SK5822002A3

SK5822002A3 - Method and compositions for administering taxanes orally to human patients

Info

Publication number: SK5822002A3
Application number: SK582-2002A
Authority: SK
Inventors: Samuel Brodor; Kenneth Duchin; Sami Selim
Original assignee: Baker Norton Pharma
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2003-01-09
Also published as: MXPA02004164A; CO5251425A1; ZA200203358B; CZ20021484A3; NO20022008D0; CN1450923A; KR20030019296A; IL149360A0; NO20022008L; WO2001030448A1; EP1225956A1; AU1104201A; RU2002113659A; HUP0203303A3; CA2389583A1; BR0015149A; HUP0203303A2; PL354777A1; JP2003512443A

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobov a kompozícií na orálne podávanie, farmaceutických prostriedkov, ktoré sa slabo absorbujú z gastrointestinálneho traktu, ľuďom, a spôsobov liečenia pacientov prostredníctvom orálneho podávania takýchto činidiel. Predložený vynález sa predovšetkým týka spôsobov a kompozícií na orálne podávanie paclitaxelu a príbuzných taxánov ľuďom.

Doterajší stav techniky

Mnohé cenné farmakologicky účinné zlúčeniny sa nemôžu účinne podávať orálnou cestou ľudským pacientom, pretože vykazujú slabú alebo nekonzistentnú systémovú absorpciu z gastrointestinálneho traktu. Všetky tieto farmaceutické prostriedky sa preto vo všeobecnosti podávajú intravenóznymi cestami, čo vyžaduje intervenciu lekára alebo iného odborníka zdravotnej starostlivosti, pričom toto spôsobuje značný diskomfort a možnú lokálnu traumu pre pacienta a dokonca vyžaduje podávanie v nemocnici, s dostupnosťou chirurgického zákroku v prípade niektorých intravenóznych (i.v.) infúzií.

Jednou z dôležitých tried cytotoxických činidiel, ktoré bežne nie sú biologicky využiteľné pri orálnom podávaní človeku, sú taxány, ktoré zahrňujú paclitaxel, jeho deriváty a anaiógy. Paclitaxel (v súčasnom období predávaný ako TAXOL® od spoločnosti Bristol-Meyers Squibb Oncology Dívision) je naturálnym diterpénovým prípravkom izolovaným z tisu západoamerického (Taxus brevifoliá). Je členom taxánovej rodiny terpénov. Po prvý raz ho izolovali v roku 1971 Wani a kol., (Am. Chem. Soc., 93, 2325, 1971), ktorí charakterizovali jeho štruktúru pomocou chemických a štruktúrnych kryštalografických metód. Jeden z mechanizmov na stanovenie jeho aktivity sa týka kapacity paclitaxelu viazať tubulín, pričom sa inhibuje rast rakovinových buniek. Schiff a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77. 1561 - 1565 (1980); Schiff a kol., Náture, 277. 665 - 667 (1979); Kuman, J. Biol. Chem., 256. 10435 - 10441 (1981).

Paclitaxel bol schválený na klinické použitie pri liečení ťažko liečiteľnej rakoviny vaječníkov v Spojených štátoch amerických (Markman a kol., Yale Journal

-2of Biology and Medicíne, 64, 583, 1991; McGuire a kol., Ann. Intern. Med., 111, 273, 1989). Je účinným na použitie pri chemoterapii pri niektorých typoch novotvarov, vrátane nádorov prsníka (Holmes a kol., J. Nat. Cancer Inst., 83, 1797, 1991) a rovnako bol schválený na liečenie rakoviny prsníka. Je potenciálnym kandidátom na liečenie nádorov kože, rakoviny pľúc a hlavy a karcinómov krčka (Forastire a kol., Sem. Oncol., 20, 56, 1990). Zlúčenina vykazuje tiež potenciál na liečenie polycystického ochorenia obličiek (Woo a kol., Náture, 368, 750, 1994) a malárie.

Slabá rozpustnosť paclitaxelu vo vode spôsobila závažné problémy pri vývoji vhodných injektovateľných a infúznych prípravkov využiteľných pri protirakovinovej chemoterapii. Na zlepšenie rozpustnosti paclitaxelu vo vodných roztokoch obsahujú niektoré kompozície paclitaxelu, formulované na intravenóznu infúziu, CREMOPHOR® EL (kondenzačný produkt polyetoxylovaného ricínového oleja a etylénoxidu, komerčne dostupné od spoločnosti BASF). Napríklad, paclitaxel používaný pri klinickom testovaní pod záštitou Národného inštitútu pre rakovinu (National Cancer Inštitúte, NCI) bol formulovaný v 50 % CREMOPHOR® EL a 50 % dehydratovaného alkoholu. Ukázalo sa, že CREMOPHOR® EL je toxický a produkuje vazodilatáciu, sťažené dýchanie, letargiu, hypotenziu a smrť u psov po intravenóznom podaní. Predpokladá sa, že spôsobuje reakcie alergického typu alebo hypersenzitivitu. Existujú tiež dôkazy, že samotný paclitaxel vyvoláva akútne hypersenzitívne reakcie v neprítomnosti CREMOPHOR® EL.

Boli zosyntetizované analógy paclitaxelu derivatizované v polohách 2' a/alebo 7 so skupinami, ktoré zvyšujú rozpustnosť vo vode. Pri týchto pokusoch sa získali prekurzory zlúčenín, ktoré sú viac rozpustné vo vode ako východisková zlúčenina a ktoré po aktivácii prejavujú cytotoxické vlastnosti. Jedna významná skupina takýchto prekurzorov zahrňuje 2-óniové soli paclitaxelu a docetaxelu, predovšetkým soli 2'-metylpyridiniummezylátu (2-MPM).

Štúdie na zvieratách ukázali, že paclitaxel sa veľmi slabo absorbuje, ak sa podáva orálne (menej ako 1 %). Pozri Eiseman a kol., Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (Sept. 1992); Suffness a kol., in Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eiseman a kol. uvádzajú, že paclitaxel má biologickú dostupnosť 0 % po orálnom podaní a Suffness a kol. udávajú, že orálne

-3dávkovanie s paclitaxelom sa nejaví byť možne, pretože sa nezistil žiaden dôkaz protinádorovej aktivity po orálnom podávaní až do dávky 160 mg/kg/deň,

V medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/20980 (ktorá bola publikovaná 10.08.1995) Benet a kol. opisujú údajný spôsob zvýšenia biologickej dostupnosti orálne podávaných hydrofóbnych farmaceutických zlúčenín. Tento spôsob zahrňuje orálne podávanie takýchto zlúčenín pacientovi súbežne s biologickým zosilňovačom obsahujúcim inhibítor enzýmu cytochróm P450 3A alebo inhibítor Pglykoproteínom sprostredkovaného membránového transportu. Benet a kol. však v skutočnosti neposkytli žiadne možnosti identifikovania, aké činidlá zvyšujúce biologickú dostupnosť budú zlepšovať dostupnosť špecifických cieľových farmaceutických zlúčenín, ani neuvádzajú špecifické dávkové množstvá, harmonogramy alebo režimy podávania zosilňovacích alebo cieľových činidiel. Benet uvádza tucty potencionálnych činidiel na zvýšenie účinku (P450 3A inhibítory) a cieľových liečiv (P450 3A substráty), ale kombináciou zosilňovača a cieľového činidla, ktorá je uvedená v príkladoch ako experimentálny dôkaz, je len ketokonazol ako zosilňovač a cyklosporín A ako cieľové liečivo.

Teda pretrváva tu potreba mať k dispozícii spôsob podávania taxánov, napríklad paclitaxelu, ktoré sú cytotoxickými zlúčeninami, ktoré sú bezpečné a účinné, a predovšetkým mať spôsob, ktorý znižuje nepriaznivé reakcie spojené s parenterálnym podávaním paclitaxelu a rozličných solubilizátorov a pomocných látok, ako je CREMOPHOR® EL.

