SK57097A3 - Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands - Google Patents
Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands Download PDFInfo
- Publication number
- SK57097A3 SK57097A3 SK570-97A SK57097A SK57097A3 SK 57097 A3 SK57097 A3 SK 57097A3 SK 57097 A SK57097 A SK 57097A SK 57097 A3 SK57097 A3 SK 57097A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- carbon atoms
- phenyl
- straight
- branched chain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Substituované benzylamínové derivátySubstituted benzylamine derivatives
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka určitých substituovaných benzylamínových derivátov, ktoré sa selektívne viažu k ľudským receptorom neuropeptidu YI (NPY1). Ďalej sa týka aj farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín a prostriedkov na liečenie stravovacích porúch a určitých kardiovaskulárnych chorôb.The invention relates to certain substituted benzylamine derivatives that selectively bind to human neuropeptide YI (NPY1) receptors. It also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and to the use of these compounds and compositions for the treatment of eating disorders and certain cardiovascular diseases.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Neuropeptid Y, ktorý je peptidom prvý raz izolovaným v roku 1982, sa v širokom rozsahu vyskytuje v centrálnych a periférnych neurónoch a je zodpovedný za veľké množstvo biologických efektov v mozgu a periférnom nervstve. Rôzne štúdie na zvieratách ukázali, že aktivácia receptorov neuropeptidu Yi je spojená s vazokonstrikciou [Wahlestead et al., * Regúl. Peptides, 13: 307 až 318 (1986), McCaulay a Vestfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863 až 868 (1992) a Grundemar et al., Br. J. Pharmacol. 105: 45 až 50 (1992)] a stimuláciou stravovacieho chovania [Flood a Morley, Peptides, 10: 963 až 966 (1989), Leibowitz a Alexander, Peptides 12, 1251 až 1260 (1991) a Stanley et al., Peptides, 13: 581 až 587, (1992)].Neuropeptide Y, which is a peptide first isolated in 1982, is widely found in central and peripheral neurons and is responsible for a number of biological effects in the brain and peripheral nerves. Various animal studies have shown that activation of neuropeptide Y 1 receptors is associated with vasoconstriction [Wahlestead et al., * Regul. Peptides, 13: 307-318 (1986), McCaulay and Vestfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863-868 (1992) and Grundemar et al., Br. J. Pharmacol. 105: 45-50 (1992)] and by stimulating eating behavior [Flood and Morley, Peptides, 10: 963-966 (1989), Leibowitz and Alexander, Peptides 12, 1251-1260 (1991) and Stanley et al., Peptides, 13: 581-587, (1992)].
Grundenar a Hakanson v TIPS, máj 1994 [zv. 15], 153 až 159, oznámili, že neuropeptid Y silno stimuluje u živočíchov príjem potravy a indukuje vazokonstrikciu vedúcu k hypertenzii. Ďalej uviedli aj to, že nízka hladina neuropeptidu Y je spojená so stratou chuti do jedla. Tieto správy jasne ukazu2 jú, že zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu tohto proteínu, môžu u živočíchov znižovať hypertenziu a chuť do jedla.Grundenar and Hakanson in TIPS, May 1994 [Vol. 15], 153-159, reported that neuropeptide Y strongly stimulates food intake in animals and induces vasoconstriction leading to hypertension. They also reported that low levels of neuropeptide Y are associated with loss of appetite. These reports clearly show that compounds that inhibit the activity of this protein can reduce hypertension and appetite in animals.
Zlúčeniny, ktoré interagujú s receptormi NPY1 a na týchto receptoroch inhibujú aktivitu neuropeptidu Y, sú užitočné pri liečení porúch chuti do jedla, napríklad obezity a bulímie a niektorých kardiovaskulárnych porúch, ako je napríklad hypertenzia.Compounds that interact with NPY1 receptors and inhibit neuropeptide Y activity at these receptors are useful in the treatment of appetite disorders such as obesity and bulimia and some cardiovascular disorders such as hypertension.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa selektívne viažu k receptorom neuropeptidu Yx (NPY1). Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení stravovacích porúch, ako obezita a bulímia, ako aj niektorých kardiovaskulárnych porúch, ako je esenciálna hypertenzia.The present invention provides novel compounds of formula I that selectively bind to the neuropeptide Y x (NPY1) receptors. These compounds are useful in the treatment of eating disorders such as obesity and bulimia, as well as some cardiovascular disorders such as essential hypertension.
Predmetom vynálezu sú aj farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Ďalej je predmetom vynálezu použitie týchto zlúčenín a prostriedkov na liečbu Stravovacích porúch, ako aj niektorých kardiovaskulárnych porúch.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I. The invention further provides the use of these compounds and compositions for the treatment of eating disorders as well as certain cardiovascular disorders.
V najširšom uskutočnení je vynález zameraný na zlúčeniny všeobecného vzorca IIn its broadest embodiment, the invention is directed to compounds of Formula I
kdewhere
Ar predstavuje arylskupinu;Ar is aryl;
B predstavuje atóm síry, kyslíka, substituovaný atóm dusíka alebo mono- alebo disubstituovaný atóm uhlíka;B represents a sulfur atom, an oxygen atom, a substituted nitrogen atom or a mono- or disubstituted carbon atom;
n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;n is 1, 2 or 3;
m predstavuje číslo 2, 3 alebo 4;m is 2, 3 or 4;
W, X, Y a T môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý z nich predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným retazcom;W, X, Y and T may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a straight or branched chain lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; branched chain;
R1 a R2 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;R 1 and R 2 are each independently hydrogen or lower alkyl of 1 to 6 straight or branched chain carbon atoms;
R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý z nich predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom.R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain, or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain.
Tieto zlúčeniny sú vysoko selektívnymi čiastočnými agonistami alebo antagonistami ludských receptorov NPY1 a sú užitočné na diagnostiku a liečenie stravovacích porúch, ako je obezita a bulímia, ako aj niektorých kardiovaskulárnych chorôb, ako je esenciálna hypertenzia a kongestívne srdcové zlyhanie.These compounds are highly selective partial agonists or antagonists of human NPY1 receptors and are useful for the diagnosis and treatment of eating disorders such as obesity and bulimia, as well as some cardiovascular diseases such as essential hypertension and congestive heart failure.
Popis obr. na výkreseThe description of FIG. in the drawing
Na obr. 1 sú znázornené príklady substituovaných benzylamínov podlá vynálezu.In FIG. 1 shows examples of substituted benzylamines according to the invention.
. Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.. A more detailed description of the invention follows.
