SK50696A3

SK50696A3 - Flavin and its derivatives as anti-viral agents

Info

Publication number: SK50696A3
Application number: SK506-96A
Authority: SK
Inventors: Odur Ayuko Washington
Original assignee: Radopath Ltd
Priority date: 1993-10-19
Filing date: 1994-10-19
Publication date: 1997-01-08
Also published as: BR9407862A; ZA948191B; GB2283913A; BG100599A; UY23844A1; CZ113796A3; CO4520283A1; GB9421099D0; AP620A; MD960168A; HUT76322A; JO1866B1; AU7943794A; JPH09505804A; CN1140992A; EP0739208A1; EE9600057A; HU9601006D0; CA2174552A1; WO1995011028A1

Abstract

Various flavin derivatives are disclosed for administration to mammalian subjects as an anti-viral agent. Riboflavin and riboflavin derivatives are given as particular examples which may be preferred.

Description

Flavín a jeho deriváty ako protivírusovo účinné prostriedkyFlavin and its derivatives as antiviral agents

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka protivírusovo účinných prostriedkov a ich použitia na aplikáciu pacientom v humánnej a veterinárnej praxi, ktoré uľahčujú alebo liečia chorobné prejavy vyvolávané vírusovou infekciou, najmä HIV. Podrobné štúdium zlúčenín podľa vynálezu bolo uskutočnené kvôli zhodnoteniu ich účinnosti pri infekciách vyvolávaných rôznymi kmeňmi HIV-l. Zlúčeniny majú podobnú účinnosť proti HIV ako u akútne, tak aj u chronicky infikovaných buniek. Táto podvojná vlastnosť sa vyskytuje len príležitostne u iných zlúčenín, ktoré sa bežne používajú na liečenie infekcie HIV, pretože akútne infekcie buniek by mali byť liečené zlúčeninami, ktoré pôsobia skoršie v replikačnom cykle HIV a blokujú integráciu vDNA do chromozómov hostiteľa. Táto integrácia naznačuje postup infekcie do chronického štádia. Zlúčeniny, ktoré spôsobujú neskoršiu integráciu HIV, sú teda inhibítormi chronicky infikovaných buniek. Zidovudin (AZT) je napríklad aktívny len proti akútnej infekcii HIV a nemá signifikantnú účinnosť u chronicky infikovaných buniek. Inhibítory génovej expresie HIV (čo je vírus s pozitívnym vláknom RNA) môžu byť teda účinné pri bunkách chronicky infikovaných HIV.The invention relates to antiviral agents and their use for administration to patients in human and veterinary practice which facilitate or treat disease manifestations caused by viral infection, in particular HIV. A detailed study of the compounds of the invention was conducted to evaluate their efficacy in infections caused by various strains of HIV-1. The compounds have similar activity against HIV in both acute and chronically infected cells. This dual property occurs only occasionally with other compounds commonly used to treat HIV infection, since acute cell infections should be treated with compounds that act earlier in the HIV replication cycle and block the integration of vDNA into host chromosomes. This integration indicates the progress of infection to a chronic stage. Thus, compounds that cause late integration of HIV are inhibitors of chronically infected cells. For example, zidovudine (AZT) is only active against acute HIV infection and has no significant efficacy in chronically infected cells. Thus, inhibitors of HIV gene expression (an RNA positive strand virus) may be effective in cells chronically infected with HIV.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

HIV je vírus s pozitívnym vláknom RNA, ktorý napáda ľudí. Vírus sa prichytáva k bunkovým membránam adsorpciou virionu na povrchový receptor CD4. Virion potom prechádza bunkovou membránou infiltráciou a vstupuje do cytoplazmy bunky. Zvlečenie virionu sa potom odohráva v cytoplazme, pričom obal vírusu a bielkovinový obal genómu uvolňujú vírusovú RNA do cytoplazmy. Reverzná transkripcia tam z genetického materiálu hostiteľa vytvára transkript DNA s dvojitým vláknom. Ten napadne jadro hostiteľskej bunky a spojí sa s chromozomálnou DNA hostiteľs2 kých buniek. Nasleduje transkripcia produkujúca replikát vRNA, ktorý je prenesený do cytoplazmy a produkuje nové vírusové proteiny. Tieto sa zhromaždia s vRNA pri vnútornom povrchu bunky za vzniku nových častíc vírusu, ktoré sa uvolňujú z bunky hostiteľa.HIV is a positive strand RNA virus that attacks humans. The virus attaches to cell membranes by adsorption of the virion to the CD4 surface receptor. The virion then crosses the cell membrane by infiltration and enters the cytoplasm of the cell. The virion pellet then takes place in the cytoplasm, whereby the viral envelope and the protein envelope of the genome release the viral RNA into the cytoplasm. Reverse transcription creates double-stranded DNA transcript from host genetic material there. It invades the nucleus of the host cell and associates with the chromosomal DNA of the host cells. This is followed by a transcription producing a vRNA replicate that is transferred to the cytoplasm and produces new viral proteins. These are collected with vRNA at the inner surface of the cell to produce new virus particles that are released from the host cell.

HIV je obyčajne sprevádzaný počiatočnou asymptomatickou fázou. Táto počiatočná asymptomatická fáza môže trvať niekoľko rokov predtým, ako sa objavia prvé príznaky ochorenia HIV.HIV is usually accompanied by an initial asymptomatic phase. This initial asymptomatic phase may last several years before the first symptoms of HIV disease appear.

Bolo navrhnutých viac predstáv o tom, čo je príčinou smrti buniek. Apoptóza je jednou z nich. Morfologicky je to rozdielna forma programovanej smrti buniek, vyskytujúca sa v mnohých fyziologických a patologických procesoch, vrátane bunkových procesov, ktoré sa snažia udržovať vhodnú intracelulárnu oxidačno-redukčnú rovnováhu. Smrť buniek v T-bunkách je úzko spojená s týmto rovnovážnym procesom. Predpokladá sa, že pri infekcii HIV sa postupne táto rovnováha porušuje v prospech smrti bunky. Ďalším kritickým faktorom pri určovaní toho, či bunky budú rásť a deliť sa normálnym spôsobom, je vnútrobunková koncentrácia ATP. Nízke vnútrobunkové hladiny ATP sú sprevádzané ischemickou smrťou. Zvlášť zraniteľné na zníženie hladiny vnútrobunkového ATP sú T-lymfocyty. Infekcia HIV porušuje bunkovú oxidačnú fosforyláciu, čo je bunkový proces, ktorý zodpovedá za hladiny ATP v bunke. Smrť bunky z akýchkoľvek príčin môže viesť prípadne k deplécii bunky až na úroveň, ktorá vyvoláva AIDS.More ideas have been suggested about what causes cell death. Apoptosis is one of them. Morphologically, it is a different form of programmed cell death occurring in many physiological and pathological processes, including cellular processes that seek to maintain a suitable intracellular oxidation-reduction equilibrium. Cell death in T cells is closely related to this equilibrium process. It is believed that in HIV infection, this equilibrium is progressively disrupted in favor of cell death. Another critical factor in determining whether cells will grow and divide normally is the intracellular ATP concentration. Low intracellular ATP levels are accompanied by ischemic death. T lymphocytes are particularly vulnerable to lowering intracellular ATP levels. HIV infection disrupts cellular oxidative phosphorylation, which is a cellular process that is responsible for ATP levels in a cell. Cell death from any cause can eventually lead to cell depletion to the level that induces AIDS.

Veľa súčasných prác z oblasti protivírusového výskumu si kladie za cieľ hľadanie špecifických zakódovaných vírusových enzýmov. Zlúčeniny objavované týmto výskumom by mali byť v podstate málo toxické pri bunkových procesoch. Dlhodobé užívanie zlúčenín pri klinickom skúšaní liečby HIV neposkytlo zlepšenie takého stupňa, aké bolo na začiatku očakávané, a preto sú potrebné nové prístupy.Much of the current work in the field of anti-virus research aims to search for specific encoded viral enzymes. The compounds discovered by this research should be substantially non-toxic in cellular processes. The long-term use of the compounds in the clinical trial of HIV treatment did not provide an improvement to the degree that was initially expected and new approaches are needed.

Riboflavín je známa zlúčenina, ktorá je známa pod rozličným označením, ako:Riboflavin is a well-known compound known by various names such as:

E 101, laktoflavín, riboflavín, ribof lavínum, vitamín B , vitamín G,E 101, lactoflavin, riboflavin, riboflavin, vitamin B, vitamin G,

7,8-dimetyl-10-(l'-D-ribityl)izoaloxazín a 3,10-dihydro-7,8-dimetyl-10-(D-ribo-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)benzopteridín-2,4-dión.7,8-dimethyl-10- (1'-D-ribityl) isoaloxazine and 3,10-dihydro-7,8-dimethyl-10- (D-ribo-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl) benzopteridine-2 , 4-dione.

Riboflavín je komerčne dostupný samotný, alebo ako sol, a to natriumfosfát alebo tetrabutyrát, spočiatku najmä ako dihydrát. Taktiež je dostupný v rôznych zmesiach s inými vitamínmi, ktoré sú v podstate všetky určené, okrem iného, na liečbu nedostatku vitamínu B. V týchto zmesiach bývajú dávky ribof lavínu v rozmedzí od 0,5 až do 10 mg, pričom najvyššia doporučovaná denná dávka je 30 mg.Riboflavin is commercially available alone or as a salt, namely sodium phosphate or tetrabutyrate, initially especially as a dihydrate. It is also available in various formulations with other vitamins, which are essentially all intended, inter alia, for the treatment of vitamin B deficiency. In these formulations, ribof avalanche doses range from 0.5 to 10 mg, with the highest recommended daily dose being 30 mg.

