| AU2013383382B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-23 | Purdue Research Foundation | Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors |
| CA2935690A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Systems, methods, and apparatus for multichannel imaging of fluorescent sources in real-time |
| CN107249647A (en) | 2014-12-15 | 2017-10-13 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | The nano particle combined with enhanced nerve with reference to the cyclic peptide of selectivity, with the cyclic peptide and the purposes both this for nerve fiber imaging in real-time volume |
| WO2016179350A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Washington University | Compounds having rd targeting motifs and methods of use thereof |
| JP6912389B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-08-04 | サージマブ エス．アー．エス． | Fluorescent conjugate |
| CN105222828B (en) * | 2015-09-30 | 2017-05-24 | 东南大学 | Synchronization measurement device for wall-adherent jet speed field and concentration field and method |
| AU2016374246A1 (en) | 2015-12-15 | 2018-06-28 | Cornell University | Imaging systems and methods for tissue differentiation, e.g., for intraoperative visualization |
| JP2020500863A (en) | 2016-11-30 | 2020-01-16 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | Inhibitor-functionalized ultra-small nanoparticles and methods thereof |
| WO2019190549A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | Systems and methods for 3d reconstruction of anatomical organs and inclusions using short-wave infrared (swir) projection tomography |
| WO2021119423A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Washington University | Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods |
| EP4015004A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Phi Pharma SA | Proteoglycan specific branched peptides |
| CN114459862A (en) * | 2022-01-13 | 2022-05-10 | 华腾实业（深圳）股份有限公司 | High-identification fungus fluorescent staining solution |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3224538B2 (en) * | 1990-05-15 | 2001-10-29 | ダイアトロン・コーポレイション | Fluorescent porphyrin as fluorescent probe and fluorescent phthalocyanine-polyethylene glycol, polyol and saccharide derivative |
| US5968479A (en) * | 1995-01-30 | 1999-10-19 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Diagnostic marker |
| JP2000095758A (en) * | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | Near-infrared, fluorescent contrast medium, and its production |
-
1999
- 1999-12-15 WO PCT/EP1999/009959 patent/WO2001043781A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 SK SK814-2002A patent/SK8142002A3/en unknown
- 1999-12-15 BR BR9917587-8A patent/BR9917587A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 EP EP99965468A patent/EP1237583A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-15 CA CA002394539A patent/CA2394539C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-15 MX MXPA02005806A patent/MXPA02005806A/en unknown
- 1999-12-15 HU HU0204024A patent/HUP0204024A2/en unknown
- 1999-12-15 EE EEP200200321A patent/EE200200321A/en unknown
- 1999-12-15 KR KR1020027007635A patent/KR20020082207A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 TR TR2002/01567T patent/TR200201567T2/en unknown
- 1999-12-15 PL PL99355891A patent/PL355891A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 EA EA200200635A patent/EA200200635A1/en unknown
- 1999-12-15 JP JP2001544917A patent/JP2003517025A/en active Pending
- 1999-12-15 YU YU44402A patent/YU44402A/en unknown
- 1999-12-15 AU AU20975/00A patent/AU2097500A/en not_active Abandoned
- 1999-12-15 IL IL14979899A patent/IL149798A0/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 CN CN998170437A patent/CN1217701C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-13 BG BG106822A patent/BG106822A/en unknown
- 2002-06-14 NO NO20022837A patent/NO328630B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2394539A1 (en) | 2001-06-21 |
| JP2003517025A (en) | 2003-05-20 |
| CA2394539C (en) | 2009-10-27 |
| BG106822A (en) | 2003-01-31 |
| NO328630B1 (en) | 2010-04-12 |
| EP1237583A1 (en) | 2002-09-11 |
| TR200201567T2 (en) | 2002-11-21 |
| EA200200635A1 (en) | 2002-12-26 |
| CN1384760A (en) | 2002-12-11 |
| NO20022837L (en) | 2002-06-14 |
| HUP0204024A2 (en) | 2003-04-28 |
| YU44402A (en) | 2005-03-15 |
| MXPA02005806A (en) | 2010-10-26 |
| KR20020082207A (en) | 2002-10-30 |
| IL149798A0 (en) | 2002-11-10 |
| PL355891A1 (en) | 2004-05-31 |
| EE200200321A (en) | 2003-10-15 |
| BR9917587A (en) | 2002-08-06 |
| CN1217701C (en) | 2005-09-07 |
| WO2001043781A1 (en) | 2001-06-21 |
| NO20022837D0 (en) | 2002-06-14 |
| AU2097500A (en) | 2001-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1113822B1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| SK8142002A3 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| US7547721B1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| RU2350355C2 (en) | Fluorescent contrasting near infrared agent and method of fluorescent tomography | |
| CA2413033A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| JP3507060B2 (en) | Near-infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| US20030180221A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| CZ2001987A3 (en) | Fluorescent contrast agent emitting radiation in near infrared region and use of such agent ion fluorescence imaging process | |
| CZ20022092A3 (en) | Fluorescent contrast agent emitting radiation in near infrared region and use of such agent for fluorescent representation | |
| NZ525453A (en) | Near infrared fluorescent contrast agent useful for fluorescence imaging of tumour or in angiography | |
| JP2009067690A (en) | Fluorescent contrast medium containing merocyanine dye |