Do rozsahu vynálezu patria zlúčeniny, ktoré môžu byť znázornené všeobecným vzorcom IThe present invention includes compounds which may be represented by Formula I
kdewhere
Ar predstavuje arylskupinu, prednostne zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, 2-, 3- a 4-pyridylskupinu, 2- a 3-tienylskupinu, 2-, 4- a 5-pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je poprípade monoalebo disubstituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo nižšou alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;Ar is aryl, preferably selected from phenyl, 2-, 3- and 4-pyridyl, 2- and 3-thienyl, 2-, 4- and 5-pyrimidinyl, each optionally mono or disubstituted with halogen, hydroxy or straight or branched chain lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
B predstavuje atóm síry alebo kyslíka alebo skupinu vzorca N (R5) alebo C (R5) (R6);B is S or O or N (R 5 ) or C (R 5 ) (R 6 );
n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;n is 1, 2 or 3;
m predstavuje číslo 2, 3 alebo 4;m is 2, 3 or 4;
W, X, Y a T môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý z nich predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;W, X, Y and T may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a straight or branched chain lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; branched chain;
R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý z nich pred stavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 straight or branched chain carbon atoms;
R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý z nich pred stavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain, or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain;
R5 predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo fenyl-, 2-, 3- alebo 4-pyridyl-nižšiu alkylskupinu, kde alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a má priamy alebo rozvetvený reťazec; aR 5 is straight or branched chain lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, or phenyl-, 2-, 3- or 4-pyridyl-lower alkyl, wherein the alkyl moiety contains 1; up to 6 carbon atoms and has a straight or branched chain; and
A a R6 môžu byť rovnaké alebo odlišné a predstavujú vždy atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, fenoxyskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridyloxyskupinu alebo skupinu vzorcaA and R 6 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, amino, lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain lower alkoxy having 1-6 carbon atoms, straight or branched, phenyl, 2 -, 3- or 4-pyridyl, phenoxy, 2-, 3- or 4-pyridyloxy or a group of the formula
- (CH2)P-A'-(CH2)q-B' kde p predstavuje číslo 0 až 5, q predstavuje číslo 1 až 5 a- (CH 2 ) p -A '- (CH 2 ) q -B' wherein p is 0 to 5, q is 1 to 5, and
A' predstavuje priamu väzbu, atóm kyslíka alebo síry aA 'represents a direct bond, an oxygen or sulfur atom, and
B' predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, fenoxyskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridyloxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, karboxamidoskupinu, mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu.B 'represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a straight or branched chain, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, phenoxy, 2- , 3- or 4-pyridyloxy, carboxy, alkoxycarbonyl, carboxamido, mono- or dialkylcarboxamido, amino or mono- or dialkylamino.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, kdePreferred are compounds of formula I wherein
Ar predstavuje poprípade substituovanú fenylskupinu, pyrimi7 dinylskupinu alebo pyridylskupinu; B predstavuje atóm uhlíka poprípade substituovaný fenylskupinou alebo alkylskupinou a W, X, Y, A, T a R1 až R4 predstavujú atómy vodíka. Osobitná prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Ar predstavuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyridylskupinu; B predstavuje atóm uhlíka poprípade substituovaný fenylskupinou alebo alkylskupinou a W, X, Y, A, T a R1 až R4 predstavujú atómy vodíka.Ar is optionally substituted phenyl, pyrimidinyl or pyridyl; B is a carbon atom optionally substituted by a phenyl or alkyl group, and W, X, Y, A, T and R 1 to R 4 are hydrogen atoms. Particularly preferred are compounds of formula I wherein Ar is phenyl, pyrimidinyl or pyridyl; B is a carbon atom optionally substituted by a phenyl or alkyl group, and W, X, Y, A, T and R 1 to R 4 are hydrogen atoms.
•Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzor- ca IAThe invention further provides compounds of formula IA
kdewhere
Ar predstavuje fenylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, 2- alebo 3-tienylskupinu, 2-, 4- alebo i 5-pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je poprípade mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo nižšou alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;Ar is phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 4- or even 5-pyrimidinyl, each optionally mono- or di-substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a lower alkyl group of 1 up to 6 straight or branched chain carbon atoms;
A, W, X, Y a T môžu byť rovnaké alebo odlišné a vždy predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy8 skupinu, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným retazcom;A, W, X, Y and T may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group having 1 to 6 straight or branched chain carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or branched chain;
R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a vždy predstavujú atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;R 1 and R 2 may be the same or different and in each case represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 straight or branched chain carbon atoms;
R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo odlišné a vždy predstavujú atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom; aR 3 and R 4 may be the same or different and in each case represent a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain; and
R9 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo fenylskupinu.R 9 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to C, straight or branched chain atoms, or a phenyl group.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca IIThe invention further provides compounds of formula II
kde A a X predstavuje každý nezávisle alkoxyskupinu awherein A and X are each independently alkoxy and
Ar predstavuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyridylskupinu.Ar is phenyl, pyrimidinyl or pyridyl.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca II, kde X a A predstavuje metoxyskupinu, etoxyskupinu, izopropoxyskupinu alebo butoxyskupinu a Ar predstavuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyridylskupinu.Preferred are compounds of formula II wherein X and A are methoxy, ethoxy, isopropoxy or butoxy and Ar is phenyl, pyrimidinyl or pyridyl.
Do rozsahu vynálezu patria aj zlúčeniny všeobecného vzorca III kdeAlso included within the scope of the invention are compounds of formula III wherein
X a A predstavuje každý nezávisle alkoxyskupinu aX and A are each independently alkoxy and
R7 a R8 sú odlišné a predstavujú vždy atóm vodíka alebo fluóru.R 7 and R 8 are different and are each hydrogen or fluorine.
Predmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca IVThe present invention also relates to compounds of formula IV
kde (IV)where (IV)
X predstavuje hydroxyskupinu aX is hydroxy and
Ar predstavuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyridylskupinu.Ar is phenyl, pyrimidinyl or pyridyl.
Vynález zahŕňa aj zlúčeniny všeobecného vzorca VThe invention also includes compounds of formula V
kdewhere
X predstavuje alkoxyskupinu aX is alkoxy and
Ar predstavuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyridylskupinu.Ar is phenyl, pyrimidinyl or pyridyl.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca V, kde X predstavuje metoxyskupinu, etoxyskupinu, izopropoxyskupinu alebo butoxyskupinu a Ar predstavuje fenylskupinu. Osobitná prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca V, kde X predstavuje metoxymetoxyskupinu alebo etoxymetoxyskupinu.Preferred are compounds of formula V wherein X is methoxy, ethoxy, isopropoxy or butoxy and Ar is phenyl. Particularly preferred are compounds of formula V wherein X is methoxymethoxy or ethoxymethoxy.
Predmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorcaThe present invention also relates to compounds of the general formula
VIVI
kdewhere
X predstavuje alkoxyskupinu aX is alkoxy and
R9 predstavuje alkylskupinu aR 9 is alkyl and
Ar predstavuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyridylskupinu.Ar is phenyl, pyrimidinyl or pyridyl.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje metoxyskupinu, etoxyskupinu, izopropoxyskupinu alebo butoxyskupinu, R9 predstavuje alkylkupinu a Ar predstavuje fenylskupinu. Osobitná prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje metoxyskupinu, etoxyskupinu, izopropoxyskupinu alebo butoxyskupinu, R9 predstavuje metylskupinu a Ar predstavuje fenylskupinu. Osobitná prednosť sa ďalej dáva zlúčeninám všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje metoxymetoxyskupinu alebo etoxymetoxyskupinu, R9 predstavuje metylskupinu a Ar predstavuje fenylskupinu.Preferred are compounds of formula VI wherein X is methoxy, ethoxy, isopropoxy or butoxy, R 9 is alkyl and Ar is phenyl. Particularly preferred are compounds of formula VI wherein X is methoxy, ethoxy, isopropoxy or butoxy, R 9 is methyl and Ar is phenyl. Particularly preferred are further compounds of formula VI wherein X is methoxymethoxy or ethoxymethoxy, R 9 is methyl and Ar is phenyl.
Predmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorcaThe present invention also relates to compounds of the general formula
VIIVII
kdewhere
Ar· predstavuje poprípade substituovanú fenylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyridylskupinu.Ar 2 is optionally substituted phenyl, pyrimidinyl or pyridyl.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca VII, kde Ar predstavuje fenylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo pyridyl skúp inu.Preferred are compounds of formula VII wherein Ar is phenyl, pyrimidinyl or pyridyl.