Pri podávaní riboflavínu neboli hlásené nepriaznivé účinky. Signifikantné dávky riboflavínu však spôsobovali jasne žlté zafarbenie moču, ktoré rušilo laboratórne testy.No adverse effects have been reported with riboflavin. However, significant doses of riboflavin caused a bright yellow coloration of the urine, which disturbed the laboratory tests.

Potreba riboflavínu u ľudí súvisí často s príjmom energie, ale zdá sa, že má bližší vzťah k ďalším metabolickým požiadavkám. Doporučuje sa denný príjem riboflavínu v diéte asi od 1,3 až do 1,8 mg, čo je, inak povedané, základný doporučovaný príjem riboflavínu 550 Mg na 4200 k j (1000 kcal) diéty (viď Report of a Joint FAO/WHO Expert Group, Tech. Rep. Ser. Wld lllth Org. No. 362, 1967).The need for riboflavin in humans is often related to energy intake, but appears to be more closely related to other metabolic requirements. A daily intake of riboflavin on a diet of about 1.3 to 1.8 mg is recommended, which is, in other words, the basic recommended intake of riboflavin 550 Mg on a 4200 kj (1000 kcal) diet (see Report of a Joint FAO / WHO Expert Group) , Tech. Rep. Ser. Wldllth Org. No. 362, 1967).

Stanovený prijateľný denný príjem riboflavínu je až do 500 Mg na 1 kg telesnej hmotnosti (viď Thirteenth Report of FAO/WHO Expert Committee of Food Additives, Tech. Rep. Ser. WHO. No. 445, 1971).The stated acceptable daily intake of riboflavin is up to 500 Mg per kg body weight (see Thirteenth Report of the FAO / WHO Expert Committee on Food Additives, Tech. Rep. Ser. WHO. No. 445, 1971).

Riboflavín ako vitamín rozpustný vo vode, je nepostrádateľný na využitie energie z potravy. Aktívne fosforylované formy, mononukleotid f lavínu a adenín-dinukleotid flavínu, sa ako koenzýmy zúčastňujú oxidačno-redukčných metabolických reakcií.Riboflavin, as a water-soluble vitamin, is indispensable for utilizing energy from food. The active phosphorylated forms, the flavin mononucleotide and the flavin adenine dinucleotide, are involved as coenzymes in redox metabolic reactions.

Rovnako sú známe aj rôzne iné flavíny a ich deriváty, väčšinou ako aromatické látky.Various other flavins and derivatives thereof are also known, mostly as flavorings.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

V súčasnosti sa s prekvapením zistilo, že podávanie riboflavínu a tiež aj iných flavínov a ich derivátov, a to v dávkach oveľa vyšších, aké sa doteraz užívali alebo doporučovali, môže byť vysoko účinné pri liečení vírusových infekcií, predovšetkým HIV. štruktúra zlúčeniny naznačuje účasť na procese oxidačnej fosforylácie vo vnútri buniek. Je možné, že sa zlúčeniny podlá vynálezu prednostne zameriavajú na rovnaký cieľ ako HIV, a tak odolávajú alebo predchádzajú prejavom infekcie, vrátane rozmnožovacej kapacity vírusu.It has now surprisingly been found that administration of riboflavin as well as other flavins and their derivatives, at doses much higher than previously used or recommended, can be highly effective in the treatment of viral infections, particularly HIV. the structure of the compound indicates participation in the oxidative phosphorylation process within cells. It is possible that the compounds of the invention preferentially target the same target as HIV and thus resist or prevent the manifestation of infection, including the reproductive capacity of the virus.

V súlade s tým sa tento vynález z jedného hľadiska týka použitia flavínu, najmä riboflavínu, alebo jeho derivátov, na výrobu liečiva na zvládnutie a liečenie vírusových infekcií.Accordingly, the invention relates in one aspect to the use of flavin, in particular riboflavin, or derivatives thereof, in the manufacture of a medicament for the management and treatment of viral infections.

Navyše, ak niektoré f lavíny a ich deriváty nie sú známe ako farmaceutiká, aj vo všeobecnom zmysle s riboflavínom (známym ako vitamín-kofaktor enzýmov), zo širšieho hľadiska sa vynález týka niektorých takýchto flavínov alebo ich derivátov a ich použitia ako protiví rusovo účinných látok.In addition, if some flavins and their derivatives are not known as pharmaceuticals, also in general terms with riboflavin (known as the vitamin-cofactor of enzymes), broadly, the invention relates to some such flavins or derivatives thereof and their use as opposed to Russian active substances .

Pri používaní podľa vynálezu sa rlboflavín alebo iný flavín môže podávať sám, alebo ako derivát a tento derivát f lavínu by mal byť takým derivátom, ktorý je bezpečný pri humánnej a veterinárnej aplikácii. V prípade riboflavínu je výhodným derivátom soľ riboflavínu a ešte výhodnejšie je soľou riboflavínu natriumfosfát riboflavínu alebo tetrabutyrát riboflavínu. Mimoriadne výhodné je to, keď je f lavín alebo jeho derivát vysoko čistý a keď sa predchádza jeho znečisteniu stopovými prímesami.When used in accordance with the invention, rlboflavin or other flavin may be administered alone or as a derivative, and the flavin derivative should be a derivative that is safe for human and veterinary administration. In the case of riboflavin, the preferred derivative is a riboflavin salt, and more preferably the riboflavin salt is riboflavin sodium phosphate or riboflavin tetrabutyrate. It is particularly advantageous if the avalanche or its derivative is highly pure and its contamination with trace impurities is prevented.

Vo všeobecnej terminológii môže byt f lavín, alebo jeho derivát definovaný, na použitie podľa vynálezu, ako zlúčenina všeobecného vzorca I, najmäIn general terminology, the avalanche, or a derivative thereof, may be defined for use according to the invention as a compound of formula I, in particular

v ktorom X znamená:in which X stands for:

OH OH OH 1 I I — CHo-C-C-C-CH_?0H ^L I I I ^LH H H (riboflavín)OH OH OH II - CHo-CCC-CH _? 0H ^L III ^L HHH (riboflavin)

OH OH OH ľ I IOH OH OH ¾ I I

CHi-C-C-C-COOH I 1 I H H H (schizoflavín SF_i)CHi-CCC-COOH I 1 IHHH (schizoflavin SF _i )

OH OH OH I I IOH OH OH I I I

-CH?- C-C-C — COH ^L I I I-CH 2 - CCC - COH ^L III

H H H (schizoflavín SF_a)HHH (schizoflavin SF _a )

OH OH OH HOH OH OH H

CHi-C-C-C-C-O-PThe CH-C-C-C-C-O-P

!)/!) /

ONa •OH (dihydrát riboflavín-5'-fosforečnanu sodného)ONa • OH (riboflavin-5'-sodium phosphate dihydrate)

OH OHOH OH

I II I

-ribóza — Q — P ” Q “P * Q “-ribose - Q - P ”Q“ P * Q “

II II o oII II o o

HO OH (dinukleotid flavín-adenínu) alebo metylovú skupinu (lumiflavín).HO OH (flavin-adenine dinucleotide) or methyl group (lumiflavin).

Navyše, vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I, môže substituent označovať X alkylovú skupinu alebo atóm vodíka alebo aromatickú alebo inú cyklickú uhlovodíkovú skupinu.In addition, in the above general formula I, the substituent may denote X an alkyl group or a hydrogen atom or an aromatic or other cyclic hydrocarbon group.

Použitie podlá vynálezu sa teda môže uskutočňovať pomocou flavínov alebo ich derivátov, ako je (A) lumichrom vzorca II:Accordingly, the use according to the invention can be carried out by means of flavins or derivatives thereof, such as (A) lumichrom of formula II:

(B) roseoflavín vzorca III(B) roseoflavin of formula III

vzorca IVof formula IV

v ktoromin which

R znamená ribitylovú skupinu, alkylovú skupinu alebo atóm vodíka,R represents a ribityl group, an alkyl group or a hydrogen atom,

X znamená hydroxylovú skupinu, atóm brómu, atóm chlóru, sulfhydrylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo alkyltio skupinu.X represents a hydroxyl group, a bromine atom, a chlorine atom, a sulfhydryl group, an alkoxy group or an alkylthio group.

Niektoré príklady k vyššie uvedenému sú tieto:Some examples of the above are:

R = alkylová skupina, ribitylová skupina alebo rib-P (8-hydroxy-FNM)R = alkyl, ribityl or rib-P (8-hydroxy-FNM)

R = Rib-P-AMP (8-hydroxy-FAD)R = Rib-β-AMP (8-hydroxy-FAD)

ΗΗ

v ktorom R má význam ako vyššie.wherein R is as defined above.

