SK50597A3

SK50597A3 - Nitro-benzamides, method for producing them, pharmauceutical composition containing the same and their use

Info

Publication number: SK50597A3
Application number: SK505-97A
Authority: SK
Inventors: Guy M M G Nadler; Michel J R Martin
Original assignee: Smithkline Beecham Lab
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-10-24
Publication date: 1997-11-05
Also published as: MX9703112A; CN1170402A; US5977179A; RO117174B1; US20010025054A1; PL319904A1; BG63367B1; RU2159227C2; KR100369958B1; AP9700965A0; NO971955L; SK281743B6; CZ125297A3; BG101501A; AP694A; UA50722C2; DE69516708D1; ATE192428T1; US6570037B2; FR2726267B1

Abstract

A compound of formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein Ar represents substituted or unsubstituted aryl, wherein the optional substituents are selected from C1-6 hydroxy or C1-6 alkoxy; A represents a C1-4 n-alkylene group wherein each carbon is optionally substituted by 1 or 2 C1-6 alkyl groups; R1 represents hydrogen, C1-6 alkyl, one or two of the group of R2, R3 and R4 represents nitro the remaining members of the group of R2, R3 and R4 represent hydrogen; X represents a -CO-NH- . Disclosed are pharmaceutical compositions comprising nitro- benzamides and their use in medicine.

Description

Nitrobenzamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitieNitrobenzamides, process for their preparation, pharmaceutical composition containing them and their use

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka určitých nových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich takéto zlúčeniny, postupu prípravy takýchto zlúčenín a použitia takýchto zlúčenín ako aktívnych terapeutických činidiel.The invention relates to certain novel compounds, to pharmaceutical compositions containing such compounds, to a process for preparing such compounds, and to the use of such compounds as active therapeutic agents.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Antiarytmické činidlá sú klasifikované podlá ich elektrofyziologických účinkov na srdcovú bunku (Vaugham-Villiams, 1970, 1989): Činidlá triedy I blokujú rýchly sodíkový prúd, činidlá triedy II sú beta-adrenergné blokátory, činidlá triedy III blokujú draslíkové prúdy, činidlá triedy IV blokujú vápnikový prúd, a činidlá triedy V sú špecifické inhibítory sínusových uzlov.Antiarrhythmic agents are classified according to their electrophysiological effects on the heart cell (Vaugham-Villiams, 1970, 1989): Class I agents block fast sodium current, Class II agents are beta-adrenergic blockers, Class III agents block potassium currents, Class IV agents block calcium current, and class V agents are specific sinus node inhibitors.

Väčšina komorových a predsieňových arytmií sa vzťahuje na spätný obeh. Predĺženie úpornosti myokardu v takom spätnom prúde alebo okolo neho je potenciálnym mechanizmom na zvládnutie srdcových arytmií.Most ventricular and atrial arrhythmias relate to backflow. Prolonging myocardial stiffness in or around such a backflow is a potential mechanism for managing cardiac arrhythmias.

Pretože antiarytmické činidlá triedy III blokujú srdcové draslíkové prúdy, predlžujú proces repolarizácie a zvyšujú úpornosť. Preto činidlá triedy III predstavujú naj špecifickejšiu triedu na liečenie spätných arytmií.Because Class III antiarrhythmic agents block cardiac potassium currents, they prolong the repolarization process and increase stamina. Therefore, Class III agents are the most specific class for treating back arrhythmias.

Avšak vďaka svojmu mechanizmu účinku, t.j. vzrastu trvania srdcového akčného potenciálu v závislosti od koncentrácie, vyššie dávky antiarytmických činidiel triedy III môžu vyvolať arytmie. Také arytmie, nazývané Torsade de Pointe, sú hlavným nepriaznivým účinkom u všetkých zlúčenín patriacich jednoznačne do triedy III, ktoré sú vyvíjané v súčasnej dobe.However, due to its mechanism of action, i. As concentration-dependent increases in the duration of cardiac action potential, higher doses of class III antiarrhythmic agents may cause arrhythmias. Such arrhythmias, called Torsade de Pointe, are a major adverse effect for all class III compounds that are currently being developed.

Európska patentová prihláška, číslo publikácie 0 245 997, uvádza určité aminoetylsulfoanilidy, o ktorých sa tvrdí, že majú antiarytmické vlastnosti typické pre triedu III.European Patent Application Publication No. 0 245 997 discloses certain aminoethylsulfoanilides which are claimed to have antiarrhythmic properties typical of class III.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Teraz bolo zistené, že určité nové substituované deriváty 4-nitrobenzamidu indukujú samoobmedzujúci vzrast trvania srdcového akčného potenciálu, vo vzťahu k dvojitej blokáde srdcových draslíkových a vápnikových kanálov. Sú preto považované za užitočné antiarytmické činidlá so zlepšeným farmakologickým profilom v porovnaní s čistými antiarytmickými činidlami triedy III. Zvlášť sa predpokladá, že vykazujú nízky proarytmický potenciál a pohotovo obnovujú kontrakčnú funkciu ischemického myokardu. Sú považované za zvlášť vhodné na liečbu predsieňových alebo komorových srdcových arytmií.It has now been found that certain new substituted 4-nitrobenzamide derivatives induce a self-limiting increase in the duration of the cardiac action potential relative to the double blockade of the cardiac potassium and calcium channels. They are therefore considered to be useful antiarrhythmic agents with an improved pharmacological profile compared to pure class III antiarrhythmic agents. In particular, they are believed to exhibit a low proarrhythmic potential and promptly restore the contractile function of the ischemic myocardium. They are considered particularly useful for the treatment of atrial or ventricular cardiac arrhythmias.

Podľa toho, vynález sa týka zlúčenín vzorca (I):Accordingly, the invention relates to compounds of formula (I):

alebo jej soli, alebo jej solvátu, kdeor a salt thereof, or a solvate thereof, wherein

Ar je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde voliteľné substituenty sú alkyl, hydroxy alebo alkoxy, alebo, ak sú pripojené k susedným uhlíkovým atómom, ktorékoľvek dva substituenty spolu s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, môžu vytvoriť fúzovaný heterocyklický prstenec s piatimi alebo šiestimi atómami, kde jeden, dva alebo tri zo spomenutých atómov sú kyslík alebo dusík;Ar is a substituted or unsubstituted aryl, wherein the optional substituents are alkyl, hydroxy or alkoxy, or, when attached to adjacent carbon atoms, any two substituents, together with the carbon atoms to which they are attached, may form a fused heterocyclic ring of five or six atoms wherein one, two or three of said atoms are oxygen or nitrogen;

A je C-£_4n-alkylénová skupina, kde každý uhlík je voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi C^_^alkylovými skupinami;A is a C 1-4 -alkylene group, wherein each carbon is optionally substituted with one or two C 1-4 -alkyl groups;

R¹ je vodík, alkyl, alkenyl alebo cykloalkyl;R ¹ is hydrogen, alkyl, alkenyl or cycloalkyl;

jeden alebo dva zo skupiny R^, _a r4 _sú nitro, ostatné členy skupiny R^, a R^ sú vodík;one or two of R ^ _and R r _with nitro, the other members of R R, and R ^ are hydrogen;

X je -CO-NH-; aX is -CO-NH-; and

Z je C2_4 n-alkylénová skupina, kde každý uhlík je voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi C-£_g alkylovými skupinami.Z is a C 2-4 n-alkylene group wherein each carbon is optionally substituted with one or two C 1-8 alkyl groups.

Vhodné substituenty pre Ar sú 1, alebo výhodne 2 alkoxyskupiny, zvlášť metoxyskupiny, substituenty sú výhodne pripojené v polohách 3 a 4, vo vzťahu k bodu prepojenia Ar k rôznym A.Suitable substituents for Ar are 1, or preferably 2 alkoxy, especially methoxy, substituents are preferably attached at the 3 and 4 positions, relative to the point of attachment of Ar to the various A.