Reprezentatívne, avšak neobmedzujúce príklady zlúčenín podľa vynálezu, ktoré patria do rozsahu všeobecných vzorcov I až VII, zahŕňajú zlúčeniny uvedené na obr. 1 a ich farmaceutický vhodné soli. Ako netoxické farmaceutický vhodné soli je možné uviesť soli s kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfínová, mravčia, toluénsulfónová, jodovodíková, octová a pod. Odborníkom v tomto odbore je známy rad druhov netoxických farmaceutický vhodných adičných solí.Representative, but non-limiting, examples of compounds of the invention that fall within the scope of Formulas I-VII include those shown in FIG. 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof. Non-toxic pharmaceutically acceptable salts include salts with acids such as hydrochloric, phosphoric, hydrobromic, sulfuric, sulfic, formic, toluenesulfonic, hydroiodic, acetic and the like. A variety of non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts are known to those skilled in the art.
Predmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorcaThe present invention also relates to compounds of the general formula
VIIIVIII
(VIII) kde(VIII) where
Ar predstavuje fenylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, 2- alebo 3-tienylskupinu, 2-, 4- aleboAr is phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 4- or
5-pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je poprípade mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo nižšou alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;5-pyrimidinyl, each of which is optionally mono- or disubstituted with halogen, hydroxy or lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, straight or branched;
A, X, Y a T môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý z nich predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným retazcom;A, X, Y and T may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a straight or branched chain lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or branched chain;
R9 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo fenylskupinu.R 9 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to C, straight or branched chain atoms, or a phenyl group.
Predmetom vynálezu sú aj acylované proliečivá zlúčenín všeobecných vzorcov I až VIII. Odborníkom v tomto odbore je známy celý rad rôznych syntetických postupov, ktoré je možné použiť na výrobu netoxických farmaceutický vhodných adičných solí a acylovaných proliečiv zlúčenín patriacich do rozsahu všeobecného vzorca I.The present invention also provides acylated prodrugs of the compounds of Formulas I-VIII. Those of skill in the art are familiar with a variety of synthetic processes that can be used to produce non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts and acylated prodrugs of compounds within the scope of Formula I.
Do rozsahu vynálezu patria obidva diastereoméry zlúčenín, ktoré obsahujú 1,4-substituovaný cyklohexánový kruh. To znamená, že vynález zahŕňa obidva, cis- a trans-1,4-cyklohexány. Zo zlúčenín, ktoré obsahujú 1,4-substituovaný cyklohe14 xánový kruh, sa dáva prednosť zlúčeninám, v ktorých atóm Óusíka tvoriaci piperazínový kruh a alkylskupina alebo fenylskupina v polohe 4 cyklohexánového kruhu sú vo vzájomnej polohe „cis. Prednostnými takto substituovanými zlúčeninami podľa vynálezu sú teda cis-l-piperazinyl-4-alkyl- alebo -fenylcyklohexány.Both diastereomers of compounds containing a 1,4-substituted cyclohexane ring are included within the scope of the invention. That is, the invention encompasses both cis- and trans-1,4-cyclohexanes. Of the compounds containing the 1,4-substituted cyclo-14 xane ring, preference is given to compounds in which the nitrogen atom forming the piperazine ring and the alkyl or phenyl at the 4-position of the cyclohexane ring are in the cis position relative to each other. Thus, preferred substituted compounds of the invention are cis-1-piperazinyl-4-alkyl- or phenylcyclohexanes.
Pod označením „aryl alebo „Ar sa rozumie aromatická karbocyklická skupina s jediným kruhom (napríklad fenylskupina), niekoľkými kruhmi (napríklad bifenylskupina) alebo niekoľkými kondenzovanými kruhmi, z ktorých aspoň jeden je aromatický (napríklad 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupina, naftylskupina, antrylskupina alebo fenantrylskupina), ktoré sú poprípade substituované napríklad atómom halogénu, nižšou alkylskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkyltioskupinou, trifluórmetylskupinou, nižšou acyloxyskupinou, arylskupinou, heteroarylskupinou alebo hydroxyskupinou.The term "aryl or" Ar refers to an aromatic carbocyclic group with a single ring (e.g. phenyl), several rings (e.g. biphenyl) or several fused rings of which at least one is aromatic (e.g. 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, naphthyl) , anthryl or phenanthryl) optionally substituted, for example, by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, lower acyloxy, aryl, heteroaryl or hydroxy.
Pod pojmom „alkyl alebo „nižší alkyl sa rozumie alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom.The term "alkyl" or "lower alkyl" denotes a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Pod pojmom „alkoxy alebo „nižší alkoxy sa roz^umie alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom.The term "alkoxy" or "lower alkoxy" refers to a straight or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
Pod pojmom .„halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Pod pojmom 2-, 3- alebo 4-pyridyloxyskupina sa rozumie vždy príslušná skupina vzorcaThe term 2-, 3- or 4-pyridyloxy group refers to the respective group of the formula
Farmaceutická užitočnosť zlúčenín podlá vynálezu sa demonštruje nasledujúcou skúškou aktivity na ľudský receptor NPY1.The pharmaceutical utility of the compounds of the invention is demonstrated by the following assay for human NPY1 receptor activity.
• Skúška väzbovej aktivity k ľudskému receptoru NPY1Assay for human NPY1 receptor binding activity
Pri tejto skúške sa použije podobný postup, ako popísal Gordon et al., (J. Neurochem. 55 : 506 až 513, 1990). Bunky SK-N-MC, ktoré sa zakúpili zo Zbierky ATCC (Rockville, MD, USA) sa udržiavajú pri 37 °C v atmosfére 5% oxidu uhličitého v Dulbeccovom modifikovanom esenciálnopm médiu (DMEM) s Lglutamínom a 110 mg/ml pyrohroznanu sodného, ktoré bolo doplnené 10% fetálnym hovädzím sérom a 25mM HEPES (pH 7,3). Skúška väzbovej aktivity sa uskutočňuje v 24-jamkových platniach (Falcon), keď bunky dosiahnu konfluenciu. Médium sa opatrne odsaje tak, aby nedošlo k narušeniu buniek na dne jamiek, a do každej jamky sa pridá 0,5 ml Dulbeccovho soľného roztoku pufrovaného fosfátom (DPBS) s vápnikom a horčíkom. DPBS sa odsaje a do jamiek sa pridá ďalší alikvot DPBS, ktorý sa tiež odsaje. Skúška sa začne tak, že sá do každej jamky pridá väzbový tlmivý roztok, ktorý je tvorený bezsérovým DMEM, ktorý obsahuje 0,5% hovädzí sérový albumín, 0,1% bacitracín a 0,lmM fenylmetylsulfonylfluorid. Bunky a väzbový tlmivý roztok sa preinkubujú 30 minút pri izbovej teplote a potom sa pridá zriedené liečivo a [125I]-PYY (NEN-DuPont:A similar procedure to that described by Gordon et al. (J. Neurochem. 55: 506-513, 1990) is used in this assay. SK-N-MC cells purchased from the ATCC Collection (Rockville, MD, USA) are maintained at 37 ° C in an atmosphere of 5% carbon dioxide in Dulbecco's Modified Essential Medium (DMEM) with Lglutamine and 110 mg / ml sodium pyruvate, supplemented with 10% fetal bovine serum and 25 mM HEPES (pH 7.3). The binding activity assay is performed in 24-well plates (Falcon) when the cells reach confluency. The medium is gently aspirated to avoid cell disruption at the bottom of the wells and 0.5 ml of Dulbecco's phosphate-buffered saline (DPBS) with calcium and magnesium is added to each well. The DPBS is aspirated and another DPBS aliquot is added to the wells, which is also aspirated. The assay is initiated by adding to each well a binding buffer consisting of serum-free DMEM containing 0.5% bovine serum albumin, 0.1% bacitracin and 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride. Cells and binding buffer were preincubated for 30 minutes at room temperature and then diluted drug and [ 125 I] -PYY (NEN-DuPont:
000 - 75 000 cpm, približne 50pM) do výsledného objemu 250 μΐ. Nešpecifická väzba sa stanoví pomocou lmM NPY (brav16 čového alebo ľudského, Bachem, Kalifornia, USA). Po trojhodinovej inkubácii pri izbovej teplote sa platne umiestnia na lad a obsah jamiek sa odsaje. Bunky sa premyjú 4 až 6 x 0,5 ml ľadovo chladného DPBS a do každej jamky sa pridá zriedený roztok Triton X-100 (1%) . Po približne 1 hodine pri izbovej teplote sa alikvot z každej jamky prenesie do skúmavky 12 x 75 mm a pomocou počátača rozpadov gama sa kvantifikuje množstvo [125I] s účinnosťou 80 až 85 % (Genesys 5000, Laboratory Technologies). Hodnoty IC50 sa vypočítajú pomocou programu RS/ľ pre nelineárne krivky (BBN Software Products Corp., Camtsidge, MA, USA) . Väzbové charakteristiky zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tabulke 1.000 - 75 000 cpm, approximately 50pM) to a final volume of 250 μΐ. Non-specific binding is determined using 1 mM NPY (pig or human, Bachem, California, USA). After incubation for three hours at room temperature, the plates are placed on ice and the contents of the wells are aspirated. The cells were washed with 4-6 x 0.5 mL ice-cold DPBS and diluted Triton X-100 (1%) was added to each well. After approximately 1 hour at room temperature, an aliquot from each well is transferred to a 12 x 75 mm tube and the amount of [ 125 L] is quantified using a gamma counter with an efficiency of 80-85% (Genesys 5000, Laboratory Technologies). IC 50 values are calculated using the RS / L program for non-linear curves (BBN Software Products Corp., Camtsidge, MA, USA). The binding characteristics of the compounds of the invention are shown in Table 1.