(D) 8ď-N(3)-histidylflavíny všeobecného vzorca V(D) 8'-N (3) -histidylflavins of general formula V

NN

CH, © I ^L Θ H₃ N—CH-COOCH, I, ^L Θ © H ₃ C-COO-CH

(V), v ktorom R je ribitylový riboflavínu postranný reťazec derivátov (E) 8ď-N(l)-histidylflavíny všeobecného vzorca VI © © H₃H — CH-COQ(V), wherein R is the ribityl riboflavin side chain of the (E) 8'-N (1) -histidylflavin derivatives of the general formula VI © H ₃ H - CH-COQ

h₃ch ₃ c

K _xh-h₂cK _x hh ₂ c

Q (VI), v ktorom R je ribitylový postranný reťazec v deriváte riboflavínu.Q (VI), wherein R is a ribityl side chain in a riboflavin derivative.

(F) Tioétery 8ď-cysteinylflavínu.(F) Thioethers of 8'-cysteinylflavin.

(G) Tioétery 6-S-cysteinylflavínu.(G) Thioethers of 6-S-cysteinylflavin.

(H) Lumiflavíny všeobecného vzorca VII(H) Lumiflavins of formula VII

R (VII), v ktorom R¹ — R* — atóm vodíka, R² = R³ = metylová skupina pre samotný lumiflavín.R (VII) wherein R ¹ -R ¹ -hydrogen, R ² = R ³ = methyl for lumiflavin alone.

(I) 5-Dezazaflavíny.(I) 5-Desazaflavines.

Tie sú ilustrované týmto všeobecným vzorcom VIIIThese are illustrated by this general formula (VIII)

v ktorom skupiny substituentov sú nižšie definované takto:wherein the substituent groups are defined as follows:

R¹ R ¹ R^a R ^a R³ R ³ atóm vodíka hydrogen atom metylová skupina methyl group atóm vodíka hydrogen atom atóm vodíka hydrogen atom etylová skupina ethyl group atóm vodíka hydrogen atom atóm vodíka hydrogen atom n-propylová skupina n-propyl group atóm vodíka hydrogen atom atóm vodíka hydrogen atom n-butylová skupina n-butyl atóm vodíka hydrogen atom metylová skupina methyl group metylová skupina methyl group atóm vodíka hydrogen atom metylová skupina methyl group etylová skupina ethyl group atóm vodíka hydrogen atom metylová skupina methyl group n-propylová skupina n-propyl group atóm vodíka hydrogen atom metylová skupina methyl group n-butylová skupina n-butyl atóm vodíka hydrogen atom atóm vodíka hydrogen atom metylová skupina methyl group 7,8-(CH₃)_a 7,8 (CH ₃₎ _and atóm vodíka hydrogen atom D-ribitylová skupina D-ribityl group 7,8-(CH₃)_a 7,8 (CH ₃₎ _and atóm vodíka hydrogen atom etylová skupina ethyl group 7-CH 3 7-CH 3 metylová skupina methyl group etylová skupina ethyl group 7-CH 3 7-CH 3 metylová skupina methyl group D-ribitylová skupina D-ribityl group 7,8-(CH₃)₃ 7,8 (CH ₃₎ ₃

ako aj ich deriváty, napríkladas well as derivatives thereof, for example

ΟΟ

chqcqch₃ chqcqch ₃

(IX) (J) 5-karba-dezaza- a 1-karba-l-dezaza-analógy riboflavínu, FMN a FAD.(IX) (J) 5-Carba-desaza- and 1-Carba-1-desaza-analogs of riboflavin, FMN and FAD.

Ďalej je tu je ilustrovaný analóg riboflavínu všeobecného vzorca X, analóg 5-karba-5-dezaza-riboflavínu všeobecného vzorca XI a analóg 1-karba-l-dezaza-riboflavínu všeobecného vzorca XII,t.j.Further illustrated herein is a riboflavin analogue of formula X, a 5-carba-5-desaza-riboflavin analogue of formula XI, and an analog of 1-carba-1-desaza-riboflavin of formula XII, i.

(x)(X)

Q (XI) (Xii) (K) Flavín l,N^e-etylénoadenín-dinukleotidQ (XI) (Xii) (K) Flavin 1, N ^e- ethylene adenine dinucleotide

(XIII) (L) Schizoflavíny a ich deriváty(XIII) (L) Schizoflavins and their derivatives

CH.OH I ^z CH.OH I ^z CHO i CHO and (jOOH (jOOH 1 HCOH I 1 HCOH I 1 HCOH I 1 HCOH I HCOH 1 HCOH 1 1 HCOH I 1 HCOH I 1 HCOH 1 HCOH HCOH | HCOH | 1 HCOH I 1 HCOH I 1 HCOH 1 1 HCOH 1 HjZOH HjZOH 1 ch₂ 1 ch ₂ I ch₂ I ch ₂ ch₂ ch ₂ 7,8-dimetyl- 7,8-dimethyl- 7,8-dimetyl- 7,8-dimethyl- 7,8-dimetyl 7,8-dimethyl izoaloxazín isoalloxazine izoaloxazín isoalloxazine izoaloxazín isoalloxazine riboflavín riboflavin SF SF SF SF

Na tomto mieste sú uvedené chemické štruktúry schizoflaví nov a znázornený ich vznik z riboflavínu. SF_a a SF_x možno označit ako 7,8-dimetyl-10-(2,3,4-trihydroxy-4-formylbutyl)izo aloxazín, prípadne 7,8-dimetyl-10-(2,3,4-trihydroxy-4-karboxybutyl)izoaloxazín.The chemical structures of schizoflaves and their formation from riboflavin are shown here. SF _a and SF _x can be referred to as 7,8-dimethyl-10- (2,3,4-trihydroxy-4-formylbutyl) iso-aloxazine or 7,8-dimethyl-10- (2,3,4-trihydroxy- 4-carboxybutyl) isoalloxazine.

Medzi ďalšie flavíny, ktoré možno spomenúť patria :Other flavors that may be mentioned include:

3-karboxymetylriboflavín,3-carboxymethylriboflavin

3-karboxymetyl-FMN,3-carboxymethyl FMN

7- amino-10- (1' -D-ribityl) izoaloxazín,7-amino-10- (1'-D-ribityl) isoaloxazine,

8- amino-7,10-dimetylizoaloxazín,8-amino-7,10-dimethylisoaloxazine,

8a (S-merkaptopropionyl) ribof lavín,8a (S-mercaptopropionyl) ribof avalanche,

8a(S-merkaptopropionyl)FMN,8 (S-Mercaptopropionic acid) FMN.

8a(N-aminohexyl)FMN,8 (N-aminohexyl) FMN.

9- azobenzoyl-FMN,9-azobenzoyl-FMN

10- (omega-karboxyalkyl) -7,8-dimetylizoaloxazín.10- (omega-carboxyalkyl) -7,8-dimethylisoaloxazine.

Pri použití podlá vynálezu sa f lavín, ako je napríklad ribof lavín alebo jeho derivát, výhodne podáva vo vysokých dávkach, ktoré výrazne prevyšujú dávky obyčajne podávané alebo doporučované. Takto sa napríklad riboflavín alebo iný flavín podáva v klinickom pokuse podlá tohto vynálezu dávkovacím režimom v rozmedzí najmenej asi od 1 až asi do 100 alebo viac (napríklad 10 alebo viac) mg/kg telesnej hmotnosti. Okrem toho, podávanie podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že je liečivo upravené do per orálne aplikovateľnej formy, predovšetkým do formy tobolky, napríklad dvojdielnej.When used according to the invention, the avalanche, such as riboflavin or a derivative thereof, is preferably administered in high doses which significantly exceed those usually administered or recommended. Thus, for example, riboflavin or other flavin is administered in a clinical trial of the invention by dosing regimens ranging from at least about 1 to about 100 or more (e.g., 10 or more) mg / kg body weight. Moreover, the administration according to the invention is carried out in such a way that the medicament is formulated in an orally administrable form, in particular in the form of a capsule, for example in two parts.

Navyše alebo alternatívne zahrňuje vynález farmaceutickú alebo veterinárnu kompozíciu na aplikáciu na ovládnutie a liečenie vírusových infekcií, a to vo forme dávkovacích jednotiek, pričom táto kompozícia predstavuje dávkovaciu jednotku s obsahom najmenej asi 35 mg, napríklad asi 50 mg alebo viac (napríklad 50 až 300 mg, teda asi 50 až 200 alebo 50 až 100 mg) f lavínu, ako je ribof lavín alebo jeho derivát, ako už bolo tu spomenuté alebo definované, v kombinácii s farmaceutický alebo veterinárne prijateľnými zrieďovacími činidlami, excipientami alebo nosičmi.Additionally or alternatively, the invention encompasses a pharmaceutical or veterinary composition for administration in the treatment and treatment of viral infections in the form of dosage units, the composition comprising a dosage unit containing at least about 35 mg, for example about 50 mg or more (e.g. 50 to 300 mg) , i.e., about 50 to 200 or 50 to 100 mg) of avalanche, such as riboflavin or a derivative thereof, as hereinbefore defined or defined, in combination with pharmaceutically or veterinarily acceptable diluents, excipients or carriers.

Kompozícia podľa vynálezu je výhodne upravená tak, že dávkovacia jednotka obsahuje asi od 35 mg až asi do 1000 mg. Ešte výhodnejšie obsahuje jednotková dávka asi od 250 až do 500 mg.The composition of the invention is preferably formulated such that the dosage unit comprises from about 35 mg to about 1000 mg. Even more preferably, the unit dose contains from about 250 to 500 mg.