Podstata vynálezu

Jeden aspekt predloženého vynálezu je zameraný na spôsob zníženia výskytu a závažnosti hypersenzitívnych reakcií spojených s parenterálnym podávaním taxánu. Spôsob zahrňuje orálne podávanie taxánového prípravku, pričom prípravok spôsobuje hypersenzitívne reakcie, ak sa podáva parenterálne. Vo výhodných uskutočneniach je taxán zvolený zo skupiny zahrňujúcej paclitaxel, docetaxel, derivát, analóg alebo prekurzor paclitaxelu alebo docetaxelu, napríklad paclitaxel-2'-MPM a docetaxel-2'-MPM, taxán-2'-MPM soli a ich polymorfý a hydráty. Je výhodné, ak je taxán prítomný v prípravku v množstve od približne 60 mg/m² do asi 250 mg/m².

-4Prihlasovatelia taktiež zistili, že črevo je v podstate nepriepustné pre orálne podávaný CREMOPHOR® EL. To znamená, že cremophor sa netransportuje cez črevné epitelum, aby sa dosiahli detegovateľné hladiny v krvi. V súlade s uvedeným, ďalší aspekt predloženého vynálezu jé zameraný na spôsob selektívneho zvýšenia biologickej dostupnosti farmaceutický účinných prostriedkov. Spôsob umožňuje orálne súbežné podávanie činidla zvyšujúceho biologickú využiteľnosť človeku a prípravok obsahujúci farmaceutický účinný prostriedok a najmenej jedno rozpúšťadlo. Výhodnými činidlami zvyšujúcimi biologickú využiteľnosť sú cyklosporíny A-Z, dihydrocyklosporín A, dihydrocyklosporín C, acetylcyklosporín A, PSC-833 a SDZ-NIM 811. Farmaceutický prostriedok dosahuje terapeutické krvné hladiny, avšak rozpúšťadlo, ktoré má tendenciu spôsobovať nepriaznivé vedľajšie reakcie, ako je hypersenzitivita, nedosahuje účinné krvné hladiny. Vo výhodných uskutočneniach je farmaceutickým prostriedkom taxán a rozpúšťadlom je polyalkoxylovaný ricínový olej, ako je CREMOPHOR® EL. V predovšetkým výhodných uskutočneniach je CREMOPHOR prítomný v prípravku v množstve od približne 3 do asi 10 mg/ml.

Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka kompozície obsahujúcej taxán a polyalkoxylovaný ricínový olej (optimálne zahrňujúceho pomocnú látku) vo forme orálnej dávkovej jednotky.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je grafom zobrazujúcim cirkulačné hladiny paclitaxelu vo vzorkách odobratých: (a) dolná krivka - v priebehu 6 až 8 hodín od jednej skupiny potkanov, ktorým sa podával len orálne paclitaxel, a (b) horná krivka - v priebehu obdobia 24 hodín od druhej skupiny potkanov, ktorým sa podal orálne jednu hodinu pred spoločným podaním orálne cyklosporín A a orálne paclitaxel.

Obr.. 2 je grafom zobrazujúcim hladiny paclitaxelu vo vzorkách plazmy od jedného pacienta - človeka, ktorému sa podal orálne paclitaxel po dvoch dávkach orálneho cyklosporínu A, prvá sa podávala jednu hodinu pred dávkou paclitaxelu a druhá sa podávala bezprostredne pred paclitaxelom.

-5Obr. 3 je grafom zobrazujúcim hladiny paclitaxel vo vzorkách plazmy od druhého pacienta, ktorému sa podával orálne paclitaxel s využitím rovnakého režimu ako je opísané v súvislosti s obr. 2.

Obr. 4 je grafom zobrazujúcim porovnanie kriviek hladín paclitaxelu v plazme stanovením v priebehu 24 hodín u potkanov (Obr. 1) a u človeka (Obr. 2 a 3), ktorým sa podával orálne paclitaxel po dvoch dávkach orálneho cyklosporínu A.

Obr. 5 je tabuľkou zobrazujúcou liečebný harmonogram orálneho paclitaxelu a cyklosporínu použitého v príklade 5.

Obr.6 je tabuľkou zobrazujúcou hematologickú toxicitu po orálnom podávaní paclitaxelu opísanom v príklade 5.

Obr.7A a 7B sú tabuľkami zobrazujúcimi nehemalologičkú toxicitu po orálnom podávaní paclitaxelu opísanom v príklade 5.

Obr.8 je tabuľkou zobrazujúcou farmakokinetiky orálneho paclitaxelu opísané v príklade 5.

Obr.9 je tabuľkou zobrazujúcou farmakokinetiky CsA opísané v príklade 5.

Obr. 10 je grafom zobrazujúcim oblasť pod krivkou (AUC, (μΜ . h)) orálneho paclitaxelu oproti dávke (mg/m²).

Podrobný opis vynálezu

Prvý aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu prevencie alebo zníženia hypersenzitivity a alergických reakcií u ľudských pacientov, ktorým sa podávala taxánová terapia. Spôsob zahrňuje orálne podávanie taxänu pacientom. Je oveľa menej pravdepodobné, že by orálne podávanie podľa uvedeného vynálezu poskytovalo také nepriaznivé reakcie ako intravenózna terapia. Prihlasovatelia podávali paclitaxel ľudským pacientom (pozri príklady 2 a 3) bez akejkoľvek predbežnej liečby (napríklad bez podávania H-1 H-2 blokátorov alebo steroidov). Dosiahli sa terapeutické cirkulačné hladiny paclitaxelu pričom sa nepozorovali žiadne hypersenzitívne reakcie.

-6Prihlasovatelia zistili, že taxány, o ktorých sa predpokladalo, že sa vyznačujú terapeuticky neadekvátnymi orálnymi absorpčnými profilmi, sa môžu podávať orálne ľuďom s postačujúcou systémovou absorpciou a orálnou biologickou využiteľnosťou, pričom sa dosiahnu hladiny v plazme, ktoré sú v terapeutickom rozsahu. Termín biologická využiteľnosť, ako sa tu používa, znamená systémovú využiteľnosť (t.j. hladiny krv/plazma) uvedeného množstva liečiva, ktoré sa podáva pacientovi. Prihlasovatelia aktuálne podávali taxán paclitaxel orálne ľudským pacientom trpiacim rakovinou a potvrdili, že terapeutické hladiny paclitaxelu v krvi sa u týchto pacientov dosiahli v priebehu predĺženého časového obdobia.

Vo výhodnom uskutočnení sa taxán ľudským pacientom podával spoločne s činidlom zvyšujúcim absorpciu alebo biologickú využiteľnosť. Výrazom spoločné podávanie zosilňujúceho činidla je treba rozumieť podávanie v podstate súbežne s taxánom (buď menej ako 0,5 hodiny pred, nemej ako 0,5 hodiny po alebo spolu), od približne 0,5 do asi 72 hodín pred podaním taxánu, alebo oboje, t.j., s jednou alebo viacerými dávkami rovnakého alebo rozdielnych zosilňovacích činidiel podanými najmenej 0,5 hodiny pred a jednou dávkou podanou v podstate súbežne s (buď spolu s alebo bezprostredne pred alebo po) taxáne. Okrem toho, spoločné podávanie znamená podávanie viac ako jednej dávky taxánu v rozpätí 72 hodín po dávke zosilňujúceho činidla, inými slovami, nie je potrebné, aby sa zosilňujúce činidlo (činidlá) podávali znova pred alebo s každým podávaním taxánu, ale môžu sa podávať striedavo v priebehu liečby.

Orálne podávanými zosilňovacími činidlami, ktoré sú využiteľné pri praktickom výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, cyklosporíny, ktoré zahrňujú cyklosporíny A až Z, ale predovšetkým cyklosporín A (cyklosporín), cyklosporín F, cyklosporín D, dihydrocyklosporín A, dihydrocyklosporín C, acetylcyklosporín A, PSC-833 a SDZNIM 811, t.j., ((Me-lle-4)-cyklosporín, antivírusový, neimunosupresívny cyklosporín) (obidva dostupné od spoločnosti Novartis Farmaceutical Corp). Štruktúry cyklosporínov A až Z sú opísané v nižšie tabuľke 1.