Tabulka 1Table 1
Zlúčenina číslo1 IC50 (μΜ)Compound 1 IC 50 (μΜ)
1 Číslo zlúčeniny zodpovedá číslu, ktoré bolo pridelené zlúčeninám na obr. Ί. 1 The compound number corresponds to the number assigned to the compounds in FIG. Ί.
Vzhľadom na svoju schopnosť väzby k ľudským receptorom NPY1 sú obzvlášť prednostným uskutočnením vynálezu zlúčeniny číslo 13, 18, 20 a 29.In view of their ability to bind to human NPY1 receptors, compounds of Nos. 13, 18, 20 and 29 are particularly preferred embodiments of the invention.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať vo for,me prostriedkov v jednotkových dávkovacích formách určených na orálne, topické, parenterálne podávanie, podávanie vo forme inhalačného spreja alebo rektálne podávanie, pričom použité jednotkové formy obsahujú zvyčajné netoxické farmaceutický vhodné nosiče, adjuvans a vehikulá. Pod označením parenterálne podávanie sa tu rozumie podávanie vo forme subkutánnych injekcií alebo intravenóznych, intramuskulárnych alebo intrasternálnych injekcií alebo infúzií. Predmetom vynálezu sú teda aj farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický vhodný nosič. V takých prostriedkoch môže byť prítomná jedna alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I v spojení s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický vhodnými nosičmi a/alebo riedidlami a/alebo adjuvans a poprípade s ďalšími účinnými prísadami. Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny ,The compounds of formula (I) may be administered in unit dosage form for oral, topical, parenteral, inhalation spray, or rectal administration, the unit dosage forms containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles. By parenteral administration is meant herein subcutaneous injections or intravenous, intramuscular or intrasternal injections or infusions. Accordingly, the present invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. In such compositions, one or more compounds of formula I may be present in association with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents and / or adjuvants and optionally other active ingredients. Pharmaceutical compositions containing compounds,
I všeobecného vzorca I môžu mať vhodnú formu na orálne podávanie, a môžu byť teda napríklad vo forme tabliet, pastiliek, vodných alebo olejových suspenzií, dispergovateľných práškov alebo granúl, emulzií, tvrdých alebo mäkkých toboliek alebo sirupov a elixírov.The compounds of formula (I) may be in a suitable form for oral administration and may, for example, be in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups and elixirs.
Prostriedky určené na orálne podávanie je možné vyrábať akýmkoľvek spôsobom známym v tomto odbore na výrobu farmaceutických prostriedkov a výsledné prostriedky môžu obsahovať jedno alebo viac činidiel zvolených zo súboru zahŕňajúceho sladidlá, chuťové látky, farbiace činidlá a konzervačné činidlá, ktoré im dodávajú z farmaceutického hľadiska „elegantný a pre pacienta prijateľný charakter.Compositions intended for oral administration may be manufactured by any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and the resulting compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives which give them a "smart" and acceptable to the patient.
Tablety obsahujú účinnú prísadu v zmesi s netoxickými, farmaceutický vhodnými excipientami, ktoré sú vhodné na vý18 robu tabliet. Týmito excipientami môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, ako je napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová, spojivá, ako je napríklad škrob, želatína alebo arabská guma; a lubrikačné činidlá, ako je napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepoťahované alebo môžu byť poťahované známymi technológiami za účelom odloženia dezintegrácie a absorpcie v gastrointestinálnom trakte, čím sa dosiahne dlhodobejší účinok. Môžu sa teda napríklad používať materiály na časový odklad dezintegrácie a absorpcie, ako je glycerolmonostearát alebo glyceroldistearát.Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. These excipients may be, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, binders such as starch, gelatin or acacia; and lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract to provide a longer-lasting effect. Thus, for example, materials for delaying disintegration and absorption, such as glycerol monostearate or glycerol distearate, may be used.
Tvrdé tobolky na orálne podávanie sa môžu vyrábať z tvrdej želatíny a môžu obsahovať účinnú prísadu v zmesi s inertným tuhým riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom. V mäkkých tobolkách zo želatíny môže byť účinná prísada zmiešaná s vodou alebo s olejovým médiom, napríklad podzemnicovým olejom, kvapalným parafínom alebo olivovým olejom.Hard capsules for oral administration may be made of hard gelatin and may contain the active ingredient in admixture with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin. In soft gelatin capsules, the active ingredient may be admixed with water or an oil medium such as peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
Vodné suspenzie obsahujú účinné látky v zmesi s excipientami vhodnými na výrobu vodných suspenzií. Ako také excipienty je možné uviesť suspenzné činidlá, napríklad sodnú sol karboxymetylcelulózy, metylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragant a arabskú gumu, dispergátory a zmáčadlá, napríklad prírodné fosfatidy, ako je lecitín, alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, ako je napríklad polyoxyetylénstearát, kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, ako je napríklad heptadekaetylén19 oxycetanol, kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi mastných kyselín a hexitolu, ako je napríklad polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi mastných kyselín a anhydridov hexitolu, ako je napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné, suspenzie môžu obsahovať jednu alebo viac konzervačných prísad, ako je napríklad etyl- alebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno alebo viac farbiacich činidiel, jednu alebo viac chuťových látok a jedno alebo viac sladidiel, ako je napríklad- sacharóza alebo sacharín.Aqueous suspensions contain the active compounds in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients include suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth, gums, dispersants and wetting agents, for example natural phosphatides such as lecithin, or alkylene oxide condensation products for example polyoxyethylene stearate, the condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols such as heptadecaethylene19 oxycetanol, the condensation products of ethylene oxide with partial fatty acid esters and hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or the condensation products of ethylene oxide with hexyl esters such as ethylene oxide , polyethylene. Aqueous suspensions may contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose or saccharin.