Okrem toho je kompozícia podľa vynálezu účelovo upravená do perorálnej alebo injekčnej formy. V súvislosti s tým je výhodnou kompozíciou kompozícia v podobe roztoku v sterilnej vode.In addition, the composition of the invention is expediently formulated into an oral or injectable form. Accordingly, a preferred composition is a sterile water solution composition.

Vynález sa rovnako týka spôsobu výroby liečiva na použitie na ovládnutie a liečenie vírusových infekcií, pričom tento spôsob spočíva v tom, že sa upravuje flavín, napríklad riboflavín alebo jeho derivát, ako je jeho soľ tetrabutyrát, na použitie proti vírusom.The invention also relates to a process for the manufacture of a medicament for use in controlling and treating viral infections, which process comprises treating flavin, for example riboflavin or a derivative thereof, such as its tetrabutyrate salt, for use against viruses.

Je potrebné konštatovať, že spôsob podľa vyššie uvedenej definície možno uskutočniť s použitím jedného alebo viacerých už spomenutých opatrení.It should be noted that the method as defined above can be carried out using one or more of the above-mentioned measures.

Vynález sa ďalej týka výrobku, ktorý obsahuje flavín, napríklad riboflavín alebo jeho derivát, ako protivírusové agens, v kombinácii s inou látkou alebo látkami, ktoré majú protivírusovú účinnosť, ako je kombinovaný preparát na súčasnú, oddelenú alebo následnú aplikáciu pri protivírusovéj liečbe.The invention further relates to an article of manufacture comprising a flavin, for example riboflavin or a derivative thereof, as an antiviral agent, in combination with another agent or agents having antiviral activity, such as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential administration in antiviral therapy.

Produkt podľa vyššie uvedenej definície môže zahrňovať jeden alebo viac z ďalších špecifických znakov vynálezu, ktoré už boli uvedené.The product as defined above may include one or more of the other specific features of the invention already mentioned.

Vynález sa ďalej týka spôsobu infekcie, ktorý spočíva v tom, že parenterálne podáva účinné množstvo riboflavínu, alebo jeho derivátu.The invention further relates to a method of infection comprising parenterally administering an effective amount of riboflavin, or a derivative thereof.

liečenia vírusovej sa perorálne alebo flavínu, napríkladtreating viral with orally or flavin, for example

Pri spôsobe podľa vynálezu je výhodné také podávané množstvo, ktoré činí od 1 až do 100 (napríklad najmenej 10) mg/kg telesnej hmotnosti pacienta.In the method of the invention, the amount administered is from 1 to 100 (e.g. at least 10) mg / kg body weight of the patient.

Ďalej je tento spôsob účelný najmä vtedy, keď vírusom je vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti HIV.Furthermore, the method is particularly useful when the virus is human immunodeficiency virus (HIV).

Ešte raz, spôsob podľa vynálezu môže zahrňovať jeden alebo viac z ďalších špecifických znakov vynálezu, ktoré už boli definované.Once again, the method of the invention may include one or more of the other specific features of the invention as defined above.

Najvýhodnejšie sa vynález uskutočňuje s jedným alebo s viacerými riboflavínmi, nátriumfosfátom riboflavínu, flavín-adenín-dinukleotidom, lumiflavínom, lumichrómom alebo najmä s riboflavín-tetrabutyrátom, ktorého vzorec je uvedený nižšie:Most preferably, the invention is practiced with one or more riboflavins, riboflavin sodium phosphate, flavin-adenine dinucleotide, lumiflavin, lumichrome, or especially riboflavin tetrabutyrate, the formula of which is given below:

CH, - 0 butyrátCH 2 O-butyrate

II

H - C - 0 butyratH-C-O butyrate

H - C - 0 butyrat IH - C - O butyrate I

H - C - 0 butyrátH - C - O butyrate

II

H - C - HH-C-H

Testy in vitroIn vitro tests

Na skúmanie protivírusovéj účinnosti zlúčenín podľa vynálezu proti HIV boli použité tieto testy in vitro:The following in vitro tests were used to investigate the antiviral activity of the compounds of the invention against HIV:

Test akútnej infekcieAcute infection test

1.1 Štandardný akútny test1.1 Standard Acute Test

Kmene vírusu humánnej imunitnej nedostatočnosti HIV-1 (HTLV-111B) s vysokým titrom boli kultivované v bunkách H9 s RPMI 1640 ako rastovým médiom, doplneným 10 % fetálneho teľacieho séra. Zvyšky buniek sa odstránili odstreďovaním nízkou rýchlosťou a supernatant bol podľa potreby skladovaný pri tep17 lote -70°C. Pri typickom teste boli T-lymfoblastoidné bunky C 8166 inkubované s 10TCID_so HIV-1 pri teplote 37°C počas 90 min. a potom premývané trikrát fosfátovým pufrom s roztokom chloridu sodného (PBS). Alikvotné diely po 2 x 10® buniek boli resuspendované do 1,5 ml rastového média v 6 ml kultivačných skúmavkách a okamžite bola pridaná testovaná zlúčenina v logaritmickom zriedení od 0,2 do 200 μΜ. Testovaná zlúčenina sa rozpustila v 70 % etanole a konečná koncentrácia etanolu v kultúre bola nižšia než 1 %. Kultúry sa inkubovali pri teplote 37°C počas 72 h v 5 % oxide uhličitom. Z každej kultúry sa odobralo po 200 μΐ supernatantu a testovalo meraním optickej hustoty pri 450 nm na antigén jadra HIV p24 (Kinchington so sp. 1989, Roberts so sp. 1990) s použitím komerčného testu ELISA, ktorý rozlišuje všetky proteíny jadra rovnako (Coulter Electronics Ltd., Luton, UK). Na stanovenie hodnôt IC_bo boli zostrojené štandardné krivky z kontrolných kultúr obsahujúcich menej ako 1 % etanolu. AZT a ddC boli použité ako vnútorné kontroly. Testy sa uskutočnili dvojito.High-titer human immunodeficiency virus strains of HIV-1 (HTLV-111B) were cultured in H9 cells with RPMI 1640 as growth medium supplemented with 10% fetal calf serum. Cell debris was removed by low speed centrifugation, and the supernatant was stored at -70 ° C as needed. In a typical assay, C 8166 T-lymphoblastoid cells were incubated with 10TCID _with HIV-1 at 37 ° C for 90 min. and then washed three times with phosphate buffered saline (PBS). Aliquots of 2 x 10 6 cells were resuspended in 1.5 ml growth medium in 6 ml culture tubes and the test compound was added immediately in logarithmic dilutions of 0.2 to 200 µ 200. The test compound was dissolved in 70% ethanol and the final ethanol concentration in the culture was less than 1%. The cultures were incubated at 37 ° C for 72 h in 5% carbon dioxide. 200 μΐ of the supernatant was collected from each culture and tested by measuring the optical density at 450 nm for the HIV p24 core antigen (Kinchington et al. 1989, Roberts et al. 1990) using a commercial ELISA that differentiates all core proteins equally (Coulter Electronics Ltd., Luton, UK). Standard curves from control cultures containing less than 1% ethanol were constructed to determine IC ₅₀ values. AZT and ddC were used as internal controls. Tests were performed in duplicate.

1.2 Test s ochudobneným médiom1.2 Depleted Media Test

Pri štandardnom systéme testov boli bunkové kultúry izolované, rozdrvené a vyživované čerstvým médiom približne 18 až 24 h pred začiatkom testu. Prídavok čerstvého média stimuloval bunky k zahájeniu logaritmickej fázy rastu. Pri skúmaní účinku súbehu obohacovania buniek v podmienkach ochudobneného média boli bunkové kultúry vyživované a drvené po 72, 48 a 24 h skôr, ako boli použité pri štandardnom akútnom teste.In a standard assay system, cell cultures were isolated, crushed, and fed with fresh medium approximately 18-24 hours before the start of the assay. The addition of fresh medium stimulated the cells to initiate the logarithmic growth phase. To investigate the effect of co-enrichment of cells under depleted medium conditions, cell cultures were fed and crushed at 72, 48, and 24 h before being used in a standard acute assay.

1.3 Test svetelnej expozície1.3 Light exposure test

Čerstvo rozpustená vzorka testovanej zlúčeniny bola rozdelená na dva alikvotné podiely. Tie boli uložené ako na dennom svetle, tak aj v tme predtým, ako boli podrobené štandardnému akútnemu testu. Čas expozície bol 2 h v oboch prípadoch.A freshly dissolved sample of the test compound was divided into two aliquots. These were stored both in daylight and in the dark before being subjected to a standard acute test. The exposure time was 2 h in both cases.

1.4 Predinkubačný test1.4 Preincubation test

Cieľové bunky boli najskôr inkubované s testovanou zlúčeninou pri logaritmickom riedení na 200 až 0,2 μΜ počas 18/24 h pred infekciou HIV-1. Vzorka každej koncentrácie bola potom individuálne spracovaná ako pri štandardnom akútnom teste.Target cells were first incubated with the test compound at a logarithmic dilution of 200 to 0.2 μΜ for 18/24 hours prior to HIV-1 infection. A sample of each concentration was then individually processed as in the standard acute test.

