SK7362002A3 - Solid pharmaceutical preparation - Google Patents

Abstract

The present invention provides a solid preparation comprising a crystal of [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1H-indol-7-yloxy]acetic acid (Compound A), especially a crystal of Compound A having a particle size of not larger than 100 mu m at the cumulative weight distribution value of 50 %, and not larger than 200 mu m at the cumulative weight distribution value of 95 %, preferably a solid preparation having the excellent stability and the content uniformity of Compound A, which is prepared by preparing granules of the crystal of Compound A with fillers, disintegrants and binders, and then followed by mixing said granules with external excipients.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Predkladaný vynález sa týka kryštálu [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2hydroxyetyl]amino]propyl]-1H-indol-7-yloxy] octovej kyseliny (nižšie v tomto texte, príležitostne označovanej ako zlúčenina A) a farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje ako liečebnú látku kryštál zlúčeniny A. Predkladaný vynález sa najmä týka pevného prostriedku, v ktorom množstvo (objem) prípravku, rovnomerný obsah liečebnej látky a stabilita liečebnej látky sú stabilizované a ďalší rozklad látky z prípravku je rýchly.The present invention relates to a [3 - [(2R) - [[2R) - (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid crystal (hereinafter referred to occasionally as The present invention relates in particular to a solid composition in which the amount (volume) of the composition, the uniform content of the therapeutic substance and the stability of the therapeutic substance are stabilized and the further decomposition of the substance from the preparation is rapid .

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Zlúčenina A vykazuje silnú aktivitu stimulujúcu p₃-adrenalínový receptor s vynikajúcou adrenoceptorovou selektivitou a je použiteľná na profylaxiu alebo liečenie diabetes mellitus a obezity (WO 96/16938).Compound A exhibits potent β ₃ -adrenaline receptor stimulating activity with excellent adrenoceptor selectivity and is useful for the prophylaxis or treatment of diabetes mellitus and obesity (WO 96/16938).

Zlúčenina A vykazujúca extrémne silné farmaceutické aktivity je tak obsiahnutá vo farmaceutickom prostriedku. Takýto prostriedok by mal byť nízkoobsahovým prostriedkom, v ktorom je obsah aktívnej zlúčeniny na jednotku dávky nízky. Avšak, v súlade so znižujúcim sa obsahom zlúčeniny A v prípravku, bol zistený fenomén, že chemická stabilita zlúčeniny A na dávku je extrémne znížená. Okrem toho, keď množstvo ďalších látok iných ako zlúčeniny A je zvýšené, takže rozmer považovaný za vhodný na použitie ako farmaceutický prostriedok je zabezpečený, obsah zlúčeniny A sa na každú jednotkovú dávku stáva nerovnomerný a je ťažko získať prostriedok, ktorý by mal jednotný obsah zlúčeniny A. Za týchto okolností bolo požadované vyvinúť prostriedok zlúčeniny A bez vyššie uvedených defektov, a z ktorého by sa zlúčenina A mohla rýchlo rozpúšťať.Thus, a compound A exhibiting extremely potent pharmaceutical activities is contained in the pharmaceutical composition. Such a composition should be a low-content composition in which the content of active compound per unit dose is low. However, consistent with the decreasing content of Compound A in the formulation, it has been found that the chemical stability of Compound A per dose is extremely reduced. In addition, when the amount of other substances other than Compound A is increased so that a dimension considered suitable for use as a pharmaceutical composition is provided, the content of Compound A becomes uneven for each unit dose and it is difficult to obtain a composition having a uniform content of Compound A In these circumstances, it was desired to develop a Compound A formulation without the above defects, from which Compound A could dissolve rapidly.

Predmetom predkladaného vynálezu je zaistiť prostriedok zlúčeniny A, v ktorom sú veľkosť (objemová kapacita) prostriedku, obsahová jednota zlúčeniny A a stabilita zlúčeniny A zabezpečené, práve tak ako schopnosť zlúčeniny A byť z tohto prostriedku rýchlo rozpustená.It is an object of the present invention to provide a composition of Compound A in which the size (volume capacity) of the composition, the content unit of Compound A and the stability of Compound A are assured as well as the ability of Compound A to dissolve rapidly from the composition.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predkladaný vynález zahŕňa vynálezy nasledujúcich rôznych častí.The present invention includes the inventions of the following various parts.

1) Kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1 H-indol-7yloxy] octovej kyseliny (nižšie v tomto texte, príležitostne označovaný ako „kryštál zlúčeniny A“);1) [3 - [(2R) - [[2R) - (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid crystal (hereinafter referred to occasionally as " crystal of compound A ');

2) Kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofeny|)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1 H-indol-7yloxy] octovej kyseliny, ktorá má charakteristické difrakčné pásy pri difrakčných uhloch (20) približne 5,9°, približne 17,9°, približne 20,5° a približne 24,0° v difrakčnom profile rontgenového spektra prachu (nižšie v tomto texte, príležitostne označovaný ako „kryštál zlúčeniny A typ - ľ');2) [3 - [(2R) - [[2R) - (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7yloxy] acetic acid crystal having characteristic diffraction bands at diffraction angles (20) about 5.9 °, about 17.9 °, about 20.5 °, and about 24.0 ° in the X-ray powder diffraction pattern (hereinafter, occasionally referred to as "Compound A type-1 'crystal") ;

3) Kryštál zlúčeniny A, ktorý má veľkosť častice nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častice nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti (nižšie v tomto texte, príležitostne označovaný ako „liečebná látka“);3) A Compound A crystal having a particle size of not more than 100 µm at a 50% cumulative weight distribution value and a particle size of not more than 200 µm at a 95% cumulative weight distribution value (hereinafter referred to occasionally as "therapeutic agent") );

4) Granuly zahrňujúce vyššie uvedený kryštál (3) (liečebná látka);4) Granules comprising the above crystal (3) (drug substance);

5) Granuly zahrňujúce (a) liečebnú látku, (b) náplň, (c) dezintegrant a (d) spojivo ;5) Granules comprising (a) a drug substance, (b) a filler, (c) a disintegrant, and (d) a binder;

6) Pevný prostriedok zahrňujúci vyššie uvedené granuly (4);6) A solid composition comprising the above granules (4);

7) Tabletu, ktorá je vytváraná stlačením vyššie uvedenej granuly (4) ;7) A tablet which is formed by compressing the above granule (4);

8) Tabletu, ktorá je vytváraná stlačením vyššie uvedenej granuly (4) a externých ďalších látok;8) A tablet which is formed by compressing the above granule (4) and external substances;

9) Dráždivé činidlo p₃-adrenalínového receptora, ktoré zahŕňa vyššie uvedený kryštál (3) (liečebná látka);9) The β ₃ -adrenaline receptor irritant, which comprises the above crystal (3) (drug substance);

10) Činidlo na liečbu diabetes mellitus, ktoré obsahuje vyššie uvedený kryštál (3) (liečebná látka); a10) An agent for treating diabetes mellitus comprising the above crystal (3) (therapeutic agent); and

11) Činidlo na liečbu obezity, ktoré obsahuje vyššie uvedený kryštál (3) (liečebná látka).11) An agent for treating obesity comprising the above crystal (3) (therapeutic agent).

V celom predkladanom opise vynálezu a v patentových nárokoch znamená „kryštál zlúčeniny A čistý kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyetyl]amino] propyl]-1 H-indol-7-yloxy] octovej kyseliny, a teda, jako je opísané nižšie, kryštál zlúčeniny A môže byť zoskupený do kryštálu typu-l („kryštál zlúčeniny A typ-l“) a kryštálu typ-ll („kryštál zlúčeniny A typ-lľj, založených na ich difrakčných pásoch difrakčného profilu rontgenového spektra. Kryštál typu-l, kryštál typu-ll alebo zmes týchto kryštálov sú získané spôsobom ich výroby. „Kryštál zlúčeniny A“ zahŕňa všetky tieto kryštály.Throughout the present specification and claims, "Compound A crystal" means pure [3 - [(2R) - [[2R) - (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7- yloxy] acetic acid, and thus, as described below, the crystal of Compound A may be grouped into a type-1 crystal ("Compound A type-1 crystal") and a type-11 crystal ("Compound A type-11j crystal"). their diffraction strips of the X-ray diffraction pattern The type-1 crystal, the type-11 crystal, or a mixture of these crystals are obtained by a process for their production. "Compound A crystal" includes all these crystals.

Liečebná látka znamená vyššie uvedený kryštál zlúčeniny A, ktorý má veľkosť častice nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častice nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Uprednostňovaná veľkosť častíc liečebnej látky nie je väčšia ako 50 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšia ako 150 pm pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Najuprednostňovanejšia veľkosť častice nie je väčšia ako 30 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie je väčšia ako 100 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. „Liečebná látka“ podľa prezentovaného vynálezu obsahuje všetky vyššie uvedené látky.A drug substance means the above Compound A crystal having a particle size of not more than 100 µm at a 50% cumulative weight distribution value and a particle size of not more than 200 µm at a 95% cumulative weight distribution value. The preferred particle size of the drug substance is not more than 50 µm at a 50% cumulative weight distribution value and not more than 150 µm at a 95% cumulative weight distribution value. Most preferably, the particle size is not greater than 30 µm at a 50% cumulative weight distribution value and is not greater than 100 µm at a 95% cumulative weight distribution value. The "therapeutic agent" of the present invention comprises all of the above.

„Hodnota distribúcie kumulatívnej hmotnosti“ znamená hodnotu, ktorá je získaná klasifikáciou prachov založenej na veľkosti prítomných častíc a pridaním hmotnosti ku každej veľkosti častice z konca distribúcie a je vyjadrená v percentách celkovej hmotnosti prachov. Ako metóda vyjadrenia priemeru veľkosti častice prachov (agregátu častíc), ktoré majú distribúciu veľkosti častíc, je všeobecne použitá „veľkosť častice pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti“. Okrem toho v celom predkladanom opise a v patentových nárokoch je použitá „veľkosť častice pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti“ ako index pre reguláciu obsahu častíc, ktoré ovplyvňujú rozpustné chovanie zlúčeniny v prostriedku (pozri Alfonzo R. Gennard (Ed.): Particle Size Measurement and Classification, Remington's Pharmaceuutical Sciences 17th edition, Part 8, Chapter 89, str. 15881589, 1985; Swithenbank, J., Beer, J.M., Taylor, D.S., Abbot, D. and McCreath, G.C.: A laser diagnostics technique for the measurement of droplet and particle size distribution. AIAA Páper no. 76-79 (1976); a Hayashi, S.; A laser small angle scattering inštrument for the determination of size and concentration distribution in sprays, (Hirleman, E.D. and others Eds.), Liquid particle Size Measurement Techniques : 2 end Volume, Philadelphia, ASTM, 1990)."Cumulative mass distribution value" means the value obtained by classifying dusts based on the particle size present and adding weight to each particle size at the end of the distribution, expressed as a percentage of the total weight of the dusts. Generally, "particle size at 50% cumulative weight distribution" is used as a method of expressing the particle size diameter of dusts (particle aggregates) having a particle size distribution. In addition, throughout the present specification and claims, a "particle size at 95% cumulative weight distribution value" is used as an index to control the content of particles that affect the soluble behavior of a compound in a formulation (see Alfonzo R. Gennard (Ed.): Particle Size Measurement and Classification, Remington's Pharmacological Sciences 17th edition, Part 8, Chapter 89, pp. 15881589, 1985; Swithenbank, J., Beer, JM, Taylor, DS, Abbot, D., and McCreath, GC: A Laser Diagnostics Technique for the Measurement AIAA Páper No. 76-79 (1976) and Hayashi, S .; A small-angle laser scattering instrument for determining the size and concentration distribution in sprays, (Hirleman, ED and others Eds.) , Liquid Particle Size Measurement Techniques: Volume 2, Philadelphia, ASTM, 1990).

Kryštál zlúčeniny A podľa predkladaného vynálezu môže byť pripravený podľa spôsobu tak, ako je naznačené v nasledujúcej schéme 1.The crystal of Compound A of the present invention can be prepared according to the method as outlined in Scheme 1 below.

Krok AStep A

| | 1) Zásada -------> Principle -------> ŽJYOG^^NHRl ŽJYOG ^^ NHR H H Z\ n Z \ n OR OR I I H CH} H CH}

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R je skupina chrániaca fenolhydroxy skupinu alebo - CH₂COX, X je nižšia alkoxylová skupina, benzyloxyskupina, nižšia alkylová skupina, nižšia mono- a di- alkylaminové skupiny alebo cyklické aminoskupiny, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II (kde R¹ je skupina chrániaca aminoskupinu a Y je halogénový atóm) v prítomnosti bázy a vzniká zlúčenina všeobecného vzorca III (kde R a R¹ sú definované vyššie). Takto získaná zlúčenina III ďalej reaguje s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV (kde R¹¹ je vodíkový atóm alebo skupina chrániaca aminoskupinu a R je definované vyššie). Potom, (i) keď R vo všeobecnom vzorci IV je skupina chrániaca fenolhydroxyskupinu (a ak R¹¹ zo všeobecného vzorca IV je vodíkový atóm, potom je aminoskupina zo všeobecného vzorca IV znova chránená), skupina chrániaca fenolhydroxyskupinu je selektívne odstránená a výsledkom je zlúčenina všeobecného vzorca V, kde R¹ je definovaná vyššie, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, kde Y¹ je alkoholovým reaktívnym zostatkom a X je definované vyššie) a ďalej ochranná skupina pre aminoskupinu je selektívne odstránená tak, aby došlo ku vzniku zlúčeniny VII ; alebo (ii), keď R zó všeobecného vzorca IV je -CH₂COX, a R¹¹ je ochrannou skupinou pre aminoskupinu, ochranná skupina pre aminoskupinu je selektívne odstránená tak, aby došlo ku vzniku zlúčeniny VII, (kde X je definované rovnako ako vyššie) a výsledná zlúčenina VII reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII a následne výsledná zlúčenina je podrobená hydrogenolýze a hydrolýze v kyslých alebo alkalických podmienkach tak, aby došlo k efektívnemu získaniu kryštálu zlúčeniny A.A compound of formula I wherein R is a phenolhydroxy protecting group or -CH ₂ COX, X is a lower alkoxy, benzyloxy, lower alkyl, lower mono- and di-alkylamino or cyclic amino groups is reacted with a compound of formula II (wherein R ¹ is an amino protecting group and Y is a halogen atom) in the presence of a base to form a compound of formula III (wherein R 1 and R ¹ are as defined above). The thus obtained compound III is further reacted with a reducing agent to give a compound of formula IV (wherein R ¹¹ is a hydrogen atom or an amino protecting group and R is as defined above). Then, (i) when R in formula IV is a phenolhydroxy protecting group (and if R ¹¹ of formula IV is a hydrogen atom, then the amino group of formula IV is again protected), the phenolhydroxy protecting group is selectively removed resulting in a compound of general formula of formula V, wherein R ¹ is as defined above, reacts with a compound of formula VI, wherein Y ¹ is an alcohol reactive residue and X is as defined above), and furthermore an amino protecting group is selectively removed to give compound VII; or (ii) when R 6 of formula IV is -CH ₂ COX, and R ¹¹ is an amino-protecting group, the amino-protecting group is selectively removed to give compound VII, (wherein X is as defined above) ) and the resulting compound (VII) is reacted with a compound of formula (VIII) and subsequently the resulting compound is subjected to hydrogenolysis and hydrolysis under acidic or alkaline conditions to efficiently obtain a crystal of compound (A).

Termíny používané v spôsobe výroby kryštálu zlúčeniny A podľa predkladaného vynálezu sú vysvetlené nižšie.The terms used in the process for producing the crystal of Compound A of the present invention are explained below.

Termíny „nižšia alkylová skupina“ a „nižší alkyl“ zahŕňajú priamy reťazec alebo vetvený reťazec alkylovej skupiny, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov, etoxy, propoxy p izopropoxy, vhodnejšie metoxy, etoxy a propoxy, a najvhodnejšie metoxy a etoxyskupina.The terms "lower alkyl" and "lower alkyl" include a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, ethoxy, propoxy p isopropoxy, more preferably methoxy, ethoxy and propoxy, and most preferably methoxy and ethoxy.

Termín „mono- alebo di-nižšia alkylamino skupina“ zahŕňa napríklad metylamino, dimetylamino, etylamino, metyletylamino, dietylamino, propylamino, izopropylamino a dipropylaminoskupinu, vhodnejšie metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino a dipropylaminoskupinu, a najvhodnejšie dimetylamino a dietylaminoskupinu.The term "mono- or di-lower alkylamino" includes, for example, methylamino, dimethylamino, ethylamino, methylethylamino, diethylamino, propylamino, isopropylamino and dipropylamino, more preferably methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino and dipropylamino, and most preferably dimethylamino and diethylamino.

Termín „cyklická aminoskupina“ zahŕňa 4- až 7-člennú cyklickú aminoskupinu, napríklad pyrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl a homopiperidinyl, vhodnejšie pyrolidinyl, morfolinyl a piperidinyl, najvhodnejšie pyrolidinyl a piperidinyl.The term "cyclic amino" includes a 4- to 7-membered cyclic amino group, for example pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl and homopiperidinyl, more preferably pyrrolidinyl, morpholinyl and piperidinyl, most preferably pyrrolidinyl and piperidinyl.

„Chrániaca skupina fenolickej hydroxyskupiny a chrániaca skupina amino skupiny“ môžu byť konvenčnými chrániacimi skupinami, ktoré sú používané na poli organickej syntézy (napr. : T.W. Greene, P.G.M. Muts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, Second Edition, 1991, str. 143 - 170 a str. 309385) a zahŕňajú substituenty, ktoré sú ľahko odstrániteľné redukciou alebo hydrolýzou. Kombinácia chrániacej skupiny fenolickej hydroxyskupiny a chrániacej skupiny aminoskupiny by mala byť zvolená tak, že jedna zo skupín môže byť selektívne odstránená.The "phenolic hydroxy protecting group and the amino protecting group" may be conventional protecting groups used in the field of organic synthesis (e.g., TW Greene, PGM Muts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Second Edition, 1991, pp. 143-170 and p. 309385) and include substituents that are readily removable by reduction or hydrolysis. The combination of a phenolic hydroxy protecting group and an amino protecting group should be selected such that one of the groups can be selectively removed.

Termín „chrániaca skupina fenolickej hydroxyskupiny „zahŕňa napríklad metyl, metoxymetyl, metoxyetoxymetyl, tetrahydropyranyl, fenacyl, alyl, izopropyl, tercbutyl, benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl, metoxykarbonyl,The term "phenolic hydroxy protecting group" includes, for example, methyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, tetrahydropyranyl, phenacyl, allyl, isopropyl, tert-butyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl, methoxycarbonyl,

2,2,2-trichlóretoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl, vhodnejšie metyl, ŕerc-butyl, benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl a alyl, a najvhodnejšie metyl, benzyl, difenylmetyl a trifenylmetyl.2,2,2-trichloroethoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl, preferably methyl, tert-butyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl and allyl, and most preferably methyl, benzyl, diphenylmethyl and triphenylmethyl.