Olejové suspenzie sa môžu vyrábať suspendovaním účinnej prísady v rastjlinnom oleji, napríklad podzemnicovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji, alebo v minerálnom oleji, ako je kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, ako napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetanol. K týmto suspenziám sa môžu pridávať sladidlá, napríklad sladidlá uvedené vyššie, a chuťové látky, aby sa získal orálny prostriedok s lepšou chuťou. Tieto prostriedky je možné konzervovať prídavkom antioxidantov, ako je kyselina askorbová.Oily suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain a thickening agent, such as beeswax, hard paraffin or cetanol. Sweetening agents, such as those mentioned above, and flavoring agents may be added to these suspensions to provide an oral composition with a better taste. These compositions may be preserved by the addition of antioxidants such as ascorbic acid.
Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na výrobu vodných suspenzií pridaním vody obsahujú účinnú prísadu v zmesi s dispergačným alebo zmáčacím činidlom, suspenzným činidlom a jednou alebo viacerými konzervačnými látkami. Ako príklady vhodných dispergačných alebo zmáčacích činidiela suspenzných činidiel je možné uviesť tie isté látky, ktoré boli už uvedené vyššie. Prostriedky tohto typu môžu obsahovať aj prídavné excipienty, napríklad sladidlá, chuťové látky a farbiace činidlá.Dispersible powders and granules suitable for the manufacture of aqueous suspensions by the addition of water contain the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Examples of suitable dispersing or wetting agents of suspending agents are those already mentioned above. Compositions of this type may also contain additional excipients such as sweeteners, flavors and coloring agents.
Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu môžu mať aj formu emulzií typu olej vo vode. Olejová fáza môže byť tvorená rastlinným olejom, napríklad olivovým olejom alebo podzemnicovým olejom, minerálnym olejom, ako napríklad kvapalným parafínom alebo ich zmesami. Ako vhodné emulgačné činidlá je možné uviesť prírodné živice, napríklad arabskú gumu alebo tragant, prírodné fosfatidy, ako napríklad sójový lecitín, a estery alebo parciálne estery mastných kyselín s anhydridmi hexitolu, ako je napríklad sorbitanmonooleát, a kondenzačné produkty týchto parciálnych esterov s etylénoxidom, ako je napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu obsahovať aj sladidlá alebo chuťové látky.The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may consist of a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, a mineral oil, such as liquid paraffin or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents include natural resins such as gum arabic or tragacanth, natural phosphatides such as soya lecithin, and esters or partial esters of fatty acids with hexitol anhydrides such as sorbitan monooleate, and condensation products of these partial esters with ethylene oxide such as is, for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening or flavoring agents.
Sirupy a elixíry je možné vyrábať za použitia sladidiel, napríklad glycerolu, propylénglykolu, sorbitolu alebo sacharózy. 'Také prostriedky môžu obsahovať aj demulcens, konzervačné činidlo, chuťovú látku a farbiace činidlo.Syrups and elixirs may be prepared using sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such compositions may also contain a demulcent, a preservative, a flavoring and a coloring agent.
Farmaceutické prostriedky môžu mať aj formu sterilných injekčných vodných alebo olejových suspenzií. Také suspenzie sa môžu vyrábať o sebe známymi spôsobmi za použitia vhodných dispergačných alebo zmáčacích činidiel a suspenzných činidiel uvedených vyššie. Sterilné injekčné prostriedky môžu mať aj formu sterilného injekčného roztoku alebo suspenzie v iThe pharmaceutical compositions may also take the form of sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions. Such suspensions may be prepared by methods known per se using the appropriate dispersing or wetting agents and suspending agents mentioned above. The sterile injectable preparation may also take the form of a sterile injectable solution or suspension in i
netoxickom parenterálne vhodnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad formu roztoku v 1,3-butándiole. Z vhodných vehikúl a rozpúšťadiel,· ktoré je možné na tento účel použiť, sa dá uviesť voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlá alebo suspenzné médiá sa okrem toho môžu použiť aj sterilné stabilné oleje. Na tento účel sa dá použiť akýkolvek zmesový nedráždivý stabilný olej, vrátane syntetických monoacylglycerolov a diacylglycerolov. Pri vý21 robe injekčných prostriedkov sa okrem toho môžu používať aj mastné kyseliny, ako kyselina olejová.a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Suitable vehicles and solvents which may be used for this purpose include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils may also be employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic monoacylglycerols and diacylglycerols. In addition, fatty acids such as oleic acid may be used in the preparation of injectables.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať aj vo forme čapíkov na rektálne podávanie liečiva. Také prostriedky je možné vyrobiť zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri bežnej teplote tuhý, ale kvapalný pri rektálnej teplote, a preto sa v konečníku roztaví a uvoľní liečivo. Z týchto látok je možné uviesť kakaový olej a polyetylénglykoly.The compounds of formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. Such compositions can be made by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperature but liquid at rectal temperature and therefore melts and releases the drug in the rectum. Among these are cocoa oil and polyethylene glycols.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať aj parenterálne v sterilnom médiu. V závislosti od druhu vehikula a použitej koncentrácie môže byť liečivo vo vehikule suspendované alebo rozpustené. Vo vehikule sa dajú s výhodou rozpustiť aj adjuvans, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné činidlá a tlmivé roztoky.The compounds of formula I may also be administered parenterally in a sterile medium. Depending on the type of vehicle and the concentration used, the drug may be suspended or dissolved in the vehicle. Advantageously, adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffers can also be dissolved in the vehicle.
Na liečenie vyššie uvedených chorôb bude vhodná úroveň dávkovania v rozmedzí od asi 0,1 do asi 140 mg/kg telesnej hmotnosti za deň (teda od asi 0,5 mg do asi 7 g vzhľadom na pacienta a deň). Množstvo účinnej prísady, ktoré je možné kombinovať s nosičovými látkami za účelom získania jednotkovej dávkovacej formy, sa bude meniť v závislosti od liečeného hostiteľa a konkrétneho spôsobu podávania. Jednotkové dávkovacie formy budú zvyčajne obsahovať asi 1 až asi 500 mg účinnej prísady.A dosage level in the range of about 0.1 to about 140 mg / kg body weight per day (i.e., about 0.5 mg to about 7 g per patient per day) will be suitable for treating the above diseases. The amount of active ingredient that can be combined with the carriers to obtain a unit dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration. Unit dosage forms will usually contain about 1 to about 500 mg of the active ingredient.
Konkrétne zvolená úroveň dávkovania bude u každého pacienta samozrejme závislá od radu rôznych faktorov, ako je účinnosť konkrétne použit^ej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava, čas podáva22 nia, spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, použitá kombi. nácia liečiv a závažnosť choroby, ktorá má byť liečená.The particular dosage level chosen will, of course, depend on a variety of factors for each patient, such as the efficacy of the particular compound employed, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, combi used. medication and the severity of the disease to be treated.
Príprava zlúčenín podlá vynálezu je ilustrovaná v schéme I. Odborníkovi v tomto odbore je jasné, že na získanie zlúčenín, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu, je možné obmieňať východiskové látky a že je možné zaradiť aj prídavné stupne.The preparation of the compounds of the invention is illustrated in Scheme I. It will be apparent to those skilled in the art that starting materials can be varied to provide compounds within the scope of the invention and additional steps may be included.