I rI

Tabuľka 1

N >N <ϋ <

C *uO

Q.

OT

O

StĹ

O

T“

MeVal

ro > 0) 2

MeVal

Val

MeVal

o

MeLeu

CD

MeLeu

□ d) -J CD 2

MeLeu

3 CD CD S

MeLeu

CO

D-Ala

Aminokyseliny

Ala

Ala I

Ala

CO <

Ala

I Ala i

to

MeLeu

I MeLeu

MeLeu

m

Val

MeLeu

I MeLeu

MeLeu

i MeLeu

MeLeu

3 Q> CD 2

co

Sar

\ Sar

Sar

CM

Abu

Ala

Thr

Val

Abu

Abu.

Nva

Abu

Val

Abu

ro > 2

-

Mebmt

Dezoxy Mebmt

Mebmt

Dezoxy Mebmt

Bmt

Mebmt

cyklosporín

Cy-

CyA

CyB

CyC

CyD

CyE

CyF

CyG

CyH

-1 Cyl

CyK

CyL

CyM

MeVal

Val

MeVal

3

O

Φ

□

Φ

□

Φ

ω

Φ

-J

_J

—1

Φ

_l

Φ

_J

-J

_l

-J

_J

Φ

_]

Φ

s

2

s

z

1

2 1

3

Φ

-J

_J

—1

-J

Φ

-J

Φ

_|

Φ

s

:>

s

2

s

TO

<

5

<

Q

ό

Q

ro

TO

<

3

Φ

3

Φ

□

Φ

-J

Φ

—1

_l

Φ

_í

_J

—1

-J

Φ

s

S

s

5

2

s

2

s

2

to

TO

>

3

. 3

3

Φ

_

Φ

-J

J

—1

TO

-J

TO

-J

_J

U

_l

Φ

>

Φ

>

Φ

s

2

5

s

z

l_

k_

u_

t-

l_

Ľ_

l_

TO

CD

co

ω

co

ω

CO

TO

t_

3

l_

□

3

u.

TO

3

>

X

>

X

z

1-

<

1-

<

1-

z

<

*-»

«—*

>> ¹

E

Φ

E

' - P 6

X

-J

E

n

X

<Ľ Φ .£: C

Φ

£0

Φ

2 (Λ E C

:>

s

2

5

2

:>

v TO

O

z

o

Q.

σ

or

CO

H

=3

>

X

>

N

>»

>ϊ

>>

>»

>>

>»

>>

o

υ

o

Ó

o

-9Cyklosporíny sú neutrálne, lipofilné, cyklické undekapeptidy s molekulovými hmotnosťami približne 1200, a teda vykazujú imunosupresívne vlastnosti. Sú produkované členmi rodu Topycladium, vrátane napríklad Topycladium inflatum Gams (predtým označovaného ako Trichoderma polysporum), Topycladium terricola a ďalšími nedokonalými hubami. Hlavnou zložkou je cyklosporín A, označovaný tiež ako cyklosporín alebo CsA. O niektorých ďalších menej dôležitých metabolitoch, vrátane cyklosporínov B až Z, sa zistilo, že vykazujú podstatne nižšiu imunosupresívnu aktivitu ako cyklosporín A, alebo v niektorých prípadoch, žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Používajú sa intravenózne alebo orálne ako imunosupresívne činidlá, primárne pri transplantácii orgánov a pri niektorých ďalších prípadoch. Cyklosporíny, predovšetkým cyklosporín A, sú známymi inhibítormi P-glykoproteínovej efluxnej pumpy a ďalších transportérových púmp. ako aj niektorých cytochrómových P450 degradačných enzýmov, ale do dnešného dňa neboli vyvinuté žiadne účinné režimy na vhodné klinické zavedenie z hľadiska klinickej a komerčnej realizovateľnosti alebo regulačného prijatia. Bol pripravený celý rad syntetických a semi-syntetických analógov. Pozri Jegorov a kol., Phytochemistry 38. 403 - 407 (1995). V praxi sa podľa predloženého vynálezu môžu použiť prirodzené, semi-syntetické a syntetické analógy cyklosporínov.

Cyklosporín sa môže zvoliť bez ohľadu na to, či vykazuje imunosupresívnu aktivitu in vivo. Jedným z prekvapujúcich objavov tohto vynálezu to, že imunosupresia pozorovaná pri určitých cyklosporínoch nie je vonkoncom spojená so zlepšením orálnej biologickej dostupnosti terapeutických činidiel. Cyklosporín F teda zvyšuje orálnu biologickú dostupnosť paclitaxelu dokonca napriek tomu, že, ako bolo uvedené, nevykazuje imunosupresívnu aktivitu. Stewart a kol., Transplantation Proceedings 20 (Suppl. 3), 989 - 992 (1998); Granelli-Pipemo a kol., Transplantation 46. 53S - 60S (1988).

Bez toho aby sme mali v úmysle viazať sa na akúkoľvek konkrétnu teóriu, pokiaľ ide o účinok, možným vysvetlením pozorovanej zvýšenej biologickej dostupnosti paclitaxelu je to, že tu pre cyklosporín a paclitaxel jestvuje interakcia pri hladine enzýmov metabolizujúcich liečivo. Je známe, že obidve činidlá sa značne metabolizujú prostredníctvom cytochrómového P-450 systému (napríklad P-450 3A), ktorý sa koncentruje v pečeni ako aj ,v tenkom čreve. Dá sa predpokladať, že

-10cyklosporín, podávaný pred taxánom inhibuje tieto enzýmy tak, že paclitaxel, ktorý je nepolárny a lipofilný, sa absorbuje. V neprítomnosti tejto lokálnej inhibície sa paclitaxel metabolizuje na polárnejšie metabolity, ktoré neprechádzajú sliznicou.

Táto teória inhibície črevného metabolizmu cieľového činidla by mohla mať menší alebo žiadny účinok pri zvyšovaní systémových krvných hladín, ak sa cieľové činidlo podáva intravenózne. Okrem toho, pretože primárny účinok orálneho, absorpciu zvyšujúceho činidla môže mať lokálny účinok v črevnom lumene, dávky, ktoré sú sub-terapeutické (napríklad, pokiaľ ide o imunosupresiu) by mohli byť účinné na dosiahnutie požadovaného účinku. Toto je významným hľadiskom v prípade zosilňovacích činidiel, ako sú cyklosporíny, ktoré vykazujú silnú imunosupresívnu aktivitu a môžu spôsobovať problémy s toxicitou, ak sa podávajú vo vysokých dávkových hladinách. Teda pozorovania prihlasovateľov, že neimunosupresívne cyklosporíny, ako je cyklôsporín F, môžu predsa len pôsobiť ako orálny zosilňovač, má veľký klinický význam.