Výhodne Ar je 3,4-dimetoxyfenylPreferably Ar is 3,4-dimethoxyphenyl

Výhodne A je nesubstituovaná C^_4 n-alkylénová skupinaPreferably A is an unsubstituted C 1-4 n-alkylene group

Výhodne A je -CH2-CH2.Preferably A is -CH 2 -CH 2.

Keď R¹ je alkyl, potom je to výhodne C₂_galkyl, ako napríklad C2~alkyl, Cg-alkyl, C^-alkyl, Cg-alkyl, Cg-alkyl.When ^R1 is alkyl it is preferably C ₂ _galkyl, such as C 2 alkyl, -C alkyl, C ^ alkyl, Cg-alkyl, Cg-alkyl.

V jednom aspekte, R^ je alkylén alebo cykloalkylIn one aspect, R 1 is alkylene or cycloalkyl

Výhodne R¹ je vodík.Preferably R ¹ is hydrogen.

Výhodne ktorýkoľvek z R^, R^ a R^ je nitro, ostatné členy skupiny R^, R^ a R^ sú vodík.Preferably any of R 1, R 2 and R 2 is nitro, the other members of the group R 2, R 2 and R 2 are hydrogen.

OABOUT

Výhodne R je 4-nitro.Preferably R is 4-nitro.

Výhodne R^ aj R^ sú vodík.Preferably R 1 and R 2 are both hydrogen.

Výhodne, Z je nesubstituovaná C2_4.n-alkylénová skupina.Preferably, Z is an unsubstituted C 2-4 n -alkylene group.

Výhodne, Z je CH₂CH₂CH₂.Preferably, Z is CH ₂ CH ₂ CH ₂ .

Zvlášť výhodnou zlúčeninou vzorca je N-[3-[[2-(3,4-dimetoxyfenyl) etyl] amino]propyl] -4-nitrobenzamid alebo jeho soľ, napríklad hydrochloridová soľ, alebo jeho solvát.A particularly preferred compound of the formula is N- [3 - [[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] propyl] -4-nitrobenzamide or a salt thereof, for example the hydrochloride salt, or a solvate thereof.

Kým to nie je stanovené inak, výraz alkyl zahŕňa priamy alebo rozvetvený reťazec alkylových skupín s 1 až 12, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami a bude zahŕňať také alkylové skupiny keď bude súčasťou iných skupín, ako napríklad alkoxy alebo arylalkylových skupín.Unless otherwise indicated, the term alkyl includes straight or branched chain alkyl groups of 1 to 12, preferably 1 to 6 carbon atoms and will include such alkyl groups when included in other groups such as alkoxy or arylalkyl groups.

V tomto zmysle, výraz alkylén zahŕňa priamy alebo rozvetvený reťazec alkylénových skupín s 2 až 12, výhodne s 2 až 6 uhlíkovými atómami.In this sense, the term alkylene includes straight or branched chain alkylene groups having 2 to 12, preferably 2 to 6, carbon atoms.

V tomto zmysle, výraz cykloalkyl zahŕňa Cg_g cykloalkylové skupiny, výhodne C^_g uhlíkové skupiny.In this sense, the term cycloalkyl includes C8-18 cycloalkyl groups, preferably C8-18 carbon groups.

V tomto zmysle, pokiaľ to nie je stanovené inak, výraz aryl zahŕňa fenyl a naftyl, výhodne fenyl.In this sense, unless otherwise stated, the term aryl includes phenyl and naphthyl, preferably phenyl.

V tomto zmysle, pokiaľ to nie je stanovené inak, halogén zahŕňa fluór, chlór alebo bróm.In this sense, unless otherwise stated, halogen includes fluorine, chlorine or bromine.

V tomto zmysle, výraz srdcová arytmia sa vzťahuje na akúkoľvek odchýlku od normálneho rytmu srdcového tepu, vrátane, bez obmedzenia, sínusovú arytmiu, predčasný tep, srdcovú blokádu, kmitanie, tachykardiu, paroxyzmálnu tachykardiu a predčasné kontrakcie komôr.In this sense, the term cardiac arrhythmia refers to any deviation from the normal rhythm of the heart rate, including, without limitation, sinus arrhythmia, premature heartbeat, cardiac block, oscillation, tachycardia, paroxysmal tachycardia and premature ventricular contractions.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu mať chirálny uhlíkový atóm (napríklad keď Z je rozvetvená alkylénová skupina a môže preto existovať vo viac než jednej stereoizomérnej forme). Vynález sa vzťahuje aj na ktorúkoľvek stereoizomérnu formu, vrátane enantiomérov zlúčenín vzorca (I) a ich zmesí vrátane racemátov. Rôzne stereoizomérne formy môžu byť od seba oddelené alebo rozložené konvenčnými metódami, alebo ktorýkoľvek daný izomér možno získať konvenčnými stereošpecifickými alebo asymetrickými syntézami.The compounds of formula (I) may have a chiral carbon atom (for example when Z is a branched alkylene group and may therefore exist in more than one stereoisomeric form). The invention also extends to any stereoisomeric form, including enantiomers of the compounds of formula (I) and mixtures thereof including racemates. The various stereoisomeric forms may be separated or decomposed by conventional methods, or any given isomer may be obtained by conventional stereospecific or asymmetric syntheses.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú kyslé adičné soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, boritá, fosforečná, sírová, a farmaceutický prijateľnými organickými kyselinami ako je kyselina octová, vínna, maleínová, citrónová, jantárová, benzoová, askorbová, metánsulfónová, a-keto-glutarová, α-glycerofosforečná, a glukózo-1fosforečná. Výhodne kyslá adičná soľ je hydrochlorid.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include acid addition salts with pharmaceutically acceptable mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, boric, phosphoric, sulfuric, and pharmaceutically acceptable organic acids such as acetic, tartaric, maleic, citric, succinic, benzoic, ascorbic, methanesulfonic, α-keto-glutaric, α-glycerophosphoric, and glucose-1-phosphoric. Preferably, the acid addition salt is the hydrochloride.

Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú farmaceutický prijateľné N-oxidy, a vynález sa vzťahuje aj na ne.Pharmaceutically acceptable salts include the pharmaceutically acceptable N-oxides, and the invention extends to them.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli môžu vytvárať aj solváty, zvlášť farmaceutický prijateľné solváty, ako sú hydráty, a vynález sa vzťahuje aj na ne, a zvlášť farmaceutický prijateľné solváty.The compounds of formula (I) and their salts may also form solvates, in particular pharmaceutically acceptable solvates such as hydrates, and the invention extends thereto, and in particular pharmaceutically acceptable solvates.

Soli a/alebo solváty zlúčenín vzorca (I), ktoré sú farmaceutický prijateľné·, môžu byť užitočné ako medziprodukty v príprave farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca (I), alebo samotných zlúčenín vzorca (I), a ako také sú aspektom predmetného vynálezu.Salts and / or solvates of the compounds of formula (I) that are pharmaceutically acceptable may be useful as intermediates in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) or the compounds of formula (I) themselves, and as such are an aspect of the present invention.

Zlúčenina vzorca (I), alebo jej soľ, alebo jej solvát, môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (II):A compound of formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof, can be prepared by reacting a compound of formula (II):

Η₂Ν-Z—Ν-Α—Ar kde A, Ar, a Z sú ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I), so zlúčeninou vzorca (III):Kde ₂ Ν-Z — Ν-Α — Ar where A, Ar, and Z are as defined in relation to formula (I), with a compound of formula (III):

(III)(III)

O O λ kde R , R a R sú ako to oblo definované vo vzťahu ku vzorcu (I) a ΐΛ je eliminovaná skupina; a potom, ak je to potrebné, sa urobí jeden alebo viaceré z nasledovných voliteľných krokov:O O λ where R, R and R are as defined in relation to formula (I) and ΐΛ is a eliminated group; and then, if necessary, one or more of the following optional steps:

(i) konverzia zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I) ;(i) converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I);

(ii) príprava soli zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.(ii) preparing a salt of a compound of formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.

Zlúčeniny vzorca (III) sú známe, komerčne dostupné zlúčeniny .Compounds of formula (III) are known, commercially available compounds.

Reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (II) a (III) môže prebehnúť v akomkoľvek vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, obyčajne organickej zásady, napríklad trimetylamín, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku · požadovaného produktu, všeobecne pri teplote nízkej až teplote okolia, výhodne teplote okolia.The reaction between the compounds of formulas (II) and (III) may be carried out in any suitable inert solvent, such as dichloromethane, in the presence of a base, usually an organic base such as trimethylamine, at a temperature allowing a suitable rate of formation of the desired product. to ambient temperature, preferably ambient temperature.

Výhodná eliminovaná skupina ΐΛ je halogénový atóm, ako je atóm chlóru.A preferred eliminated group ΐΛ is a halogen atom such as a chlorine atom.

Zlúčeniny vzorca (II) sú známe zlúčeniny a môžu byť pripravené metódou opísanou v zverejňovacom liste 2345423.Compounds of formula (II) are known compounds and can be prepared by the method described in Publication Sheet 2345423.

Zlúčeniny vzorca (II) môžu byť pripravené aj redukciou zlúčeniny vzorca (IV):Compounds of formula (II) may also be prepared by reduction of a compound of formula (IV):

(IV)(IV)

R¹ . IR ¹ . I

H₂N—CO- Z¹“ N-A —Ar kde A, Ar a Rl sú ako to bolo definované vo vzťahu k zlúčenine vzorca (I) a je C^^n-alkylénová skupina, kde každý uhlík je voliteľne substituovaný C-£_galkylovou skupinou.H ₂ N-CO-Z ¹ "ON-Ar wherein A, Ar and R are as defined in relation to compound of formula (I) and the C ^^ n-alkylene group wherein each carbon is optionally substituted by C £ an alkyl group.

Redukcia zlúčenín vzorcov (IV) sa môže urobiť pomocou konvenčných redukčných činidiel a podmienok, napríklad pomocou hydridu kovu ako redukčného činidla, ako je hydrid lítno-hlinitý, v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter alebo ich zmesi, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku požadovaného produktu, všeobecne pri zvýšenej teplote a výhodne pri refluxnej teplote rozpúšťadla.The reduction of the compounds of the formulas (IV) can be carried out by conventional reducing agents and conditions, for example by using a metal hydride reducing agent such as lithium aluminum hydride in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether or mixtures thereof at a temperature which the rate of formation of the desired product, generally at elevated temperature and preferably at the reflux temperature of the solvent.

Zlúčeniny vzorca (IV) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (V):Compounds of formula (IV) may be prepared by reacting a compound of formula (V):

R¹ R ¹

I (V)I (V)

H N-A —Ar kde A, Ar a sú ako to bolo definované vo vzťahu k zlúčenine vzorca (I), so zlúčeninou vzorca (VI):H N-A — Ar wherein A, Ar and are as defined in relation to the compound of formula (I), with the compound of formula (VI):

HjN—CO-ľ¹!² (VI) kde Z¹ je ako to bolo definované vo vzťahu k zlúčenine vzorca (IV) a je eliminovaná skupina.TSD-CO-L ^1? ² (VI) wherein Z ¹ is as defined in relation to the compound of formula (IV) and the group is eliminated.

Reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (V) a (VI) prebieha v aprotickom rozpúšťadle ako je acetonitril, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku požadovaného produktu, všeobecne pri zvýšenej teplote a výhodne pri refluxnej teplote rozpúšťadla; výhodne reakcia prebieha v prítomnosti zásady, obyčajne organickej zásady ako je trialkylamín, na7 príklad trietylamín alebo komplexu ako je fluorid draselný na celíte (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, str. 45).The reaction between the compounds of formulas (V) and (VI) takes place in an aprotic solvent such as acetonitrile at a temperature that allows a suitable rate of formation of the desired product, generally at elevated temperature and preferably at the reflux temperature of the solvent; preferably the reaction takes place in the presence of a base, usually an organic base such as trialkylamine, for example triethylamine or a complex such as potassium fluoride on celite (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, p. 45).

OABOUT

Výhodná eliminovaná skupina L je halogénový atóm, ako je atóm chlóru.A preferred eliminated L group is a halogen atom such as a chlorine atom.

Zlúčeniny vzorca (V) sú známe, komerčne dostupné zlúčeniny .Compounds of formula (V) are known, commercially available compounds.

Zlúčeniny vzorca (VI) sú známe zlúčeniny alebo sú pripravované pomocou metód analogických tým, ktoré sa používajú na prípravu známych, komerčne dostupných zlúčenín.Compounds of formula (VI) are known compounds or are prepared by methods analogous to those used to prepare known, commercially available compounds.

V ďalšom aspekte vynález poskytuje postup na prípravu zlúčeniny vzorca (I), ktorý postup zahŕňa demetyláciu zlúčeniny vzorca (VII):In another aspect, the invention provides a process for preparing a compound of formula (I), which process comprises demethylating a compound of formula (VII):

R‘ kde A, Ar, R^, R^, R^, X a Z sú ako to bolo definované vo vzťahu k zlúčenine vzorca (I); a potom, ak je to potrebné, konverzia akejkoľvek -NH- takto vzniknutej na NR^ skupinu, kde r5 je C₂_g alkylová, alkenylová alebo cykloalkylová skupina.R 1 where A, Ar, R 1, R 1, R 1, X and Z are as defined in relation to the compound of formula (I); and, if required, converting any -NH- moiety so formed on the NR group, wherein R 5 is C ₂ _g alkyl, alkenyl or cycloalkyl.

Demetylácia zlúčenín vzorca (VII) môže byť ovplyvnená použitím akéhokoľvek konvenčného demetylačného postupu, napríklad použitím metód uvedených v J. Org. Chem., 1975, 40, 1850, tamtiež, 1984, 49, 2081, alebo metód uvedených v Synthesis 1991, 318·.The demethylation of the compounds of formula (VII) may be effected using any conventional demethylation procedure, for example using the methods set forth in J. Org. Chem., 1975, 40, 1850, ibid., 1984, 49, 2081, or the methods set forth in Synthesis 1991, 318.

Konverzia akejkoľvek -NH- na skupinu NR^, kde R^ je C₂_g alkylová, alkenylová alebo cykloalkylová skupina, môže prebiehať za použitia konvenčných alkylačných, alkenylačných alebo cykloalkylačných metód, s použitím vhodného alkylhalogenidu, alkenylhalogenidu alebo cykloalkylhalogenidu, vhodne jodidu, v prítomnosti zásady ako je hydrouhličitan draselný a aprotickom solváte ako je tetrahydrofurán.The conversion of any -NH- moiety into a group NR, wherein R is a C ₂ _g alkyl, alkenyl or cycloalkyl, may be carried out using conventional alkylation, alkenylation or cycloalkylation methods, using the appropriate alkyl halide, alkenyl halide or cycloalkylhalide, preferably the iodide, in the presence of a base such as potassium bicarbonate and an aprotic solvate such as tetrahydrofuran.

V ďalšom aspekte vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (VII) alebo jej sol alebo jej solvát ako medziprodukt.In another aspect, the invention provides a compound of formula (VII) or a salt thereof, or a solvate thereof as an intermediate.

Zlúčenina vzorca (I), alebo jej sol, alebo jej solvát, sa môže tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VIII):A compound of formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof, can also be prepared by reacting a compound of formula (VIII):

(VIII) kde R^, r\ r\ X a Z sú ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I) a L je eliminovaná skupina, ako je halogén, so zlúčeninou vzorca (IX):(VIII) wherein R 1, R 1, X 1 and Z are as defined in relation to formula (I) and L is a eliminated group, such as halogen, with a compound of formula (IX):

HN-A — Ar (IX) kde A, Ar, R^ sú ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I); a potom, ak je to potrebné, sa urobí jeden alebo viacero z nasledujúcich voliteľných krokov:HN-A-Ar (IX) wherein A, Ar, R 6 are as defined in relation to formula (I); and then, if necessary, one or more of the following optional steps:

Reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (VIII) a (IX) sa môže uskutočniť v akomkoľvek vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, obyčajne organickej zásady, napríklad trietylamínu, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku požadovaného produktu, všeobecne pri zvýšenej teplote, ako je refluxná teplota rozpúšťadla.The reaction between the compounds of formulas (VIII) and (IX) may be carried out in any suitable inert solvent, such as dichloromethane, in the presence of a base, usually an organic base such as triethylamine, at a temperature that allows a suitable rate of formation of the desired product, generally at elevated temperature. such as the reflux temperature of the solvent.