Termín „chrániaca skupina aminoskupiny“ zahŕňa napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, 9-fluórenyl-metoxykarbonyl, formyl, acetyl, trifluóracetyl, benzoyl, ftalimido, p-toluénsulfonyl, benzénsulfonyl, metansulfonyl a benzyl, vhodnejšie ŕercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetoxykarbonyl, acetyl a trifluóracetyl, a najvhodnejšie ŕerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a 9fluorenylmetoxykarbonyl.The term "amino-protecting group" includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, phthenesimido, p-sulfenesulfonyl, p-sulfenesulfonyl. methanesulfonyl and benzyl, more preferably tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, acetyl and trifluoroacetyl, and most preferably tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl.

Termín „alkoholický reaktívny zostatok“ zahŕňa napríklad halogénový atóm, nižšiu alkylsulfonyloxylovú skupinu (napr.: metánsulfonyl, etánsulfonyl) a arylsulfonyloxylovú skupinu (napr. benzénsulfonyloxy, p-toluénsulfonyloxy).The term "alcoholic reactive residue" includes, for example, a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group (e.g., methanesulfonyl, ethanesulfonyl), and an arylsulfonyloxy group (e.g., benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy).

„Halogénovým atómom“ je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, vhodnejšie atóm chlóru.A "halogen atom" is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, more preferably a chlorine atom.

Spôsob výroby kryštálu zlúčeniny A je detailnejšie vysvetlený nižšie.The process for producing the crystal of Compound A is explained in more detail below.

Krok A - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca III :Step A - Preparation of Formula III:

Zlúčenina všeobecného vzorca III môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca II v prítomnosti zásady vo vhodnom rozpúšťadle.A compound of formula III may be prepared by reacting a compound of formula I with a compound of formula II in the presence of a base in a suitable solvent.

Zásada napríklad zahŕňa hydroxid sodný, kovový alkoxid, Grignardovo činidlo, alkyl litny, amid sodný, dialkylamid litny, atď.. Všeobecne povedané, keď derivát indolu reaguje v prítomnosti nukleofilného činidla, vzniká zmes zlúčeniny substituovanej v pozícii 1 a zlúčeniny substituovanej v pozícii 3. Pretože Grignardovo činidlo je široko používané z toho dôvodu, aby bola prednostne získaná zlúčenina substituovaná v pozícii 3, je Grignardovo činidlo taktiež uprednostňované v tomto kroku.For example, the base includes sodium hydroxide, metal alkoxide, Grignard reagent, alkyl lithium, sodium amide, lithium dialkylamide, etc. Generally speaking, when the indole derivative reacts in the presence of a nucleophilic reagent, a mixture of the compound substituted at position 1 and the compound substituted at position 3 is formed. Since the Grignard reagent is widely used to preferentially obtain the compound substituted at the 3-position, the Grignard reagent is also preferred in this step.

Grignardovo činidlo zahŕňa chlorid metylhorečnatý, bromid metylhorečnatý, bromid etylhorečnatý, chlorid terc-butylhorečnatý, chlorid fenylhorečnatý, atď., vhodnejšie bromid metylhorečnatý a chlorid ŕerc-butylhorečnatý. Grignardovo činidlo sa obvykle používa v množstve od približne 1 do približne 8 molov, vhodnejšie od približne 4 molov, na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca I.The Grignard reagent includes methyl magnesium chloride, methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, tert-butyl magnesium chloride, phenyl magnesium chloride, etc., more preferably methyl magnesium bromide and tert-butyl magnesium chloride. The Grignard reagent is usually used in an amount of from about 1 to about 8 moles, more preferably from about 4 moles, per 1 mol of the compound of formula (I).

Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od približne -50 °C do približne 30 °C, vhodnejšie pri teplote od približne -20 °C do približne 0 °C. Reakcia sa vhodnejšie uskutočňuje v atmosfére inertného plynu takého, ako je dusík alebo argón. Okrem toho môže byť do reakčného systému pridané anorganické činidlo také, ako je chlorid zinočnatý, chlorid hlinitý, bromid meďnatý, atď.. Rozpúšťadlom môžu byť aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, atď., ) étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán, atď.), chloroform a metylchlorid, a tieto rozpúšťadlá by mali byť v bezvodej forme.The reaction is usually carried out at a temperature of about -50 ° C to about 30 ° C, more preferably at a temperature of about -20 ° C to about 0 ° C. The reaction is preferably carried out under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon. In addition, an inorganic reagent such as zinc chloride, aluminum chloride, copper bromide, etc. may be added to the reaction system. The solvent may be aromatic hydrocarbons (e.g. benzene, toluene, etc.) ethers (e.g. diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), chloroform and methyl chloride, and these solvents should be in anhydrous form.

Zlúčenina všeobecného vzorca II môže byť pripravená reakciou aminoskupiny -chránenej α-aminokyselinou s anorganickou halidovou zlúčeninou (napr. pentachlórfosfid, trichlórfosfid, tribrómfosfid, atď.), alebo organickou halidovou zlúčeninou (napr. fosforylchlorid, tionylchlorid, oxalylchlorid, fosgén, atď.) vo vhodnom rozpúšťadle. Halidová zlúčenina sa používa v množstve od približne 1 do približne 5 molov, vhodnejšie v množstve od približne 1 do 2,5 molov na 1 mól východiskovej zlúčeniny. Ν,Ν-dimetylformamid alebo hexametyltriamidofsforečný môžu byť pridané do reakčného systému. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od približne 0 °C až do približne 200 °C, pri teplote od približne 25 °C až približne 130 °C. Rozpúšťadlom môžu byť aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, atď.) alebo halogénované uhľovodíky (napr. chloroform, metylénchlorid, atď.).The compound of formula (II) can be prepared by reacting an amino-protected α-amino acid with an inorganic halide compound (e.g. pentachlorophosphide, trichlorophosphide, tribromophosphide, etc.) or an organic halide compound (e.g. phosphoryl chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosgene, etc.). in a suitable solvent. The halide compound is used in an amount of from about 1 to about 5 moles, more preferably in an amount of from about 1 to 2.5 moles per 1 mole of the starting compound. Ν, Ν-dimethylformamide or hexamethyltriamidophosphorous may be added to the reaction system. The reaction is usually carried out at a temperature of about 0 ° C to about 200 ° C, at a temperature of about 25 ° C to about 130 ° C. The solvent may be aromatic hydrocarbons (e.g. benzene, toluene, etc.) or halogenated hydrocarbons (e.g. chloroform, methylene chloride, etc.).

Krok B - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca IVStep B - Preparation of Compound of Formula IV

Zlúčenina všeobecného vzorca IV môže byť pripravená vystavením zlúčeniny všeobecného vzorca III redukcii s vhodným redukčným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle. Redukčným činidlom môže byť napríklad hydrid hlinitolítny, hydrid sodno bis(2-metoxyetoxy)-hlinitý, hydrid boritosodný, hydrid boritolítny, hydrid boritovápenatý, diboran, hydrid diizobutylhlinitý, atd'., a vhodnejšie hydridy boru a alkalických kovov. Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R je -CH₂COX, by mala byť uskutočňovaná za použitia redukčného činidla, ktoré neredukuje karbonylovú skupinu R. Redukčné činidlo sa používa v množstve od približne 2 do približne 6 molov, vhodnejšie v množstve od približne 3 do 4 molov na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca III. Reakčná teplota môže byť rôzna v závislosti od druhu použitého redukčného činidla, ale obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 25 °C do približne 150 °C. Rozpúšťadlo je vyberané podľa druhu redukčného činidla a môžu to byť étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán, atd'.), toluén, chloroform, metylénchlorid, metanol, etanol, izopropanol, acetonitril, voda, atď..The compound of formula IV may be prepared by subjecting a compound of formula III to reduction with a suitable reducing agent in a suitable solvent. The reducing agent may be, for example, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, boron sodium hydride, boron lithium hydride, calcium boron hydride, diborane, diisobutyl aluminum hydride, etc., and more preferably boron and alkali metal hydrides. The reduction of a compound of formula III wherein R is -CH ₂ COX should be carried out using a reducing agent that does not reduce the carbonyl group R. The reducing agent is used in an amount of from about 2 to about 6 moles, more preferably from about 3 to about 4 moles per mole of the compound of formula III. The reaction temperature may vary depending on the kind of reducing agent used, but is usually in the range of about 25 ° C to about 150 ° C. The solvent is selected according to the type of reducing agent and may be ethers (e.g., diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), toluene, chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, water, etc.

V kroku B, keď zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je ochranná skupina pre fenolickú hydroxyskupinu a R¹¹ je vodíkový atóm je získaná, je predmetná zlúčenina použitá v nasledujúcom kroku C potom, čo je jej aminoskupina znova chránená.In step B, when a compound of formula IV wherein R is a phenolic hydroxy protecting group and R ¹¹ is a hydrogen atom is obtained, the subject compound is used in the next step C after its amino group is again protected.

Zavedenie chrániacej skupiny pre aminoskupinu je uskutočňované konvenčnou metódou na poli peptidovej syntézy (to znamená, Nobuo Izumiya a spol., Fundamentals and experiments of Peptide Synthesis, Maruzene, 1985, str. 16 až 40). Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R¹¹ je vodíkovým atómom, reaguje s di-terc-butyluhličitanom vo vhodnom rozpúšťadle pri izbovej teplote tak, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R¹¹ je ferc-butoxykarbonylovou skupinou.Introduction of the amino protecting group is accomplished by a conventional method in the field of peptide synthesis (i.e., Nobuo Izumiya et al., Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis, Maruzene, 1985, pp. 16-40). For example, a compound of formula IV wherein R ¹¹ is a hydrogen atom is reacted with di-tert-butyl carbonate in a suitable solvent at room temperature to provide a compound of formula IV wherein R ¹¹ is a tert-butoxycarbonyl group.

Okrem toho v kroku B, keď zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je CH₂COX a R¹¹ je chrániacou skupinou pre aminoskupinu, je získaná, môže byť uvedená zlúčenina použitá priamo v kroku E.In addition, in step B, when a compound of formula IV wherein R is CH ₂ COX and R ¹¹ is an amino protecting group, said compound can be used directly in step E.

Ďalej, v kroku B, keď zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je -CH₂COX a R¹¹ je vodíkový atóm, je získaná, je uvedená zlúčenina identická so zlúčeninou všeobecného vzorca VII a môže byť použitá priamo v kroku F.Further, in step B, when a compound of formula IV, wherein R is -CH ₂ COX and R ¹¹ is a hydrogen atom, is obtained, said compound is identical to the compound of formula VII and can be used directly in step F.

Krok C - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VStep C - Preparation of Compound (V)

Odstránenie chrániacej skupiny fenolickej hydroxyskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R¹¹ je chrániaca skupina aminoskupiny a R je chrániaca skupina fenolickej hydroxyskupiny, môže byť uskutočnené redukciou alebo hydrolýzou, ktoré ba mali byť vybrané podľa druhu chrániacej skupiny, ktorá má byť odstránená. ^! Removal of the phenolic hydroxy protecting group of a compound of formula IV wherein R ¹¹ is an amino protecting group and R is a phenolic hydroxy protecting group may be accomplished by reduction or hydrolysis, which should be selected according to the type of protecting group to be removed. ^!

Redukčné odstránenie je uskutočnené hydrogenolýzou alebo použitím takého kovového prachu, ako je zinkový prach.Reductive removal is accomplished by hydrogenolysis or by using a metal dust such as zinc dust.

Hydrogenolýza je vykonávaná v prítomnosti takého katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, hydroxid paládia, oxid platiny, atd’., v atmosfére vodíka. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote približne 20 °C do približne 80 °C, za atmosférického tlaku alebo za iného tlaku. Môže byť použitá katalytická vodíková transferová redukcia, ktorá používa ako zdroj vodíka mravčan amónny, kyselinu mravčiu, cyklohexán, hydrazín,· atd’.. Rozpúšťadlami môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atd’.), etylacetát, kyselina octová, voda, atd’., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samotne alebo v zmesi dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel.Hydrogenolysis is carried out in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, etc., in a hydrogen atmosphere. The reaction is usually carried out at a temperature of about 20 ° C to about 80 ° C, at atmospheric pressure or other pressure. Catalytic hydrogen transfer reduction using ammonium formate, formic acid, cyclohexane, hydrazine, etc. may be used as the hydrogen source. The solvents may be alcohols (e.g., methanol, ethanol, etc.), ethyl acetate, acetic acid, water , etc., and these solvents may be used alone or in a mixture of two or more of these solvents.

Hydrolýza sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle za kyslých alebo alkalických podmienok. Reakčná teplota môže byt' rôzna podľa druhu chrániacej skupiny, ktorá má byť odstránená, ale obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 0 °C do približne 150 °C, vhodnejšie v rozmedzí od približne 20 °C do približne 100 °C. Rozpúšťadlom môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atd’.), acetonitril, voda, N,Ndimetylformamid, atd’., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samotne alebo v zmesi dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel. Zásadou môže byť hydroxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný, atd’.) a organickou zásadou (napr. piperidín, piperazín, atd’.) a kyselinou môže byť kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina trifluóroctová, kyselina sírová, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina metánsulfónová, atd’..The hydrolysis is carried out in a suitable solvent under acidic or alkaline conditions. The reaction temperature may vary depending on the type of protecting group to be removed, but is usually in the range of about 0 ° C to about 150 ° C, more preferably in the range of about 20 ° C to about 100 ° C. The solvent may be alcohols (e.g., methanol, ethanol, etc.), acetonitrile, water, N, N-dimethylformamide, etc., and these solvents may be used alone or in a mixture of two or more of these solvents. The base may be an alkali metal hydroxide (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and an organic base (e.g., piperidine, piperazine, etc.) and the acid may be hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, acid formic, acetic acid, methanesulfonic acid, etc ..

Krok D a krok E - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VIIStep D and Step E - Preparation of Compound of Formula VII

Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa pripravuje zo zlúčeniny všeobecného vzorca V prostredníctvom krokov D a E.The compound of formula VII is prepared from the compound of formula V by steps D and E.

Krok D : Zlúčenina všeobecného vzorca V a zlúčenina všeobecného vzorca VI sú vystavené prídavnej reakcii vo vhodnom rozpúšťadle. Reakčná teplota môže byť rôzna podľa východiskových zlúčenín, ktoré majú byť použité a obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 50 °C do približne 200 °C. Rozpúšťadlom môžu byť aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, atd’.), ketóny (napr. acetón, metyletylketón, atd’. ) étery (napr. tetrahydrofurán, dioxán, atd’. ), alkoholy (napr. etanol, izopropanol, atd’.), acetonitril, N,N-dimetylformamid, 1,3-dimetyl-2imidazolidin, atd'., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo, v zmesi dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel.Step D: The compound of formula V and the compound of formula VI are subjected to an additional reaction in a suitable solvent. The reaction temperature may vary depending on the starting compounds to be used and is usually in the range of about 50 ° C to about 200 ° C. The solvent may be aromatic hydrocarbons (e.g. benzene, toluene, etc.), ketones (e.g. acetone, methyl ethyl ketone, etc.) ethers (e.g. tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (e.g. ethanol, isopropanol, etc.), acetonitrile, N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidine, etc., and these solvents may be used alone or in a mixture of two or more of these solvents.

Reakcia môže byť vhodne uskutočňovaná v prítomnosti zásady. Zásadou môže byť napríklad anorganická zásada taká, ako je uhličitan alkalického kovu (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný, atd'.), hydrogénuhljčitan alkalického kovu (napr. hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, atd’.), hydroxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný, atd’.) alebo organická zásada taká, ako je trietylamín, tributylamín, N-metylmorfolin, atd’.. Keď je použitá zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde Y¹ je atómom chlóru alebo atómom brómu, môže byť reakcia hladko uskutočnená pridaním jodidu alkalického kovu (napr. jodid sodný, jodid draselný, atd'.) alebo halogénovaného tetraalkylamónia (napr. amónium tetra-nbutylchlorid), atd’).The reaction may conveniently be carried out in the presence of a base. The base may be, for example, an inorganic base such as an alkali metal carbonate (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an alkali metal bicarbonate (e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), an alkali metal hydroxide (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or an organic base such as triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, etc. When a compound of formula VI is used wherein Y ¹ is a chlorine atom or a bromine atom, the reaction may be smoothly accomplished by the addition of an alkali metal iodide (e.g. sodium iodide, potassium iodide, etc.) or halogenated tetraalkylammonium (e.g. ammonium tetra-butyl chloride), etc.).

Použitím predkladanej reakcie môže byť zlúčenina I, kde R je -CH₂COX, pripravená z hydroxyindolu a zlúčenina všeobecného vzorca VI podobným spôsobom.Using the present reaction, compound I wherein R is -CH ₂ COX can be prepared from hydroxyindole and compound of formula VI in a similar manner.

Krok E - zlúčenina všeobecného vzorca VII môže byť pripravená selektívnym odstránením chrániacej skupiny aminoskupiny zo zlúčeniny pripravenej v kroku D.Step E - The compound of formula VII can be prepared by selectively removing the amino protecting group from the compound prepared in Step D.

Chrániaca skupina aminoskupiny je odstránená redukciou alebo hydrolýzou, ktorá by mala byť vybraná podľa druhu chrániacej skupiny, ktorá má byť odstránená.The amino protecting group is removed by reduction or hydrolysis, which should be selected according to the type of protecting group to be removed.

Redukčné odstránenie sa uskutočňuje hydrogenolýzóu alebo použitím kovového prachu takého, ako je zinkový prach.Reductive removal is accomplished by hydrogenolysis or by the use of a metal dust such as zinc dust.

Hydrogenolýza sa uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora takého, akým je paládium alebo uhlík, hydroxid paládia, oxid platiny, atd’., vo vodíkovej atmosfére.The hydrogenolysis is carried out in the presence of a catalyst such as palladium or carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, etc. in a hydrogen atmosphere.

Reakčná teplota je obvykle v rozmedzí od približne 20 °C do približne 80 °C, za atmosférického tlaku alebo iného tlaku. Okrem toho môže byť použitá katalytická vodíková transferová redukcia, ktorá používa ako zdroj vodíka mravčan amónny, kyselinu mravčiu, cyklohexén, hydrazín, atd’.. Rozpúšťadlami môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atd’.), etylacetát, kyselina octová, voda, atd'., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel.The reaction temperature is usually in the range of about 20 ° C to about 80 ° C, at atmospheric pressure or other pressure. In addition, a catalytic hydrogen transfer reduction using ammonium formate, formic acid, cyclohexene, hydrazine, etc. may be used as the hydrogen source. The solvents may be alcohols (e.g., methanol, ethanol, etc.), ethyl acetate, acetic acid, water, etc., and these solvents may be used alone or as a mixture of two or more of these solvents.