Pojem taxán zahrňuje, ale nie je obmedzený na, paclitaxel, analógy paclitaxelu, ako je docetaxel (N-debenzoyl-N-terc-butoxykarbonyl-10-deacetylpaclitaxel), deriváty, analógy a prekurzory paclitaxelu a docetaxelu, napríklad soli, ako je paclitaxel-2'-metylpyridínium (MPM) a docetaxel-2'-MPM, taxán-2-ΜΡΜ soli a ich polymorfy a hydráty. Dávkový rozsah orálne podávaných taxánových cieľových činidiel bude varírovať od zlúčeniny k zlúčenine, na základe jej terapeutického indexu, požiadaviek v súvislosti so stavom, ktorý sa má liečiť, stavu pacienta a podobne. Spôsob podľa predloženého vynálezu umožňuje podávať paclitaxel a ďalšie taxány orálne v rozsahu od približne 20 mg/m² do asi 1000 mg/m² (vztiahnuté na plochu povrchu tela pacienta) alebo približne 2 až 30 mg/kg (vztiahnuté na telesnú hmotnosť pacienta) ako jednoduchú dávku alebo rozdelené (2 až 4) denné dávky a udržiavať hladiny paclitaxel v plazme u ľudí v rozsahu od 50 do 500 ng/ml počas predĺženého časového obdobia (napríklad 8 až 12 hodín) po každej orálnej dávke. Tieto hladiny sú prinajmenšom porovnateľné s hladinami, aké sa dosiahnu pri 96-hodinovej intravenóznej infúzii pri liečbe s taxolom (čo spôsobuje pacientovi značné nepohodlie, diskomfort, časovú stratu, možnú infekciu a podobne). Navyše, takéto hladiny paclitaxelu v plazme sú viac ako postačujúce na poskytnutie požadovaných farmakologických aktivít cieľového liečiva, napríklad

- 11 inhibíciu rozkladu tubulínu (ktorá nastáva pri hladinách približne 0,1 μΜ alebo približne 85 ng/ml) a inhibíciu izoprenylácie proteínu (ktorá nastáva pri hladinách približne 0,03 μΜ alebo približne 25 ng/ml), ktoré sú v priamej súvislosti s jeho protinádorovými účinkami prostredníctvom inhibície onkogénnych funkcií a ďalších signál-transdukujúcich proteínov, ktoré hrajú kľúčovú úlohu pri regulácii rastu buniek. Pri nádore sa nie je dôležité, akým spôsobom sa podáva protinádorové činidlo.

Výhodné dávkové množstvá pre paclitaxel a ďalšie taxány, podávané podľa predloženého vynálezu, predstavujú približne 60 až 250 mg/m² alebo približne 2 až 6 mg/kg. V niektorých prípadoch môže byť vhodné, ak sa pacientovi podáva vyššia počiatočná dávka cieľového činidla, aby sa dosiahli maximálne hladiny v krvi, a následne sa pokračuje nižšími udržiavacími dávkami.

Rozsah dávok zosilňujúceho činidla, ktoré sa podáva spoločne s taxánom v zmysle predloženého vynálezu, predstavuje približne 0,1 až asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta. Dve alebo viac rozličných zosilňujúcich činidiel a/alebo dve alebo viac rozličných cieľových činidiel sa môže podávať spoločne, striedavo alebo občasne, vo všetkých rozličných aspektoch spôsobu podľa predloženého vynálezu.

Predložený vynález sa môže použiť na liečenie ľudských pacientov, ktorí sú l ¹ postihnutí rakovinou, nádormi, Kaposiho sarkómom, zhubnými nádormi, nekontrolovanou proliferáciou tkanív alebo bunkovou proliferáciou sekundárnou k poškodeniu tkaniva a akýmikoľvek inými chorobnými stavmi reagujúcimi na taxány. Medzi typy karcinómov, ktoré sa môžu predovšetkým účinne liečiť patrí hepatocelulárny karcinóm a metastázy pečene, rakovina gastrointestinálneho traktu, pankreasu, prostaty a pľúc a Kaposiho sarkóm. Príkladmi nerakovinových chorobných stavov, ktoré sa môžu účinne liečiť s týmito účinnými činidlami podávanými orálne podľa predloženého vynálezu, sú nekontrolovaná proliferácia tkanív alebo bunková proliferácia sekundárna k poškodeniu tkaniva, polycystická choroba obličiek, zápalové choroby (napríklad artritída) a malária, vrátane parazitov malárie rezistentných na chorochín a pyrimetamín. Pozri Pouvelle a kol., J. Clin. Invest. 44, 413-417 (1994).

-12Predložený vynález je využiteľný predovšetkým pri liečení pacientov s primárnymi nádormi a metastázami. Účinná zložka penetruje cez črevnú stenu ako následok spoločného podávania zosilňovača cyklosporínu a rýchlo sa vstrebáva prostredníctvom portálneho krvného behu, pričom poskytuje vyššiu lokálnu počiatočnú koncentráciu chemoterapeutického činidla v pečeni. Táto lokálna koncentrácia môže byť v skutočnosti vyššia ako koncentrácia, ktorá sa v súčasnosti dosiahne s intravenóznou infúznou terapiou). Vyššie hladiny paclitaxelu v pečeni po orálnom podávaní sa nemusia odzrkadľovať vo zvýšených hladinách v plazme, z dôvodu vysokého účinku prvého prechodu do pečene. Spôsob podľa predloženého vynálezu je pri selektívnej produkcii vysokých koncentrácií protinádorových činidiel v krvi, predovšetkým cenným pri liečení rakoviny pečene (ako je napríklad hepatocelulárny karcinóm a metastázy pečene), rakoviny gastrointestinálného traktu (napríklad hrubého čreva, konečníka) a rakoviny pľúc.

Je potrebné zdôrazniť, že tento aspekt predloženého vynálezu nevyžaduje žiadne konkrétne činidlo zvyšujúceho biologickú využiteľnosť. Nie je ani obmedzené na žiadne špecifické dávkové množstvá alebo režimy. V menej výhodných uskutočneniach sa taxány podávajú bez činidla zvyšujúceho biologickú využiteľnosť.

I ¹

Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka kompozície obsahujúcej taxán vo forme orálnej dávkovej jednotky. Dávková jednotka môže byť vo forme konvenčných tabliet, kapsúl (mäkkých želatínových alebo tvrdých želatínových), toboliek, gólových tabletiek, piluliek, tekutých prípravkov (napríklad roztokov, suspenzií alebo elixírov), práškov, pastiliek, mikronizovaných časticových alebo osmotických dodávacích systémov a akýchkoľvek iných orálnych dávkových foriem, ktoré sú známe vo farmaceutickej oblasti. Vo výhodných uskutočneniach je dávková jednotka vo forme kvapaliny a obsahuje paclitaxel, alebo iný taxán, v pomocnom prostriedku obsahujúcom CREMOPHOR® EL alebo iný polyalkoxylovaný ricínový olej (napríklad polyetoxylovaný ricínový olej), alkohol a/alebo polyoxyetylovaný sorbitan-monooleát (napríklad TWEEN® 80, ICI Americas, Inc.), transkutol a prípadne aromatické činidlo.. Každá dávková jednotka obsahuje účinné množstvo taxánu a nosiča. Nosič môže obsahovať jednu alebo

-13viac z nasledujúcich zložiek, a to pomocné látky, plnidlá, spojivá alebo excipienty, dezintegrátory, rozpúšťadlá, sladidlá, farbiace činidlá a akékoľvek ďalšie inertné zložky, ktoré sa zvyčajne zahrňujú do farmaceutických dávkových foriem na orálne podávanie. Pozri Remington's Farmaceutical Sciences, 17^th Edition (1985).

Presné množstvá každého taxánu v orálnych dávkových formách bude . I varírovať v závislosti od veku, hmotnosti, ochorenia a stavu pacienta. Napríklad dávkové formy paclitaxelu alebo iného taxánu môžu obsahovať postačujúce množstvá cieľového činidla, aby sa zabezpečila denná dávka približne 20 až 1000 mg/m² (vztiahnuté na plochu povrchu tela pacienta) alebo približne 2 až 30 mg/kg (vztiahnuté na telesnú hmotnosť pacienta) ako jednoduchú dávku alebo rozdelené (2 až 3) denné dávky. Výhodné dávkové množstvá predstavujú približne 50 až 200 mg/m² alebo približne 2 až 6 mg/kg.

Harmonogramy dávkovania budú tiež varírovať v závislosti od takých faktorov, ako sú charakteristiky pacienta a stav choroby. Výhodné harmonogramy dávkovania pre podávanie orálneho paclitaxelu sú (a) denné podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, 1 až 4 rovnako rozdelených dávok poskytujúcich približne 20 až 1000 mg/m² (vztiahnuté na plochu povrchu tela pacienta) a výhodne približne;50 až 200 mg/m², pričom s denným podávaním sa pokračuje počas 1 až 4 po sebe nasledujúcich dní vždy 2 až 3 týždne, alebo (b) podávanie počas približne jeden deň v každom týždni. Predchádzajúci harmonogram je porovnateľný použitiu 96hodinovej infúzie paclitaxelu každé 2 až 3 týždne, čo niektorí považujú za výhodný intravenózny liečebný režim.