Schémascheme
KCNKCN
kde ·where ·
ArAr
B.B.
n mn m
W, X,W, X,
R1 a R'R 1 and R '
R3 a R' predstavuje skupinu ArN alebo ArCH, kde Ar predstavuje fenylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, 2- alebo 3-tienylskupinu, 2-, 4- alebo 5pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je poprípade mono- alebo disubstituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu a. nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;R 3 and R 'are ArN or ArCH wherein Ar is phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, each optionally mono- or disubstituted a substituent selected from the group consisting of halogen, hydroxy and. straight chained or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
predstavuje atóm síry alebo kyslíka alebo skupinu vzorca NR5 alebo CR5R6;It is S or O or a group NR 5 or CR 5 R 6;
predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;represents 1, 2 or 3;
predstavuje číslo 2, 3 alebo 4;represents 2, 3 or 4;
, Z a T môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý z nich predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným retazcom;Z and T may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a straight or branched chain lower alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý z nich predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;they may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, straight or branched;
môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý z nich pred stavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom;they may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain;
R5 predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo fenyl-, 2-, 3- alebo 4-pyridyl-nižšiu alkylskupinu, kde alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a má priamy alebo rozvetvený reťazec; aR 5 is straight or branched chain lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, or phenyl-, 2-, 3- or 4-pyridyl-lower alkyl, wherein the alkyl moiety contains 1; up to 6 carbon atoms and has a straight or branched chain; and
E a R6 môžu byť rovnaké alebo odlišné a každý predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridýlskupiríu, fenyloxyskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridyloxyskupinu alebo skupinu vzorca - (CH2) P-A'- (CH2) q-B', kde p predstavuje číslo 0 až 5, q predstavuje číslo 1 až 5, A' predstavuje priamu väzbu, atóm kyslíka alebo síry a B' predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nižšiu alkoxyskupinu s ! 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, fenylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, fenyloxyskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridyloxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, nesubstituovaná mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu.E and R6 are the same or different and is H, hydroxy, amino, lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain lower alkoxy having 1-6 carbon atoms, straight or branched, phenyl, 2 -, 3- or 4-pyridyl, phenyloxy, 2-, 3- or 4-pyridyloxy or - (CH 2 ) p -A'- (CH 2 ) q -B ', wherein p is 0 to 5, q is 1-5, a 'is a direct bond, oxygen or sulfur and B' is hydrogen, lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, straight or branched chain lower alkoxy having? Straight or branched chain carbon atoms, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, phenyloxy, 2-, 3- or 4-pyridyloxy, carboxy, alkoxycarbonyl, unsubstituted mono- or dialkylcarboxamido, amino or mono- or amino- di.
Vynález je bližšie ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú;The invention is illustrated by the following examples. These examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way;
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad IExample I
NN
1-Fenylpiperazín (11,3 ml, 12 g, 75 mmol) sa suspenduje v 100 ml vody. Hodnota pH vodnej zmesi sa nastaví 10% kyselinou chlorovodíkovou na 3 a pridá sa k nej cyklohexanón (7,8 ml, 7,4 g, 75 mmol) a potom kyanid draselný (5 g, 75 mmol). Reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri izbovej teplote, pričom dôjde k vylúčeniu tuhého produktu. Tento produkt sa oddelí filtráciou, premyje vodou a prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 14,5 g 1-kyano-l-(4-fenylpiperazin-l-yl) cyklohexánu vo forme bielej tuhej látky (výťažok 73 %) s teplotou topenia 133 až 135 °C.1-Phenylpiperazine (11.3 mL, 12 g, 75 mmol) was suspended in 100 mL of water. The pH of the aqueous mixture was adjusted to 3 with 10% hydrochloric acid, and cyclohexanone (7.8 mL, 7.4 g, 75 mmol) was added followed by potassium cyanide (5 g, 75 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours to give a solid. This product was collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol. 14.5 g of 1-cyano-1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane are obtained in the form of a white solid (yield 73%), m.p. 133-135 ° C.
Príklad IIExample II
1-Kyano-l- (4-fenylpiperazin-l-yl) cyklohexán (300 mg,1-Cyano-1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane (300 mg,
1,1 mmol) sa pod dusíkovou atmosférou pri izbovej teplote rozpustí v 10 ml éteru. K vzniknutému roztoku sa pridá fény lmagné z iumbromid (4 ml v 3M roztoku v éteri). Reakčná zmes sa 15 hodín mieša, potom sa zriedi 10 ml éteru, preleje sa do oddeľovacieho lievika, premyje.sa 1 x 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa extrahuje 3 x 10 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Kyslé extrakty sa zalkalizujú koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho a potom sa extrahujú 3 x 15 ml éteru. Organické extrakty sa prefiltrujú cez vrstvu silikagélu a skoncentrujú. Získa sa 280 mg volnej zásady žiadanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (výťažok 80 %) . Táto zlúčenina sa rozpustí v 5 ml etylacetátu a k výslednému roztoku sa pridá nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Z roztoku sa vyzráža dihydrochlorid 1fenyl-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexánu (zlúčenina 1),. ktorý sa oddelí filtráciou, premyje etylacetátom a vysuší sa za vákua. Získa sa 88 g žiadanej zlúčeniny.1.1 mmol) was dissolved in ether (10 ml) at room temperature under nitrogen. To the resulting solution were added iumbromide (4 mL in 3M ether solution). The reaction mixture is stirred for 15 hours, then diluted with 10 ml of ether, poured into a separatory funnel, washed with 1 x 10 ml of saturated ammonium chloride solution and then extracted with 3 x 10 ml of 5% hydrochloric acid. The acidic extracts were basified with concentrated ammonium hydroxide solution and then extracted with ether (3.times.15 ml). The organic extracts were filtered through a pad of silica gel and concentrated. 280 mg of the free base of the title compound is obtained in the form of a white solid (yield 80%). This compound was dissolved in 5 mL of ethyl acetate, and a saturated solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL) was added to the resulting solution. 1-Phenyl-1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (compound 1) precipitated from solution. The solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 88 g of the title compound are obtained.