Hydrolýza sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle za kyslých alebo alkalických podmienok. Reakčná teplota môže byť rôzna podľa druhu chrániacej skupiny, ktorá má byť odstránená a obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 0 °C do približne 150 °C, vhodnejšie v rozmedzí od približne 20 °C do približne 100 °C. Rozpúšťadlom môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atd’.), acetonitril, voda, N,Ndimetylformamid, atd’., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel. Zásadou môže byť hyd^roxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný, atd’.) a organickou zásadou môže byť taká zásada, ako je piperidín, piperazín, atd’.. Kyselinou môže byť kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina trifluóroctová, kyselina sírová, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina metánsulfónová, atd'.The hydrolysis is carried out in a suitable solvent under acidic or alkaline conditions. The reaction temperature may vary depending on the type of protecting group to be removed and is usually in the range of about 0 ° C to about 150 ° C, more preferably in the range of about 20 ° C to about 100 ° C. The solvent may be alcohols (e.g. methanol, ethanol, etc.), acetonitrile, water, N, N-dimethylformamide, etc., and these solvents may be used alone or as a mixture of two or more of these solvents. The base may be hyd ^r of alkali metal (e.g. sodium, potassium, etc.) And the organic base may be one base, such as piperidine, piperazine, etc .. The acid may be hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid , sulfuric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, etc.

Krok F a krok G - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca IXStep F and Step G - Preparation of Compound of Formula IX

Zlúčenina všeobecného vzorca IX môže byť pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca VII prostredníctvom krokov F a G.The compound of formula IX can be prepared from the compound of formula VII by steps F and G.

Krok F : Zlúčenina všeobecného vzorca VII a zlúčenina všeobecného vzorca VIII spolu reagujú vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla.Step F: The compound of formula VII and the compound of formula VIII are reacted together in a suitable solvent or without a solvent.

Reakčná teplota môže byť rôzna podľa druhu východiskových látok a obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 20 °C do približne 150 °C, vhodnejšie v rozmedzí od približne 25 °C do približne 100 °C. Rozpúšťadlom môžu byť aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, atd’.), ketóny (napr. acetón, metyletylketón, atd’.), étery (napr. tetrahydrofurán, dioxán, atd’.), alkoholy (napr. etanol, izopropanol, atd’.), acetonitril, dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid a 1,3dimetyl-2-imidazolidín, a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel. Do reakčného systému môžu byť pridané trimetylsilylacetamid alebo b/s-trimetylsilylacetamid.The reaction temperature may vary according to the nature of the starting materials and is usually in the range of about 20 ° C to about 150 ° C, more preferably in the range of about 25 ° C to about 100 ° C. The solvent may be aromatic hydrocarbons (e.g. benzene, toluene, etc.), ketones (e.g. acetone, methyl ethyl ketone, etc.), ethers (e.g. tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (e.g. ethanol, isopropanol , etc.), acetonitrile, dimethylsulfoxide, Ν, Ν-dimethylformamide and 1,3-dimethyl-2-imidazolidine, and these solvents may be used alone or as a mixture of two or more of these solvents. Trimethylsilylacetamide or cis-trimethylsilylacetamide may be added to the reaction system.

V predkladanej reakcii môže byť namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca VII pridaná jej kyslá soľ a kyslá soľ zlúčeniny všeobecného vzorca VII môže byť soľou s anorganickou kyselinou takou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, atd’., alebo soľou s organickou kyselinou takou, ako je oxalát, maleát, fumarát, atd’. Keď je v prekladanej reakcii použitá kyslá soľ, uskutočňuje sa reakcia v prítomnosti zásady takej, ako sú hydrogénuhličitany alkalických kovov (napr. hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, atď.) a uhličitany alkalických kovov (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný, atď.), alebo organické zásady také, ako sú trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, Nmetylmorfolin.atď. >In the present reaction, an acid salt thereof may be added in place of the compound of formula VII and the acid salt of the compound of formula VII may be a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc., or an organic acid salt such as oxalate, maleate, fumarate, etc. '. When an acid salt is used in the interleaved reaction, the reaction is carried out in the presence of a base such as alkali metal bicarbonates (e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.) and alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.). or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc. >

Krok G : Zlúčenina všeobecného vzorca IX môže byť pripravená následným vystavením zlúčeniny získanej v kroku F (okrem prípadu zlúčeniny, kde X je nižšia alkylová skupina) hydrogenolýze vo vhodnom rozpúšťadle, alebo hydrolýze za kyslých alebo alkalických podmienok.Step G: A compound of formula IX can be prepared by subsequently subjecting the compound obtained in step F (except in the case of a compound wherein X is a lower alkyl group) to hydrogenolysis in a suitable solvent, or hydrolysis under acidic or alkaline conditions.

Hydrogenolýza sa uskutočňuje v prítomnosti takého katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, hydroxid paládia, oxid platiny, atd’., v atmosfére vodíka. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od približne 20 °C do približne 80 °C, pri atmosférickom tlaku alebo pri inom tlaku. Môže byť použitá katalytická vodíková transferová reakcia, ktorá používa ako zdroj vodíka mravčan amónny, kyselinu mravčiu, cyklohexén, hydrazín, atď. Rozpúšťadlami môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atď.), etylacetát, kyselina octová, voda, atď., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel.The hydrogenolysis is carried out in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, etc. in a hydrogen atmosphere. The reaction is carried out at a temperature of from about 20 ° C to about 80 ° C, at atmospheric pressure or other pressure. A catalytic hydrogen transfer reaction using ammonium formate, formic acid, cyclohexene, hydrazine, etc. can be used as the hydrogen source. The solvents may be alcohols (e.g. methanol, ethanol, etc.), ethyl acetate, acetic acid, water, etc., and these solvents may be used alone or as a mixture of two or more of these solvents.

Hydrolýza sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle za kyslých alebo alkalických podmienok. Reakčná teplota môže byť rôzna podľa druhu východiskových látok a obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 0 °C do približne 150 °C, vhodnejšie v rozmedzí od približne 20 °C do približne 80 °C. Rozpúšťadlom môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, izopropanol, atd'.), dioxán, voda alebo zmes týchto rozpúšťadiel a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel. Kyselina zahŕňa napríklad anorganickú kyselinu takú, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, atď., a organickú kyselinu takú, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, atď. Zásadu zahŕňa napríklad hydroxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný, atď.) a uhličitan alkalických kovov (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný, atď.).The hydrolysis is carried out in a suitable solvent under acidic or alkaline conditions. The reaction temperature may vary depending on the nature of the starting materials and is usually in the range of about 0 ° C to about 150 ° C, more preferably in the range of about 20 ° C to about 80 ° C. The solvent may be alcohols (e.g., methanol, ethanol, isopropanol, etc.), dioxane, water or a mixture of these solvents, and these solvents may be used alone or as a mixture of two or more of these solvents. The acid includes, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, etc., and an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc. The base includes, for example, an alkali metal hydroxide (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and an alkali metal carbonate (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate, etc.).

Takto získaný kryštál zlúčeniny A je kryštálom zlúčeniny A typ-l, ktorý vykazuje charakteristické difrakčné pásy pri difrakčných uhloch (2Θ) približne 5,9°, približne 17,9°, približne 20,5° a približne 24,0° v difrakčnom profile róntgenového spektra prachu.The Compound A crystal thus obtained is a Type-1 crystal of Compound A, which exhibits characteristic diffraction bands at diffraction angles (2 °) of about 5.9 °, about 17.9 °, about 20.5 °, and about 24.0 ° in the diffraction profile. X-ray powder spectrum.

Kryštál zlúčeniny A typu-l je rekryštalizovaný z takého rozpúšťadla, ako je metanol tak, aby sa získal kryštál vykazujúci charakteristické difrakčné pásy pri difrakčných uhloch (2Θ) približne 5,9°, približne 17,9°, približne.20,8° a približne 23,3° (kryštál zlúčeniny A typ -II), ale kryštál zlúčeniny A typ-l je oveľa ľahšie priemyslovo pripraviteľný, ako kryštál zlúčeniny A typ-lI.The crystal of Compound A type-1 is recrystallized from a solvent such as methanol to obtain a crystal exhibiting characteristic diffraction bands at diffraction angles (2 °) of about 5.9 °, about 17.9 °, about.20.8 °, and about 23.3 ° (Compound A Type-II crystal), but the Type-1 Compound A crystal is much easier to prepare industrially than Compound A Type-I Crystal.

V príprave látky podľa predkladaného vynálezu je použitý kryštál zlúčeniny A, ktorý má veľkosť častice nie väčšiu ako .100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častice nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti, to znamená liečebnou látkou. Uprednostňované veľkosti častíc liečebnej látky sú použité v hodnotách nie väčších ako 50 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosti častíc nie väčšej ako 150 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti, najuprednostňovanejšia veľkosť častice nie je väčšia ako 30 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častíc nie väčšia ako 100 pm pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Použitím liečebnej látky naplňujúcej vyššie opísané požiadavky môže sa dosiahnuť prostriedok, z ktorého sa liečebná látka ľahko rozpúšťa. Okrem toho, pretože liečebná látka môže byť voliteľne získaná ako aglomerát, je uprednostňované, aby liečebná látka mala obsah uvedeného aglomerátu menší ako 50 % a takmer jednotlivú distribúciu veľkosti častíc.A crystal of Compound A having a particle size of not more than 100 µm at a 50% cumulative weight distribution value and a particle size of not more than 200 µm at a 95% cumulative weight distribution value, i.e. a therapeutic agent, is used in the preparation of a compound of the present invention. Preferred drug particle sizes are used at values not greater than 50 µm at 50% cumulative weight distribution and particle sizes not greater than 150 µm at 95% cumulative weight distribution, most preferred particle size not greater than 30 µm at 50% value cumulative mass distribution and particle size not greater than 100 µm at 95% cumulative mass distribution. By using a drug substance meeting the above-described requirements, a composition can be obtained from which the drug substance dissolves readily. In addition, since the therapeutic agent can optionally be obtained as an agglomerate, it is preferred that the therapeutic agent has a content of said agglomerate of less than 50% and an almost individual particle size distribution.

Veľkosť častíc liečebnej látky (pri 50 % a 95 % hodnotách distribúcie kumulatívnej hmotnosti) sú merané konvenčnou metódou na meranie veľkosti častíc liečiv, napríklad štandardnou metódou preosievania, sedimentačnou metódou, metódou rozptylu svetla, obrazovou analýzou, atd’., ale metóda merania by nemala byť obmedzená iba na tieto metódy.The particle size of the drug substance (at 50% and 95% cumulative weight distribution values) is measured by a conventional method for measuring particle size of the drug, for example by the standard screening method, sedimentation method, light scattering method, image analysis, etc. but be limited to these methods only.

Predkladaná liečebná látka spĺňajúca vyššie opísané požiadavky môže byť získaná selekciou kryštalizačných podmienok pri procese syntézy zlúčeniny A a/alebo selekciou drviacej metódy po syntéze zlúčeniny A. Napríklad po syntéze zlúčeniny A môže byť liečebná látka získaná rozdrvením zlúčeniny A kladivovým mlynom, mlynom s premenlivou energiou, rotačným guľovým mlynom, vibračným guľovým mlynom, kónickým guľovým mlynom, valcovým mlynom alebo klinovým mlynom, za podmienok, ktoré sú vybrané podľa toho, aký mlyn má byť použitý.The present therapeutic agent satisfying the above-described requirements can be obtained by selecting crystallization conditions in the synthesis process of Compound A and / or selecting a crushing method after the synthesis of Compound A. For example, after the synthesis of Compound A, the therapeutic agent can be obtained by crushing Compound A with a hammer mill, a rotary ball mill, a vibrating ball mill, a conical ball mill, a roller mill or a wedge mill, under conditions that are selected according to the mill to be used.

Liečebná látka môže byť získaná kontrolou veľkosti častíc a aglutinačnej rýchlosti zlúčeniny A počas ich syntetizačného procesu, alebo rozpustením precipitovaných kryštálov počas procesu syntézy vo vodnom rozpúšťadle takom, ako je voda, organické rozpúšťadlo, atd’., a vystavením výsledného roztoku sprejovému sušeniu alebo sušeniu v superkritickej kvapaline plynného oxidu uhličitého pri vybräných podmienkach.The drug substance may be obtained by controlling the particle size and agglutination rate of Compound A during their synthesis process, or by dissolving the precipitated crystals during the synthesis process in an aqueous solvent such as water, organic solvent, etc., and exposing the resulting solution to spray drying or supercritical carbon dioxide gas under selected conditions.

Na prípravu požadovaného farmaceutického prostriedku, ktorá používa liečebnú látku takto pripravenú, sú pripravené granuly obsahujúce túto liečebnú látku.Granules containing the drug substance are prepared to prepare the desired pharmaceutical composition using the drug substance so prepared.

Granuly môžu obsahovať okrem (a) liečebnej látky, (b) náplne, (c) dezitegrantu a (d) väzbovej látky, taktiež ďalej látku na ľahšie prehítanie, lubrikant atď..The granules may contain, in addition to (a) a therapeutic agent, (b) a filler, (c) a disintegrant, and (d) a binding agent, also an easier swallowing agent, a lubricant, etc.

Pretože ostatné látky iné ako liečebná látka sú v granulách v priamom kontakte s liečebnou látkou, je uprednostňované použiť také ďalšie látky, ktoré sú kompatibilné s liečebnou látkou a ktorými je stabilita liečebnej látky chránená. Ostatné látky v granulách iné ako je liečebná látka zahrňujúce napríklad náplň, dezintegrant a väzbovú látku, ale pokiaľ je to nevyhnutné aj látku uľahčujúcu prehítanie, lubrikant, atď., môžu byť použité ako ďalšie látky v prostriedku.Since the non-drug substance in the granules is in direct contact with the drug substance, it is preferable to use other substances which are compatible with the drug substance and which protect the stability of the drug substance. Other substances in the granules other than the therapeutic substance, including, for example, filler, disintegrant and binding agent, but if necessary a swallowing agent, lubricant, etc., may be used as additional substances in the composition.

Ostatné látky v granulách, iné ako liečebná látka, sú obvykle obsiahnuté v množstve 500 jednotiek hmotnosti alebo menej, vhodnejšie v množstve 300 jednotiek hmotnosti alebo menej, najvhodnejšie v množstve 100 jednotiek hmotnosti alebo menej, na 1 jednotku hmotnosti liečebnej látky.The other substances in the granules, other than the drug substance, are usually contained in an amount of 500 units of weight or less, more preferably in an amount of 300 units of weight or less, most preferably in an amount of 100 units of weight or less.

Náplň zahŕňa napríklad laktózu, kukuričný škrob, sacharózu, trehalózu, Dmanitol, erytritol, maltitol a etylcelulózu. Dezintegrant zahŕňa napríklad nízkosubstituovanú hydroxypropylcelulózu, karmelózu vápenatú a cross-karmelózu sodnú. Väzbová látka zahŕňa napr. hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, pululan, polyvinylpyrolidón, želatínu a karmelózu sodnú.The filler includes, for example, lactose, corn starch, sucrose, trehalose, Dmanitol, erythritol, maltitol and ethylcellulose. Disintegrant includes, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, calcium carmellose, and sodium cross-carmellose. The binder includes e.g. hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, polyvinylpyrrolidone, gelatin and carmellose sodium.

Látka uľahčujúca prehítanie a lubrikant zahŕňajú napríklad stearát horečnatý, hydrogénovaný rastlinný olej (castor oil), bezvodú kyselinu kremičitú a mastenec.The swallowing agent and lubricant include, for example, magnesium stearate, hydrogenated vegetable oil (castor oil), anhydrous silicic acid, and talc.

Keď je použitý stearát horečnatý, tak je použitý v množstve od 1 % do 5 % hmotnosti, vhodnejšie v množstve od 1 % do 4 % hmotnosti, najvhodnejšie v množstve od 1,5 % do 3 % hmotnosti, v závislosti od celkovej hmotnosti prostriedku.When magnesium stearate is used, it is used in an amount of from 1% to 5% by weight, preferably from 1% to 4% by weight, most preferably from 1.5% to 3% by weight, depending on the total weight of the composition.

Granulovaný prípravok je prednostne vyrábaný prípravou najskôr zmiešaného prachu liečebnej látky a časti alebo celej náplne a ich zmiešaním, potom nasleduje preosievanie alebo rozdrvenie a potom sa tieto zmesi pridajú k zostávajúcim ostatným látkam, a pokiaľ je to nevyhnutné, nasleduje tvorba granúl alebo regulácia veľkosti zmesi, čim je ochránená jednota obsahu liečebnej látky.The granular preparation is preferably produced by preparing the first mixed powder of the drug substance and part or all of the filler and mixing them, followed by sieving or crushing and then adding these mixtures to the remaining other substances and, if necessary, forming granules or controlling the size of the mixture, thereby protecting the unity of the content of the therapeutic substance.

Miešanie a preosievanie sa uskutočňuje ručne za použitia sita 24 na 64 ôk alebo použitím preosievacieho zariadenia, ktoré má vhodnú miešaciu kapacitu takú, ako oscilátor. Miešanie a drvenie sa uskutočňuje použitím takého drviaceho zariadenia, ako je kladivový mlyn.Mixing and sieving is performed manually using a 64-mesh sieve 24 or using a sieving device having a suitable mixing capacity such as an oscillator. The mixing and crushing is carried out using a crushing device such as a hammer mill.

Granulácia sa uskutočňuje napríklad horúcou granuláciou za použitia granulátora s pohyblivým lôžkom, vibračného granulátora alebo vysokostrižného granulátora.Granulation is performed, for example, by hot granulation using a moving bed granulator, a vibrating granulator or a high shear granulator.

Veľkosť častice granúl takto pripravených je obvykle nie väčšia ako 350 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšia ako 1400 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Vhodnejšia je veľkosť častíc granúl nie väčšia ako 300 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšia ako 1000 pm pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Najvhodnejšia je veľkosť častíc granúl nie väčšia ako 250 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšia ako 800 pm pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Použitím granúl, ktoré majú takúto uprednostňovanú veľkosť častice, je viacej ochránená obsahová jednota liečebnej látky.The particle size of the granules thus prepared is usually not more than 350 µm at a 50% cumulative weight distribution value and not more than 1400 µm at a 95% cumulative weight distribution value. More preferably, the particle size of the granules is not greater than 300 µm at a 50% cumulative weight distribution value and not greater than 1000 µm at a 95% cumulative weight distribution value. Most preferably, the particle size of the granules is not greater than 250 µm at a 50% cumulative weight distribution value and not greater than 800 µm at a 95% cumulative weight distribution value. By using granules having such a preferred particle size, the content of the drug substance is more protected.