Orálne podávanie taxánov podľa predloženého vynálezu skutočne znižuje toxické vedľajšie účinky v mnohých prípadoch, ako sa zistilo porovnaním s v súčasnosti používanými intravenóznymi terapiami. Bez toho, aby mali v úmysle viazať sa teóriou, prihlasovatelia sú presvedčení, že ako protiklad ku intravenóznej infúzii, ktorá poskytuje náhlu a rýchlu a strmú vysokú koncentráciu hladín v krvi, orálne má za následok spôsobuje absorpciu účinného činidla cez črevnú stenu (podporovanú zosilňujúcimi činidlami), postupnejšie prejavovanie sa hladín v krvi a stabilné, ustálené udržiavanie týchto hladín na alebo blízko ideálneho rozsahu počas dlhého časového obdobia.

-14Hladiny taxánov v plazme, ktoré sa podávajú v súlade s výhodnými uskutočneniami podľa predloženého vynálezu sú pozoruhodne a prekvapujúco podobné hladinám, ktoré sa pozorovali po intravenóznom podávaní. Série štúdií s experimentálnymi zvieratami ukázali, že ustálený stav hladín paclitaxelu v plazme sa dosiahol po orálnom spoločnom podávaní s CsA na tretí deň režimu. Hladiny cieľového činidla dosiahnuté pri ustálenom stave boli porovnateľné s tými , aké sa dosiahli u pacientov pri 96-hodinovej intravenóznej infúzii paclitaxelu. Miera odozvy 27 % sa zistila u pacientov s rakovinou prsníka s metastázami, ktorí boli ošetrovaní kontinuálnou 96-hodinovou infúziou každé tri týždne (Siedman a kol., J. Clin Oncol., 14, 1877, 1996) u ktorých bola predtým neúspešná 3-hodinová infúzia taxánu (taxol alebo taxotén). Porovnateľné výsledky hladín v krvi sa môžu dosiahnuť liečebnými postupmi podľa predloženého vynálezu, bez diskomfortu, bez ťažkostí a rizík prolongovaných intravenóznych infúzií.

Údaje zobrazené na obrázkoch 1 až 4 sú pozoruhodné predovšetkým z hľadiska prekvapujúcej povahy výsledkov. Ako je podrobnejšie opísané v nižšie uvedených príkladoch, údaje zobrazené na obrázku 1 sa získali zo štúdií podávania paclitaxelu potkanom, ale údaje zobrazené na obrázkoch 2 a 3 zobrazujú skutočné časové hladiny koncentrácií paclitaxelu v plazme pre dvoch ľudských pacientov, ktorým sa podával orálne paclitaxel v súlade s predloženým vynálezom, t.j. spolu s podávaním orálneho zosilňujúceho činidla cyklosporínu. Údaje týkajúce sa ľudí nie sú bezvýznamné, pretože odzrkadľujú, po prvý raz, v rozsahu uvádzanom v literatúre, že paclitaxel sa orálne podával ľuďom, ktorí potrebovali liečbu paclitaxelom, ale tiež preto, že sa dosiahli koncentrácie terapeutických hladín vplazme a tieto sa udržiavali v priebehu približne 10-hodinového obdobia; skutočne hladiny liečiva nájdené v plazme ľudských pacientov boli porovnateľné s hladinami, aké sa dosiahli po intravenóznom podávaní a použité spôsoby nespôsobovali závažné lokálne alebo systémové vedľajšie účinky. Okrem toho je potrebné si povšimnúť, že hladiny v plazme sú odrazom koncentrácie paclitaxelu v tkanivách.

Takto sa demonštrovalo, že farmakokinetický profil paclitaxelu podávaného spoločne s orálnym cyklosporínom A je u potkanov úplne porovnateľný s profilom u ľudských pacientov, ktorí mali taký istý režim. Skutočne, obrázok 4 znázorňuje

- 15prekopírovanie rovnakého grafu kriviek koncentrácií v plazme pre paclitaxel v priebehu 24-hodinového obdobia po orálnom spoločnom podávaní dvoch dávok zosilňovača (cyklosporín A) oddelené jednou hodinou, pričom orálny paclitaxelu sa podával po druhej dávke zosilňovača (cyklosporín A); uvedené údaje sú odvodené z 24-hodinovej štúdie na potkanoch uvedenej na obrázku 1 a zo štúdií na ľudských pacientov zobrazených na obrázkoch 2 a 3. Je možné vidieť, že tieto tri krivky na grafe na obrázku 4 (jedna pre potkany a dve pre ľudí) majú veľmi podobný tvar, čo naznačuje, že výsledky dosiahnuté pri štúdiách na ľuďoch sú zhodné s výsledkami dosiahnutými v testoch na zvieratách.

Potkan je prijatým modelom pre hodnotenie farmakokinetických a absorpčných profilov chemoterapeutických činidiel. Rovnako je dobre zavedený, avšak tieto výsledky na zvieratách nie sú prediktívnymi ako výsledky pre človeka, z dôvodu známych variácií od druhu k druhu. Teda, žiaden klinický alebo praktický lekár by nepodával paclitaxel alebo iné taxány orálne ľuďom, pri spoľahnutí sa len na samotné údaje dosiahnuté v pokusoch na zvieratách, bez akýchkoľvek klinických skúseností zo štúdií s ľuďmi. Okrem toho, nie je pravdepodobné, aby lekári experimentovali s liečivami v život ohrozujúcich stavoch, t.j. pri rakovine, ak údaje nie sú k dispozícii. Predložený vynález teda preto opisuje spôsob, pri ktorom sa taxány môžu bezpečne a účinne orálne podávať ľuďom. Z hľadiska lekára, uvedený vynález je nesmiernym zlepšením v porovnaní s doterajším stavom techniky, pretože umožňuje využitie prospešných vlastností taxánov, ako je paclitaxel, bez potreby intravenóznych katétrov a času tráveného v nemocnici alebo na chemoterapeutickej klinike, ako aj dostupnosti kliniky a sprievodných nákladov, nepohodlia a rizika infekcie pre pacienta, predmedikácie na zabránenie hypersenzitivity alebo alergických reakcií a možných nepriaznivých účinkov so samotných predmedikácií.

Použitie paclitaxelu je spojené s rôznymi toxicitami a vedľajšími účinkami. Dvomi najvýraznejšími toxicitami sú neutropénia a neuropatia. Mnohé klinické údaje ukázali, že by bolo vhodné udržiavať koncentrácie cirkulácie plazmy v rámci určitého okna, aby sa maximalizovala protinádorová aktivita a minimalizovali vedľajšie účinky, predovšetkým neutropénia. Pri mnohých typoch nádorov sa predpokladá, že nízka ale dlhodobá expozícia nádorových buniek v tele má za

-16následok lepšie klinické výsledky. Dalo by sa teda očakávať, že hladiny v plazme približne 0,03 mikromólov by mohli blokovať delenie buniek. Sú k dispozícii klinické údaje, ktoré ukazujú, že konštantné intravenózne podávanie počas niekoľkých dní na dosiahnutie okna približne 0,05 až 0,1 mikromólov v krvnom obehu môže minimalizovať toxicity a spôsobovať regresiu nádorov, niekedy dokonca u pacientov, u ktorých nádory nereagovali na 3-hodinové režimy infúzie. V súčasnosti osvedčené 3-hodinové režimy infúzie paclitaxelu dosahujú také maximálne koncentrácie v plazme, ktoré výrazne prevyšujú tieto hladiny.