QQ

Vhodná hodnota pre je chlór.A suitable value for is chlorine.

Zlúčenina vzorca (VIII) môže byť pripravená reakciou medzi zlúčeninou vyššie definovaného vzorca (III) a zlúčeninou vzorca (X):A compound of formula (VIII) may be prepared by reaction between a compound of formula (III) as defined above and a compound of formula (X):

H₂N-Z>L³ (X) qH ₂ NZ > L ³ (X) q

kde Z je ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I) a L je ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (VII).wherein Z is as defined in relation to formula (I) and L is as defined in relation to formula (VII).

Reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (III) a (X) môže prebehnúť za konvenčných acylačných podmienok, napríklad v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, obyčajne organickej zásady, napríklad trietylamínu, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku požadovaného produktu, všeobecne pri nízkej až okolitej teplote, výhodne pri okolitej teplote.The reaction between the compounds of formulas (III) and (X) may be carried out under conventional acylation conditions, for example in an inert solvent such as dichloromethane, in the presence of a base, usually an organic base such as triethylamine, at a temperature which allows a suitable rate of formation of the desired product. at low to ambient temperature, preferably at ambient temperature.

Zlúčeniny vzorca (X) sú známe, komerčne dostupné zlúčeniny.Compounds of formula (X) are known, commercially available compounds.

Vhodná konverzia jednej zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I) zahŕňa vzájomnú konverziu rôznych v zlúčeninách vzorca (I), napríklad konverziu zlúčenín, kde r! je H, na zlúčeniny vzorca (I), kde R^ je alkyl, vhodne C₂_₆alkyl, alkenyl alebo cykloalkyl, alebo horeuvedenú konverziu zlúčenín, kde je metyl, na zlúčeniny, kde R^ je vodík, C₂_galkyl, alkenyl alebo cykloalkyl.A suitable conversion of one compound of formula (I) to another compound of formula (I) involves the mutual conversion of different compounds of formula (I), for example, the conversion of compounds wherein r 1! It is H into a compound of formula (I), wherein R is alkyl, preferably C ₂ _ ₆ alkyl, alkenyl or cycloalkyl or the above mentioned conversation of compounds wherein is methyl, the compound wherein R is H, C ₂ _galkyl, alkenyl or cycloalkyl.

Bude sa ceniť, že v ktorejkoľvek z horeuvedených reakcií a konverzií ktorákoľvek skupina v substrátovej molekule môže byť chránená podľa konvenčnej chemickej praxe. Metódy vzniku a odstránenia takých ochranných skupín sú konvenčné metódy vhodné na ochranu molekúl.It will be appreciated that in any of the above reactions and conversions, any group in the substrate molecule can be protected according to conventional chemical practice. Methods for the formation and removal of such protecting groups are conventional methods suitable for protecting molecules.

Ako je to uvedené vyššie, bolo naznačené, že zlúčeniny tohto vynálezu majú užitočné terapeutické vlastnosti: Predmetný vynález podľa toho poskytuje zlúčeninu vzorca (I) , alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie ako aktívnu terapeutickú látku.As mentioned above, it has been suggested that the compounds of the invention have useful therapeutic properties: The present invention accordingly provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use as an active therapeutic agent.

Presnejšie, predmetný vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo farmaceutický prijateľný solvát, na použitie v liečbe a/alebo profylaxii arytmie zvlášť srdcovej arytmie ako je arytmia komôr, a aj ischemických porúch rytmu.More specifically, the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt and / or pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use in the treatment and / or prophylaxis of arrhythmias, particularly cardiac arrhythmias such as ventricular arrhythmias, as well as ischemic rhythm disorders.

Zlúčenina vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát môže byť podávaný per se, alebo výhodne ako farmaceutický prostriedok zahŕňajúca aj farmaceutický prijateľný nosič.The compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, may be administered per se, or preferably as a pharmaceutical composition also comprising a pharmaceutically acceptable carrier.

Teda predmetný vynález poskytuje aj farmaceutický prostriedok zahŕňajúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) , alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, a farmaceutický prijateľný nosič.Thus, the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát sa normálne podáva vo forme dávkových jednotiek.The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof is normally administered in dosage unit form.

Množstvo účinné na liečenie horeopísanej poruchy závisí od takých faktorov ako je účinnosť zlúčeniny vzorca (I), povaha zvolenej farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľného solvátu, od povahy a závažnosti liečených porúch, a od váhy cicavca. Avšak dávková jednotka normálne obsahuje 0,1 až 500 mg, napríklad 2 až 50 mg, zlúčeniny predmetného vynálezu. Dávkové jednotky sa budú normálne podávať raz alebo viackrát ako raz denne, napríklad 2, 3, 4, 5, alebo 6-krát denne, zvyčajne 2 až 4-krát denne, tak, že celková denná dávka je normálne v rozsahu pre 70 kilového dospelého 0,1 až 2500 mg, obvyklejšie 1 až 1000 mg, napríklad 1 až 200, t.j. v rozsahu približne 0,02 až 3 mg/kg/deň, obvyklejšie 0,1 až 3 mg/kg/deň, napríklad 0,15 až 2 mg/kg/deň.The amount effective to treat the above-described disorder depends on such factors as the efficacy of the compound of formula (I), the nature of the pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate selected, the nature and severity of the disorders to be treated, and the weight of the mammal. However, a dosage unit normally contains 0.1 to 500 mg, for example 2 to 50 mg, of a compound of the present invention. Dosage units will normally be administered once or more than once a day, for example 2, 3, 4, 5, or 6 times a day, usually 2 to 4 times a day, so that the total daily dose is normally in the range of a 70 kilowatt adult 0.1 to 2500 mg, more usually 1 to 1000 mg, for example 1 to 200, e.g. in the range of about 0.02 to 3 mg / kg / day, more usually 0.1 to 3 mg / kg / day, for example 0.15 to 2 mg / kg / day.

V horeopísanom rozsahu dávok nie sú pre zlúčeniny tohto vynálezu indikované nijaké toxikologické účinky.Within the above dosage range, no toxicological effects are indicated for the compounds of this invention.

Počas takejto liečby môže byť zlúčenina podávaná akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad ústne, parenterálne alebo miestne. Na také použitie zlúčenina bude normálne aplikovaná vo forme farmaceutického prostriedku v spojení s humánnym alebo veterinárnym farmaceutickým nosičom, riedidlom a/alebo excipientom, hoci presná forma zmesi bude prirodzene závisieť od spôsobu podávania.During such treatment, the compound may be administered by any suitable means, for example, orally, parenterally or topically. For such use, the compound will normally be administered in the form of a pharmaceutical composition in association with a human or veterinary pharmaceutical carrier, diluent and / or excipient, although the exact form of the composition will naturally depend on the mode of administration.

Prostriedky sa pripravia primiešavaním a vhodne sa prispôsobia ústnemu, parenterálnemu alebo miestnemu podávaniu, a ako také môžu byť vo forme tabletiek, kapsúl, ústnych tekutých prípravkov, práškov granúl, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, injikovateľných a infúzovateľných roztokov alebo suspenzií, čapíkov a transdermálnych prostried11 kov. Výhodné sú prostriedky podávateľné ústne, zvlášť tvarované ústne prostriedky, pretože sú vyhovujúcejšie pre všeobecné použitie.The compositions are prepared by admixture and suitably adapted for oral, parenteral or topical administration, and as such may be in the form of tablets, capsules, oral liquid preparations, granule powders, lozenges, reconstitutable powders, injectable and infusible solutions or suspensions, suppositories and transdermal compositions. . Orally administrable compositions, especially shaped oral compositions, are preferred because they are more suitable for general use.