Veľkosti častíc liečebnej látky (pri 50 % a 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti) sú merané konvenčnou metódou na meranie veľkosti častíc liečiv, napríklad štandardnou metódou preosievania, sedimentačnou metódou, metódou rozptylu svetla, obrazovou analýzou, atď., ale metóda merania by nemala byť obmedzená iba na tieto metódy.Drug particle sizes (at 50% and 95% cumulative weight distribution values) are measured by a conventional drug particle size method, for example, a standard screening method, a sedimentation method, a light scattering method, image analysis, etc., but the measurement method should not be limited to these methods only.

Pevný prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahuje takto získané granuly. Pevným prostriedkom môžu byť napríklad tablety, kapsule, granuly, prášok, čipky alebo externé prostriedky také, ako je adhezívna páska.The solid composition of the present invention comprises the granules so obtained. The solid composition can be, for example, tablets, capsules, granules, powder, lace, or external agents such as an adhesive tape.

Pevný prostriedok môže obsahovať iba granuly, ale v nízko-obsahovom prostriedku obsahujúcom 2 mg alebo menej liečebnej látky na jednotku dávky je uprednostňované, aby došlo k zvýšeniu objemu (hmotnosti) prostriedku pridaním ostatných látok do granúl z toho dôvodu, aby došlo k ochráneniu dostatočnej stability liečebnej látky práve tak, ako k ochráneniu vhodnej veľkosti (obvykle od 4 do 10 mm v priemere, 25 až 300 mg).The solid composition may contain only granules, but in a low-content composition containing 2 mg or less of therapeutic agent per dosage unit, it is preferred to increase the volume (weight) of the composition by adding other substances to the granules to protect sufficient stability. as well as to protect a suitable size (usually from 4 to 10 mm in diameter, 25 to 300 mg).

Ďalšou externou látkou môže byť, napríklad, okrem látok takých, ako sú náplne, dezintegranty, väzbové látky, ktoré môžu byť použité pri výrobe granúl, kryštalická celulóza ako náplň.Another external substance may be, for example, in addition to substances such as fillers, disintegrants, binders that can be used in the manufacture of granules, crystalline cellulose as filler.

Z dôvodov ochrany obsahovou jednotou liečebnej látky, sú externé ostatné látky obsiahnuté v množstve od 0,01 do 100 jednotiek hmotnosti, vhodnejšie v množstve od 0,1 do 50 jednotiek hmotnosti, najvhodnejšie v množstve od 0,15 do 10 jednotiek hmotnosti, na 1 jednotku hmotnosti granúl.For reasons of protection by the content unit of the therapeutic substance, the other external substances are present in an amount of from 0.01 to 100 units of weight, preferably from 0.1 to 50 units of weight, most preferably from 0.15 to 10 units of weight, per 1 unit weight of granules.

Pri tvorbe prostriedku môžu byť externé ostatné látky použité na miešanie s granulami obsahujúcimi liečebnú látku iba ako zmes externých ostatných látok alebo po granulácii externých ostatných látok, alebo reguláciou ich veľkosti na rovnakú veľkosť častíc ako majú granuly liečebnej látky. Pre granuláciu alebo reguláciu veľkosti externých ostatných látok môžu byť použité hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, pululan, polyvinylpyrolidón, želatína, karmelóza sodná ako väzbová látka. Keď sa miešajú granuly a externé ostatné látky, môže byť použitá látka na uľahčenie prehítania a/alebo lubrikant.When formulating the composition, the external other substances may be used for mixing with the granules containing the drug substance only as a mixture of the external substances or after granulating the external substances, or by controlling their size to the same particle size as the drug substance granules. Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, polyvinylpyrrolidone, gelatin, carmellose sodium as a binding agent can be used to granulate or control the size of the external substances. When the granules and external substances are mixed, a swallowing agent and / or a lubricant may be used.

Granuly a externé ostatné látky môžu byť stlačené dohromady bez miešania tak, aby došlo k získaniu suchých potiahnutých tabliet alebo m u Iti vrstvovej tablety. V tomto prípade môžu byť externými ostatnými látkami napríklad kryštalická celulóza, a/alebo nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo pululan ako väzbová látka.The granules and external substances may be compressed together without mixing to obtain a dry coated tablet or an Iti layered tablet. In this case, the external agents may be, for example, crystalline cellulose, and / or low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or pullulan as a binding agent.

Keď sa tvoria tablety z granúl alebo zo zmesi granúl a externých ostatných látok, uprednostňuje sa pridať stearát horečnatý alebo hydrogénovaný rastlinný olej (castor oil) v množstve 1 % až 5 % hmotnosti granuly alebo zmesi granuly a externých ostatných látok, z dôvodu zabránenia zlepovaniu, ktoré sa môže ľahko objaviť pri procese stlačovania a potom je takto získaná zmes vystavená tabletovému stlačeniu vo vhodnom tabletovacom zariadení tak, aby došlo k vytvoreniu požadovaných tabliet.When tablets are formed from granules or from a mixture of granules and external other substances, it is preferred to add magnesium stearate or hydrogenated vegetable oil (castor oil) in an amount of 1% to 5% by weight of the granule or mixture of granules and external other substances. which can easily appear in the compression process and then the mixture thus obtained is subjected to tablet compression in a suitable tabletting machine to produce the desired tablets.

Okrem toho z dôvodu zakrytia nevhodných chutí, zvýšenia pevnosti tabliet, zlepšenia pocitu pri použití a zvýšenia ľahkosti použitia môžu byť takto získané tablety potiahnuté vhodnou polymérnou ingredienciou tak, aby došlo k vytvoreniu filtrom potiahnutých tabliet. Polymérna ingrediencia môže byť napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylhydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, karmelóza sodná, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyetylénglykol, kopolymér dimetylaminoetylmetakrylátu-metylkrylátu a kopolymér etylakrylátmetylmetakrylátu. Pokiaľ je to nevyhnutné, môže byť ako zmäkčovadlo pre polymérnu ingredienciu v poťahovom činidle použitý napríklad propylénglykol, glyceryltriacetát (triacetín), trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dietylftalát, dietylsebakát, acetylový monoglycerid, rastlinný olej (castor oil) alebo kvapalný parafín. Ďalej z dôvodov ochrany pred svetlom alebo zlepšenia rozlíšiteľnosti môže byť pridané vhodné farbiace činidlo do poťahového činidla. Farbiacim činidlom môže byť napríklad vo vode rozpustný pigment taký, ako je Yellow No. 4, Yellow No. 5, Blue No. 1, Blue No. 2, atď. a ich hlinité moridlá, mastenec, oxid titaničitý, kovové oxidy, síran vápenatý, uhličitan vápenatý alebo riboflavín, karmínové farbivo, pigment zázvorníka môžu byť pridané. Navyše z dôvodu zvýšenia stráviteľnosti môže byť pridané taktiéž sladiace činidlo alebo príchuť.In addition, to mask off-taste, increase tablet strength, improve in-use feel and ease of use, the tablets thus obtained can be coated with a suitable polymeric ingredient to form filter-coated tablets. The polymeric ingredient may be, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, sodium carmellose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate copolymer and ethyl ethyl methacrylate copolymer. If necessary, for example, propylene glycol, glyceryl triacetate (triacetin), triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, diethyl phthalate, diethyl sebacate, acetyl monoglyceride, or vegetable oil may be used as plasticizer for the polymeric ingredient in the coating agent. Further, for reasons of protection from light or improved resolution, a suitable coloring agent may be added to the coating agent. The coloring agent may be, for example, a water-soluble pigment such as Yellow No. 5, and the like. 4, Yellow 5, Blue 1, Blue 2, etc. and their aluminum mordants, talc, titanium dioxide, metal oxides, calcium sulfate, calcium carbonate or riboflavin, carmine dye, ginger pigment may be added. In addition, a sweetening agent or a flavoring may also be added to increase digestibility.

. Okrem toho môžu byť tablety prevedené na tablety, ktoré sú potiahnuté cukrom, pre rovnaké ciele aké sú uvedené vyššie. Cukrové poťahové činidlo môže zahŕňať, okrem hlavnej zložky sacharózy alebo sorbitolu, uhličitan vápenatý, mastenec alebo oxid titaničitý a ďalej obsahovať ako väzobnú látku napríklad želatínu, arabskú gumu, polyvinylalkohol, atď. alebo deriváty celulózy také, ako je pululan, hydroxypropylmetylcelulóza, atď. a pokiaľ je nevyhnutné vo vode rozpustný syntetický pigment taký, ako sú Yellow No. 4, Yellow No. 5, Blue No. 1, Blue No. 2, a ich hlinité moridlá, mastenec, oxid titaničitý, kovové' oxidy, síran vápenatý, uhličitan vápenatý alebo riboflavin, karmínové farbivo, pigment zázvorníka, môžu sa taktiež pridať. Navyše z dôvodu zvýšenia stráviteľnosti môže byť taktiež pridané sladiace činidlo alebo príchuť.. In addition, tablets may be converted to sugar coated tablets for the same objectives as those set forth above. The sugar coating agent may include, in addition to the main sucrose or sorbitol component, calcium carbonate, talc or titanium dioxide and further comprise as a binding agent, for example, gelatin, acacia, polyvinyl alcohol, etc. or cellulose derivatives such as pullulan, hydroxypropylmethylcellulose, etc. and if a water-soluble synthetic pigment such as Yellow No. 5 is necessary. 4, Yellow 5, Blue 1, Blue 2, and their aluminum stains, talc, titanium dioxide, metal oxides, calcium sulfate, calcium carbonate or riboflavin, carmine dye, ginger pigment may also be added. In addition, a sweetening agent or a flavoring may also be added to increase digestibility.

Granuly alebo zmes granúl a externých ostatných látok môžu byť priamo umiestnené do čistých granulovaných prostriedkov, granulovaných prostriedkov alebo práškových prostriedkov alebo do kapsulovaných prostriedkov ich naplnením do želatínových kapsúl. V tomto prípade môžu byť externými ostatnými látkami laktóza, kukuričný škrob, sacharóza, trehalóza, D-manitol, erytritol, maltitol a/alebo etylcelulóza a stearát horečnatý a/alebo hydrogénovaný rastlinný olej. Ďalej ľahká bezvodá kyselina kremičitá a/alebo mastenec môžu byť taktiež použité. V prípade granulovaných prostriedkov, po granulách, môžu byť pridané hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, pululan, polyvinylpyrolidón, želatína alebo karmelóza sodná ako náplň granulovaných prostriedkov.Granules or a mixture of granules and external other substances can be directly placed in pure granular compositions, granular compositions or powder compositions, or in capsule compositions by filling them into gelatin capsules. In this case, the external substances may be lactose, corn starch, sucrose, trehalose, D-mannitol, erythritol, maltitol and / or ethyl cellulose and magnesium stearate and / or hydrogenated vegetable oil. Furthermore, light anhydrous silicic acid and / or talc can also be used. In the case of granular compositions, after the granules, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, polyvinylpyrrolidone, gelatin or carmellose sodium may be added to fill the granular compositions.

Pokiaľ je ďalej z dôvodu potreby žiaduce vytvoriť tablety podporujúce vypúšťanie jednej látky, sú granuly obsahujúce liečebnú látku alebo tablety potiahnuté poťahovým činidlom na kontrolu vypúšťania liečiva, ktoré sa skladá z polymérneho činidla alebo tukov a olejov, aby sa získali tablety podporujúce vypúšťanie rezervoárového typu. Poťahovým činidlom môže byť napríklad včelí vosk, karnaubský vosk, cetylalkohol, cetylstearylakohol, lipidové tuky a oleje, živice (napr. šelak), estery celulózy (napr. etylcelulóza) a estery kyseliny akrylovej. Pokiaľ je to nevyhnutné, môžu byť ako zmäkčovadlo pre polymérnu ingredienciu pridané do poťahového činidla napríklad propylénglykol, glycerol, polyetylénglykol, glyceryltriacetát (triacetín), trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dietylftalát, dietylsebakát, acetylový monoglycerid, rastlinný olej alebo kvapalný parafín. Okrem toho granula kontrolujúca vypúšťanie liečiva môže byť stlačená tak, aby vznikli tablety.Further, if it is desirable, for reasons of need, to form single release enhancing tablets, the granules containing the drug substance or tablets are coated with a drug dispensing control coating consisting of a polymeric agent or fats and oils to obtain reservoir-type discharge enhancing tablets. For example, the coating agent may be beeswax, carnauba wax, cetyl alcohol, cetyl stearyl alcohol, lipid fats and oils, resins (e.g. shellac), cellulose esters (e.g. ethylcellulose) and acrylic esters. If necessary, for example, propylene glycol, glycerol, polyethylene glycol, glyceryl triacetate (triacetin), triethylcitrate, acetyltriethylcitrate, diethyl phthalate, diethylseglinate, acetyl monoglycerin, acetyl monoglycerin, acetyl mono-oleate, acetyl mono-oleate, acetyl mono-oleate, acetyl mono-oleate, acetyl mono-oleate, acetyl mono-olefin; In addition, the drug dispensing controlling granule may be compressed to form tablets.

Môže byť získaný matricový typ prostriedku podporujúceho vypúšťanie zmiešaním zložky na kontrolu vypúšťania liečiva také, ako sú polymérne ingrediencie ako je uvedené vyššie, alebo tuky a oleje spoločne s náplňami v kroku výroby granúl a tabliet. Ďalej pokiaľ to je nevyhnutné, granuly takto kontrolované vo vypúšťaní liečiva môžu byť stlačené tak, aby vznikli tablety.A matrix type of release enhancing agent can be obtained by mixing the drug release control component such as the polymeric ingredients as mentioned above, or fats and oils together with fillings in the granules and tablets manufacturing step. Further, if necessary, the granules thus controlled in the drug discharge can be compressed to form tablets.

Pevný prostriedok podľa predkladaného vynálezu takto získaný môže byť zabalený, pokiaľ je to nevyhnutné, do bublinkového obalu, tepelne zataveného obalu alebo fľaštičiek z vhodných materiálov, ale obaly by nemali byť obmedzené iba na tieto typy obalov. Ďalej pokiaľ je to nevyhnutné, môže byť pevný prostriedok podľa predkladaného vynálezu zabalený spoločne s vhodnou sušiacou látkou, akou je silikagél.The solid composition of the present invention thus obtained can be packaged, if necessary, in a blister pack, a heat sealed pack or vials of suitable materials, but the packs should not be limited to these types of packs only. Further, if necessary, the solid composition of the present invention may be packaged together with a suitable desiccant such as silica gel.

Farmaceutický experiment - bol študovaný účinok liečebnej látky podľa predkladaného vynálezu na ľudské β-adrenalínové receptory.Pharmaceutical experiment - the effect of the drug substance of the present invention on human β-adrenaline receptors was studied.

Bunkové línie vysoko exprimujúcich ľudských β₃ - a P2-adrenalínových receptorov boli pripravené podľa metódy opísanej vo WO 96/16938. Bunková línia vysoko exprimujúceho ľudského βι- adrenalínového receptora bola pripravená podľa metódy opísanej vo WO 00/44721.Cell lines of highly expressing human β _3- and β 2 -adrenaline receptors were prepared according to the method described in WO 96/16938. A highly expressing human β-adrenaline receptor cell line was prepared according to the method described in WO 00/44721.

Experiment - stimulujúca aktivita ľudského β₃ - adrenalínového receptoraExperiment - stimulating activity of human β ₃ - adrenaline receptor

Vysoko exprimujúca bunková línia ľudského p₃-adrenalínového receptora CHO/pKREX10-36 bola kultivovaná počas 2 až 3 dni s MEM-Dulbecco médiom doplneným 10 % zárodočným hovädzím sérom a 200 ^ig/ml G-418. Bunky boli inkubované s chloridom sodným pufrovaným fosfátovým pufrom, ktorý obsahoval 0,5 mM EDTA, pri 37 °C počas 10 minút, potom čo bolo odstránené médium. CHO/pKREX10-36 bunky boli centrifugované a resuspendované v Hank pufri (INC Biomedicals) obsahujúcom 1 mM L-askorbovej kyseliny a 1 mM 3-izobutyl-1 metylxantín pri koncentrácii približne 5.10⁵ buniek/ml. Táto suspenzia (100 μΙ) a testovaná zlúčenina boli zmiešané v rovnakom pufri (500 μΙ) a inkubované pri 37 °C počas 30 minút, nasledovalo povarenie počas 5 minút, aby došlo k ukončeniu reakcie. Po centrifugácii reakčnej zmesi bolo merané množstvo cAMP v suspernatante za použitia EIA Systém (Amersham).The highly expressing human β ₃ -adrenaline receptor cell line CHO / pKREX10-36 was cultured for 2-3 days with MEM-Dulbecco medium supplemented with 10% germ-bovine serum and 200 µg / ml G-418. Cells were incubated with sodium chloride phosphate buffered saline containing 0.5 mM EDTA at 37 ° C for 10 minutes after the medium was removed. CHO / pKREX10-36 cells were centrifuged and resuspended in Hank buffer (INC Biomedicals) containing 1 mM L-ascorbic acid and 1 mM 3-isobutyl-1 methylxanthine at a concentration of approximately ⁵ x ^{10 5} cells / ml. This suspension (100 μΙ) and the test compound were mixed in the same buffer (500 μΙ) and incubated at 37 ° C for 30 minutes, followed by boiling for 5 minutes to complete the reaction. After centrifugation of the reaction mixture, the amount of cAMP in the suspernatant was measured using the EIA System (Amersham).

Podobne bolo merané množstvo cAMP rovnakým spôsobom za použitia CHO/pKEX21-8 pre vysoko exprimujúcu bunkovú líniu ľudského p₂-adrenalínového receptora alebo použitím CHO/pKREX23-30 pre vysoko exprimujúcu bunkovú líniu ľudského β₁-adrenalínového receptora namiesto CHO/pKREX10-36 pre vysoko exprimujúcu bunkovú líniu ľudského p₃-adrenalínového receptora.Similarly, the amount of cAMP was measured in the same manner using the CHO / pKEX21-8 the cell line highly expressing human? ₂ receptor and -adrenalínového using CHO / pKREX23-30 for highly expressing cell line of human β ₁ receptor instead of the CHO -adrenalínového / pKREX10-36 for a highly expressing human β ₃ -adrenaline receptor cell line.