Predložený vynález umožňuje podávať paclitaxel v pomerne nie častých denných dávkach (napríklad približne dvakrát za deň) v súlade s harmonogramom, ktorý by inak nebol možný alebo nebol praktický pri intravenóznom spôsobe. Použitie zosilňovača (napríklad cyklosporínu A) napomáha orálnej absorpcii paclitaxelu po prvej dávke a keď sa má neskôr cez deň podať druhá dávka paclitaxelu, použitie ďalšieho cyklosporínu A dokonca nemusí byť potrebné. Paclitaxel sa teda môže podávať striedavo ako samostatná dávka pri stanovenom harmonograme (týždenne, dvojtýždenne, atď.) alebo dlhotrvajúco, v priebehu obdobia niekoľkých za sebou nasledujúcich dní (napríklad 4 dní) každé 2 až 4 týždne pri cielenom udržiavaní hladín v rozpätí bezpečného a účinného okna a pri zníženej toxicite, ako je uvedené vyššie.

Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu selektívneho zvýšenia biologickej dostupnosti taxánov a iných farmaceutických prostriedkov. Spôsob zahrňuje orálne spoločné podávanie pacientovi činidla zosilňujúceho biologickú využiteľnosť a prípravok obsahujúci farmaceutický prostriedok a rozpúšťadlo. Farmaceutický prostriedok dosiahne terapeutické hladiny v krvi, ale rozpúšťadlo sa neabsorbuje. Vzhľadom na svoje fyzikálno-chemické vlastnosti ej paclitaxel typicky rozpustený v Cremophore na intravenózne podávanie. Vyskytli sa špekulácie, že Cremophor je zodpovedný za niektoré typy alergických reakcií, vyskytujúce sa u pacientov, ktorí dostávali paclitaxelovú terapiu. Ako následok uvedeného sú pacienti predmedikovaní, aby sa vylúčili alebo zmiernili hypersenzitívne reakcie. Paclitaxel sa musí zo strany lekárskeho personálu pacientom podávať pomaly, za konštantného dohľadu pokiaľ ide o závažné reakcie hypersenzitivity. Pre

-17štandardné intravenózne režimy sa vo všeobecnosti vyžadujú režimy predmedikácie H-1 a H-2 blokátory plus steroidy.

Prihlasovatelia zistili, že orálne spoločné podávanie zosilňovacieho činidla zvyšujúceho biologickú využiteľnosť a taxánového prípravku obsahujúceho taxán, CREMOPHOR® EL a etanol, má za následok absorpciu taxánu, pričom sa dosiahnu farmakologicky účinné alebo terapeutické hladiny v krvi, pri zanedbateľnej hladine Cremophoru v krvi, ktorá by mohla spôsobovať nepriaznivé vedľajšie účinky. V súlade s uvedeným, tento aspekt predloženého vynálezu sa týka použitia akéhokoľvek farmaceutického prostriedku, ktoré je rozpustné v rozpúšťadle, ako je polyalkoxylovaný ricínový olej, ktorý má tendenciu spôsobovať nepriaznivé vedľajšie účinky, ako sú hypersenzitívne reakcie, ak sa podáva parenterálne. Zosilňovacie činidlo napomáha umožňuje prijatiu alebo absorpcii farmaceutický účinného prostriedku cez črevo, avšak tento účinok sa neuplatňuje, pokiaľ ide o rozpúšťadlo.

Taxány sú výhodnými účinnými činidlami. Ďalšie činidlá zahrňujú antineoplastické liečivá, ako sú chemoterapeutické činidlá (napríklad etoposid, camptothecin, CPT-11 (Pharmacia/UpJohn), doxorubicin, vincristin, davnorubicin, mitoxanthron a colchicin), a ganciclovir a foscarnet. Vo výhodných uskutočneniach sa určité množstvá činidla zosilňujúceho biologickú využiteľnosť a farmaceutický účinného prostriedku formulujú spolu na kombinovanú orálnu dávkovú formu. Takéto dávkové formy môžu zahrňovať tablety, kapsule, tobolky, gélové tabletky, pilulky, tekuté prípravky alebo pastilky. Jedna takáto kombinovaný produkt obsahuje od približne 0,1 do asi 20 mg/kg jedného alebo viacerých cyklosporínov A, D, C, F a G, dihydro-CsA, dihydro-CsC a acetyl-CSA, spolu s približne 20 až asi 1000 mg/m² (vztiahnuté na priemernú plochu povrchu tela pacienta) a výhodne približne 50 až 200 mg/m², paclitaxelu, docetaxelu, iných taxánov alebo derivátov paclitaxelu alebo docetaxelu, ako je paclitaxel-2'-MPM alebo docetaxel-2'-MPM.

V iných výhodných uskutočneniach rozpúšťadlo obsahuje polyalkoxylovaný ricínový olej, ako je CREMOPHOR® EL, v množstve od približne 3 mg/ml do asi 10 mg/ml.

-18V prípade farmaceutický účinných prostriedkov, ktoré vykazujú antineoplastickú aktivitu, spoločné podávanie zosilňujúceho činidla zvyšuje aktivitu na miestach vysoko chránených MDR, ako sú napríklad semenníky a mozog. Predložený vynález teda umožňuje liečenie mozgových nádorov, ako je anaplastických astrocytómov.

V ešte ďalších výhodných uskutočneniach sa zosilňujúce činidlo alebo kombinácia zosilňujúcich činidiel podáva spolu s cieľovým činidlom alebo kombináciou cieľových činidiel 10 minút pred, súbežne s, a až do dvoch (2) hodín po podaní cieľového činidla (činidiel). Týmto spôsobom sa môže podať maximálna dávka cyklosporínového zosilňovača napríklad množstvo približne 30 mg/kg hmotnosti pacienta.

Nasledujúce príklady ilustrujú rozličné aspekty predloženého vynálezu a demonštrujú neočakávané, veľmi podstatné zvýšenie orálnej absorpcie paclitaxelu. Tieto príklady nie sú však mienené tak, že by akýmkoľvek spôsobom obmedzovali rozsah predloženého vynálezu alebo aby vymedzovali špecifické zosilňovacie alebo cieľové činidlá, dávky rozsahy, testovacie procedúry alebo ďalšie parametre, ktoré by sa museli výhradne použiť pri uvádzaní tohto vynálezu do praxe.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Šesť (6) zdravých potkanov Sprague Dawley, všetky s hmotnosťou od 225 do 275 gramov a vo veku približne šesť až osem týždňov, dostávali jednoduchú orálnu dávku paclitaxelu v množstve 9 mg/kg. Vzorky krvi sa odoberali z chvostovej žily každého potkana v čase 0,5, 1, 2, 3, 4 a 6 hodín po dávke paclitaxelu. Jednotlivé vzorky sa centrifúgovali a sérum sa oddelilo. Pre každý časový interval sa zmiešalo šesť vzoriek, čím sa získala jednoduchá reprezentatívna vzorka. Všetky vzorky sa skúmali na nezmenený paclitaxel s použitím LC/MS s dolným limitom kvantitatívneho stanovenia 50 pg/ml.

Výsledky tejto štúdie sú graficky znázornené ako spodná krivka na obrázku 1, ktorý ukazuje, že biologická využiteľnosť orálne podávaného paclitaxelu v sére bola nižšia ako 1 %.

-19Príklad 2

Desať (10) zdravých potkanov Sprague Dawley, ktoré vykazovali rovnaké charakteristiky ako je uvedené v štúdii opísanej v príklade 1, sa ošetrili s 5 mg/kg orálneho cyklosporínu A, a následne s ďalšou 5 mg/kg dávkou orálneho cyklosporínu A a 9 mg/kg orálneho paclitaxelu.

Vzorky krvi sa odoberali z chvostovej žily každého potkana v čase 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, a 12 a 24 hodín po podaní paclitaxelu. Po vhodnej úprave vzoriek príprave jednej kompozitnej vzorky pre každú skupinu sa plazma z každej skupiny vyhodnotila na nezmenený paclitaxel.

Výsledky tejto štúdie sú graficky zobrazené ako horná krivka na obrázku 1. Dá sa vidieť, že hladiny paclitaxelu v plazme pre túto skupinu zvierat boli niekoľkokrát vyššie počas prvých šesť hodín ako hladiny pre potkany z príkladu 1, ktoré dostávali samotný paclitaxel, tieto hladiny na alebo nad cieľovými terapeutickými hladinami sa udržiavali počas (8) ôsmych hodín po podaní dávky a tieto signifikantné hladiny v plazme sa udržiavali v priebehu 24-hodnového obdobia.