Príklad IIIExample III
V podstate rovnakým postupom ako v príkladoch I a II sa vyrobia nasledovné zlúčeniny:In essentially the same manner as in Examples I and II, the following compounds were prepared:
a) dihydrochlorid 1-(3-metoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl) cyklohexánu (zlúčenina 2),(a) 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (Compound 2);
b) dihydrochlorid 1-(3-metoxyfenyl)-1-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]cyklohexánu (zlúčenina 3),(b) 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl] cyclohexane dihydrochloride (compound 3);
c) dihydrochlorid 1-(3-metoxyfenyl)-1-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]cyklohexánu (zlúčenina 4),(c) 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] cyclohexane dihydrochloride (compound 4);
d) dihydrochlorid 1-(3-metoxyfenyl)-1-[4-(2-fluórfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexánu (zlúčenina 5),d) 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl] cyclohexane dihydrochloride (compound 5);
e) dihydrochlorid 1-(3-metoxyfenyl)-1-[4-(4-fluórfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexánu (zlúčenina 6),(e) 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl] cyclohexane dihydrochloride (compound 6);
f) dihydrochlorid 1-(3-hydroxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexánu (zlúčenina 7),(f) 1- (3-hydroxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (compound 7);
g) dihydrochlorid 1-(3,5-dimetoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexánu (zlúčenina 8),(g) 1- (3,5-dimethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (Compound 8);
h) dihydrochlorid 1-(3-etoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin 1-yl)cyklohexánu (zlúčenina 9),(h) 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (Compound 9);
i) dihydrochlorid 1-(3-metoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-fenylcyklohexánu (cis-izomér: zlúčenina 10, trans-izomér: zlúčenina 11),(i) 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-phenylcyclohexane dihydrochloride (cis-isomer: compound 10, trans-isomer: compound 11),
j) dihydrochlorid 1-(3-n-butoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexánu (zlúčenina 12),(j) 1- (3-n-butoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (Compound 12);
k) dihydrochlorid 1-(3-metoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-metylcyklohexánu (cis-izomér: zlúčenina 13, trans-izomér: zlúčenina 14),(k) 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methylcyclohexane dihydrochloride (cis-isomer: compound 13, trans-isomer: compound 14),
l) dihydrochlorid 1-(4-metoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexánu (zlúčenina 15),(l) 1- (4-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (compound 15);
m) dihydrochlorid 1-(2-metoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexánu (zlúčenina 16),(m) 1- (2-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (compound 16);
n) dihydrochlorid 1-(3,4-meténdioxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexánu (zlúčenina 17),(n) 1- (3,4-Methanedioxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (Compound 17);
o) dihydrochlorid 1-(3-etoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-metylcyklohexánu (cis-izomér: zlúčenina 18, trans-izomér: zlúčenina 19),(o) 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methylcyclohexane dihydrochloride (cis-isomer: compound 18, trans-isomer: compound 19),
p) dihydrochlorid 1-(3-etoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-etylcyklohexánu (cis-izomér: zlúčenina 20, trans-izomér: zlúčenina 21),p) 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-ethylcyclohexane dihydrochloride (cis-isomer: compound 20, trans-isomer: compound 21),
q) dihydrochlorid 1-(3-izopropoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-metylcyklohexánu (cis-izomér: zlúčenina 22, trans-izomér: zlúčenina 23),q) 1- (3-isopropoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methylcyclohexane dihydrochloride (cis-isomer: compound 22, trans-isomer: compound 23),
r) dihydrochlorid 1-(3-metoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-3-metylcyklohexánu (cis-izomér: zlúčenina 24, trans-izomér: zlúčenina 25),(r) 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -3-methylcyclohexane dihydrochloride (cis-isomer: compound 24, trans-isomer: compound 25),
s) dihydrochlorid 1-(3-benzyloxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)cyklohexánu (zlúčenina 26),(s) 1- (3-benzyloxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) cyclohexane dihydrochloride (compound 26);
t) dihydrochlorid 1-(3-etoxyfenyl)-4-(4-fenylpiperazin-l-yl)tetrahydropyránu (zlúčenina 27),(t) 1- (3-ethoxyphenyl) -4- (4-phenylpiperazin-1-yl) tetrahydropyran dihydrochloride (compound 27);
u) dihydrochlorid 1-(3-etoxyfenyl)-4-(4-fenyl-piperazin-l-yl)tetrahydrotiopyránu (zlúčenina 28),u) 1- (3-ethoxyphenyl) -4- (4-phenylpiperazin-1-yl) tetrahydrothiopyran dihydrochloride (compound 28);
v) dihydrochlorid 1-(3-metoxymetoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-metylcyklohexánu (cis-izomér: zlúčenina 29, trans-izomér: zlúčenina 30),(v) 1- (3-methoxymethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methylcyclohexane dihydrochloride (cis-isomer: compound 29, trans-isomer: compound 30),
w) dihydrochlorid 1-(3-etoxymetoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-metylcyklohexánu (cis-izomér: zlúčenina 31, trans-izomér: zlúčenina 32),(w) 1- (3-ethoxymethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methylcyclohexane dihydrochloride (cis-isomer: compound 31, trans-isomer: compound 32),
x) dihydrochlorid 1-(3-etoxyfenyl)-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4-metoxycyklohexánu (cis-izomér: zlúčenina 33, trans-izomér: zlúčenina 34).x) 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methoxycyclohexane dihydrochloride (cis-isomer: compound 33, trans-isomer: compound 34).
• Vynález, spôsoby jeho realizácie a jeho použitie sú vo vyššie uvedenom popise úplne, jasne a presne popísané tak, že to odborníkom v tomto odbore umožňuje reprodukciu. Je potrebné chápať, že popis je zameraný na prednostné uskutoč neňie vynálezu a že vynález sa dá modifikovať rôznymi spôsobmi bez toho, aby to predstavovalo únik z rozsahu ochrany ktorá je nárokovaná v nasledujúcich nárokoch.The invention, the methods for its implementation and its use are fully, clearly and precisely described in the above description in such a way as to enable those skilled in the art to reproduce. It is to be understood that the description is directed to a preferred embodiment of the invention, and that the invention can be modified in various ways without departing from the scope of protection claimed in the following claims.
Claims (28)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33547594A | 1994-11-07 | 1994-11-07 | |
| US47438395A | 1995-06-07 | 1995-06-07 | |
| US48497495A | 1995-06-07 | 1995-06-07 | |
| PCT/US1995/014472 WO1996014307A1 (en) | 1994-11-07 | 1995-11-07 | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK57097A3 true SK57097A3 (en) | 1998-10-07 |
Family
ID=27407057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK570-97A SK57097A3 (en) | 1994-11-07 | 1995-11-07 | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3386814B2 (en) |
| KR (1) | KR970707101A (en) |
| AU (1) | AU692977B2 (en) |
| BR (1) | BR9509610A (en) |
| CA (1) | CA2203878C (en) |
| CZ (1) | CZ137297A3 (en) |
| FI (1) | FI971931A0 (en) |
| HU (1) | HUT78089A (en) |
| NO (1) | NO972091L (en) |
| NZ (1) | NZ297211A (en) |
| PL (1) | PL321136A1 (en) |
| SK (1) | SK57097A3 (en) |
| WO (1) | WO1996014307A1 (en) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5989920A (en) * | 1994-12-02 | 1999-11-23 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5 |
| US5602024A (en) | 1994-12-02 | 1997-02-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof |
| CA2261031A1 (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Charles A. Blum | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands |
| WO1998007420A1 (en) | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Agouron Acquisition Corp. | Neuropeptide-y ligands |
| FR2754709B1 (en) | 1996-10-23 | 1999-03-05 | Sanofi Sa | COSMETIC COMPOSITION CONTAINING AN ANTAGONIST OF GAMMA NEUROPEPTIDE RECEPTORS AND ALPHA 2 ANTAGONISTS THAT MAY BE INCORPORATED IN SUCH A COMPOSITION |
| PA8441701A1 (en) * | 1996-11-26 | 2000-05-24 | Pfizer | SALTS DIMESYLATE OF THE NEUROPEPTIDE LIGANDS AND |
| US6245817B1 (en) | 1997-02-14 | 2001-06-12 | Bayer Corporation | NPY5 receptor antagonists and methods for using same |
| CA2251368A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Bayer Corporation | Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists |
| US6048900A (en) * | 1998-02-13 | 2000-04-11 | Bayer Corporation | Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists |
| US6713265B1 (en) | 1997-06-04 | 2004-03-30 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) |
| US5889016A (en) * | 1997-06-26 | 1999-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists |
| DE69830409T2 (en) | 1997-08-05 | 2006-01-26 | Pfizer Products Inc., Groton | 4-AMINOPYRROLE [3,2-D] PYRIMIDINE AS A NEUROPEPTIDE RECEPTOR ANTAGONIST |