Množstvo cAMP potom, čo bolo pridané do reakčnej zmesi 10‘⁵ M (-)izoproterenolu alebo po nepridaní tejto látky vôbec, bola označená ako 100 % a 0 %, a relatívna maximálna odpoveď liečebnej látky podľa predkladaného vynálezu (10‘⁶ až 10'¹¹M) je vyjadrená ako pravá aktivita (P.A.). Hodnota EC50, ktorá vyjadruje koncentráciu testovanej zlúčeniny potrebnej na to, aby bola dosiahnutá 50 % akumulácia cAMP, bola vypočítaná metódou analýzy regresie najmenších štvorcov krivky koncentračnej odpovede pre každú zlúčeninu.The amount of cAMP after being added to the reaction mixture of 10 ' ⁵ M (-) isoproterenol or after not adding it at all was indicated as 100% and 0%, and the relative maximum response of the drug substance of the present invention (10' ⁶ to 10 ' ¹¹ M) is expressed as true activity (PA). The EC 50 value, which represents the concentration of test compound needed to achieve 50% cAMP accumulation, was calculated by the least squares regression analysis curve of the concentration response curve for each compound.

Výsledky sú ukázané v Tabuľke 1.The results are shown in Table 1.

Tabuľka 1Table 1

Testovaná zlúčenina Test compound Stimulujúca aktivita ľudských β₃-,β₂ - a βι- adrenalínových receptorovStimulating activity of human β ₃ -, β ₂ - and β-adrenaline receptors β₃- receptorβ ₃ - receptor β₂- receptorβ ₂ - receptor βι - receptor βι - receptor ΕΟδο(ηΜ) ΕΟδο (ηΜ) P.A.(%) P.A.. (%) EC₅₀(nM)EC ₅₀ (nM) P.A.(%) P.A.. (%) EC₅₀(nM)EC ₅₀ (nM) P.A.(%) P.A.. (%) A* A * 0,27 0.27 110 110 21 21 45 45 3,5 3.5 83 83 IP** IP ** 10 10 100 100 4,2 4.2 100 100 0,46 0.46 100 100

Poznámka : * znamená liečebnú látku ; ** znamená (-)-izoproterenol.Note: * means a drug substance; ** means (-) - isoproterenol.

V tomto experimente zlúčenina, ktorá má nízku hodnotu EC50 a vysokú hodnotu P.A., je považovaná že má stimulujúcu aktivitu ľudského β- adrenalínového receptora. Taktiež, ako je jasné z tabuľky 1, je potvrdené u liečebnej látky podľa predkladaného vynálezu, že má silnú stimulujúcu aktivitu ľudského β₃adrenalínového receptora, ale stimulujúce aktivity ľudských β₂ - βι- adrenalínových receptorov tejto látky sú pomerne slabé.In this experiment, a compound having a low EC 50 value and a high PA value is considered to have a stimulating activity of the human β-adrenaline receptor. Also, as shown in Table 1, the therapeutic agent of the present invention is confirmed to have a potent stimulating activity of the human β ₃ adrenaline receptor, but the stimulating activities of the human β ₂ -? - adrenaline receptor of this substance are relatively weak.

Ako je ukázané na vyššie uvedených výsledkoch, liečebná látka podľa predkladaného vynálezu môže byť považovaná za stimulujúce činidlo ľudského β₃adrenalínového receptora s excelentnou adrenoceptorovou selektivitou.As shown in the above results, the therapeutic agent of the invention may be regarded as a stimulating agent of human β ₃ adrenaline receptor with excellent adrenoceptor selectivity.

Liečebná látka podľa predkladaného vynálezu je použiteľná ako stimulujúce činidlo β₃^Γβη3ΐίηονέΐΊθ receptora pri profylakcii liečby obezity, diabetes mellitus, hyperlipémie, iritabilného črevného syndrómu, akútnej alebo chronickej hnačky, polakisúrie, enurézy, močového počtu, atď..The medical material of the present invention is useful as an agent stimulating the β ₃ receptor in Γβη3ΐίηονέΐΊθ ^ profylakcii treating obesity, diabetes mellitus, hyperlipemia, irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, pollakiuria, enuresis, urinary calculus, etc ..

Okrem toho liečebná látka podľa predkladaného vynálezu je taktiež použiteľná pri náprave takých symptómov, ako sú bolesti žalúdka, nutkanie na zvracanie, zvracanie, epigastritída, spojené so žalúdočnými vredmi, akútna chronická gastritída, biliárna dyskiéza, cholecystitída, atď..In addition, the therapeutic agent of the present invention is also useful in the treatment of symptoms such as stomach pain, nausea, vomiting, epigastritis associated with gastric ulcers, acute chronic gastritis, biliary dyskesis, cholecystitis, etc.

Keď je liečebná látka podľa predkladaného vynálezu použitá ako stimulujúce činidlo β₃-^Γβη3ΐίηονόΓ·)ο receptora, môže byť podávaná orálne, parentálne alebo rektálne, ale vhodnejšie je orálnou cestou. Dávka liečebnej látky podľa predkladaného vynálezu môže byť rôzna podľa druhu zvoleného podávania, podmienok, veku pacientov alebo druhu použitia (profylaxia alebo liečba), atď., ale obvykle v rozmedzí od 0,0002 mg/kg/deň do 0,02 mg/kg/deň, vhodnejšie v rozmedzí od 0,001 mg/kg/deň do 0,02 mg/kg/deň.When the therapeutic agent of the present invention is used as an agent stimulating the β ₃ - ^ · Γβη3ΐίηονόΓ) ο receptor, it can be administered orally, parenterally or rectally, but the oral route is more appropriate. The dose of the therapeutic agent of the present invention may vary depending on the type of administration chosen, the conditions, the age of the patients or the type of use (prophylaxis or treatment), etc., but usually in the range of 0.0002 mg / kg / day to 0.02 mg / kg. preferably from 0.001 mg / kg / day to 0.02 mg / kg / day.

Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Na obrázku 1 je difrakčný profil róntgenového spektra prachu zlúčeniny A kryštálu typu-l, ktorý bol získaný v Príprave 1.Figure 1 is the powder X-ray diffraction pattern of Compound A of the Type-1 crystal obtained in Preparation 1.

Na obrázku 2 je difrakčný profil róntgenového spektra prachu zlúčeniny A kryštálu typu II, ktorý bol získaný v Príprave 2.Figure 2 is the powder X-ray diffraction pattern of Compound A of the Type II crystal obtained in Preparation 2.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Predkladaný vynález je naznačený detailnejšie v nasledujúcich prípravách, experimentoch a príkladoch, ale nemal by sa vykladať tak, že je obmedzený iba na takto uvedené vyjadrenie.The present invention is outlined in more detail in the following Preparations, Experiments and Examples, but should not be construed as limited to the foregoing.

Príklad 1Example 1

Príprava 1 - príprava kryštálu zZlúčeniny A : Identifikácia zlúčenín bola urobená analýzou prvkov, analýzou hmotnostného spektra, infračervenou (IR) absorpčnou spektroskopiou, zo spektra protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (1H-NMR) a meraním optickej rotácie. Optická čistota bola určená vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou.Preparation 1 - Crystal Preparation of Compound A: Identification of compounds was performed by elemental analysis, mass spectrum analysis, infrared (IR) absorption spectroscopy, proton nuclear magnetic resonance (1 H-NMR) spectrum and optical rotation measurement. Optical purity was determined by high pressure liquid chromatography.

Nasledujúce skratky môžu byť použité z dôvodou zjednodušenia opisu.The following abbreviations may be used to simplify the description.

Fmoc : 9-Fluorenylmetoxykarboxylová skupinaFmoc: 9-Fluorenylmethoxycarboxylic acid

Ala : Alanínový zostatokAla: Alanine balance

J : Párovacia konštantaJ: Matching constant

S:JedennásobokS: Jedennásobok

D : DvojnásobokD: Double

Dd : Dvojitý dvojnásobokDd: Double double

T : Trojnásobok q : Štvornásobok m : Mnohonásobok br: Široká časť (1) Príprava (R)-3-(2-aminopropyl)-7-benzyloxyindoloxalátuT: 3x q: 4x m: Multiple br: Wide part (1) Preparation of (R) -3- (2-aminopropyl) -7-benzyloxyindole oxalate

Krok 1 - Do suspenzie Fmoc-D-Ala-OH (23,35 g, 75 mmol), metylénchloridu (240 ml) a N,N-dimetylformamidu (0,39 ml) bol pridaný po kvapkách oxalylchlorid (7 ml, 80 mmol) pri izbovej teplote za miešania a zmes bola ďalej miešaná počas jednej hodiny. Reakčná zmes bola skoncentrovaná do sucha za zníženého tlaku tak, aby došlo k získaniu pevnej látky obsahujúcej Fmoc-D-Ala-C1, ktorá bola ďalej použitá v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.Step 1 - To a suspension of Fmoc-D-Ala-OH (23.35 g, 75 mmol), methylene chloride (240 mL) and N, N-dimethylformamide (0.39 mL) was added dropwise oxalyl chloride (7 mL, 80 mmol). ) at room temperature with stirring and the mixture was further stirred for one hour. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to give a solid containing Fmoc-D-Ala-C1, which was used in the next reaction without further purification.

Krok 2 - Do ľadovo studeného a miešaného roztoku komerčne dostupného 7benzyloxyindolu (11,2 g, 50 mmol) v metylénchloride (100 ml) bol pridaný 3 M dietyléterový roztok metylmagnéziumbromidu (50 ml, 150 mmol) v atmosfére argónu. Zmes bola zahriata na izbovú teplotu a ďalej miešaná počas jednej hodiny. Do reakčnej zmesi bol na ľade po kvapkách pridaný roztok Fmoc-D-Ala-C1 metylchloridu (200 ml) získaný v kroku 1. Zmes bola ohriata na izbovú teplotu a ďalej miešaná počas jednej hodiny. Do zmesi bol na ľade pridaný 5 % vodný roztok hydrochlorovodíkovej kyseliny a celá zmes bola miešaná 15 minút. Vrstva organických látok bola separovaná, premytá vodou (100 ml) a presušená síranom horéčnatým. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a vznikol olej (40,05 g) obsahujúci (R)-7-benzyloxy-3-[[2-(9-fluorenylmetoxykarbonyl)amino]propionyl]indol, ktorý je ďalej použitý v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.Step 2 - To an ice cold and stirred solution of commercially available 7benzyloxyindole (11.2 g, 50 mmol) in methylene chloride (100 mL) was added a 3 M diethyl ether solution of methylmagnesium bromide (50 mL, 150 mmol) under an argon atmosphere. The mixture was warmed to room temperature and further stirred for one hour. To the reaction mixture was added dropwise a solution of Fmoc-D-Ala-C1 methyl chloride (200 mL) obtained in step 1 on ice. The mixture was warmed to room temperature and further stirred for one hour. A 5% aqueous hydrochloric acid solution was added to the mixture on ice, and the whole was stirred for 15 minutes. The organic layer was separated, washed with water (100 mL) and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give an oil (40.05 g) containing (R) -7-benzyloxy-3 - [[2- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) amino] propionyl] indole, which was used in the next reaction without further purification.

Krok 3 - Do miešanej zmesi oleja získanej v kroku 2 v zmesi acetonitrilu (100 ml) a 2-propanolu (15,03 ml ) bol pri izbovej teplote po častiach pridaný borohydrid sodný (5,67 g, 150 mmol) a zmes bola refluxovaná počas piatich hodín. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a po kvapkách pridaný metanol (100 ml). Ďalej bola reakčná zmes vysušená pod tlakom. Po pridaní etylacetátu (250 ml) a vody (100 ml) do zostatku bola zmes miešaná. Vrstva organických látok bola separovaná, premytá vodou (100 ml) a presušená suchým síranom horéčnatým. Anorganická časť bola oddelená a do zostatku sa primiešal roztok oxálovej kyseliny (4,50 g, 50 mmol) v etylacetáte (45 ml) pri izbovej teplote. Vyzrážané kryštály boli oddelené filtráciou, premyté etylacetátom a vysušené. Získala sa výsledná zlúčenina (11,2 g, 61 %) vo forme bielych kryštálov, bod topenia 206 až 208 °C.Step 3 - To a stirred mixture of the oil obtained in Step 2 in a mixture of acetonitrile (100 mL) and 2-propanol (15.03 mL) at room temperature was added portionwise sodium borohydride (5.67 g, 150 mmol) and the mixture was refluxed. for five hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and methanol (100 mL) was added dropwise. Next, the reaction mixture was dried under pressure. After addition of ethyl acetate (250 mL) and water (100 mL) to the residue, the mixture was stirred. The organic layer was separated, washed with water (100 mL), and dried over dry magnesium sulfate. The inorganic portion was separated and the residue was treated with a solution of oxalic acid (4.50 g, 50 mmol) in ethyl acetate (45 mL) at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried. The title compound (11.2 g, 61%) was obtained as white crystals, mp 206-208 ° C.

[a] D²⁵= -46,2° (c=1,0, N,N-dimetylformamid);[α] D ²⁵ = -46.2 ° (c = 1.0, N, N-dimethylformamide);

¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) : 1,14 (3H, d, J=7 Hz), 2,80 (1H, dd, J=14 Hz, J=8 Hz), 3,03 (1H, dd, J=14Hz), 3,42 (1H, m), 5,26 (2H,s), 5,94 (4H, br), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 6,92 (1H, t, J=8 Hz), 7,11-7,22 (2H, m), 732-7,48 (3H, m), 7,51- ¹ H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.14 (3H, d, J = 7 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 14 Hz, J = 8 Hz) 3.03 (1H, dd, J = 14 Hz), 3.42 (1H, m), 5.26 (2H, s), 5.94 (4H, br), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8Hz), 7.11-7.22 (2H, m), 732-7.48 (3H, m), 7.51-

7,62 (2H,m), 11,11(1H,s).7.62 (2H, m); 11.11 (1H, s).

(2) Príprava (R ) -3-(2-ferc-butoxykarbonylaminopropyl)-7-benzyloxyindolu(2) Preparation of (R) -3- (2-tert-butoxycarbonylaminopropyl) -7-benzyloxyindole

K zmesi uhličitanu draselného (28 g), vody (500 ml) a etylacetátu (250 ml) bol pridaný (R)-3-(2-aminopropyl)-7-benzyloxyindoloxalát (50 g, 135 mmol) získaný skôr (1) a zmes bola miešaná. Potom bol do ľadovej studenej a miešanej zmesi pridaný di-terc-butylbikarbonát (29,5 g, 135 mmol) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote 3 hodiny. Organická vrstva bola oddelená, premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (150 ml) a presušená bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo bolo odparené pod tlakom a do zostatku bol pridaný n-hexán (150 ml). Vyzrážané kryštály boli oddelené filtráciou a vysušené. Bola získaná výsledná zlúčenina (47,2 g, 92%) vo forme bielych kryštálov, bod topenia 94 až 95 °C.To a mixture of potassium carbonate (28 g), water (500 mL) and ethyl acetate (250 mL) was added (R) -3- (2-aminopropyl) -7-benzyloxyindole oxalate (50 g, 135 mmol) obtained above (1) and the mixture was stirred. Di-tert-butylbicarbonate (29.5 g, 135 mmol) was then added to the ice cold and stirred mixture and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution (150 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under pressure and n-hexane (150 mL) was added to the residue. The precipitated crystals were collected by filtration and dried. The title compound (47.2 g, 92%) was obtained as white crystals, mp 94-95 ° C.

. [a] D²⁵ = -21,0° (c= 1,0, N,N-metanol);. [α] D ²⁵ = -21.0 ° (c = 1.0, N, N-methanol);

¹H-NMR spektrum (300 MHz, CHCI₃, δ ppm) : 1,11 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,43 (9H,s), 2,83 (1H, dd, J=14,5 Hz, J=6,7 Hz), 2,94 (1H, dd, J=14,5, Hz, J=5,1 Hz), 4,00 (1H, m), 4,44 (1H,m), 5,18 (2H,s), 6,71 (1H. d, J=7,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,02 (1 H. t, J=7,9 Hz), 7,20 (1 H,s), 7,24-7,51 (5H,m), 8,30 (1 H, s). ¹ H-NMR spectrum (300 MHz, CHCl ₃ , δ ppm): 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.83 (1H, dd, J) = 14.5 Hz, J = 6.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 14.5, Hz, J = 5.1 Hz), 4.00 (1H, m), 4.44 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.24-7.51 (5H, m), 8.30 (1H, s).

Optická čistota : 98,5 % ee [podmienky pre analýzu; kolóna (CHIRALPAK AD (priemer 4,6 mm x 250 mm : vyrobená firmou DAICEL CHEMICAL INDRUSTRIES, LTD)); mobilná fáza (n-hexán : izopropanol = 700 : 30); prietoková rýchlosť (0,8 ml/min); teplota (25 °C); vlnová dĺžka pre detekciu (254 nm); retenčný čas (8,8 min.)] (3) Príprava N,N-dietyl-[3-[(2R)-terc-butoxykarbonylamino]propyl]-1 H-indol-7-yloxy] acetamiduOptical purity: 98.5% ee [conditions for analysis; column (CHIRALPAK AD (4.6 mm x 250 mm diameter: manufactured by DAICEL CHEMICAL INDRUSTRIES, LTD)); mobile phase (n-hexane: isopropanol = 700: 30); flow rate (0.8 mL / min); temperature (25 ° C); detection wavelength (254 nm); retention time (8.8 min)] (3) Preparation of N, N-diethyl- [3 - [(2R) -tert-butoxycarbonylamino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetamide

Do ľadového a miešaného roztoku (R)-7-benzyloxy-3-(2-tercbutoxykarbonylaminopropyl)indolu (10g, 26,3 mmol) získanému vo vyššie opísanom kroku (2) v metanole (100 ml) bolo pridané 10 % paládium na uhlíku (0,5 g) a zmes bola hydrogénovaná za atmosférického tlaku vodíkom pri izbovej teplote počas 2 hodín. Potom čo bolo skonzumované teoretické množstvo plynného vodíka, bol odstránený katalyzátor a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zostatok bol rozpustený v acetóne (60 ml) a do roztoku bol pridaný uhličitan draselný (4,54 g), N,N-dietylchlóracetamid (4,72 g, 31,6 mmol) a jodid draselný (0,55 g) a zmes bola refluxovaná počas 4 hodín. Po ľadovom ochladení boli nerozpustné materiály odstránené filtráciou a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Do zostatku bol pridaný chloroform (100 ml) a voda (100 ml) a zmes bola miešaná. Chloroformová vrstva bola oddelená a vysušená na bezvodom sírane horečnatom. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a do zostatku bol pridaný diizopropyléter (30 ml). Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (10,7 g, 100 %) vo forme bielych kryštálov, b.t. 142°C.To an ice and stirred solution of (R) -7-benzyloxy-3- (2-tert-butoxycarbonylaminopropyl) indole (10g, 26.3 mmol) obtained in step (2) above in methanol (100 mL) was added 10% palladium on carbon (0.5 g) and the mixture was hydrogenated at atmospheric pressure with hydrogen at room temperature for 2 hours. After the theoretical amount of hydrogen gas was consumed, the catalyst was removed and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetone (60 mL) and potassium carbonate (4.54 g), N, N-diethylchloroacetamide (4.72 g, 31.6 mmol) and potassium iodide (0.55 g) were added and the mixture was refluxed for 4 hours. After ice cooling, the insoluble materials were removed by filtration and the solvent was evaporated under reduced pressure. Chloroform (100 mL) and water (100 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred. The chloroform layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and diisopropyl ether (30 mL) was added to the residue. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the final compound (10.7 g, 100%) as white crystals, m.p. 142 ° C.