Príklad 3

Muž vo veku 71 rokov, trpiaci počas troch rokov na rakovinou prostaty, súhlasili stým, že dostávať orálnu dávku paclitaxelu a zosilňovača vo forme cyklosporínu A. Jeho plocha povrchu tela predstavovala 2,04 štvorcových metrov a telesná hmotnosť bola približne 84 kilogramov. Po hladovaní cez noc dostal dve dávky cyklosporínu A (Sandimmune 5 mg/kg), v časovom rozpätí jednej hodiny. Bezprostredne po druhej dávke pacient vypil dávku paclitaxelu Cremophor/roztok na báze alkoholu, ktorá obsahovala 180 mg rozpustených v 120 ml 5 %-nej dextrózy vo vode, t.j. približne 2,0 mg/kg telesnej hmotnosti alebo približne 90 mg/m² povrchu tela. Štandardné predmedikácie, ktoré by sa podávali pri krátkodobej infúzii taxánov, sa nepodávali. Po vypití roztoku pacient poznamenal, že chuť bola nepríjemná. Počas niekoľkých hodín mal riedku stolicu. Zaznamenali sa u neho tiež návaly horúčavy niekoľko hodín po podaní dávky, ktoré mohli mať v jeho prípade súvislosť s dočasným prerušením antihyperesenzitívnej medikácie. Klinický priebeh bol inak normálny.

-20Vzorky plazmy sa získavali v častých intervalov po podaní paclitaxelu a hodnotili sa pomocou LC/MS/MS. Výsledky hladín v plazme dosiahnuté v časových intervaloch sú znázornené na obrázku 2. Maximá sa dosiahli približne 4 hodiny po podaní dávky a hladiny približne 0,07 mikromólov sa dosiahli od približne jednej hodiny po päť hodín. Hladiny porovnateľné s tými, aké sa našli u pacientov s rakovinou prsníka, ktorí dostávali 96-hodinové intravenózne infúzie paclitaxelu (0,05 mikromólov), sa zaznamenali počas približne 10 až 12 hodín (Seidman a kol., J. Clin. Oncol. 14, 1877, 1996).

Príklad 4 , Muž vo veku 75 rokov, trpiaci niekoľko rokov na rakovinu prostaty, dostával orálnu dávku paclitaxelu a cyklosporínu A. Jeho plocha povrchu tela predstavovala 1,82 štvorcových metrov a hmotnosť bola približne 72 kilogramov. Po hladovaní cez noc sa mu pri rovnakom režime podal cyklosporín A (Sandimmune 5 mg/kg) a orálny paclitaxel (180 mg), ako u pacienta z príkladu 1, čo u tohto pacienta predstavovalo približne 2,5 mg/kg alebo približne 100 mg/m² paclitaxelu. Znova, štandardná predmedikácia, tak ako sa použila pri krátkodobých infúziách taxánov, sa nepodávala. Po vypití roztoku pacient poznamenal, že chuť bola nepríjemná. Počas niekoľkých hodín mal riedku stolicu. Po podaní dávky sa u neho tiež zaznamenal mierny pokles krvného tlaku, čo môže mať súvislosť s vazovagálnou reakciou, sekundárne k jeho stavu hladovania a odoberaniu krvi. Ako prevenciu, pacient dostával intravenózne približne 100 ml fyziologického roztoku. Po zjedení obeda sa cítil oveľa lepšie a ďalší jeho klinický priebeh bol normálny.

Vzorky plazmy sa získali v časných intervaloch po podávaní paclitaxelu a vyhodnotili sa s použitím metód LC/MS/MS. Výsledky hladín v plazme dosiahnuté v časových intervaloch sú znázornené na obrázku 3. Maximálne hladiny predstavovali takmer 0,3 mikromólov a zaznamenali sa približne 4 hodiny po podaní dávky. Hladiny vyššie ako 0,07 mikromólov sa dosiahli od približne jednej hodiny po desať hodín. Znova, hladiny porovnateľné stými, aké sa našli u pacientov s rakovinou prsníka, ktorí dostávali 96-hodinové intravenózne infúzie paclitaxelu, sa zaznamenali počas približne 10 až 12 hodín.

-21 Obrázok 4 znázorňuje kompozitnú vzorku hladín koncentrácie paclitaxelu, stanovených v priebehu času u potkanov (horná krivka z obrázku 1) a u ľudí (krivky z obrázkov2 a 3) po orálnom podávaní paclitaxelu a dvoch dávok orálneho cyklosporínu, oddelených časovom rozpätí jednej hodiny, v súlade s predloženým vynálezom.

Príklad 5

Päťdesiattri (53) ľudských pacientov s neliečiteľnými zhubnými nádormi dostávalo orálne paclitaxel v kombinácii s CsA, ako jednu možnosť, a intravenózne (i.v.) paclitaxel v dávke 175 mg/m² ako 3-hodinovú infúziu, ako ďalšiu možnosť. Orálne a intravenózne prípravky paclitaxelu pozostávali zo 6 mg/ml paclitaxelu, rozpusteného v zmesi CREMOPHOR® EL a etanolu v pomere 1 : 1 hmot../hmot. Pacienti dostávali jednu z deviatich hladín dávky. Pozri obrázok 5.) Hladiny dávok 1 a 2 boli náhodne zvolené buď na orálne alebo intravenózne podávanie. Pri vyšších hladinách (3 až 9) pacienti dostávali orálne paclitaxel počas postupu 1 a intravenózne paclitaxel počas postupu 2.

Pred orálnym podávaním paclitaxelu pacienti dostávali orálne dávky CsA. Pacienti dostávali jednu z 10 dávkových hladín (obrázok 5). Pri dávkových hladinách 2 až 3, pacienti dostávali orálny roztok CsA 10 minút pred podaním orálneho paclitaxelu. Pri nasledujúcich dávkach sa CsA podával v kapsuliach 30 minút pred podaním paclitaxelu. Pri hladine dávky 4 sa CsA podával 10 minút pred a 2 hodiny po orálnom podaní paclitaxelu.

Ako prevencia voči hypersenzitivite sa pacienti predmedikovali s dexametazónom, orálne 20 mg, 12 a 6 hodín pred intravenóznym a orálnym podaním paclitaxelu, clemastínom, 2 mg, intravenózne a cimetidínom, 300 mg intravenózne, 30 minút pred intravenóznym a orálnym podaním paclitaxelu. Traja pacienti v dávkovej hladine 8 a všetci pacienti v dávkovej hladine 9 nedostávali vyššie uvedenú predmedikáciu pred orálnym podaním paclitaxelu, pretože v plazme pacientov sa ošetrovaných s nižšími dávkami paclitaxelu sa nedetegoval žiaden CREMOPHOR® EL. Na prevenciu pred nauzeou a vracaním sa pacientom v dávkových hladinách 8 a 9 podával granisertron (Kytril®), v dávke 1 mg orálne, 1 hodinu pred podaním CsA.

-22Hladiny paclitaxelu v moči a plazme sa stanovili s použitím zavedených postupov vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Hladiny CsA sa stanovili z celkovej vzorky krvi s použitím fluorescenčnej polarizačnej imunoskúšky. Hladiny etanolu sa merali z plazmy pomocou plynovej chromatografie. Hladiny CREMOPHOR® EL sa stanovili s pomocou zavedených metód HPLC.