Test s chronicky infikovanými bunkamiChronically infected cell test

2.1 Štandardný chronický test2.1 Standard chronic test

Bunky H9, chronicky infikované HlV-lrf (H9rf), boli premyté 3x médiom, aby sa odstránil extracelulárny vírus a inkubované s testovanými zlúčeninami (200 až 0,2 μΜ) počas 3 dní. Antigén p24 sa potom stanovil meraním optickej hustoty pri 450 nm ako je opísané pri štandardnom teste akútnej infekcie. Po stanovení hodnôt IC_eo boli zostrojené štandardné krivky z kontrolných kultúr obsahujúcich 1 % etanolu. Ako vnútorná kontrola bol použitý RO 31-8959 (inhibítor proteinázy Roche). Testy boli uskutočňované dvojito.Chronically infected HIV-1rf (H9rf) cells were washed 3X with medium to remove extracellular virus and incubated with test compounds (200 to 0.2 μΜ) for 3 days. The p24 antigen was then determined by measuring the optical density at 450 nm as described in a standard acute infection assay. After IC ₅₀ values were determined, standard curves were constructed from control cultures containing 1% ethanol. RO 31-8959 (Roche proteinase inhibitor) was used as internal control. The tests were performed in duplicate.

2.2 Test s ochudobneným médiom2.2 Depleted media test

Pri štandardnom teste boli bunkové kultúry izolované, rozdrvené a vyživované čerstvým médiom približne 18 až 24 h pred testom. Prídavok čerstvého média stimuloval bunky na zahájenie logaritmickej fázy rastu. Pri skúmaní pôsobenia súbehu obohacovania buniek v podmienkach ochudobneného média, boli bunkové kultúry vyživované a drvené po 72, 48 a 24 h predtým, ako boli použité pri štandardnom akútnom teste.In a standard assay, cell cultures were isolated, crushed, and fed with fresh medium approximately 18-24 hours prior to assay. Addition of fresh medium stimulated cells to initiate the logarithmic growth phase. To investigate the effect of the co-enrichment of cells under depleted medium conditions, cell cultures were fed and crushed at 72, 48, and 24 h before being used in a standard acute assay.

2.3 Test svetelnej expozície2.3 Light exposure test

Čerstvo rozpustená vzorka testovanej zlúčeniny bola rozdelená na dva alikvotné podiely. Tie boli uložené ako na dennom svetle, tak aj v tme, predtým, ako boli podrobené štandardnému akútnemu testu. Čas expozície bol 2 h v oboch prípadoch.A freshly dissolved sample of the test compound was divided into two aliquots. These were stored both in daylight and in the dark before being subjected to a standard acute test. The exposure time was 2 h in both cases.

Test toxicityToxicity test

Pri teste toxicita zlúčenín boli alikvotné podiely po 2 x 10® neinfikovaných buniek kultivované spolu s testovanými zlúčeninami v rovnakom logaritmickom zriedení počas 72 h (1.1 a 2.1). Bunky boli potom premyté médiom a resuspendované v 200 μΐ rastového média obsahujúceho C¹⁴-proteínový hydrolyzát. Bunky boli izolované po 5 alebo 20 h a zmerala sa inkorporácia C¹*. Bunky, ktoré neboli kultivované s testovanými zlúčeninami, sa použili ako kontroly.In the toxicity test of the compounds, aliquots of 2 x 10 6 uninfected cells were cultured together with test compounds in the same log dilution for 72 h (1.1 and 2.1). Cells were then washed with medium and resuspended in 200 μΐ of growth medium containing C ¹⁴ -protein hydrolyzate. Cells were harvested after 5 or 20 h and C ¹ * incorporation was measured. Cells that were not cultured with test compounds were used as controls.

Testy boli aplikované u zlúčenín, ktoré sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.The assays were applied to the compounds listed in Table 1 below.

Tabuľka 1Table 1

Kód code Zlúčenina compound F1 F1 riboflavín-5'-fosfát riboflavin-5'-phosphate F2 F2 riboflavín riboflavin F3 F3 flavín-adenín-dinukleotid flavin adenine dinucleotide F4 F4 lumiflavín lumiflavin F5 F5 lumichróm Lumichrome F6 F6 tetranikotinát riboflavínu riboflavin tetranicotinate F7 F7 tetrabutyrát riboflavínu riboflavin tetrabutyrate

Úvodné testy sa uskutočnili s rôznymi zlúčeninami uvedenými v tabuľke 2, aby boli získané predbežné výsledky. Získané hodnoty IC_so sú subjektom k dôkazu, nezhodujú sa s testami, ktoré boli až doteraz uskutočnené. Výsledky testov sú znázornené graficky na pripojených výkresoch, a to na obr. 1 až 12 a číselne vyjadrené v tabulkách 2 až 10, ktoré nasledujú po výkresoch.Initial tests were performed with various compounds listed in Table 2 to obtain preliminary results. The values obtained _with IC are subject to proof disagree with the tests that have been conducted until now. The results of the tests are shown graphically in the accompanying drawings, in FIG. 1 to 12 and numerically expressed in Tables 2 to 10 following the drawings.

Obr.l a 2 znázorňujú test protivírusového účinku (IC_so) zlúčenín F1 až F5 podľa vynálezu, s použitím antigénu (Ag). Na osi x sú uvedené hodnoty koncentrácie zlúčenín v μΜ, na osi y hodnoty optickej hustoty (OD) antigénu.Obr.la 2 show the test antiviral effect (IC _so) of the compounds F1 and F5 of the present invention, by using the antigen (Ag). The x-axis shows the concentration values of compounds in μΜ, the y-axis shows the optical density (OD) of the antigen.

Obr. 1: plné krivky udávajú vztah optickej hustoty (OD) antigénu pri 450 nm ku koncentrácii zlúčenín F2, F4 a F5 v μΜ (prvý antigénový test). Prerušovaná čiara v bode hodnoty OD 0,371 znamená IC_go (aktívny).Fig. 1: solid curves show the relationship of the optical density (OD) of the antigen at 450 nm to the concentration of compounds F2, F4 and F5 in μΜ (the first antigen test). The dashed line at the OD value of 0.371 means IC _go (active).

Obr. 2: vzťah optickej hustoty (OD) antigénu pri 450 nm ku koncentrácii zlúčenín F1 a F3. Prerušovaná čiara v bode hodnoty OD 0,371 znamená IC_go (aktívny).Fig. 2: Relationship of the optical density (OD) of the antigen at 450 nm to the concentration of compounds F1 and F3. The dashed line at the OD value of 0.371 means IC _go (active).

Obr. 3 a 4 znázorňujú test toxicity zlúčenín F1 až F5 (CC_so) ako inkorporáciu C¹*. Na osi x sú uvedené hodnoty koncentrácie zlúčenín v μΜ, na osi y hodnoty inkorporácie (dpmj.Fig. 3 and 4 show test Toxicity of compounds F1 and F5 (CC _a) that the incorporation of C ¹ *. The x-axis shows the concentration values of compounds in μ y, the y-axis shows the incorporation values (dpmj.

Obr. 3: plné krivky udávajú vzťah inkorporácie C¹* (dpm) ku koncentrácii zlúčenín F2, F3, F4 a F6 v μΜ (prvý test toxicity). Prerušovaná čiara v bode u hodnoty 6035 dpm označuje CC (netoxická).Fig. 3: solid curves indicate the relationship of C ¹ * (dpm) incorporation to the concentrations of compounds F2, F3, F4 and F6 in μΜ (first toxicity test). The dashed line at 6035 dpm indicates CC (non-toxic).

Obr. 4: analogické údaje pre zlúčeninu F1 (netoxická).Fig. 4: Analogous data for compound F1 (non-toxic).

Obr. 5: vzťah optickej hustoty (OD) antigénu pri 450 nm ku koncentrácii zlúčeniny F4 (druhý antigénový test). Prerušovaná čiara u hodnoty OD 0,371 znamená IC_so (aktívny).Fig. 5: Relationship of the optical density (OD) of the antigen at 450 nm to the concentration of compound F4 (second antigen test). The dotted line at OD 0.371 represents _the IC (active).

Obr. 6: analogické údaje ako na obr. 3 pre zlúčeninu F4 (druhý test toxicity). Prerušovaná čiara v bode u hodnoty 6035 dpm znamená CC_go (netoxická).Fig. 6: analogous data to FIG. 3 for compound F4 (second toxicity test). The dashed line at 6035 dpm means CC _go (non-toxic).

Obr. 7: vzťah optickej hustoty (OD) antigénu pri 450 nm ku koncentrácii zlúčenín F6 a F7. Prerušovaná čiara u hodnoty OD 0,371 znamená IC_bo (aktívny).Fig. 7: Relationship of the optical density (OD) of the antigen at 450 nm to the concentration of F6 and F7. The dashed line at OD value of 0.371 indicates IC _bo (active).

Obr. 8: analogické údaje ako na obr. 6, a to pre zlúčeniny F6 a F7. Prerušovaná čiara u hodnoty 6035 dpm znamená CC_so (netoxická).Fig. 8: analogous data to FIG. 6 for compounds F6 and F7. The dotted line at 6035 dpm represents _a CC (non-toxic).

Obr. 9: kontrola antigénu (ddC).Fig. 9: antigen control (ddC).

Obr. 10 až 12 znázorňujú, štandardný test akútnej infekcie pre zlúčeninu F7 a kontrolu (ddC), podobne ako na obr. 1 a 3.Fig. 10-12 show a standard acute infection assay for compound F7 and control (ddC), similar to FIG. 1 and 3.