[a] D²⁵= -26,3° (c=1,0, metanol);[α] D ²⁵ = -26.3 ° (c = 1.0, methanol);

¹H-NMR spektrum (300 MHz, CHCI₃, δ ppm) : 1,10 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz) 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 2,83 (1H, dd, J=14,1 Hz, J=7,0 Hz), 2,94 (1H, dd, J=14,1 Hz, J=5,1 Hz), 3,34 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,99 (1 H, br), 4,45 (1H, br), 4,80(2H, s), 6,67 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,99 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,10 (1H,s), 7,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,41 (1H,s). ¹ H-NMR spectrum (300 MHz, CHCl ₃ , δ ppm): 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz) 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 2.83 (1H, dd, J = 14.1 Hz, J = 7.0 Hz), 2.94 (1H δ d, J = 14.1 Hz, J = 5.1 Hz), 3.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99 (1H, br), 4.45 (1H, br), 4.80 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.41 (1H, s).

Optická čistota : > 99% ee [podmienky pre analýzu; kolóna (CHIRALPAK AD (priemer 4,6 mm x 250 mm : vyrobená firmou DAICEL CHEMICAL INDRUSTRIES, LTD.)); mobilná fáza (n-hexán : izopropanol = 50 : 50); prietoková rýchlosť (0,8 ml/min); teplota (25 °C); vlnová dĺžka pre detekciu (254 nm); retenčný čas (6,6 min.)] (4) Príprava N,N-dietyl-[3-[(2R)-aminopropyl]-1H-indol-7-yloxy]acetamiduOptical purity:> 99% ee [conditions for analysis; column (CHIRALPAK AD (4.6 mm x 250 mm diameter: manufactured by DAICEL CHEMICAL INDRUSTRIES, LTD.)); mobile phase (n-hexane: isopropanol = 50:50); flow rate (0.8 mL / min); temperature (25 ° C); detection wavelength (254 nm); retention time (6.6 min)] (4) Preparation of N, N-diethyl- [3 - [(2R) -aminopropyl] -1H-indol-7-yloxy] acetamide

K roztoku N,N-dietyl-[3-(2R)-terc-butoxykarbonylamino]-1 H-indol-7-yloxy] acetamidu (12 g, 29,7 mmol) získaného vo vyššie opísanom kroku (3) v acetonitrile (120 ml) bola pridaná kyselina oxalová (10,71 g, 119 mmol) a zmes bola refluxovaná počas 2 hodín. Zmes bola ochladená na ľade a precipitované kryštály boli zhromaždené filtráciou a premyté acetonitrilom. K výsledným kryštálom bol pridaný 10 % roztok uhličitanu draselného (50 ml) a chloroform (120 ml) a zmes bola miešaná. Chloroformová vrstva bola oddelená a vysušená na bezvodom sírane horečnatom. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a do zostatku bol pridaný diizopropyléter (30 ml). Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (6,84 g, 75%) vo forme bielych kryštálov, b.t. 133 °C.To a solution of N, N-diethyl- [3- (2R) -tert-butoxycarbonylamino] -1H-indol-7-yloxy] acetamide (12 g, 29.7 mmol) obtained in the above step (3) in acetonitrile ( 120 mL) was added oxalic acid (10.71 g, 119 mmol) and the mixture was refluxed for 2 hours. The mixture was cooled on ice and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with acetonitrile. To the resulting crystals was added 10% potassium carbonate solution (50 mL) and chloroform (120 mL), and the mixture was stirred. The chloroform layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and diisopropyl ether (30 mL) was added to the residue. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the final compound (6.84 g, 75%) as white crystals, m.p. 133 ° C.

[a] D²⁵=-46,3° (c=1,0, metanol);[α] D ²⁵ = -46.3 ° (c = 1.0, methanol);

1H-NMR spektrum (300 MHz, CHCI₃, δ ppm) : 1,16 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,40 až 2,00 (2H, br), 2,64 (1H, dd, J=14,1 Hz, J=8,2 Hz), 2,86 (1 H; dd, J=14,1 Hz, J=5,0 Hz), 3,18 (1H, m), 3,35 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,80 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,99 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,05 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=8,0Hz), 9,42 (1H, s).1 H-NMR spectrum (300 MHz, CHCl ₃ , δ ppm): 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-2.00 (2H, br), 2.64 (1H, dd, J = 14.1 Hz, J = 8.2 Hz), 2 .86 (1H; dd, J = 14.1 Hz, J = 5.0 Hz), 3.18 (1H, m), 3.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3, 44 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.80 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.99 (1H, t, J = 7) 9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.42 (1H, s).

Optická čistota : > 99% ee [podmienky pre analýzu; kolóna (CHIRALPAK AD (priemer 4,6 mm x 250 mm : vyrobená firmou DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)); mobilná fáza (n-hexán : izoproponal : dietylamín = 85 : 15 . 0,8); prietoková rýchlosť (1,0 ml/min) ; teplota (25 °C); vlnová dĺžka pre detekciu (254 nm); retenčný čas (19,9 min.)] (5) Príprava N,N-dietyl-[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-Optical purity:> 99% ee [conditions for analysis; column (CHIRALPAK AD (4.6 mm x 250 mm diameter: manufactured by DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)); mobile phase (n-hexane: isoproponal: diethylamine = 85: 15, 0.8); flow rate (1.0 mL / min); temperature (25 ° C); detection wavelength (254 nm); retention time (19.9 min)] (5) Preparation of N, N-diethyl- [3 - [(2R) - [[(2R) - (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -

H-indol-7-yloxy]acetamiduH-indol-7-yloxy] -acetamide

K roztoku N,N-dietyl-[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1H-indol-7-yloxy]acetamidu (21 g, 69,2 mmol) získaného vo vyššie opísanom kroku (4) v acetonitrile (42 ml) bol pridaný (R)-3-chlórstyrénoxid (11,77 g, 76,1 mmol) a zmes bola refluxovaná počas 5 hodín. Zmes bola ochladená na ľade a bol do nej pridaný diizopropyléter (168 ml). Vyzrážené kryštály boli získané a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (16,99 g, 54 %) vo forme bielych kryštálov. Na druhej strane flitrát obsahujúci nezreagovaný východiskový materiál bol skoncentrovaný do sucha za zníženého tlaku a do zostatku bol znova pridaný acenotril (21 ml) a (R)-3-chlórstyrénoxid (1,07 g, 6,9 mmol) a zmes bola refluxovaná počas 6 hodín. Zmes bola ochladená na ľade a bol do nej pridaný diizopropyléter (63 ml). Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (2,86 g, 9 %), b.t. 120 až 121 °C.To a solution of N, N-diethyl- [3 - [(2R) - [[(2R) - (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetamide (21 g, 69.2 mmol) obtained in step (4) above in acetonitrile (42 mL) was added (R) -3-chlorostyrene oxide (11.77 g, 76.1 mmol) and the mixture was refluxed for 5 hours. The mixture was cooled on ice, and diisopropyl ether (168 mL) was added. The precipitated crystals were collected and dried to give the final compound (16.99 g, 54%) as white crystals. On the other hand, the filtrate containing unreacted starting material was concentrated to dryness under reduced pressure, and acenotril (21 mL) and (R) -3-chlorostyrene oxide (1.07 g, 6.9 mmol) were added again to the residue and the mixture was refluxed for 6 hours. The mixture was cooled on ice and diisopropyl ether (63 mL) was added. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the final compound (2.86 g, 9%), m.p. Mp 120-121 ° C.

[a] D²⁵= -69,1° (c=1,0, metanol);[α] D ²⁵ = -69.1 ° (c = 1.0, methanol);

¹H - spektrum (300 MHz, CHCI₃, δ ppm): 1,11 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,16 (3H, t, J=7,1 ¹ H spectrum (300 MHz, CHCl ₃ , δ ppm): 1.11 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.1)

Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,66 (1H, dd, J=12,2 Hz, J=9,2 Hz), 2,81 (2H, d, J=6,6Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 12.2 Hz, J = 9.2 Hz), 2.81 (2H, d, J = 6.6

Hz), 2,87 (1H, dd, J=12,2 Hz, J=3,7 Hz), 3,00 (1H, m), 3,34 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,43 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,54 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, t, J=7,9 Hz), 6,99 (1H, s), 7,12 až 7,30 (4H, m), 7,34 (1H, s), 9,60 (1 H, s).Hz), 2.87 (1H, dd, J = 12.2 Hz, J = 3.7 Hz), 3.00 (1H, m), 3.34 (2H, q, J = 7.1 Hz) 3.43 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.3Hz) 6.98 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, s), 7.12 to 7.30 (4H, m), 7.34 (1H, s), 9, 60 (1H, s).

(6) Príprava [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1 H-indol-7yloxy]octová kyselina (zlúčenina A)(6) Preparation of [3 - [(2R) - [[(2R) - (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7yloxy] acetic acid (Compound A)

Ν,Ν-dietyl -[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1H-indol7-yloxy]acetamid (4 g, 8,7 mmol) získaný vo vyššie opísanom kroku (5) bol pridaný do roztoku hydroxidu draselného (1,96 g, 34,9 mmol) v 50 % vodnom roztoku etanolu (32 ml) a zmes bola refluxovaná počas 3 hodín a potom ochladená na izbovú teplotu. Zmes bola rozpustená v kyseline octovej (2,3 g, 38,4 mmol) a miešaná pri izbovej teplote počas noci. Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (3,1 g, 88 %) vo forme bielych kryštálov, b.t. 230 až 231 °C.Ν, Ν-Diethyl- [3 - [(2R) - [[(2R) - (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetamide (4 g, 8.7 mmol) ) obtained in the above step (5) was added to a solution of potassium hydroxide (1.96 g, 34.9 mmol) in 50% aqueous ethanol (32 mL) and the mixture was refluxed for 3 hours and then cooled to room temperature. The mixture was dissolved in acetic acid (2.3 g, 38.4 mmol) and stirred at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the final compound (3.1 g, 88%) as white crystals, m.p. Mp 230-231 ° C.

[a] D²⁵= -24,4° (c=1,0, 1 M vodný roztok hydroxidu sodného);[α] D ²⁵ = -24.4 ° (c = 1.0, 1 M aqueous sodium hydroxide);

¹H - NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ ppm): 0,93 (3H, d, J=Hz), 2,61 (1H, m), 2,80 až 3,22 (4H, m), 4,54 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,48 (1H, d, J=8 Hz), 6,76 (1H, t, J=8 Hz), 6,98 až 7,02 (2H, m), 7,28 až 7,40 (3H, m), 7,46 (1H, s), 11,01 (1H, s). Optická čistota : > 99% ee [podmienky pre analýzu; kolóna (CHIRALPAK AD (priemer 4,0 mm x 100 mm : vyrobená firmou SHINWA ΚΑΚΟ CO., LTD)); mobilná fáza (vodný (20 mM Na2HPO₄ + 2 mM hydrogénsiričitan tetrabutylamónia) roztok (pH 7,0 ) : izopropanol = 98 : 2); prietoková rýchlosť (0,7 /min); teplota (30 °C); vlnová dĺžka pre detekciu (220 nm); retenčný čas (27,4 min.)] ¹ H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d ₆ , δ ppm): 0.93 (3H, d, J = Hz), 2.61 (1H, m), 2.80-3.22 (4H, m), 4.54 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 8Hz), 6.76 (1H, t, J = 8Hz), 6 98-7.02 (2H, m), 7.28-7.40 (3H, m), 7.46 (1H, s), 11.01 (1H, s). Optical purity:> 99% ee [conditions for analysis; column (CHIRALPAK AD (4.0 mm x 100 mm diameter: manufactured by SHINWA ΚΑΚΟ CO., LTD)); mobile phase (aqueous (20 mM Na 2 HPO ₄ + 2 mM tetrabutylammonium bisulfite) solution (pH 7.0): isopropanol = 98: 2); flow rate (0.7 / min); temperature (30 ° C); detection wavelength (220 nm); retention time (27.4 min)]

Róntgenový difrakčný profil takto získaných kryštálov zlúčeniny A bol meraný róntgenovým prachovým difraktometrom (RINT1000-typ; vyrobený firmou RIGAKU CORPORATION) pri napätí v trubici 30 k V a pri elektrickom prúde v trubici 20 mA použitím CuKa vlákna v rozmedzí difrakčného uhla (20). Difrakčný profil kryštálov je ukázaný na obrázku 1. Difrakčné uhly v róntgenovom difrakčnom profile prachu zlúčeniny A sú približne 5,9°, približne 17,9°, približne 18,8°, približne 20,5°, približne 23,3° a približne 24,9° a sú tu charakteristické difrakčné pásy pri približne 5,9°, približne 17,9°, približne 20,5° a približne 24,0°. Hodnoty difrakčného uhla (20) majú štandardnú presnosť.The X-ray diffraction profile of the thus obtained crystals of Compound A was measured by an X-ray powder diffractometer (RINT1000-type; manufactured by RIGAKU CORPORATION) at 30 kV tube voltage and 20 mA tube current using a CuKa fiber in the diffraction angle range (20). The diffraction pattern of the crystals is shown in Figure 1. The diffraction angles in the X-ray powder diffraction profile of Compound A are about 5.9 °, about 17.9 °, about 18.8 °, about 20.5 °, about 23.3 °, and about 24.9 ° and there are characteristic diffraction bands at about 5.9 °, about 17.9 °, about 20.5 °, and about 24.0 °. Diffraction angle values (20) have standard accuracy.

Príprava 2 - príprava kryštálov zlúčeniny A typ -II : ku kryštálom zlúčeniny A typ - I (100 mg) získaným v príprave 1 bol pridaný metanol (35 ml) a zmes bola rozpustená zahriatím vo vodnom kúpeli pri 100 °C. Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby boli získané kryštály zlúčeniny A typ - II.Preparation 2 - Preparation of Compound A Type -II Crystals: To the Compound A Type-I crystals (100 mg) obtained in Preparation 1 was added methanol (35 mL) and the mixture was dissolved by heating in a water bath at 100 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give crystals of Compound A Type-II.

Róntgenový difrakčný profil takto získaných kryštálov zlúčeniny A typ - II bol meraný róntgenovým prachovým difraktometrom (RINT ULTIMA typ; vyrobený firmou RIGAKU CORPORATION) pri napätí v trubici 40 kV a pri elektrickom prúde v trubici 30 mA za použitia CuKa vlákna v rozmedzí difrakčného uhla (2Θ). Difrakčný profil kryštálov je ukázaný na obrázku 2. Difrakčné uhly v rontgenovom difrakčnom profile prachu kryštálov zlúčeniny A typ - II sú približne 5,9°, približne 17,5°, približne 19,4°, približne 20,8°, približne 23,3°, približne 24,0° a približne 24,9° a sú tu charakteristické difrakčné pásy pri približne 5,9°, približne 17,5°, približne 23,3°. Hodnoty difrakčného uhla (2Θ) majú štandardnú presnosť.The X-ray diffraction pattern of the thus obtained crystals of Compound A Type-II was measured by an X-ray powder diffractometer (RINT ULTIMA type; manufactured by RIGAKU CORPORATION) at 40 kV tube voltage and 30 mA tube current using CuKa fiber in the diffraction angle range. ). The diffraction profile of the crystals is shown in Figure 2. The diffraction angles in the powder X-ray diffraction profile of Compound A Type-II crystals are about 5.9 °, about 17.5 °, about 19.4 °, about 20.8 °, about 23, 3 °, about 24.0 ° and about 24.9 ° and there are characteristic diffraction bands at about 5.9 °, about 17.5 °, about 23.3 °. Diffraction angle values (2Θ) have standard accuracy.

Príprava 3 - príprava liečebnej látky (1) Kryštály zlúčeniny A typ-l získanej v príprave 1 boli zmenšené za použitia kladivového mlyna (Sample Milí AP-S, vyrobeného firmou Hosokowa Micron Corporation, Japan) za použitia sita s otvoreným priemerom 0,7 mm.Preparation 3 - Preparation of Therapeutic Substance (1) The crystals of Compound A type-1 obtained in Preparation 1 were reduced using a hammer mill (Sample Milk AP-S, manufactured by Hosokowa Micron Corporation, Japan) using a 0.7 mm open diameter sieve. .

(2) Oddelene boli kryštály zlúčeniny A typ - I získané v príprave 1 zmenšené .za použitia mlyna s premenlivou energiou (Single Truck Jet Milí FS-4, vyrobený firmou SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD, Japan) s tlakom stlačeného vzduchu 7 kg/cm².(2) Separately, the crystals of Compound A Type-I obtained in Preparation 1 were reduced using a Variable Energy Mill (Single Truck Jet Mill FS-4, manufactured by SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD, Japan) with a compressed air pressure of 7 kg / cm ² .

(3) Veľkosť častíc pri 50 % a 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti každej takto získanej zmenšenej granuly boli merané použitím laserového analyzátora difrakčnej veľkosti častice (HELOS & RODOS (ochranná známka), vyrobený firmou SYMPATEC GmbH, Nemecko) a vypočítané z distribúcie kumulatívnej veľkosti častice na objemovom základe metódou disperzie suchého vzduchu (tlak dispergovaného vzduchu : 1 atm). Veľkosť častíc kryštálov získaných v (1) pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie je väčšia ako 21 pm a pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie je väčšia ako 75 pm. Veľkosť častíc kryštálov získaných v (2) pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie je väčšia ako 1,7 pm a pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie je väčšia ako 3,8 pm. Akoukoľvek metódou zmenšenia môžu byť získané kryštály zlúčeniny A, ktoré majú veľkosť častice nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častice nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti.(3) The particle size at 50% and 95% of the cumulative weight distribution of each of the reduced granules thus obtained was measured using a laser particle size diffraction analyzer (HELOS & RODOS (Trade Mark), manufactured by SYMPATEC GmbH, Germany) and calculated from the cumulative size distribution. particles on a volumetric basis by the dry air dispersion method (dispersed air pressure: 1 atm). The particle size of the crystals obtained in (1) at a 50% cumulative weight distribution value is not greater than 21 µm and at a 95% cumulative weight distribution value is not greater than 75 µm. The particle size of the crystals obtained in (2) at a 50% cumulative weight distribution value is not greater than 1.7 µm and at a 95% cumulative weight distribution value is not greater than 3.8 µm. By any reduction method, crystals of Compound A having a particle size of not more than 100 µm at a 50% cumulative weight distribution value and a particle size of not more than 200 µm at a 95% cumulative weight distribution value can be obtained.