Oblasť pod krivkou koncentrácia-čas (AUC) sa stanovila pomocou lichobežníkového pravidla s extrapoláciou k nekonečnu, s použitím koncovej rýchlostnej konštanty K. Koncový polčas (t1/2) sa vypočítal ako 0,693/k. Ďalšími hodnotenými parametrami boli maximálna koncentrácia (Cmax), čas do maximálnej koncentrácie (Tmax) a čas využitý nad prahovými koncentráciami 0,05 μΜ a 0,1 μΜ (T > 0,05 μΜ, T > 0,1 μΜ). Hodnoty Cmax a Tmax sa stanovili graficky. Hodnoty T > 0,05 μΜ a T > 0,1 μΜ sa stanovili s použitím lineárnej logaritmickej interpolácie. Zaznamenané percentuálne hodnoty podávaných dávok (U_exer) sa vypočítali ako množstvo vylúčené v moči, vydelené skutočnou podanou dávkou, vynásobené 100%. Štatistické analýzy údajov sa uskutočnili s použitím Študentovho testu a Pearsonovho korelačného koeficientu. Hodnota p nižšia ako 0,05 sa považovala za štatisticky signifikantnú.

Hlavnými typmi hematologickej toxicity po orálnom podaní paclitaxel boli leukocytopénia a granulocytopénia (obrázok 6). Tieto toxicity boli krátkodobé a často jestvovali vopred. Nehematologickými toxicitami po orálnom podaní paclitaxelu, ktoré sú znázornené na obrázkoch 7A a 7B, boli nauzea, vracanie a artralgia/myalgia, a vo všeobecnosti mierne. Všetky závažné toxicity mali krátkodobé trvanie a nekomplikované. Nepozorovali sa žiadne toxicity zvyčajne spojené s CsA.

Farmakokinetické parametre orálne podávaného paclitaxelu sú definované na obrázku 8. Stupňovanie dávky orálne podávaného paclitaxelu zo 60 mg/m² na 120 mg/m² v kombinácii s CsA, 15 mg/kg, malo za následok signifikantné zvýšenie ako AUC tak aj T > 0,1 μΜ paclitaxel. Stredné AUC hodnoty pre dávky 60 mg/m²boli 1,65 ± 0,93 μΜ/h a stredné T > 0,1 μΜ predstavovali 3,7 ± 2,3 h, stredné AUC hodnoty pre dávky 120 mg/m² boli 2,55 ± 2,29 μΜ/h a stredné T >0,1 μΜ predstavovali 7,9 ± 8,0 h. Ďalšie zvyšovanie dávky pre orálne podávaný paclitaxel

-23v priemere nemalo za následok ďalšie signifikantné zvyšovanie AUC alebo T > 0,1 μΜ paclitaxelu. Zvýšenie CsA dávky alebo rozdelenie dávky nemalo za následok ďalšie zvýšenie AUC a T > 0,1 μΜ paclitaxelu v porovnaní s jednoduchou dávkou 15 mg/kg. Medzi pacientmi sa pozorovala veľká variabilita pri všetkých dávkových hladinách.

t

Farmakokinetické parametre CsA sú definované na obrázku. 9. Zvýšenie dávky a rozvrhnutie CsA malo za následok vyššie AUC hodnoty CsA, ale hodnoty Cmax sa nezvýšili. Vystupňovanie dávok paclitaxelu neposkytovalo signifikantné rozdiely vo farmakokinetikách CsA. Hladiny CREMOPHOR® EL v plazme po orálnom podávaní paclitaxelu boli nedetegovateľné pri všetkých dávkových hladinách paclitaxelu (< 0,01 % obj./obj.).

Farmakokinetické údaje pre intravenózny paclitaxel boli v zhode s výsledkami, ktoré už boli pozorované prv.

Súhrnne, CREMOPHOR® EL, ktorý môže vyvolať hypersenzitivítu u pacientov, sa neabsorbuje cez črevo, ak sa podáva orálne ako rozpúšťadlo pre paclitaxel. Okrem toho, CREMOPHOR® EL môže zasahovať do absorpcie paclitaxelu, pričom limituje biologickú využiteľnosť tohto liečiva. Žiadna hypersenzitivita sa nepozorovala u pacientov, ktorí nedostávali predmedíkáciu k orálne podávanému paclitaxelu. Preto paclitaxel sa môže podávať orálne bez dôsledku na hypersenzitivítu. Okrem toho, maximálny účinok CsA na zvýšenie expozície voči paclitaxelu sa pozorovalo pri jednoduchej dávke CsA 15 mg/kg.

Pretože sú možné rozličné uskutočnenia vyššie uvedeného vynálezu a pretože je možné urobiť rozličné zmeny vo vyššie uvedených uskutočneniach, je potrebné si uvedomiť, že všetky tu opísané skutočnosti je treba chápať len ako ilustratívne a nie v takom zmysle, že by obmedzovali rozsah predloženého vynálezu.

Claims

1. Spôsob zníženia výskytu alebo závažnosti hypersenzitívnych reakcií spojených s parenterálnym podávaním taxánu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje orálne podávanie pacientovi prípravku obsahujúceho taxán, pričom uvedený prípravok spôsobuje hypersenzitívne reakcie, ak sa podáva parenterálne.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený taxán je zvolený zo skupiny zahrňujúcej 2-MPM soli paclitaxelu, docetaxelu, taxánu a ich polymorfy a hydráty.

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený taxán zahrňuje derivát, analóg alebo prekurzor paclitaxelu alebo docetaxelu.

4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že uvedeným prekurzorom je paclitaxel-2'-MPM alebo dócetaxel-2'-MPM.

5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným taxánom je paclitaxel alebo docetaxel.

6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený taxán je prítomný v uvedenom prípravku v množstve od približne 60 do asi 250 mg/m².

7. Spôsob selektívneho zvýšenia biologickej využiteľnosti farmaceutický účinného prostriedku, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje orálne spoločné podávanie pacientovi činidla zvyšujúceho biologickú využiteľnosť a prípravku obsahujúceho farmaceutický účinný prostriedok činidlo a najmenej jedno rozpúšťadlo, ktoré dosahuje účinné hladiny v krvi, ak sa podáva parenterálne, pričom uvedený farmaceutický účinný prostriedok dosahuje terapeutické hladiny v krvi ale uvedené rozpúšťadlo nedosahuje účinné hladiny v krvi.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedené rozpúšťadlo zahrňuje polyalkoxylovaný ricínový olej.

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedený prípravok ďalej obsahuje etanol.

-2510. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedené činidlo zvyšujúce biologickú využiteľnosť je zvolené zo skupiny zahrňujúcej cyklosporíny A až Z, dihydrocyklosporín A, dihydrocyklosporín C, acetylcyklosporín A, PSC-833 a

SDZ-NIM811.

11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že uvedeným činidlom zvyšujúcim biologickú využiteľnosť je cyklosporín A.

12. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedené činidlo zvyšujúce biologickú využiteľnosť sa orálne podáva pred orálnym podaním uvedeného taxánového prípravku.

13. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedené činidlo zvyšujúce biologickú využiteľnosť sa orálne podáva po orálnom podaní uvedeného taxánového prípravku.

14. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedené činidlo zvyšujúce biologickú využiteľnosť sa orálne podáva v podstate súbežne s orálnym podávaním uvedeného taxánového prípravku.

15. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedené činidlo zvyšujúce biologickú využiteľnosť sa orálne podáva v čase od približne jednej hodiny pred do približne dvoch hodín po orálnom podaní uvedeného taxánového prípravku.

16. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedeným farmaceutický účinným prostriedkom je taxán.

17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že uvedený taxán je zvolený zo skupiny zahrňujúcej 2'-MPM soli paclitaxelu, docetaxelu, taxánu a ich polymorfy a hydráty.

18. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že uvedený taxán zahrňuje derivát, analóg alebo prekurzor paclitaxelu alebo docetaxelu.

19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že uvedeným prekurzorom je paciitaxel-2'-MPM alebo docetaxel-2-ΜΡΜ.

-2620. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že uvedeným taxánom je paclitaxel alebo docetaxel.

21. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že uvedený taxán je prítomný v uvedenom prípravku v množstve od približne 60 do asi 250 mg/m².

22. Kompozícia, obsahujúca taxán a polyalkoxylovaný ricínový olej, vyznačujúca sa tým, že je vo forme orálnej dávkovej jednotky.