Ako je uvedené v nasledujúcich tabuľkách, u testovaných zlúčenín sa vyhodnocovala aktivita pri bunkách infikovaných (HIV) ako akútne, tak aj chronicky. Hodnoty anti vírusové j aktivity (IC_so) a toxicity (CC_so) sú uvedené nižšie. V inej experimentálnej sérii boli zlúčeniny testované v bunkových kultúrach, do ktorých bolo pridávané čerstvé médium 72, 48 a 24 h pred infikovaním. Tento pokus bol uskutočnený preto, aby sa zistili účinky zlúčenín na bunku v štádiu delenia a kľudu. Zistené údaje naznačujú, že bunky sú citlivejšie na testované zlúčeniny v stave kľudu. Účinok svetla, predbežná inkubácia cieľových buniek a aktivity proti izolátu Afričan HIV-1 boli taktiež skúmané. Expozícia na svetle v čase 2 h nemala vplyv na účinnosť zlúčenín. Predbežná inkubácia s cieľovými bunkami zvyšovala ich účinnosť a to poukazuje na signifikantnú účinnosť proti izolátu Afričan HIV-1.As shown in the following tables, the test compounds were evaluated for activity in cells infected (HIV) both acutely and chronically. The values of anti-viral activity of J (IC _so) and a toxicity (CC _a) are shown below. In another experimental series, the compounds were tested in cell cultures to which fresh medium was added 72, 48 and 24 h prior to infection. This experiment was performed to determine the effects of the compounds on the cell at the dividing and resting stages. The data suggest that cells are more sensitive to test compounds in a resting state. The effect of light, pre-incubation of target cells and activities against the African HIV-1 isolate have also been investigated. Exposure to light at 2 h did not affect the efficacy of the compounds. Pre-incubation with the target cells increased their potency and this indicated a significant potency against the African HIV-1 isolate.

Tabuľka 2 (obr.l až 4) Štandardný test akútnej infekcie (1.1)Table 2 (Figures 1 to 4) Standard Acute Infection Test (1.1)

Zlúčenina č. Test č. Compound No. Test no. IC CC BO SO IC CC BO SO SI ARE YOU (obr.l a (Fig. 1 and 2) 2) (obr.3 a 4) (Figures 3 and 4) Fl/1 Fl / 1 1 až 20 1 to 20 > 200 > 200 - - Fl/2 Fl / 2 < 0,4 <0.4 > 400 > 400 1000 1000 Fl/3 Fl / 3 0,1 (obr. 0.1 (fig. 2) 2) > 800 (obr.4) > 800 (fig.4) 8000 8000 F2 F2 3 (obr. 3 (fig. D D > 200 (obr.3) > 200 (fig.3) 60 60 F3 F3 0,8 (obr. 0.8 (fig. 2) 2) > 200 (obr.3) > 200 (fig.3) 200 200 F4 F4 1 (obr. 1 (fig. D D 150 (obr.3) 150 (fig.3) 150 150 F5 F5 3 (obr. 3 (fig. D D > 200 (obr.3) > 200 (fig.3) 60 60

Tabuľka 3 (obr.7 a 8) Štandardný test akútnej infekcie (1.1)Table 3 (Figures 7 and 8) Standard Acute Infection Test (1.1)

Zlúčenina č. Test č. Compound No. Test no. IC so IC with CC so CC with SI ARE YOU F7/1 F7 / 1 27 (obr. 7) 27 (fig. 7) 130 (obr. 8) 130 (fig. 8) 5 5 F7/2 F7 / 2 57 57 > 200 > 200 > 4 > 4 • • F7/3 F7 / 3 10 10 70 70 7 7 F7/4 F7 / 4 25 25 140 140 6 6

Tabuľka 4 Štandardný test chronickej infekcie (2.1)Table 4 Standard chronic infection test (2.1)

Zlúčenina č. Test č. Compound No. Test no. IC_e SOIC _e SO CC SO CC SO SI ARE YOU F7/1 F7 / 1 0,2 0.2 7 7 35 35 F7/2 F7 / 2 > 20 > 20 > 20 > 20 - - F7/3 F7 / 3 10 10 > 200 > 200 > 20 > 20 F7/4 F7 / 4 4 4 75 75 19 19 F7/5 F7 / 5 26 26 > 200 > 200 > 7 > 7 Tabuľka 5 Table 5 Test akútnej infekcie s ochudobneným Test of acute infection with depleted médiom (1.2) media (1.2) Zlúčenina č. Compound No. 72 h 72 h 48 h 48 h 24 h 24 h IC CC IC CC IC CC IC CC IC CC IC CC SO SO SO SO 50 SO 50 SO SO SO SO SO F7 F7 10 160 10 160 21 100 21 100 110 160 110 160

Tabulka 6 Test akútnej infekcie s ochudobneným médiom (2.)Table 6 Depleted media acute infection test (2nd)

Zlúčenina č. 72 h hCompound No. 72 h h

hh

IC CC IC CC IC CC so so so so so soIC CC IC CC IC CC

F7F7

7575

250 60 101250 60 101

Tabulka 7 Test akútnej infekcie po svetelnej expozícii (1.3)Table 7 Acute infection test after light exposure (1.3)

Zlúčenina č.Compound No.

ICIC

Denné svetlo CCDaylight CC

ICIC

F7F7

200200

Tma soDarkness so

CCCC

200200

Tabulka 8 Predinkubačný test akútnej infekcie (1.4)Table 8 Preincubation test for acute infection (1.4)

Predinkubácia cieľových buniek s testovanou zlúčeninou počas 24 h pred infekciouPreincubation of target cells with test compound for 24 h prior to infection

• • Zlúčenina č. Compound No. IC so IC with CC SO CC SO SI ARE YOU F7 F7 5 5 120 120 24 24

Tabulka 9 (obr. 5 až 8) Štandardný test akútnej infekcie (1.1)Table 9 (Figures 5 to 8) Standard Acute Infection Test (1.1)

Zlúčenina č.Compound No.

IC CC SIIC CC SI

F4F4

F6 (obr. 5)F6 (fig. 5)

- 60 (obr. 7)- 60 (fig. 7)

150 (obr. 6) 12 > 200 (obr. 8) min 3-6150 (Fig. 6) 12> 200 (Fig. 8) min 3-6

Tabuľka 10 štandardný test akútnej infekcie (1.1)Table 10 standard acute infection test (1.1)

Test aplikovaný u buniek C8166 (lymfoblastoidné bunky T, transformované a imortalizované HTLV (izolátom Afričan HIV (HIV-1 CBL4)Test applied to C8166 cells (lymphoblastoid T cells, transformed and immortalized with HTLV (HIV African isolate (HIV-1 CBL4))

Zlúčenina č.Compound No.

IC soIC so

CC soCC so

SIARE YOU

F7F7

150150

37,537.5

Tabuľka 11 (obr.10 až 12) Štandardný test akútnej infekcie (1.1)Table 11 (Figure 10 to 12) Standard Acute Infection Test (1.1)

Zlúčenina č. IC CC SICompound No. IC CC SI

BO SOBO SO

F7 32 200 6,3 ddC (kontrola) 0,2F7 32,200 6.3 ddC (control) 0.2

Variácia v koncových bodoch pozorovaných u zlúčeniny F7 môže mať príčinu vo vlastnostiach cieľových lymfoblastoidných buniek. Aj v synchronizovaných kultúrach môžu byť jemné zmeny v stave metabolizmu subpopulácií buniek. To sa odráža v posune koncových bodov, ktorý je pozorovaný u paralelných hodnôt protivírusovéj účinnosti a toxicity od jedného testu k druhému (viď. tabuľka 3). Výsledky zhrnuté v tabulkách 5 a 6 svedčia o tom, že bunkové kultúry v aktívnom alebo kľudovom stave sú rozdielne citlivé na testované zlúčeniny.The endpoint variation observed with compound F7 may be due to the properties of the target lymphoblastoid cells. Even in synchronized cultures there may be subtle changes in the metabolic state of cell subpopulations. This is reflected in the endpoint shift observed for parallel antiviral efficacy and toxicity values from one test to another (see Table 3). The results summarized in Tables 5 and 6 indicate that cell cultures in the active or resting state are differently sensitive to the test compounds.

Liečenie pacientovTreatment of patients

Liečených bolo 35 pacientov. Z nich 30 absolvovalo lekárske prehliadky.35 patients were treated. Of these, 30 underwent medical examinations.

i) Všeobecný stav pacientov pacientov z 30, ktorí sa dostavili na lekárske prehliadky, oznamovalo zlepšenie svojho všeobecného stavu. Väčšinou sa toto zlepšenie týkalo nekľudu, chuti do jedla a zvýšenia hmotnosti. Dvaja pacienti taktiež uvádzali zlepšenie exantému pokožky s ústupom kožných lézií, a jeden pacient hlásil, že sa v priebehu terapie nevyvinuli žiadne nové lézie. Jeden pacient taktiež hlásil ústup impotencie (ktorá sa vyskytovala počas troch mesiacov pred zahájením terapie), zatiaľ čo dvaja ďalší pacienti oznamovali ústup dlhotrvajúcej nádchy.(i) The general state of the patients of the 30 patients who had received medical examinations reported an improvement in their general state. In general, this improvement was related to restlessness, appetite and weight gain. Two patients also reported an improvement in the skin rash with retreating skin lesions, and one patient reported that no new lesions had developed during therapy. One patient also reported retreatment of impotence (which occurred within three months prior to initiation of therapy), while two other patients reported retreat of prolonged rhinitis.

ii) Návštevy chorýchii) Visits to the sick

Niekoľko pacientov sa dostavilo na kliniku na mimoriadnu prehliadku:Several patients came to the clinic for an emergency check-up:

1. Jeden pacient mal opakovane sa vyskytujúce abscesy a tiež septickú artritídu, ktorá odolávala terapii.1. One patient had recurrent abscesses as well as septic arthritis that resisted therapy.