Príklad 2 (1) Veľkosť častice liečebnej látky - podľa predpisu v tabuľke 2 bola pridaná do miešaného prachu liečebnej látky alebo nezmenšených kryštálov zlúčeniny A, laktózy, nízkosubstituovanej hydroxypropylcelulózy, voda a začalo sa miešanie, aby vznikli granuly (tvarovacia granulácia), ktoré sú sušené a regulované z hľadiska veľkosti tak, aby boli získané granuly. Takto získané granuly boli miešané s kryštalickou celulózou, ľahkou bezvodou kyselinou kremičitou a stearátom horečnatým a stlačené tak, aby vznikli tablety obsahujúce 1 mg liečebnej látky alebo nezmenšených kryštálov zlúčeniny A. Ako liečebná látka bola použitá tá, ktorá bola zmenšená použitím kladivového mlyna (Sample Milí AP-S, výrobeného firmou Hosokawa Micron Corporation, Japan) za použitia sita s otvoreným priemerom 0,7 mm alebo 1 mm, alebo zmenšená použitím mlyna s premenlivou energiou (Single Truck Jet Milí FS-4, vyrobeného firmou SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD., Japan) s tlakom stlačeného vzduchu 7 kg/cm² , ktorá má rôzne veľkosti častíc tak, ako je to uvedené v tabuľlke 3. Test rozkladu takto získaných tabliet bol urobený podľa Thirteenth Edition of the Pharmacopoeia of Japan (lopatková metóda, 50 ot. /min, voda 37 °C, 900 ml) a vzťah medzi veľkosťou častice liečebnej látky a jej rozkladom z tabliet bol vyhodnotený meraním rozkladnej rýchlosti počas 15 minút. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.Example 2 (1) Particle size of the drug substance - as prescribed in Table 2, was added to the mixed powder of drug substance or non-reduced crystals of Compound A, lactose, low-substituted hydroxypropylcellulose, water and mixing started to form granules (shaping granulation) and sized in order to obtain granules. The granules so obtained were mixed with crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate and compressed to form tablets containing 1 mg of the active substance or unabsorbed crystals of compound A. The therapeutic substance used was that which was reduced using a hammer mill (Sample Milli). AP-S, manufactured by Hosokawa Micron Corporation, Japan using a 0.7 mm or 1 mm open diameter screen, or reduced using a Variable Energy Mill (Single Truck Jet Mill FS-4, manufactured by SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) , Japan) with a compressed air pressure of 7 kg / cm ² having different particle sizes as shown in Table 3. The degradation test of the tablets thus obtained was carried out according to the Thirteenth Edition of the Pharmacopoeia of Japan (paddle method, 50 rpm). / min, water 37 ° C, 900 ml) and the relationship between the particle size of the drug substance and its decomposition from tablets was evaluated The degradation rate was measured for 15 minutes. The results are shown in Table 3.

Tabuľka 2Table 2

Komponenty Components hmotnosť (mg) weight (mg) Ganuly Ganuly liečebná látka alebo kryštál zlúčeniny A the drug substance or crystal of Compound A 1 1 laktóza lactose 70 70 nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza low-substituted hydroxypropylcellulose 10 10 hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 2,5 2.5 externé ostatné látky external other substances kryštalická celulóza crystalline cellulose 1,5 1.5 stearát horečnatý magnesium stearate 1 1 ľahká bezvodá kyselina kremičitá light anhydrous silicic acid 0,5 0.5 Celkom Pretty 100 100

Tabuľka 3Table 3

Metóda mletia Method of grinding Veľkosť častíc (pm) pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti Particle size (pm) at 50% cumulative weight distribution Veľkosť častíc (pm) pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti Particle size (pm) at 95% cumulative weight distribution Rozpustnosť po 15 min. (%) Solubility after 15 min. (%) Exp. 1-1 Exp. 1-1 mlyn s premenlivou energiou mill with variable energy 1,7 1.7 3,8 3.8 100 100 Exp. 1-2 Exp. 1-2 kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm) hammer mill (open window diameter 0.7 mm) 9,4 9.4 43 43 97 97 Exp. 1-3 Exp. 1-3 kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm) hammer mill (open window diameter 0.7 mm) 17 17 42 42 100 100 Exp. 1-4 Exp. 1-4 kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm) hammer mill (open window diameter 0.7 mm) 21 21 75 75 99 99 Exp. 1-5 Exp. 1-5 kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm) hammer mill (open window diameter 0.7 mm) 12,5 12.5 45 45 100 100 Exp. 1-6 Exp. 1-6 kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm) hammer mill (open window diameter 0.7 mm) 45 45 144 144 96 96 Porovnávací Exp. 1-1 Comparative Exp. 1-1 nezmenšenie not lessening 85 85 366 366 60 60

Tablety pripravené použitím liečebnej látky majú veľkosť častíc pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie väčšiu ako 100 μίτι a veľkosť častíc pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie väčšiu ako 200 μΓη ukazuje distribučný počet skoro 100 % v 15 minútach, čo je dobrá rozpustná vlastnosť.Tablets prepared using a drug substance have a particle size at 50% cumulative weight distribution value not greater than 100 μίτι and a particle size at 95% cumulative weight distribution value not greater than 200 μΓη shows a distribution number of nearly 100% in 15 minutes, which is a good soluble property .

Príklad 3Example 3

Pomer zloženia v granulách vzhľadom k hmotnosti liečebnej látky a ďalších iných látok ako liečebná látkaThe ratio of the composition in the granules relative to the weight of the drug substance and other substances than the drug substance

Zmes prášku liečebnej látky (sú používané v experimente 1-3 pre experimentA drug substance powder blend (used in Experiment 1-3 for Experiment

2-1 a Porovnávací experiment 2-1, taktiež vo vyššie uvedenom experimente 1-2 pre experiment 2-2), laktózy a nižšie substituovanej hydroxypropylcelulózy bola spreyovaná vodným roztokom hydroxypropylcelulózy a bol použitý granulátor a sušič pre tvorbu granúl. Ako je ukázané v tabuľke 4, boli pripravené 3 druhy granúl, kde obsah ďalších komponentov, iných ako liečebná látka, bol v granulách odlišný -2-1 and Comparative Experiment 2-1, also in Experiment 1-2 above for Experiment 2-2), lactose and lower substituted hydroxypropylcellulose were treated with an aqueous solution of hydroxypropylcellulose and a granulator and a granulator dryer were used. As shown in Table 4, 3 kinds of granules were prepared where the content of other components other than the drug substance was different in the granules -

82,5 jednotiek hmotnosti (experiment 2-1), 417 jednotiek hmotnosti (experiment 2-2) 834 jednotiek hmotnosti (oorovnávací experiment 2-1) na 1 jednotku hmotnosti liečebnej látky. Do každej granuly bolo pridané fixné množstvo kryštalickej celulózy, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet. Tieto tablety boli skladované v podmienkách 40 °C - 75 % RH (relatívna vlhkosť) počas 4 mesiacov a bol zmeraný obsah všetkých rozkladných produktov a ich nárast bol prepočítaný na pôvodné množstvo. Výsledky sú prezentované v tabuľke 5.82.5 units of mass (experiment 2-1), 417 units of mass (experiment 2-2) 834 units of mass (comparison experiment 2-1) per unit mass of drug substance. A fixed amount of crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate were added to each granule and compressed into tablets. These tablets were stored under conditions of 40 ° C - 75% RH (relative humidity) for 4 months and the content of all degradation products was measured and their growth was recalculated to the original amount. The results are presented in Table 5.

Tabuľka 4Table 4

Komponenty Components Exp. 2-1 Exp. 2-1 Exp. 2-2 Exp. 2-2 Porovnávací Exp. 2-1 comparative Exp. 2-1 Granuly granules Liečebná látka The active substance 1 1 0,2 0.2 0,1 0.1 Laktóza Nižšie substituovaná Lactose Lower substituted 70 70 70,8 70.8 70,9 70.9 hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 10 10 10 10 10 10 Ostatné látky Other substances Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 2,5 2.5 2,5 2.5 2,5 2.5 Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 15 15 15 15 15 15 Stearát stearate 1 1 1 1 1 1 horečnatý Ľahká bezvodá Magnesium Light anhydrous kyselina kremičitá silicic acid 0,5 0.5 0,5 0.5 0,5 0.5 Celkom (mg) Total (mg) 100 100 100 100 100 100 Jednotky hmotnosti v granulách pridaných látok iných ako Units of weight in granules of added substances other than 82,5 82.5 417 417 834 834 liečebná látka therapeutic substance na 1 jednotku per unit hmotnosti liečebnej látky weight of the drug substance

Tabuľka 5Table 5

Exp. 2-1 Exp. 2-1 Exp.2-2 Exp.2-2 Porovnávací Exp. 2-1 Comparative Exp. 2-1 Nárast (%) množstva rozkladných produktov Increase (%) of degradation products 0,2 0.2 0,69 0.69 1,45 1.45

V tabletách v experimente 2-1 a 2-2, je obsah rozkladných produktov menší v porovnaní s tabletami z pomerného experimentu 2-1, ktorý obsahuje viacej ako 500 jednotiek hmotnosti pridaných komponentov v granulách ako liečebnej látky na 1 jednotku hmotnosti liečebnej látky, čim je preukázané, že chemická stabilita liečebných látok v tabletách experimentu 2-1 a 2-2 je vyššia.In the tablets in Experiment 2-1 and 2-2, the content of degradation products is less compared to the tablets in the Experimental 2-1, which contains more than 500 units of weight of added components in granules as therapeutic agent per unit of therapeutic agent weight, it has been shown that the chemical stability of the drug substances in the experiment tablets 2-1 and 2-2 is higher.

Príklad 4Example 4

Pomer skladby v granulách na hmotnosť liečebnej látky a ďalších iných látok ako je liečebná látkaThe ratio of the composition in the granules to the weight of the drug substance and other substances than the drug substance

Podľa rozpisu v tabuľke 6, bol do zmesi prášku laktózy a nižšie substituovanej hydroxypropylcelulózy pridaný roztok hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode, čím vznikli granuly (hnetiacia granulácia), ktoré boli vysušené a upravená ich veľkosť, aby odpovedali granulám pridaných látok.As described in Table 6, a solution of hydroxypropylcellulose in purified water was added to the mixture of lactose powder and lower substituted hydroxypropylcellulose to form granules (kneaded granulation), which were dried and resized to match the granules of the added substances.

Tabuľka 6Table 6

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly pridaných látok Granules of added substances Laktóza Nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza H yd roxyp ropylce I u lóža lactose Lower substituted hydroxypropylcellulose Hydroxypropylcellulose 71 10 2,5 71 10 2.5 Celkom Pretty 83,5 83.5

K zmesi prášku liečebnej látky (vyššie používanej v experimente 1-4), laktózy a nižšie substituovanej hydroxypropylcelulózy bol pridaný roztok hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode, čím vznikli granuly (hnietiaca granulácia), ktoré boli vysušené a upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. Boli vytvorené 4 druhy granúl, ktorých obsah látok iných ako liečebná látka sa lišil a to 416,5 jednotiek hmotnosti (experiment 4-1, experiment 4-2), 1001 jednotiek hmotnosti (porovnávací experiment 4-1), 1251,5 jednotiek hmotnosti (porovnávací experiment 4-2), k 1 jednotke hmotnosti liečebnej látky. K 4 druhom granúl boli pridané granuly prídavných látok získané podľa predpisu uvedenom v tabuľke 6, kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahuje 0,1 mg liečebnej látky a 1,87 jednotiek hmotnosti prídavných látok na 1 jednotku hmotnosti granúl (experiment 31), tablety obsahujúce 0,2 mg liečebnej látky a 2,59 jednotiek hmotnosti prídavných látok na 1 jednotku hmotnosti prídavných látok na 1 jednotku hmotnosti granúl (porovnávací experimet 3-1) a tablety obsahujúce 0,2 mg liečebnej látky a 0,02 jednotiek hmotnosti pridatných látok na 1 jednotku hmotnosti granúl (porovnávací experiment 3-2). Tieto tablety boli skladované v podmienkach 40 °C - 75 % RH (relatívna vlhkosť) počas 1 mesiaca a obsah všetkých rozkladných produktov bol zmeraný vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, nárast produktov bol prepočítaný na pôvodné množstvo. Výsledky sú prezeritované v tabuľke 8.To a mixture of the drug substance powder (used above in Experiment 1-4), lactose and lower substituted hydroxypropylcellulose was added a solution of hydroxypropylcellulose in purified water to form granules (kneading granulation), which were dried and resized to match the granule parameters. Four types of granules were produced whose content of substances other than the therapeutic substance varied, namely 416.5 weight units (experiment 4-1, experiment 4-2), 1001 weight units (comparative experiment 4-1), 1251.5 weight units (Comparative Experiment 4-2), to 1 unit weight of drug substance. Additive granules obtained according to the prescription given in Table 6, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate were added to the 4 second granules and the mixture was compressed into tablets each containing 0.1 mg of drug substance and 1.87 units of weight additives per unit weight of granules (experiment 31), tablets containing 0.2 mg of drug substance and 2.59 units weight of additives per unit weight of additives per unit weight of granules (Comparative Experiment 3-1) and tablets containing 0 , 2 mg of drug substance and 0.02 units of weight of additives per unit weight of granules (Comparative Experiment 3-2). These tablets were stored under conditions of 40 ° C - 75% RH (relative humidity) for 1 month and the content of all decomposition products was measured by high pressure liquid chromatography, the growth of the products was recalculated to the original amount. The results are reviewed in Table 8.

Tabuľka 7Table 7

Komponenty Components Exp. 3-1 Exp. 3-1 Exp. 3-2 Exp. 3-2 Porovnávací Exp. 3-1 Comparative Exp. 3-1 Porovnávací Exp. 3-2 Comparative Exp. 3-2 Granuly granules Liečebná látka The active substance 0,1 0.1 0,2 0.2 0,1 0.1 0,2 0.2 Laktóza Nižšie substituovaná Lactose Lower substituted 35,4 35.4 70,8 70.8 85,1 85.1 212,8 212.8 hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 5 5 10 10 12 12 30 30 Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 1.25 1.25 2.5 2.5 3 3 7.5 7.5 Externé external Granuly granules 58,45 58.45 167 167 - - - - ostatné látky other substances pridatných látok Kryštalická Additives Crystalline 18 18 45 45 18 18 45 45 celulóza Stearát horečnatý Ľahká bezvodá Cellulose Magnesium stearate Light anhydrous 1.2 1.2 3 3 1.2 1.2 3 3 kyselina kremičitá silicic acid 0,6 0.6 1,5 1.5 0,6 0.6 1.5 1.5 Celkom (mg) Total (mg) 120 120 300 300 120 120 300 300 Jednotky units hmotnosti weight v granulách prídavných látok iných ako liečebná látka na 1 jednotku hmotnosti liečebnej in granules of additives other than the therapeutic agent per unit of therapeutic weight 416,5 416.5 416,5 416.5 1001 1001 1251,5 1,251.5 látky substances Jednotky units hmotnosti weight prídavných látok iných na 1 jednotku hmotnosti granúl other additives per unit weight of granules 1,87 1.87 2,59 2.59 0,20 0.20 0,20 0.20

Tabuľka 8Table 8

Exp. 3-1 Exp. 3-1 Exp. 3-2 Exp. 3-2 Porovnávací Exp. 3-1 comparative Exp. 3-1 Porovnávací Exp. 3-2 comparative Exp. 3-2 Nárast (%) množstva rozkladných produktov Increase (%) of degradation products 0,75 % 0.75% 0,83% 0.83% 1,31% 1.31% 1,76% 1,76%

V tabletách v experimente 3-1 a 3-2, je množstvo všetkých produkovaných rozkladných produktov nižšie, pri porovnaní s tabletami v pomernom experimente 3-1 a 3-2, čím je preukázané, že chemická stabilita liečebnej látky v tabletách experimentu 3-1 a 3-2 je vyššia.In the tablets in Experiments 3-1 and 3-2, the amount of all degradation products produced is lower compared to the tablets in the relative Experiments 3-1 and 3-2, thus demonstrating that the chemical stability of the drug substance in the tablets of Experiment 3-1 and 3-2 is higher.

Príklad 5Example 5

Predmiešanie počas prípravy granúlPre-mixing during the preparation of the granules

Podľa predpisu v tabuľke 9 boli získané tablety, z ktorých každá obsahuje 0,05 mg liečebnej látky (boli používané v experimente 1-5). Pri príprave granúl bola liečebná látka najskôr miešaná a rozomletá s laktózou v miešacom site (nerezové sito s 50 okami = experiment 3-1) alebo bol použitý granulátor (kladivový mlyn = experiment 3-2) a do zmesi bola pridaná nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. Voda bola pridávaná miešaním zmesi a vznikajúce granuly (hnetiaca granulácia) boli vysušené a vytvarované na odpovedajúcu veľkosť. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet. Jednotný obsah získaných tabliet bol testovaný podľa Content Uniformity Test in the Thirteenth Edition of the Pharmacopoeia of Japan (kde výsledek pod 15 % je odpovedajúci). Výsledky sú ukázané v tabuľke 10.As prescribed in Table 9, tablets each containing 0.05 mg of the drug substance (used in Experiment 1-5) were obtained. To prepare the granules, the drug substance was first mixed and ground with lactose in a mixing screen (stainless steel sieve with 50 mesh = experiment 3-1) or a granulator (hammer mill = experiment 3-2) was used and lower substituted hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl cellulose were added. . Water was added by stirring the mixture and the resulting granules (kneading granulation) were dried and formed to the appropriate size. Crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate were added to the granules so obtained and compressed into tablets. The uniform content of the obtained tablets was tested according to the Content Uniformity Test in the Thirteenth Edition of the Pharmacopoeia of Japan (where a result below 15% is equivalent). The results are shown in Table 10.