Tabletky a kapsuly na ústne podávanie sa obyčajne predkladajú v dávkovej jednotke, a obsahujú konvenčné excipienty ako sú pojivá, plnivá, riedidlá, tabletovacie činidlá, mazadlá, dezintegranty, farbivá, aromatizujúce činidlá a zvlhčovče. Tabletky môžu byť potiahnuté podľa dobre známych postupov.Tablets and capsules for oral administration are generally presented in a dosage unit, and contain conventional excipients such as binders, fillers, diluents, tabletting agents, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents, and humectants. The tablets may be coated according to well known methods.

Plnivá vhodné na použitie zahŕňajú celulózu, manitol, laktózu, a iné podobné činidlá. Vhodné dezintegranty zahŕňajú škrob, polyvinylpyrolidón a deriváty škrobu ako je škrobglykolan sodný. Vhodné mazadlá zahŕňajú napríklad stearan horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovadlá zahŕňajú laurylsulfát sodný.Fillers suitable for use include cellulose, mannitol, lactose, and other similar agents. Suitable disintegrants include starch, polyvinylpyrrolidone and starch derivatives such as sodium starch glycollate. Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate. Suitable pharmaceutically acceptable humectants include sodium lauryl sulfate.

Tuhé orálne zmesi môžu byť pripravené konvenčnými metódami miešania, plnenia, tabletovania a podobne. Opakované miešanie môže byť použité na rozloženie aktívnej látky v takých zmesiach, v ktorých sa používajú veľké množstvá plniva. Také postupy sú samozrejme konvenčné.Solid oral compositions may be prepared by conventional methods of blending, filling, tabletting and the like. Repeated mixing may be used to break down the active ingredient in such compositions where large amounts of filler are used. Such procedures are, of course, conventional.

Ústne tekuté prípravky môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejnatých suspenzií roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť predkladané ako suchý produkt na rekonštituovanie pred použitím vodou alebo iným vhodným vehikulom. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať konvenčné prídavné látky ako sú suspendovacie činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulziíikačné činidlá, napríklad lecitín, monoolejan sorbitanu,' alebo arabská guma; nevodné vehikulá (ktoré môžu obsahovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejnaté estery ako sú estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoan alebo kyselina sorbová, a v prípade potreby konvenčné aromatizačné a prifarbovacie činidlá.Oral liquid preparations may be, for example, in the form of aqueous or oily suspensions of solutions, emulsions, syrups, or elixirs, or may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, for example sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats, emulsifying agents, for example lecithin, sorbitan monooleate; non-aqueous vehicles (which may contain edible oils), for example, almond oil, fractionated coconut oil, oily esters such as glycerin esters, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives, for example methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid, and, if desired, conventional flavoring and coloring agents.

Na parenterálne podávanie sa pripravujú tekuté formy istým spôsobom, s výnimkou, dovaná vo vehikulu namiesto dávkovej jednotky obsahujúce zlúčeninu predmetného vynálezu a sterilné vehikulum. Zlúčenina, v závislosti od vehikula a od koncentrácie, môže byť buď suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sa normálne pripravujú rozpustením aktívnej látky vo vehikulu, pred rozplnením do vhodných fľaštičiek alebo ampúl a zatavením sa sterilizujú filtráciou. Je výhodné, ak sa adjuvantné činidlá ako je lokálne anestetikum, konzervačná látka a pufry tiež rozpustia vo vehikulu. Na zvýšenie stability môže byť zmes po rozplnení do fľaštičiek zmrazená a voda sa môže vo vákuu odstrániť.For parenteral administration, liquid forms are prepared in a certain way, except as provided in a vehicle instead of a dosage unit containing a compound of the present invention and a sterile vehicle. The compound, depending on the vehicle and concentration, can be either suspended or dissolved. Parenteral solutions are normally prepared by dissolving the active ingredient in a vehicle, prior to filling into suitable vials or ampoules and sealing by filter sterilization. Preferably, adjuvants such as a local anesthetic, preservative and buffers are also dissolved in the vehicle. To increase stability, the mixture can be frozen after filling into vials and water can be removed in vacuo.

Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate takým že aktívna zlúčenina je suspenrozpustenia a je pred suspendovaním v sterilnom vehikulu sterilizovaná oxidom etylnatým. Je výhodné, ak do zmesi je pridaná aj povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovadlo, aby sa umožnilo rovnomerné rozloženie aktívnej látky.Parenteral suspensions are prepared essentially such that the active compound is a suspension and is sterilized with ethyl oxide prior to suspension in a sterile vehicle. It is preferred that a surfactant or humectant be added to the composition to allow uniform distribution of the active agent.

Na lokálne podávanie môže byť zmes vo forme transdermálnej masti alebo náplasti na sústavné aplikovanie zlúčeniny a môže byť pripravená konvenčným spôsobom, napríklad ako je to opísané v štandardných učebniciach ako je Dermatological Formulations - B.V. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) alebo Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).For topical administration, the composition may be in the form of a transdermal ointment or patch for systemic administration of the compound and may be prepared in a conventional manner, for example, as described in standard textbooks such as Dermatological Formulations - B.V. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) or Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Okrem toho, také zmesi môžu obsahovať ďalšie aktívne látky ako sú antihypertenzné látky a diuretiká.In addition, such compositions may contain other active agents such as antihypertensive agents and diuretics.

Podľa bežnej praxe, zmesi sú obyčajne sprevádzané písaným alebo vytlačeným návodom na použitie pre príslušnú liečbu .According to common practice, the compositions are usually accompanied by written or printed instructions for use for the treatment in question.

Výraz farmaceutický prijateľný zahŕňa zlúčeniny, zmesi a ingrediencie ako na humánne, tak aj veterinárne použitie: napríklad výraz farmaceutický prijateľná soľ znamená veterinárne prijateľnú soľ.The term pharmaceutically acceptable includes compounds, mixtures and ingredients for both human and veterinary use: for example, the term pharmaceutically acceptable salt means a veterinarily acceptable salt.

Predmetný vynález ďalej poskytuje metódu na liečbu a/alebo profylaxiu arytmie, zvlášť srdcovej arytmie ako je arytmia komôr, a aj ischemických porúch rytmu u človeka alebo u iného cicavca, ktoré zahŕňa podávanie účinného, neto13 xického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu človeku alebo inému cicavcovi v prípade potreby.The present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of arrhythmias, particularly cardiac arrhythmias such as ventricular arrhythmias, as well as ischemic rhythm disorders in a human or other mammal, comprising administering an effective, non-toxic amount of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof in a human or other mammal as required.

Je vhodné, ak aktívna zložka môže byť podávaná ako farmaceutická zmes podľa horeuvedenej definície, a toto tvorí zvláštny aspekt predmetného vynálezu.Suitably, the active ingredient may be administered as a pharmaceutical composition as defined above, and this constitutes a particular aspect of the present invention.

V liečbe a/alebo profylaxii arytmie a/alebo porúch ischemickej arytmie zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná sol a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát sa môže brať v dávkach ako to bolo opísané vyššie.In the treatment and / or prophylaxis of arrhythmia and / or ischemic arrhythmia disorders, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof may be taken in dosages as described above.

Podobné protokoly dávkovania sú vhodné aj na liečbu a/alebo profylaxiu ostatných cicavcov.Similar dosing protocols are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of other mammals.

V ďalšom aspekte predmetný vynález poskytuje používanie zlúčeniny vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu lieku na liečenie arytmie, zvlášť srdcovej arytmie ako je arytmia komôr, a aj ischemických porúch rytmu.In another aspect, the present invention provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmias, particularly cardiac arrhythmias such as ventricular arrhythmias and ischemic rhythm disorders.

Nie sú indikované nijaké toxikologické účinky, ak je zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo farmaceutický prijateľný solvát podávaný v horeuvedenom rozsahu dávok.No toxicological effects are indicated when the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate is administered in the above dosage range.

