SK50262014U1 - Pharmaceutically acceptable salts of 2-chloro-N-(4-chloro-3- (pyridin-2-yl)-phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide - Google Patents
Pharmaceutically acceptable salts of 2-chloro-N-(4-chloro-3- (pyridin-2-yl)-phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- SK50262014U1 SK50262014U1 SK5026-2014U SK50262014U SK50262014U1 SK 50262014 U1 SK50262014 U1 SK 50262014U1 SK 50262014 U SK50262014 U SK 50262014U SK 50262014 U1 SK50262014 U1 SK 50262014U1
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- chloro
- methylsulfonyl
- benzamide
- phenyl
- pyridin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Technické riešenie opisuje soľ zlúčeniny vzorca (I) s kyslou zložkou zvolenou zo skupiny obsahujúcej kyselinu bromovodíkovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú.The invention describes a salt of a compound of formula (I) with an acidic component selected from the group consisting of hydrobromic acid, benzenesulphonic acid, 4-chlorobenzenesulphonic acid and p-toluenesulphonic acid.
Description
Farmaceutický prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamiduPharmaceutically acceptable salts of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide
Oblasť technikyTechnical field
Toto technické riešenie sa týka nových farmaceutický prijateľných solí voľnej bázy vismodegibu (2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu) a solí vismodegibu vzorca I:This invention relates to novel pharmaceutically acceptable salts of vismodegib free base (2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide) and vismodegib salts of formula I:
a kyslej zložky, kde soľ zlúčeniny vzorca I a kyslej zložky má amorfnú alebo kryštalickú formu. Toto technické riešenie sa taktiež týka použitia pripravených voľných báz a solí vo farmaceutických prípravkoch.and an acid component, wherein the salt of the compound of formula I and the acid component is in an amorphous or crystalline form. This technical solution also relates to the use of prepared free bases and salts in pharmaceutical preparations.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid, ktorý je taktiež známy ako vismodegib (č. CAS 879085-55-9), je aktívna farmaceutická látka používaná na liečbu bazocelulámeho karcinómu (BCC). Bazocelulámy karcinóm je pomaly rastúca forma rakoviny kože a patrí k nemelanómovému typu rakoviny kože. Vismodegib sa používa na liečbu bazocelulámeho karcinómu u dospelých v pokročilých štádiách, napr. keď je metastatický a spôsobuje symptómy, alebo je lokálne rozšírený, a preto nie je vhodný na chirurgické odstránenie alebo liečbu ožarovaním.2-Chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide, also known as vismodegib (CAS No 879085-55-9), is an active pharmaceutical a substance used to treat basal cell carcinoma (BCC). Basocellular carcinoma is a slow-growing form of skin cancer and belongs to the non-melanoma type of skin cancer. Vismodegib is used to treat basocellular carcinoma in advanced stages, e.g. when it is metastatic and causes symptoms, or is locally widespread, and is therefore not suitable for surgical removal or radiation therapy.
2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamid bol konkrétne opísaný v patente W02006028958, ktorý sa taktiež zaoberá farmaceutickou kompozíciou, syntézou a spôsobom kryštalizácie vismodegibu.2-Chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide has been specifically described in WO2006028958, which also deals with the pharmaceutical composition, synthesis and method of crystallizing vismodegib.
Spôsob prípravy voľnej bázy 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)-benzamidu opisuje dokument W02009126863.The preparation of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) -benzamide free base is described in WO2009126863.
Mnoho pevných farmaceutických látok sa môže vyskytovať v rôznych kryštalických formách považovaných za polymorfy a hydráty/solváty. Organické bázy ako vismodegib sa môžu vyskytovať v rôznych kryštalických modifikáciách s rôznymi typmi kryštálov a teda s rôznymi fyzikálno-chemickými vlastnosťami vrátane teploty topenia, rozpustnosti, rýchlosti rozpúšťania a nakoniec aj biologickej dostupnosti. Na rozlíšenie rôznych pevných fáz látky sa môže používať niekoľko analytických metód pevnej fázy, napr. rôntgenová prášková difrakcia, NMR pevnej fázy, Ramanova spektroskopia a termoanalytické metódy.Many solid pharmaceuticals can exist in various crystalline forms considered to be polymorphs and hydrates / solvates. Organic bases such as vismodegib can occur in different crystalline modifications with different types of crystals and hence with different physicochemical properties including melting point, solubility, dissolution rate and ultimately bioavailability. Several different solid phase analytical methods, e.g. X-ray powder diffraction, solid phase NMR, Raman spectroscopy and thermoanalytical methods.