Tabuľka 9Table 9

Komponenty Components Hmotnosť(mg) Weight (mg) Granuly granules Liečebná látka The active substance 0,05 0.05 Laktóza lactose 17,7 17.7 Nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza Lower substituted hydroxypropylcellulose 2,5 2.5 Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 0,625 0,625 Externé ostatné External others Granuly prídavných látok Additive granules 3,75 3.75 látky substances Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 0,25 0.25 Stearát horečnatý Magnesium stearate 0,125 0,125 Celkom Pretty 25 25

Tabuľka 10Table 10

Exp. 4-1 Exp. 4-1 Exp. 4-2 Exp. 4-2 Metóda predmiešania Premixing method Nekorodujúce sitá Non-corroding sieves Kladivový mlyn Hammer mill Jednotný obsah (%) Uniform content (%) 10,0 10.0 4,0 4.0

V Content Uniformity Test in the Thirteenth Edition of the Pharmacopoeia of Japan, je výsledok pod 15 % odpovedajúci. Ak sú výsledky testu jednotnosti tabliet v experimente 4-1 a 4-2 pod 15 %, jednotnosť obsahu liečivej látky je v týchto tabletách zaistená.In the Content Uniformity Test in the Thirteenth Edition of Pharmacopoeia of Japan, the result is below 15% equivalent. If the results of the tablet uniformity test in Experiments 4-1 and 4-2 are below 15%, uniformity of drug substance content is ensured in these tablets.

Príklad 6Example 6

Podľa predpisu v tabuľke 11 boli získané tablety obsahujúce 1 mg liečebnej látky v každej z nich (boli používané v experimente 1-3, ako je uvedené vyššie). Pri príprave granúl bola liečebná látka vopred zmiešaná a preosiata s laktózou pomocou kladivového mlyna a potom bola pridaná nižšie substituovaná hydroproylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. K zmesi bola vmiešaná voda a vznikli granuly (hnetiaca granulácia), ktoré boli vysušené a vytvarované na veľkosť nie väčšiu ako 250 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšie ako 600 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes sa stlačila do tabliet. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.As prescribed in Table 11, tablets containing 1 mg of the drug substance in each of them were obtained (used in Experiment 1-3 as above). To prepare the granules, the drug substance was premixed and screened with lactose using a hammer mill, and then the lower substituted hydroproyl cellulose and hydroxypropyl cellulose were added. Water was mixed into the mixture to form granules (kneaded granulation), which were dried and shaped to a size of not more than 250 µm at 50% cumulative weight distribution value and not more than 600 µm at 95% cumulative weight distribution value. Crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate were added to the granules so obtained and compressed into tablets. The tablets thus obtained were of adequate size and uniform content and the stability of the drug substance was guaranteed, the solubility of the drug substance was very rapid.

Tabuľka 11Table 11

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly granules Liečebná látka The active substance 1 1 Laktóza lactose 70 70 Nižšie substituovaná Lower substituted hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 10 10 Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 2,5 2.5 Externé ostatné látky External other substances Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 15 15 Stearát horečnatý Magnesium stearate 1 1 Ľahká bezvodá kyselina Light anhydrous acid kremičitá silicic 0,5 0.5 Cekom cekom 100 100

Príklad 7Example 7

Podľa predpisu v tabuľke 12 boli získané tablety obsahujúce 0,1 mg liečebnej látky v každej z nich (boli používané v experimente 1-5, ako je uvedené vyššie). Pri príprave granúl bola liečebná látka vopred zmiešaná a preosiata s laktózou pomocou kladivového mlyna a potom bola pridaná nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza. K zmesi bola vmiešaná voda a vznikli granuly (hnetiaca granulácia), ktoré boli vysušené a vytvarované na veľkosť nie väčšiu ako 250 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšie ako 600 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.As prescribed in Table 12, tablets containing 0.1 mg of the drug substance in each of them were obtained (used in Experiment 1-5 as above). To prepare the granules, the drug substance was premixed and screened with lactose using a hammer mill, and then a lower substituted hydroxypropylcellulose was added. Water was mixed into the mixture to form granules (kneaded granulation), which were dried and shaped to a size of not more than 250 µm at 50% cumulative weight distribution value and not more than 600 µm at 95% cumulative weight distribution value. Crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate were added to the granules so obtained and compressed into tablets. The tablets thus obtained were of adequate size and uniform content and the stability of the drug substance was guaranteed, the solubility of the drug substance was very rapid.

Tabuľka 12Table 12

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly granules Liečebná látka The active substance 1 1 Laktóza Nižšie substituovaná lactose Lower substituted 35,3 35.3 hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 5 5 Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 1,25 1.25 Externé ostatné látky External other substances Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 7,5 7.5 Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina Magnesium stearate Light anhydrous acid 0,5 0.5 kremičitá silicic 0,25 0.25 Celkom Pretty 50 50

Príklad 8Example 8

Podľa predpisu v tabuľke 13 boli získané tablety obsahujúce 0,05 liečebnej látky v každej z nich (boli používané v experimente 1-5, ako bolo uvedené vyššie). Pri príprave granúl bola liečebná látka vopred zmiešaná a preosiata s laktózou pomocou kladivového mlyna a potom bola pridaná nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. K zmesi bola vmiešaná voda a vznikli granuly (hnetiaca granulácia), ktoré boli vysušené a vytvarované na veľkosť nie väčšiu ako 250 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.According to the prescription in Table 13, tablets containing 0.05 drug substance in each of them were obtained (used in Experiment 1-5 as above). To prepare the granules, the drug substance was premixed and screened with lactose using a hammer mill, and then lower substituted hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose were added. Water was mixed into the mixture to form granules (kneading granulation), which were dried and shaped to a size of not more than 250 µm at 50% cumulative weight distribution. Crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate were added to the granules so obtained and compressed into tablets. The tablets thus obtained were of adequate size and uniform content and the stability of the drug substance was guaranteed, the solubility of the drug substance was very rapid.

Tabuľka 13Table 13

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly granules Liečebná látka The active substance 0,5 0.5 Laktóza Nižšie substituovaná lactose Lower substituted 17,7 17.7 hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 2,5 2.5 Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 0,625 0,625 Externé ostatné látky External other substances Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 3,75 3.75 Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina Magnesium stearate Light anhydrous acid 0,25 0.25 kremičitá silicic 0,125 0,125 Celkom Pretty 25 25

Príklad 9Example 9

Podľa predpisu v tabuľke 14 boli získané tablety obsahujúce 0,2 mg liečebnej látky v každej z nich (boli používané v experimente 1,3, ako bolo uvedené vyššie). K zmesi prášku liečebnej látky, nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylcelulózy bola vmiešaná voda a vznikli granuly (hnetiaca granulácia), ktoré boli vysušené a vytvarované na veľkosť nie väčšiu ako 350 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšie ako 1000 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a znes bola stlačená do tabliet. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.As prescribed in Table 14, tablets containing 0.2 mg of the drug substance in each of them were obtained (used in Experiment 1.3 as above). The mixture of drug substance powder, low substituted hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose was mixed with water to form granules (kneaded granulation), which were dried and formed to a size of not more than 350 µm at a 50% cumulative weight distribution value and not more than 1000 µm at 95% cumulative mass distribution. Crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate were admixed with the granules so obtained and compressed into tablets. The tablets thus obtained were of adequate size and uniform content and the stability of the drug substance was guaranteed, the solubility of the drug substance was very rapid.

Tabuľka 14Table 14

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly granules Liečebná látka The active substance 0,2 0.2 Laktóza Nižšie substituovaná lactose Lower substituted 70,8 70.8 hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 10 10 Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 2,5 2.5 Externé ostatné látky External other substances Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 15 15 Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina Magnesium stearate Light anhydrous acid 1 1 Kremičitá silicic 0,5 0.5 Celkom Pretty ' 100 '100

Príklad 10Example 10

Podľa predpisu v tabuľke 15 bola zmes prášku liečebnej látky (boli používané v experimente 1-4, ako bol uvedené vyššie), laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a bola upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza a ľahká bezvodá kyselina kremičitá a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahovala 0,5 mg liečebnej látky. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.As prescribed in Table 15, a mixture of the drug substance powder (used in Experiment 1-4 as above), lactose and low substituted hydroxypropyl cellulose were sprayed with a solution of hydroxypropyl cellulose in purified water to form granules (conveyor granulation) which were dried and resized to fit the granule parameters. Crystalline cellulose and light anhydrous silicic acid were added to the granules so obtained and compressed into tablets each containing 0.5 mg of the drug substance. The tablets thus obtained were of adequate size and uniform content and the stability of the drug substance was guaranteed, the solubility of the drug substance was very rapid.

Tabuľka 15Table 15

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly granules Liečebná látka The active substance 0,5 0.5 Laktóza Nižšie substituovaná lactose Lower substituted 84,7 84.7 hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 12 12 Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 3 3 Externé ostatné látky External other substances Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 18 18 Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina Magnesium stearate Light anhydrous acid 1,2 1.2 kremičitá silicic 0,6 0.6 Celkom Pretty 120 120

Príklad 11Example 11

Podľa predpisu v tabuľke 16 bola zmes prášku liečebnej látky (boli používané v experimente 1-4, ako bolo uvedené vyššie), laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a bola upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. K takto získaným granulám boli primiešané granuly prídavných látok, kryštalická celulóza a ľahká bezvodá kyselina kremičitá a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahovala 0,5 mg liečebnej látky. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchlaAccording to the prescription in Table 16, a mixture of the drug substance powder (used in Experiment 1-4 as above), lactose and low substituted hydroxypropyl cellulose were sprayed with a solution of hydroxypropyl cellulose in purified water to form granules (conveyor granulation) which were dried and resized to fit the granule parameters. The granules thus obtained were admixed with additive granules, crystalline cellulose and light anhydrous silica, and the mixture was compressed into tablets each containing 0.5 mg of the drug substance. The tablets thus obtained had an appropriate size and uniform content and the stability of the drug substance was guaranteed, the solubility of the drug substance was very fast

Tabuľka 16Table 16

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly granules Liečebná látka The active substance 0,5 0.5 Laktóza Nižšie substituovaná lactose Lower substituted 169,39 169.39 hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 24 24 Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 6 6 Externé ostatné látky External other substances Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 36 36 Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina Magnesium stearate Light anhydrous acid 2,4 2.4 kremičitá silicic 1.2 1.2 Celkom Pretty 240 240

Príklad 12Example 12

Podľa predpisu v tabuľke 17 bola zmes prášku laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a upravená ich veľkosť, aby zodpovedali parametrom pre granuly prídavných látok.As prescribed in Table 17, a mixture of lactose powder and low substituted hydroxypropylcellulose was sprayed with a solution of hydroxypropylcellulose in purified water to form granules (conveyor granulation), which were dried and resized to match the parameters for the additive granules.

Tabuľka 17Table 17

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly prídavných látok Additive granules Laktóza Nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza Hydroxypropylcelulóza lactose Lower substituted hydroxypropylcellulose 71 10 2,5 71 10 2.5 Celkom Pretty 83,5 83.5

Podľa predpisu v tabuľke 18 bola zmes prášku liečebnej látky (boli používané v experimente 1-4, ako bolo uvedené vyššie), laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a bola upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. K takto získaným granulám sa primiešali granuly prídavných látok získaných podľa predpisu v tabuľke 17, kryštalická celulóza a ľahká bezvodá kyselina kremičitá a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahovala 0,1 mg liečebnej látky. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.As prescribed in Table 18, a mixture of the drug substance powder (used in Experiment 1-4 as above), lactose and low substituted hydroxypropyl cellulose was sprayed with a solution of hydroxypropyl cellulose in purified water to form granules (conveyor granulation) which were dried and resized to fit the granule parameters. The granules so obtained were admixed with the granules of the additive obtained as prescribed in Table 17, crystalline cellulose and light anhydrous silicic acid, and the mixture was compressed into tablets each containing 0.1 mg of the drug substance. The tablets thus obtained were of adequate size and uniform content and the stability of the drug substance was guaranteed, the solubility of the drug substance was very rapid.

Tabuľka 18Table 18

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly granules Liečebná látka The active substance 0,1 0.1 Laktóza lactose 35,4 35.4 Nižšie substituovaná Lower substituted 5 5 hydroxypropylcelulóza Hydroxypropylcelulóza hydroxypropylcellulose 12,5 12.5 Externé ostatné látky External other substances Granuly prídavných látok Additive granules 58,45 58.45 Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 2,4 2.4 Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina Magnesium stearate Light anhydrous acid 1,2 1.2 kremičitá silicic 0,6 0.6 Celkom Pretty 120 120

Príklad 13Example 13

Podľa predpisu v tabuľke 19 bola zmes prášku liečebnej látky (boli používané v experimente 1-4, ako bolo uvedené vyššie), laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a bola upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. K takto získaným granulám sa primiešali granuly prídavných látok, kryštalická celulóza a ľahká bezvodá kyselina kremičitá a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahovala 0,2 mg liečebnej látky. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.As prescribed in Table 19, a mixture of the drug substance powder (used in Experiment 1-4 as above), lactose and low substituted hydroxypropyl cellulose were sprayed with a solution of hydroxypropyl cellulose in purified water to form granules (conveyor granulation) which were dried and resized to fit the granule parameters. The granules so obtained were admixed with additive granules, crystalline cellulose and light anhydrous silicic acid and compressed into tablets each containing 0.2 mg of the drug substance. The tablets thus obtained were of adequate size and uniform content and the stability of the drug substance was guaranteed, the solubility of the drug substance was very rapid.

Tabuľka 19Table 19

Komponenty Components Hmotnosť (mg) Weight (mg) Granuly granules Liečebná látka The active substance 0.2 0.2 Laktóza Nižšie substituovaná lactose Lower substituted 70,8 70.8 hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 10 10 Hydroxypropylcelulóza hydroxypropyl 2,5 2.5 Externé ostatné látky External other substances Granuly prídavných látok Additive granules 167 167 Kryštalická celulóza Crystalline cellulose 45 45 Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina Magnesium stearate Light anhydrous acid 3 3 kremičitá silicic 1,5 1.5 Celkom Pretty 300 300

Priemyselná využiteľnosťIndustrial usability

Kryštály zlúčeniny A v prezentovanej prihláške, ktoré majú veľkosť častíc nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote kumulatívnej hmotnosti a nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti (liečebná látka z prezentovanej prihlášky) sa používajú ako východisková látka na prípravu. Liečebná látka v prezentovanej aplikácii vykazuje silnú stimulačnú aktivitu pre β₃ adrenalínové receptory a výbornú adrenalínovú selektivitu a preto sa používa v profylaxii alebo pri liečení obezity a cukrovky. Príprava využívajúca liečebnú látku podľa predkladaného vynálezu je vynikajúcou prípravou, ktorá je charakteristická v tom, že veľkosť (objem) prostriedku, obsahová jednota liečebnej látky a stabilita liečebnej látky sú chránené v tom, že uvoľňovanie liečebnej látky je preto rapídne.Crystals of Compound A in the present application having a particle size of not more than 100 µm at a 50% cumulative weight value and not more than 200 µm at a 95% cumulative weight distribution value (drug substance of the present application) are used as starting material for preparation. The active substance in the present application shows a strong stimulating activity for β ₃ adrenaline receptors and excellent adrenaline selectivity and is therefore used in the prophylaxis or treatment of obesity and diabetes. The formulation using the drug substance of the present invention is an excellent formulation, characterized in that the size (volume) of the formulation, the content unit of the drug substance and the stability of the drug substance are protected in that the release of the drug substance is therefore rapid.

Claims (17)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyetyl]amino]própyl]-1 H-indol-7yloxy] octovej kyseliny.A crystal of [3 - [(2R) - [[2R) - (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7yloxy] acetic acid. 2. Kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1 H-indol-7yloxy] octovej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že vykazuje charakteristické difračné pásy pri difrakčných uhloch (2Θ) približne 5,9°, približne 17,9°, približne 20,5° a približne 24,0° v difrakčnom profile rontgenového spektra prachu^[3 - [(2R) - [[2R) - (3-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid crystal characterized by characteristic diffraction bands at diffraction angles (2 °) of about 5.9 °, about 17.9 °, about 20.5 °, and about 24.0 ° in the powder X-ray diffraction pattern ^ 3. Kryštál podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má veľkosť častice nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti.The crystal of claim 1 having a particle size of not more than 100 µm at a 50% cumulative weight distribution value and not more than 200 µm at a 95% cumulative weight distribution value. 4. Granula, ktorá obsahuje kryštál podľa nároku 3.A granule comprising the crystal of claim 3. 5. Granula podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že (a) zahŕňa kryštál podľa nároku 3, (b) náplň, (c) dezitergrant a (d) väzobnú látku.A granule according to claim 4, characterized in that (a) it comprises a crystal according to claim 3, (b) a filler, (c) a desitergrant and (d) a binder. 6. Granula podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že celková hmotnosť náplne, dezintegrantu a väzobnej látky je menšia ako 500 jednotiek hmotnosti ku 1 jednotke hmotnosti kryštálu podľa nároku 3.A granule according to claim 5, characterized in that the total weight of the filler, disintegrant and binder is less than 500 units of weight to 1 unit of weight of the crystal of claim 3. 7. Pevný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje granuly podľa nároku 4.A solid composition comprising the granules of claim 4. 8. Pevný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje externé ostatné látky.8. A solid composition comprising external other substances. 9. Pevný prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsah kryštálu podľa nároku 3 je menší ako 2 mg na jednotku dávky.The solid composition of claim 7, wherein the crystal content of claim 3 is less than 2 mg per dosage unit. 10. Pevný prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabliet.A solid composition according to claim 7, characterized in that it is in the form of tablets. 11. Tableta, ktorá je pripravená stlačením granuly podľa nároku 4.A tablet which is prepared by compressing a granule according to claim 4. 12. Tableta podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že obsah kryštálu podľa nároku 3 nie je väčší ako 2 mg na jednotku dávky.Tablet according to claim 11, characterized in that the crystal content according to claim 3 is not more than 2 mg per dosage unit. 13. Tableta, vyznačujúca sa tým, že je pripravená pridaním externých ostatných látok do granuly podľa nároku 4, po čom nasleduje stlačenie tabletovej zmesi.A tablet, characterized in that it is prepared by adding external substances to the granule according to claim 4, followed by compression of the tablet mixture. 14. Tableta podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že obsah kryštálu podľa nároku 3 nie je väčší ako 2 mg na jednotku dávky.Tablet according to claim 13, characterized in that the crystal content according to claim 3 is not more than 2 mg per dosage unit. 15. Dráždivé činidlo β₃ - adrenalínového receptora, vyznačujúce sa tým, že obsahuje kryštály podľa nároku 3.The β ₃ -adrenaline receptor irritant comprising the crystals of claim 3. 16. Činidlo na liečbu diabetes mellitus, vyznačujúce sa tým, že obsahuje kryštály podľa nároku 3.16. An agent for the treatment of diabetes mellitus comprising the crystals of claim 3. 17. Činidlo na liečbu obezity, vyznačujúce sa tým, že obsahuje kryštály podľa nároku 3.An agent for the treatment of obesity, characterized in that it comprises the crystals of claim 3.