Nasledovné . Opisy a Príklady ilustrujú vynález, avšak nijakým spôsobom ho neobmedzujú.As follow . The descriptions and examples illustrate the invention but do not limit it in any way.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Opis 1Description 1

3-[[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl]metylamino]propánamid3 - [[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino] propanamide

CH, • Λ ___-OCH, oCH, Λ ___- OCH, o

DldL

6,42 g (60 mmol) 3-Chlórpropánamidu, 5,85 g (30 ramol) N-metyl-3,4-dimetoxybenzénetánamínu a 7,7 g (75 mmol) trietylamínu v 100 ml acetonitrilu boli miešané za spätného toku po dobu 18 hodín. Reakčná zmes bola zahustená vo vákuu a zbytok bol purifikovaný chromatograficky na silikagéle s použitím metylénchloridu/metanolu v pomere 92/8. Výťažkom bolo 5,12 g (64,1%) požadovanej zlúčeniny vo forme oranžového oleja.6.42 g (60 mmol) of 3-chloropropanamide, 5.85 g (30 mmol) of N-methyl-3,4-dimethoxybenzenethanamine and 7.7 g (75 mmol) of triethylamine in 100 ml of acetonitrile were stirred at reflux for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride / methanol 92/8. Yield: 5.12 g (64.1%) of the title compound as an orange oil.

¹H NMR (CDC1₃) δ = 2,40 (s, 3H, NCH₃); 2,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz, CH₂); 2,74-2,79 (m, 6H, 3CH₂); 3,85 a 3,87 (2s, 6H, 2CH₃O); 6,70-6,78 (m, 3H, 3Ar); 7,71 (široký prúžok, 2H, exch D₂0,NH₂) ppm. ¹ 1 HNMR (CDCl ₃₎ δ = 2.40 (s, 3H, _NCH3); 2.46 (t, 2H, J = 5.9 Hz, _CH2); 2.74-2.79 (m, 6H, 3 CH _2); 3.85 and 3.87 (2s, 6H, 2CH ₃ O); 6.70-6.78 (m, 3H, 3Ar); 7.71 (broad band, 2H, exch D ₂ O, NH ₂ ) ppm.

Opis 2Description 2

N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-1,3-diamín propánuN- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-1,3-diamine propane

D2D2

1,5 g (5,6 mmol) 3-[[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl]metylamino]propánamidu (Dl) v suchom tetrahydrofuráne bolo pridaných po kvapkách k suspenzii 0,64 g (1,7 mmol) hydridu lítno-hlinitého v 20 ml suchého dietyléteru za miešania. Zmes bola zahrievaná počas spätného toku po dobu 2 hodín, potom bola ochladená pomocou kúpela ľadovej vody, a opatrne sa po kvapkách pridalo 0,65 ml vody, 0,65 ml 15% vodného NaOH, potom 1,95 ml vody. Zmes bola vysušená nad MgS0₄, zahustená vo vákuu a zbytok bol dvakrát chromatograficky purifikovaný na bázickej alumine s použitím metylénchloridu/ metanolu v pomere 95/5, potom metylénchloridu/metanolu/30% vodného čpavku v pomere 90/100/0,1. Výťažkom bolo 0,86 g (60,8%) požadovanej zlúčeniny.1.5 g (5.6 mmol) of 3 - [[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] methylamino] propanamide (D1) in dry tetrahydrofuran was added dropwise to a suspension of 0.64 g (1.7 mmol). lithium aluminum hydride in 20 ml dry diethyl ether with stirring. The mixture was refluxed for 2 hours, then cooled with an ice water bath, and 0.65 mL of water, 0.65 mL of 15% aqueous NaOH, then 1.95 mL of water were carefully added dropwise. The mixture was dried over MgSO ₄ , concentrated in vacuo, and the residue was purified twice by chromatography on basic alumina using 95/5 methylene chloride / methanol, then 90/100 / 0.1 methylene chloride / methanol / 30% aqueous ammonia. Yield 0.86 g (60.8%) of the title compound.

NMR (CDC1₃) δ = 1,65 (m, 2H, CH₂) ; 2,15 (široký prúžok, 2H, exch D₂0, NH₂); 2,30 (s, 3H, NCH₃); 2,47 (t, 2H, J’ =NMR (CDCl ₃ ) δ = 1.65 (m, 2H, CH ₂ ); 2.15 (broad band, 2H, exch D ₂ O, NH ₂ ); 2.30 (s, 3H, _NCH3); 2.47 (t, 2H, J 1 =

7,4 Hz, CH₂); 2,53-2,79 (m, 6H, 3CH₂); 3,85 a 3,87 (2s, 6H,7.4 Hz, CH _2); 2.53 to 2.79 (m, 6H, 3 CH _2); 3.85 and 3.87 (2s, 6H,

2CH₃O); 6,71-6,82 (m, 3H, 3Ar) ppm.2CH ₃ O); 6.71-6.82 (m, 3H, 3Ar) ppm.

Opis 3Description 3

N-(3-Chlóropropyl)-4-nitrobenzamidN- (3-Chloropropyl) -4-nitrobenzamide

Roztok 6,43 g (49 mmol) 3-chlóropropylamínu a 13,6 ml (98 mmol) trietylamínu v 220 ml metylénchloridu bol ochladený ľadovým kúpeľom, a po frakciách bolo pridaných 9 g (48,5 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu. Po jednej hodine miešania pri izbovej teplote bola organická fáza dvakrát premytá vodou, vysušená nad MgSO₄ a zahustená vo vákuu. Výťažkom bolo 10,68 g (91%) béžových kryštálov. NMR bola konzistentná s požadovanou štruktúrou.A solution of 6.43 g (49 mmol) of 3-chloropropylamine and 13.6 ml (98 mmol) of triethylamine in 220 ml of methylene chloride was cooled in an ice bath, and 9 g (48.5 mmol) of 4-nitrobenzoyl chloride was added in fractions. After stirring at room temperature for one hour, the organic phase was washed twice with water, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. The yield was 10.68 g (91%) of beige crystals. NMR was consistent with the desired structure.

Príklad 1Example 1

Hydrochlorid N-[.3-[[2-(3,4-dimetoxyfenylmetyl)etyl]metylaminojpropyl]-4-nitrobenzamiduN - [. 3 - [[2- (3,4-Dimethoxyphenylmethyl) ethyl] methylamino] propyl] -4-nitrobenzamide hydrochloride

800 mg (3,17 mmol) N-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-l,3-propándiamínu (D2), 630 mg (3,33 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu a 0,35 g (3,49 mmol) trietylamínu v 30 ml metylénchloridu sa miešalo po dobu 2 hodín pri izbovej teplote. Zmes bola premytá vodou, vysušená nad MgS0₄ a zahustená vo vákuu. Zbytok bol dvakrát chromatograficky purifikovaný na silikagéle s použitím metylénchloridu/metanolu v pomere 97/3, potom v pomemre 94/6. Výťažkom bolo 700 mg (55%) požadovanej zlúčeniny vo forme zásady. Zlúčenina bola salifikovaná v metylénchloride pridaním roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietylétere. Výťažkom bolo 594 mg (43%) požadovanej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky: Teplota topenia = 80 až 90 °C.800 mg (3.17 mmol) of N- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-1,3-propanediamine (D2), 630 mg (3.33 mmol) of 4-nitrobenzoyl chloride and 0, 35 g (3.49 mmol) of triethylamine in 30 ml of methylene chloride were stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was washed with water, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. The residue was purified twice by chromatography on silica gel using methylene chloride / methanol 97/3, then 94/6. Yield: 700 mg (55%) of the desired compound as a base. The compound was salified in methylene chloride by addition of a solution of hydrochloric acid in diethyl ether. The yield was 594 mg (43%) of the title compound as a yellow solid: mp = 80-90 ° C.