2. Dvaja pacienti mali opakujúce sa infekcie dolných dýchacích ciest, s jednou vyvinutou otvorenou bronchopneumóniou, a to v priebehu druhého týždňa terapie. Opakované roztery na AAFBS boli trvalo negatívne.2. Two patients had recurrent lower respiratory tract infections, with one developed open bronchopneumonia, during the second week of therapy. Repeated smears on AAFBS were consistently negative.

3. Dvaja pacienti mali pyrexiu s nelokalizovanými príznakmi, opakovaný rozter krvi kvôli parazitom malárie bol negatívny a nebol pozorovaný signifikantný rast v krvnej kultúre. Jeden z týchto pacientov dobre reagoval na amoxycilín a teraz je bez teplôt.3. Two patients had pyrexia with non-localized symptoms, repeated blood smear due to malaria parasites was negative and no significant growth in blood culture was observed. One of these patients responded well to amoxycillin and is now temperature-free.

4. Jeden pacient mal gastroenteritídu v priebehu tretieho týždňa terapie.4. One patient had gastroenteritis during the third week of therapy.

5. Dvaja pacienti mali orálnu a vulvo-vaginálnu kandidózu, pričom vulvo-vaginálna forma sa znovu objavila, akonáhle bola ukončená liečba nystatínom s pomocou pesarov a tabliet.5. Two patients had oral and vulvo-vaginal candidiasis, the vulvo-vaginal form reappearing as soon as nystatin treatment with pessaries and tablets was discontinued.

6. Dvaja pacienti taktiež hlásili opakujúce sa ataky herpes simplex genitalis.6. Two patients also reported recurrent attacks of herpes simplex genitalis.

iii) Toxicitaiii) Toxicity

Prejavy toxicity sa väčšinou vyskytli v priebehu prvých dvoch týždňov terapie a boli prechodné.The manifestations of toxicity mostly occurred within the first two weeks of therapy and were transient.

Dvaja pacienti trpeli pruritom počas priemerne štyroch dní v prvom týždni liečenia a zahojili sa spontánne bez akejkoľvek podpornej medikácie.Two patients suffered from pruritus for an average of four days in the first week of treatment and healed spontaneously without any supportive medication.

Štyria pacienti uvádzali miernu hnačku v priebehu prvých dvoch týždňov terapie. Trvala priemerne štyri dni. Obtiaže symptómov spočívali v tom, ako rozlíšiť, či sa jedná o vedľajší účinok alebo o prirodzenú manifestáciu infekcie H1V. Avšak trvanie ich výskytu v prvom týždni terapie a ich prechodný charakter potvrdzoval predpoklad, že sa jedná o vedľajší účinok.Four patients reported mild diarrhea during the first two weeks of therapy. It lasted an average of four days. The difficulty of the symptoms was how to tell whether it was a side effect or a natural manifestation of H1V infection. However, the duration of their occurrence in the first week of therapy and their transient nature confirmed the assumption that this was a side effect.

Jeden pacient sa sťažoval na ospalosť a ďalší na stmavnutie moču. MSU bol normálny.One patient complained of drowsiness and another complained of darkening of urine. MSU was normal.

Dvaja pacienti sa sťažovali na brušné ťažkosti.Two patients complained of abdominal discomfort.

iv) Laboratórne výsledky(iv) Laboratory results

Traja pacienti mali prechodné zvýšenie pečeňových enzýmov od druhého do tretieho týždňa terapie, bez klinických príznakov choroby pečene. Po čase sa hladiny enzýmov vždy vrátili do normálu.Three patients had a transient increase in liver enzymes from the second to the third week of therapy, with no clinical signs of liver disease. Over time, enzyme levels always returned to normal.

Vyššie uvedené správy o klinických pokusoch sú predbežným výsledkom klinického skúšania plynulé pokračujúceho počas niekoľkých týždňov s použitím zlúčeniny F7, ktorá bola podávaná perorálne vo forme tobolky (tobolky boli rovnaké ako tie , ktoré sú opísané v príklade 4 nižšie), v tomto dávkovaní:The above clinical trial reports are a preliminary result of a continuous clinical trial continued over several weeks using Compound F7, which was administered orally as a capsule (the capsules were the same as described in Example 4 below) at this dosage:

Dávkovanie batching 1: 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne v dvoch rozdelených dávkach, 1: 1 mg / kg body weight per day in two divided doses, perorálne oral Dávkovanie batching 2: 2 mg/kg telesnej hmotnosti denne v dvoch rozdelených dávkach, 2: 2 mg / kg body weight per day in two divided doses, perorálne oral Dávkovanie batching 3: 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne v dvoch rozdelených dávkach, 3: 10 mg / kg body weight per day in two divided doses, perorálne oral Dávkovanie batching 4: 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne v dvoch rozdelených dávkach, 4: 15 mg / kg body weight per day in two divided doses, perorálne oral Dávkovanie batching 5: 20 mg/kg telesnej hmotnosti denne v dvoch rozdelených dávkach, 5: 20 mg / kg body weight per day in two divided doses, perorálne oral Dávkovanie batching 6: 30 mg/kg telesnej hmotnosti denne v dvoch až troch rozdelených dávkach, 6: 30 mg / kg body weight per day in two to three divided doses; perorálne oral Dávkovanie batching 7: 40 mg/kg telesnej hmotnosti denne v dvoch až troch rozdelených dávkach, 7: 40 mg / kg body weight per day in two to three divided doses; perorálne oral Dávkovanie batching 8: 50 mg/kg telesnej hmotnosti denne v dvoch až troch rozdelených dávkach, 8: 50 mg / kg body weight per day in two to three divided doses; perorálne oral Dávkovanie batching 9: 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne 9: 100 mg / kg body weight per day perorálne oral

v dvoch až troch rozdelených dávkach.in two to three divided doses.

Nasledujúce príklady uskutočnenia ilustrujú kompozície pripravované podľa vynálezu.The following examples illustrate compositions prepared according to the invention.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Prípravok sa vyrobí z týchto zložiek:The preparation is made from the following ingredients:

riboflavín-5-fosfát 10 mg sterilná voda 2 mlriboflavin-5-phosphate 10 mg sterile water 2 ml

Získa sa jednotková dávka po 10 mg riboflavínu na podávanie 1 x denne pri liečbe vírusovej infekcie.A unit dose of 10 mg of riboflavin for administration once a day for the treatment of viral infection is obtained.

Príklad 2Example 2

riboflavín-5-fosfát 30 mg sterilná voda 2 mlriboflavin-5-phosphate 30 mg sterile water 2 ml

Získa sa jednotková dávka po 30 mg r ibof lavínu na podávanie 1 x denne pri liečbe vírusovej infekcie.A unit dose of 30 mg r ibof avalanin for administration once a day for the treatment of viral infection is obtained.

Príklad 3Example 3

Prípravky podobné prípravkom z príkladov pripravovať v dávkach po a 2 sa môžu mg/ml, 25 mg/ml a 50 mg/ml, a to buď v jednotnom množstve po 2 ml alebo 5 ml sterilnej vody, na báze jednej účinnej zložky, ktorou je riboflavín-5-fosfát, riboflavín, f lavín-adenín-dinukleotid, lumiflavín, lumichróm, prípadne na báze ich zmesi.Formulations similar to those of the Examples can be prepared in doses of 1 and 2 may be mg / ml, 25 mg / ml and 50 mg / ml, either in uniform amounts of 2 ml or 5 ml of sterile water, based on one active ingredient, which is riboflavin-5-phosphate, riboflavin, flavin-adenine dinucleotide, lumiflavin, lumichrome, optionally based on a mixture thereof.

Príklad 4Example 4

Boli pripravené tobolky tohoto zloženia:Capsules of the following composition were prepared:

Velkosť:size:

mg, 50 mg,50 mg

100 mg,100 mg,

200 mg,200 mg,

400 mg.400 mg.

Typ: dvojdielne, z tvrdej želatíny.Type: two-piece, hard gelatin.

Zloženie: Zlúčenina F7 v zmesi s mikrokryštalickou celulózou Ph. Eur. 166.4/156.7/118.6/108.7/50 mg poskytla tobolky s hmotnosťou 191.4/206.7/218.6/308.7/450 mg.Composition: Compound F7 mixed with microcrystalline cellulose Ph. Eur. 166.4 / 156.7 / 118.6 / 108.7 / 50 mg provided capsules weighing 191.4 / 206.7 / 218.6 / 308.7 / 450 mg.