| PT896822E (en) * | 1997-08-05 | 2003-07-31 | Pfizer Prod Inc | 4-AMINOPYROLOL (3,2-D) PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF THE NEUROPEPTIDEO RECEPTOR AND |
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| EP1027891B1 (en) | 1999-01-27 | 2004-12-29 | Pfizer Products Inc. | Neuropeptide y antagonists |
| AU2935200A (en) | 1999-04-30 | 2000-11-17 | Pfizer Products Inc. | Compounds for the treatment of obesity |
| ATE306481T1 (en) | 1999-05-12 | 2005-10-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | PYRAZOLECARBOXAMIDE USED TO TREAT OBESITY AND OTHER DISEASES |
| US6177429B1 (en) | 1999-06-21 | 2001-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrazine derivatives as NPY antagonists |
| US6531478B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-03-11 | Cheryl P. Kordik | Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders |
| CA2414198A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands |
| US6953801B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-10-11 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
| EP1935885A3 (en) * | 2001-05-22 | 2008-10-15 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues. |
| DE10213051B4 (en) * | 2002-03-23 | 2013-03-07 | Grünenthal GmbH | Substituted 4-aminocyclohexanols |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2007502287A (en) | 2003-08-13 | 2007-02-08 | アムジェン インコーポレイテッド | Melanin-concentrating hormone receptor antagonist |
| JP4765627B2 (en) | 2003-09-22 | 2011-09-07 | Ｍｓｄ株式会社 | Novel piperidine derivatives |
| EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders |
| EP2127676A3 (en) | 2004-11-01 | 2013-09-04 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Treatment of obesity and related disorders |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| RU2417985C2 (en) | 2005-05-30 | 2011-05-10 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Novel piperidine derivatives |
| JPWO2007018248A1 (en) | 2005-08-10 | 2009-02-19 | 萬有製薬株式会社 | Pyridone compounds |
| CA2617649A1 (en) | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| BRPI0614649A2 (en) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | hybrid polypeptides with selectable properties |
| JPWO2007024004A1 (en) | 2005-08-24 | 2009-03-05 | 萬有製薬株式会社 | Phenylpyridone derivatives |
| EP1939194A4 (en) | 2005-09-07 | 2010-12-08 | Banyu Pharma Co Ltd | Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative |
| CA2624030A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Tianying Jian | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| CA2625416A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
| EP1944301A4 (en) | 2005-10-27 | 2012-01-04 | Msd Kk | Novel benzoxathiin derivative |
| US8158791B2 (en) | 2005-11-10 | 2012-04-17 | Msd K.K. | Aza-substituted spiro derivatives |
| EP2946778A1 (en) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| CA2664358A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diarylketimine derivative |
| AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| DK2170930T3 (en) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | AGONISTS OF GUANYLATCYCLASE USED FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISEASES, INFLAMMATION, CANCER AND OTHER DISEASES |
| JPWO2009110510A1 (en) | 2008-03-06 | 2011-07-14 | Ｍｓｄ株式会社 | Alkylaminopyridine derivatives |
| AU2009229860A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Msd K.K. | Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor |
| JP2011522828A (en) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Guanylate cyclase agonists useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer, and other disorders |
| JPWO2009154132A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-12-01 | Ｍｓｄ株式会社 | Spirodiamine-diarylketoxime derivatives |
| ES2624828T3 (en) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase agonists useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and others |
| AU2009277736A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative |
| AU2009307884B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| CA2741644C (en) | 2008-10-30 | 2013-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
| US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2010075068A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
| WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US8796258B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| AR088352A1 (en) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | ANTAGONISTS OF THE RECEIVER OF 2-PIRIDILOXI-4-NITRILE OREXINE |
| US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| JP2016516004A (en) | 2013-02-22 | 2016-06-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Antidiabetic bicyclic compound |
| EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| KR102272746B1 (en) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| DK3186242T3 (en) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | ALFA-AMINO-BETA-CARBOXYMUCONSIDE-SEMIALDEHYDE-DECARBOXYLASE INHIBITORS |
| EP3526199B1 (en) | 2016-10-14 | 2022-04-13 | Tes Pharma S.r.l. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| EP3558298A4 (en) | 2016-12-20 | 2020-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
| AR117122A1 (en) | 2018-11-20 | 2021-07-14 | Tes Pharma S R L | A-AMINO-b-CARBOXIMUCONIC ACID INHIBITORS SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE |
| TW202045476A (en) | 2019-02-13 | 2020-12-16 | 美商默沙東藥廠 | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
| SG11202110742TA (en) | 2019-04-02 | 2021-10-28 | Aligos Therapeutics Inc | Compounds targeting prmt5 |
| US20230018413A1 (en) | 2019-08-08 | 2023-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
| CA3189908A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Stephane L. Bogen | Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845221A (en) * | 1988-04-15 | 1989-07-04 | American Home Products Corporation | Serotonergic substituted piperazinyl tetralins |
| DD297968A5 (en) * | 1989-04-22 | 1992-01-30 | �����@��������@�K@�����������@�������k�� | NEW PIPERAZINE, THEIR PREPARATION AND USE IN PHARMACEUTICAL AGENTS |
-
1995
- 1995-11-07 AU AU42319/96A patent/AU692977B2/en not_active Ceased
- 1995-11-07 KR KR1019970702989A patent/KR970707101A/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-07 BR BR9509610A patent/BR9509610A/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-07 HU HU9901090A patent/HUT78089A/en unknown
- 1995-11-07 WO PCT/US1995/014472 patent/WO1996014307A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-07 JP JP51549896A patent/JP3386814B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-07 CZ CZ971372A patent/CZ137297A3/en unknown
- 1995-11-07 CA CA002203878A patent/CA2203878C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-07 SK SK570-97A patent/SK57097A3/en unknown
- 1995-11-07 PL PL95321136A patent/PL321136A1/en unknown
-
1997
- 1997-04-15 NZ NZ297211A patent/NZ297211A/en unknown
- 1997-05-06 FI FI971931A patent/FI971931A0/en unknown
- 1997-05-06 NO NO972091A patent/NO972091L/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI971931A (en) | 1997-05-06 |
| KR970707101A (en) | 1997-12-01 |
| CA2203878C (en) | 2002-06-25 |
| BR9509610A (en) | 1997-10-28 |
| PL321136A1 (en) | 1997-11-24 |
| CA2203878A1 (en) | 1996-05-17 |
| JP3386814B2 (en) | 2003-03-17 |
| AU4231996A (en) | 1996-05-31 |
| NZ297211A (en) | 1999-01-28 |
| JP2001520625A (en) | 2001-10-30 |
| AU692977B2 (en) | 1998-06-18 |
| NO972091L (en) | 1997-07-02 |
| CZ137297A3 (en) | 1998-04-15 |
| HUT78089A (en) | 1999-08-30 |
| WO1996014307A1 (en) | 1996-05-17 |
| MX9703349A (en) | 1997-07-31 |
| FI971931A0 (en) | 1997-05-06 |
| NO972091D0 (en) | 1997-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK57097A3 (en) | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands | |
| US5962455A (en) | Certain substituted benzylamine derivatives a new class of neuropeptide Y1 specific ligands | |
| WO1996040660A1 (en) | Certain substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide y1 specific ligands | |
| US6316617B1 (en) | Certain amido-and amino-substituted benzylamine derivatives; a new class of Neuropeptide Y1 specific ligands | |
| US6187778B1 (en) | 4-aminopyrrole (3, 2-D) pyrimidines as neuropeptide Y receptor antagonists | |
| US5985873A (en) | Certain substituted benzylamine derivatives a new class of Neuropeptide-Y1 specific ligands | |
| EP1140898B1 (en) | Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands | |
| US5900415A (en) | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands | |
| US6407120B1 (en) | Neuropeptide Y antagonists | |
| CA2299013C (en) | Neuropeptide y antagonists | |
| EP0790989B1 (en) | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands | |
| CA2272927C (en) | Dimesylate salts of neuropeptide y ligands | |
| DE19648384A1 (en) | New fluorene, dibenzofuran and dibenzothiophene derivatives | |
| TW200307548A (en) | Histamine-3 receptor ligands for diabetic conditions | |
| MXPA97009980A (en) | Certain substitute bencilamine derivatives: unanueva class of neuropeptide specific ligands | |
| MXPA97003349A (en) | Specific ligands of the neuropeptide | |
| MXPA00001707A (en) | Amide derivatives useful as neuropeptide y (npy) antagonists |