¹H NMR (DMSO-dg) δ = 2,00 (m, 2H, CH₂); 2,79 (s, 3H, NCH₃); 2,90 (m, 2H, CH₂) ; 2,95 (m, 2H, CH₂); 3,35 (m, 2H, CH₂); 3,72 a 3,74 (2s, 6H, 2CH₃0); 6,80-6,96 (m, 3H, Ar); 8,12 (d, 2H, J =7, 9Hz, Ar) ; 8,33 (d, 2H, J =7, 9Hz, Ar); 9,05 (široký prúžok, 1H, exch D₂O,NH); 10,45 (široký prúžok, 1 H, exch D₂0,NH) ppm. ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ = 2.00 (m, 2H, _CH2); 2.79 (s, 3H, _NCH3); 2.90 (m, 2H, _CH2); 2.95 (m, 2H, _CH2); 3.35 (m, 2H, _CH2); 3.72 and 3.74 (2s, 6H, 2CH ₃ O); 6.80-6.96 (m, 3H, Ar); 8.12 (d, 2H, J = 7.9 Hz, Ar); 8.33 (d, 2H, J = 7.9Hz, Ar); 9.05 (broad band, 1H, exch D ₂ O, NH); 10.45 (broad band, 1H, exch D ₂ 0, NH).

Príklad 2Example 2

Hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]amino]propyl]4-nitro benzamiduN- [3 - [[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] propyl] 4-nitro benzamide hydrochloride

Roztok 10,62 g (44 mmol) N-(3-chlóropropyl)-4-nitrobenzamidu (D3), 8,1 g (45 mmol) homoveratrylamínu a 6,26 ml trietylamínu v 200 ml metýlénchloridu bol refluxovaný po dobu 48 hodín. Rozpúšťadlo'bolo potom zahustené vo vákuu a zbytok bol rozpustený vo vode. Vodná fáza bola najprv premytá metylénchloridom, potom bola urobená bázickou vodným NaOH, a napokon bola dvakrát extrahovaná metylénchloridom. Táto druhá organická fáza bola vysušená nad MgSO^ a zahustená vo vákuu. Výťažkom bolo 12 g surového zbytku. Zbytok bol purifikovaný chromatograficky na silikagéle s použitím CH₂Cl₂/MeOH/NH4OH v pomere 85/10/5. Výťažkom bolo 4,4 g predmetnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (voľná zásada).A solution of 10.62 g (44 mmol) of N- (3-chloropropyl) -4-nitrobenzamide (D3), 8.1 g (45 mmol) of homoveratrylamine and 6.26 ml of triethylamine in 200 ml of methylene chloride was refluxed for 48 hours. The solvent was then concentrated in vacuo and the residue dissolved in water. The aqueous phase was first washed with methylene chloride, then made basic with aqueous NaOH, and finally extracted twice with methylene chloride. The second organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The yield was 12 g of crude residue. The residue was purified by chromatography on silica gel using CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH 4 OH 85/10/5. The yield was 4.4 g of the title compound as a yellow oil (free base).

Táto zlúčenina bola rozpustená v metanole a okyslená roztokom bezvodého chlorovodíka v dietyléteri. Výťažok po vysušení bol 4,4 g predmetnej zlúčeniny vo forme svetlobéžových kryštálov. Teplota topenia: 141 až 142 ‘C.This compound was dissolved in methanol and acidified with a solution of anhydrous hydrogen chloride in diethyl ether. The yield after drying was 4.4 g of the title compound as pale beige crystals. Melting point: 141-142 ° C.

NMR (DMSO-d6) δ = 1,93 (m, 2H, CH₂) ; 2,89-3,16 (m, 6H, 3 x CH₂); 3,40 (m, 2H, CH₂); 3,72 a 3,75 (2s, 6H, 2 x OCH₃); 6,74-6,91 (m, 3H, Ar); 8,12 (d, 2H, J = 8, 6Hz, Ar); 8,32 (d, 2H, J =8, 6Hz, Ar); 9,12 (široký prúžok, 2H,exch. D₂0, NH₂₊) ; (9,15 (t, 1H, exch. D₂0, NH) ppm.NMR (DMSO-d 6) δ = 1.93 (m, 2H, CH ₂ ); 2.89-3.16 (m, 6H, 3 * _CH2); 3.40 (m, 2H, _CH2); 3.72 and 3.75 (2s, 6H, 2 x _OCH3); 6.74-6.91 (m, 3H, Ar); 8.12 (d, 2H, J = 8.6Hz, Ar); 8.32 (d, 2H, J = 8.6Hz, Ar); 9.12 (broad band, 2H, exch. D ₂ O, NH ₂₊ ); (9.15 (t, 1H, exch. D ₂ O, NH) ppm.

Farmakologické údajePharmacological data

Metodikamethodics

Morčatá (300 až 350 g) boli anestetizované vnútrožilovou injekciou pentobarbitalu sodného (60 mg/kg). Po torakotómii bolo srdce rýchlo excidované a umiestnené v okysličenom Tyrodovom roztoku. Papilárne svaly boli odstránené z pravej komory. Preparáty potom boli prichytené k silastickej báze 5 ml orgánového kúpeľa a boli preliate okysličeným Tyrodovým roztokom udržiavaným pri 37 ± 1 ’C.Guinea pigs (300-350 g) were anesthetized by intravenous injection of sodium pentobarbital (60 mg / kg). After thoracotomy, the heart was rapidly excised and placed in an oxygenated Tyrode solution. The papillary muscles were removed from the right ventricle. The preparations were then attached to a silastic base with a 5 ml organ bath and overlaid with an oxygenated Tyrode solution maintained at 37 ± 1 C.

Modifikovaný Tyrodov roztok (pH 7,35) obsahoval (mM): NaCl 125, KC1 4,0, MgCl₂ 0,5, CaCl₂ 1,8, NaHCO₃ 24, NaH₂PO₄0,9, a glukózu 5,5. Roztok bol vyvážený zmesou plynov 95% 0₂ - 5% C0₂.The modified Tyrode solution (pH 7.35) contained (mM): NaCl 125, KCl 4.0, MgCl ₂ 0.5, CaCl ₂ 1.8, NaHCO ₃ 24, NaH ₂ PO ₄ 0.9, and glucose 5, 5th The solution was equilibrated with a 95% O ₂ - 5% CO ₂ gas mixture.

Po stabilizovaní (aspoň 1 hodinu) transmembránové akčné potenciály boli zaznamenávané pomocou konvenčných mikroelektród (10 MOhm) pripojených k zosilovaču s vysokým vstupným odporom (BIOLOGIC VF 180). Externé stimuly boli privádzané do preparátu pomocou bipolárnych platinových elektród umiestnených na jednom konci svalu. Trvanie impulzu bolo 1 ras a amplitúda bola dvojnásobkom prahovej hodnoty. Základná dĺžka cyklu bola 1000 ms (stimulátor PULSAR 6i). Signály boli monitorované akumulačným osciloskopom (GOULD 1602) a boli simultánne zaznamenávané na digitálnom magnetofóne (BIOLOGIC DTR 1200) pre ďalšiu analýzu.After stabilization (at least 1 hour), the transmembrane action potentials were recorded using conventional microelectrodes (10 MOhm) connected to a high input resistance amplifier (BIOLOGIC VF 180). External stimuli were delivered to the preparation using bipolar platinum electrodes located at one end of the muscle. The pulse duration was 1 ras and the amplitude was twice the threshold. The baseline cycle length was 1000 ms (PULSAR 6i stimulator). The signals were monitored by an accumulation oscilloscope (GOULD 1602) and were simultaneously recorded on a digital tape recorder (BIOLOGIC DTR 1200) for further analysis.

Uskutočnili sa merania amplitúdy akčných potenciálov (APA) a trvania akčných potenciálov pri 30 a 90% repolarizácie (APD30 a APD90). Záznamy sa robili po 30 minútach ekvilibrácie pre každú koncentráciu. Iba tie záznamy sa použili na analýzu, v ktorých sa to isté nabodnutie udržiavalo počas celého experimentu.Action potential amplitude (APA) and action potential duration measurements were performed at 30 and 90% repolarization (APD30 and APD90). Recordings were made after 30 minutes of equilibration for each concentration. Only those records were used for analysis in which the same prick was maintained throughout the experiment.