Priemyselná využiteľnosťIndustrial usability

V tomto vynáleze sú navrhované pevné aj tekuté liekové formy, ktoré obsahujú flavíny a/alebo ich deriváty, predovšetkým riboflavín, vrátane solí, v mimoriadne vysokých dávkach a ktoré sú určené na liečenie vírusových infekcií, predovšetkým infekcií vyvolávaných HIV, a to ako v humánnej, tak aj vo veterinárnej praxi.In the present invention, both solid and liquid dosage forms are contemplated which comprise flavins and / or derivatives thereof, particularly riboflavin, including salts, at extremely high doses and are intended to treat viral infections, particularly HIV-induced infections, including human, as well as in veterinary practice.

Claims

1. Použitie zlúčeniny flavínu alebo zmesi obsahujúcej dve alebo viac týchto zlúčenín na výrobu liečiva na profylaktickú alebo terapeutickú aplikáciu pri ochoreniach spôsobených infekciou HIV, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou flavínu je riboflavín-5'-fosfát, flavín-adenín-dinukleotid, lumiflavín, lumichrom, tetranikotinát riboflavínu alebo tetrabutyrát riboflavínu.Use of a flavin compound or a mixture comprising two or more of these compounds for the manufacture of a medicament for the prophylactic or therapeutic application in diseases caused by HIV infection, characterized in that the flavin compound is riboflavin-5'-phosphate, flavin-adenine dinucleotide, lumiflavin, Lumichrom, riboflavin tetranicotinate or riboflavin tetrabutyrate.

2. Použitie flavínu, derivátu flavínu alebo zmesi obsahujúcej dve alebo viac týchto zlúčenín na výrobu liečiva na profylaktickú alebo terapeutickú aplikáciu pri ochoreniach spôsobených vírusovou infekciou.Use of a flavin, a flavin derivative or a mixture comprising two or more of these compounds for the manufacture of a medicament for the prophylactic or therapeutic application in diseases caused by a viral infection.

3. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že derivátom riboflavínu je soľ riboflavínu.Use according to claim 2, characterized in that the riboflavin derivative is a riboflavin salt.

4. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že soľou riboflavínu je sodná soľ fosforečnanu riboflavínu alebo tetrabutyrát riboflavínu.Use according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the riboflavin salt is riboflavin phosphate sodium or riboflavin tetrabutyrate.

5. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že flavínom alebo derivátom flavínu jeUse according to claim 2, characterized in that the flavin or a flavin is

5.1 zlúčenina všeobecného vzorca Vila (Vila) v ktorom5.1

R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,R represents a hydrogen atom or an alkyl group,

R¹ až R“, nezávisle na sebe, označujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, tioskupinu alebo prípadne substituovaný aromatický alebo nearomatický dusíkatý heterocyklus a X znamená:R ¹ -R ", independently of one another, denote a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a thio group or an optionally substituted aromatic or non-aromatic nitrogen heterocycle and X represents:

(i) atóm vodíka, ribitylový zbytok, alkylovú skupinu, atóm vodíka alebo aromatický alebo nearomatický karbocyklus, (ii) skupinu všeobecného vzorca(i) a hydrogen atom, a ribityl radical, an alkyl group, a hydrogen atom or an aromatic or non-aromatic carbocycle;

-CH_a-(CHOH)_n - Y v ktorom n znamená celé číslo 3 alebo 4 a Y znamená skupinu —CH^OH—COOH alebo -COH alebo skupinu vzorca Ib-CH _and - (CHOH) _n - Y wherein n is an integer of 3 or 4 and Y is --CH2 OH - COOH or -COH or a group of formula Ib

OH OH I IOH OH I I

-ribózáO“P“Q“P^- Q“ CH₂ -riboseO "P" Q "P ^- Q" CH ₂

II IIII II

Q 0Q 0

HH₂ (ib)HH ₂ (ib)

HQ Q HHQ Q H

5.2 zlúčenina všeobecného vzorca la5.2. A compound of formula Ia

WW

Q v ktoromQ in which

R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a W¹ a W², nezávisle na sebe, označujú alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu, alkyltioskupinu, tioskupinu alebo prípadne substituovaný aromatický alebo nearomatický dusíkatý heterocyklus aR represents a hydrogen atom or an alkyl group and W ¹ and W ² , independently of one another, denote an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, an alkylthio group, a thio group or an optionally substituted aromatic or non-aromatic nitrogen heterocycle;

X znamená (i) atóm vodíka, ribitylový zbytok, alkylovú skupinu, atóm vodíka alebo aromatický alebo nearomatický karbocyklus, (ii) skupinu všeobecného vzorcaX is (i) a hydrogen atom, a ribityl residue, an alkyl group, a hydrogen atom or an aromatic or non-aromatic carbocycle, (ii) a group of the general formula

-CH₂-(CHOH)_n - Y, v ktorom n je celé číslo 3 alebo 4 a Y znamená skupinu -CH_aOH-COOH alebo -COH alebo skupinu vzorca Ib-CH ₂ - (CHOH) _n -Y wherein n is an integer of 3 or 4 and Y is -CH _and OH-COOH or -COH or a group of Formula Ib

OH OHOH OH

I II I

-ribózä^-0—P“0^— P~Q ^— -ribose ^- 0 — P “0 ^- P ~ Q ^-

II II 0 Q (Ib),II II 0 Q (Ib),

5.3 zlúčenina všeobecného vzorca VIII (VIII), v ktorom5.3 a compound of formula VIII (VIII) wherein:

R¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,R ¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group,

R^a znamená alkylovú skupinu alebo ribitylovú skupinu a R³ predstavuje atóm vodíka alebo jednoduchú či dvojnásobnú substitúciu alkylovou skupinou na vonkajšom karbocyklickom kruhu.R ^a represents an alkyl group or a ribityl group and R ³ represents a hydrogen atom or a single or double substitution by an alkyl group on the outer carbocyclic ring.

6. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že flavínom alebo derivátom flavínu je lumichróm, roseflavín, hydroxyflavín, aloxazín alebo jeho derivát, 8a-N(3)histidylflavín, 8a-N(l)-histidylflavín, 8a-cysteinyltioéter, 6a-S-cysteinyltioéter, lumiflavín, 5-dezazaflavín, 5-karba-5dezaza- alebo 1-karba-l-dezaza-analóg riboflavínu, FMN alebo FAD, flavín-l,N^e-eténoadenín-dinukleotid, 9-metylflavín,Use according to claim 2, characterized in that the flavin or flavin derivative is lumichrome, roseflavin, hydroxyflavin, aloxazine or a derivative thereof, 8a-N (3) histidylflavin, 8a-N (1) -histidylflavin, 8a-cysteinylthioether, 6a S-cysteinyltioéter lumiflavin 5-deaza analog, 5-carbamoyl-5dezaza- or 1-carba-l-dezaza analog of riboflavin, FMN or FAD, flavin-l, N ^e -eténoadenín dinucleotide, 9-methylflavin,

9-fenylflavín, 9-benzylflavín, 9-cyklohexylflavín, 6,9-dimetylflavín, 6,7,9-trimetylflavín, 9-oxyetylflavín, 9-dioxypropylflavín, 6,8,9-trimetylflavín, laktoflavín, flavín-9-karboxylová kyselina, 6,7-dimetylflavín-9-karboxylová kyselina alebo schizoflavín.9-phenylflavin, 9-benzylflavin, 9-cyclohexylflavin, 6,9-dimethylflavin, 6,7,9-trimethylflavin, 9-oxyethylflavin, 9-dioxypropylflavin, 6,8,9-trimethylflavin, lactoflavin, flavin-9-carboxylic acid , 6,7-dimethylflavine-9-carboxylic acid or schizoflavin.

7. Farmaceutická kompozícia na profylaktickú alebo terapeutickú aplikáciu pri ochorení spôsobenom vírusovou infekciou, a táto kompozícia je charakterizovaná obsahom flavínu alebo derivátu flavínu.A pharmaceutical composition for prophylactic or therapeutic application in a disease caused by a viral infection, and the composition is characterized by containing a flavin or a flavin derivative.

8. Kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že flavín alebo derivát flavínu je definovaný v niektorom z nárokov 3 až 6.The composition of claim 7, wherein the flavin or flavin derivative is as defined in any one of claims 3 to 6.

9. Kompozícia podľa nároku 7 alebo 8, ktorá obsahuje jednotkovú dávku najmenej asi 35 mg flavínu alebo derivátu flavínu v kombinácii s farmaceutickým alebo veterinárne prijateľným zrieďovadlom, excipientom alebo nosičom.The composition of claim 7 or 8, comprising a unit dose of at least about 35 mg of flavin or flavin derivative in combination with a pharmaceutically or veterinarily acceptable diluent, excipient, or carrier.

10. Spôsob liečenia ochorenia, ktoré je spôsobené vírusovou infekciou, profylaktickým alebo terapeutickým zásahom, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob spočíva v tera34 peutickom podávaní účinného množstva flavínu alebo derivátu flavínu pacientovi, ktorý trpí takýmto ochorením, alebo v profylaktickom podávaní účinného množstva flavínu alebo derivátu flavínu pacientovi, ktorý je ohrozený vírusovou infekciou, pričom účinným množstvom je 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne.10. A method of treating a disease caused by a viral infection, prophylactic or therapeutic intervention, which method comprises administering effectively to a patient suffering from such a disease, or prophylactically administering an effective amount of or a flavin derivative to a patient at risk of viral infection, wherein the effective amount is 100 mg / kg body weight per day.