60-i60-i

5040Q (A <5040Q (A <

HH

VI cdVI cd

M 'dM 'd

20100—APD30 -S-APD9020100 — APD30 -S-APD90

Koncentrácia zlúčeniny (μΜ)Compound concentration (μΜ)

-10Účinok zlúčeniny z príkladu 1 na trvanie akčného potenciálu (APD) zaznamenaný v papilárnom svale morčaťa. Trvanie akčného potenciálu bolo merané pri 30% (APD30) a 90% (APD90) repolarizácie.The effect of the compound of Example 1 on action potential duration (APD) recorded in guinea pig papillary muscle. Action potential duration was measured at 30% (APD30) and 90% (APD90) repolarization.

Účinok zlúčeniny z príkladu 2 na trvanie akčného potenciálu meraného pri 30% repolarizácie (APD30) a 90% repolarizácie (APD90) v izolovanom papilárnom svale morčaťa. Hodnoty sú priemery odchýlok v percentách od kontrolnej hodnoty meranej v neprítomnosti zlúčeniny (0).Effect of the compound of Example 2 on duration of action potential measured at 30% repolarization (APD30) and 90% repolarization (APD90) in isolated guinea pig papillary muscle. Values are mean deviations in percent of the control value measured in the absence of compound (0).

Claims

1. Zlúčenina vzorca (I):1. Compound of formula (I):

X— Z— N-A —Af (I) alebo jej soľ, alebo jej solvát, charakterizovaná nasledovne :X-Z-N-A-Af (I) or a salt thereof, or a solvate thereof, characterized as follows:

Ar znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde voliteľné substituenty sú volené buď alkyl, hydroxy alebo alkoxy, alebo, ak sú pripojené k susedným uhlíkovým atómom, ktorékoľvek dva substituenty spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu vytvárať fúzovaný heterocyklický prstenec s piatimi alebo šiestimi atómami, kde jeden, dva alebo tri z týchto atómov sú kyslík alebo dusík;Ar represents a substituted or unsubstituted aryl wherein the optional substituents are selected from either alkyl, hydroxy or alkoxy or, when attached to adjacent carbon atoms, any two substituents together with the carbon atoms to which they are attached may form a fused heterocyclic ring of five or six atoms wherein one, two or three of these atoms are oxygen or nitrogen;

A znamená n-alkylénovú skupinu, kde každý uhlík je voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi C^_g alkylovými skupinami;A represents an n-alkylene group, wherein each carbon is optionally substituted with one or two C 1-8 alkyl groups;

Rl znamená vodík, alkyl, alkenyl;R1 is hydrogen, alkyl, alkenyl;

jeden alebo dva substituenty zo skupiny R^, a R^ znamenaΛ Q Λ jú nitro, zostávajúce členy skupiny R , R^J a R* znamenajú vodík;one or two of the substituents from R ^, and R ^ Q Λ Wow znamenaΛ heart, the remaining members of R, R ^J and R are hydrogen;

X znamená -CO-NH-; aX is -CO-NH-; and

Z znamená C2_4 n-alkylénovú skupinu, kde každý uhlík je voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi C-^_g alkylovými skupinami.Z represents a C 2-4 n-alkylene group, wherein each carbon is optionally substituted with one or two C 1-8 alkyl groups.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu.A compound according to claim 1, wherein Ar represents a substituted or unsubstituted phenyl group.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde Ar znamená fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma alkoxyskupinami.A compound according to claim 1 or claim 2, wherein Ar represents a phenyl group substituted with one or two alkoxy groups.

4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde r! znamená vodík, C2_g alkyl, alkenyl alebo cykloalkyl.A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein r 1. represents hydrogen, C 2-8 alkyl, alkenyl or cycloalkyl.

5. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R^je vodík.A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 6 is hydrogen.

6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde jeden zo substituentov R^, a R⁴ znamená nitro, a ostatné členy skupiny R^, a R⁴ znamenajú vodík.A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein one of R 1, and R ⁴ is nitro, and the other members of R 1, and R ⁴ are hydrogen.

OABOUT

7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R znamená 4-nitro a R^ aj R⁴ znamenajú vodík.A compound according to claim 6 wherein R is 4-nitro and both R 4 and R ⁴ are hydrogen.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde Z znamená CH2CH2CH29. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[3-[[2-(3,4dimetoxyfenyl)etyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid; alebo jeho soľ, alebo jeho solvát.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein Z is CH 2 CH 2 CH 29. A compound according to claim 1 which is N- [3 - [[2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] propyl] -4-nitrobenzamide; or a salt thereof, or a solvate thereof.

9 4 kde R , R , R , X a Z sú ako to bolo definované vo vzťahuWherein R, R, R, X and Z are as defined in relation

O k vzorcu (I) a L je eliminovaná skupina, ako halogén, so zlúčeninou vzorca (IX):O to formula (I) and L is a eliminated group, such as halogen, with a compound of formula (IX):

HN-A — Ar (IX) kde A, Ar, R¹ sú ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I);HN-A-Ar (IX) wherein A, Ar, R ¹ are as defined in relation to formula (I);

a potom sa urobí jeden alebo viaceré z nasledovných voliteľných krokov:and then one or more of the following optional steps:

10. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), podľa nároku 1, alebo jej soli, alebo jej solvátu, vyznačuj úci sa tým, že zahŕňa:A process for the preparation of a compound of formula (I), according to claim 1, or a salt thereof, or a solvate thereof, characterized in that it comprises:

(i) reakciu zlúčeniny vzorca (II) :(i) reaction of a compound of formula (II):

H₂N— Z— N-A —Ar kde A, Ar, R¹ a Z sú ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I), so zlúčeninou vzorca (III):H ₂ N - Z - NA - Ar wherein A, Ar, R ¹ and Z are as defined in relation to formula (I), with a compound of formula (III):

CO-L¹ (III) kde R², r3 a R⁴ sú ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I) a ΐΛ znamená eliminovanú skupinu; alebo (ii) demetyláciu zlúčeniny vzorca (VII):CO-L ¹ (III) wherein R ² , r 3 and R ⁴ are as defined in relation to formula (I) and ΐΛ represents a eliminated group; or (ii) demethylating a compound of formula (VII):

(VII) kde A, Ar, R², r\ R⁴, X a Z sú ako to bolo definované vo vzťahu k zlúčeninám vzorca (I); a potom, ak je to potrebné, konverzia akéhokoľvek -NH- takto vzniknutého na skupinu Nr5, kde r5 znamená C₂_g alkylovú, alkenylovú alebo cykloalkylovú skupinu; alebo (iii) reakciu zlúčeniny vzorca (VIII):(VII) wherein A, Ar, R ² , r 1, R ⁴ , X and Z are as defined in relation to compounds of formula (I); and, if required, converting any -NH- moiety so formed into a group NR 5, wherein R 5 is C ₂ _g alkyl, alkenyl or cycloalkyl; or (iii) reacting a compound of formula (VIII):

(VIII)(VIII)

11. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že zahŕňa zlúčeninu vzorca (I), podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, a farmaceutický prijateľný nosič.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

12. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie ako aktívna terapeutická látka.A compound of formula (I), according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use as an active therapeutic agent.

13. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie- v liečbe a/alebo profylaxii arytmie.A compound of formula (I), according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use in the treatment and / or prophylaxis of arrhythmia.

14. Použitie zlúčeniny vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu lieku na liečenie arytmie a ischemických porúch rytmu.Use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmias and ischemic rhythm disorders.

15. Spôsob liečby a/alebo profylaxie arytmie a ischemických porúch rytmu u človeka alebo iných cicavcov, ktorý zahŕňa podávanie účinného, netoxického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu človeku alebo inému cicavcovi v prípade potreby.A method for the treatment and / or prophylaxis of arrhythmia and ischemic rhythm disorders in a human or other mammal comprising administering to a human or other mammal an effective, non-toxic amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. if necessary.