Objavenie nových pevných foriem (polymorfov, solvátov a hydrátov) aktívnej farmaceutickej látky ponúka príležitosť zvoliť vhodnú formu so žiaducimi fyzikálno-chemickými vlastnosťami a spracovateľnosťou a zlepšiť vlastnosti farmaceutického produktu. Z tohto dôvodu existuje explicitná potreba nájdenia nových pevných foriem (polymorfov, solvátov, hydrátov) vismodegibu.The discovery of new solid forms (polymorphs, solvates and hydrates) of the active pharmaceutical substance offers the opportunity to choose a suitable form with desirable physicochemical properties and processability and to improve the properties of the pharmaceutical product. Therefore, there is an explicit need to find new solid forms (polymorphs, solvates, hydrates) of vismodegib.
Rôzne soli aktívnej farmaceutickej látky môžu mať rôzne vlastnosti a také zmeny vlastností u rôznych solí môžu poskytovať základ pre zlepšenie farmaceutického prípravku napr. tým, že poskytnú lepšie možnosti spracovania alebo zlepšia profil rozpúšťania či stabilitu.Different salts of the active pharmaceutical agent may have different properties and such changes in properties for different salts may provide a basis for improving the pharmaceutical composition e.g. by providing better processing options or improving the dissolution profile or stability.
Cieľom tohto technického riešenia je poskytnúť nové farmaceutický prijateľné pevné kryštalické formy voľnej bázy a soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu s dobrou chemickou čistotou a stabilitou ako aktívnej farmaceutickej prísady. Z ekonomického hľadiska je veľmi dôležité, aby proces prípravy bol vhodný na použitie v priemyselnom meradle a bol ľahko reprodukovateľný.The object of the present invention is to provide novel pharmaceutically acceptable solid crystalline forms of the free base and 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide salt with good chemical purity and stability as an active pharmaceutical ingredient. From an economic point of view, it is very important that the preparation process is suitable for industrial scale use and is easy to reproduce.
Podstata technického riešeniaThe essence of the technical solution
Toto technické riešenie poskytuje nové farmaceutický prijateľné soli voľnej bázy vismodegibu v pevnej forme. Tieto formy sa môžu používať na prípravu solí vismodegibu alebo voľnej bázy vismodegibu a na prípravu ich formulácií.This technical solution provides new pharmaceutically acceptable salts of vismodegib free base in solid form. These forms can be used to prepare salts of vismodegib or vismodegib free base and to prepare formulations thereof.
Toto technické riešenie prináša nové farmaceutický prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu v kryštalickej alebo amorfnej forme. Tieto soli sa môžu používať na prípravu foriem solí vismodegibu alebo voľnej bázy vismodegibu a na prípravu ich formulácií.This invention provides novel pharmaceutically acceptable salts of 2-chloro-N- (4-chloro-3 (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide in crystalline or amorphous form. These salts can be used to prepare salt forms of vismodegib or vismodegib free base and to prepare formulations thereof.
Pevné formy vismodegibu sú nasledujúce:The solid forms of vismodegib are as follows:
A) kryštalická forma 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;A) crystalline Form 1 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide;
B) kryštalická forma 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;B) crystalline Form 2 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide;
C) kryštalická forma 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;C) crystalline Form 3 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide;
D) kryštalická forma 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;D) crystalline Form 4 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide;
E) kryštalická forma 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metyl-sulfonyl)benzamidu;E) crystalline Form 5 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide;
Soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu podľa tohto technického riešenia sú nasledujúce:The salts of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide according to this invention are as follows:
F) soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromo vodíkovej;F) 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide salt and hydrobromic acid;
G) soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;G) 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid salt;
H) soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4chlórbenzénsulfónovej;H) 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid salt;
I) soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny ptoluénsulfónovej;I) 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and ptoluenesulfonic acid salt;
Mnoho organických zlúčenín sa vyskytuje v rôznych pevných formách, ktoré môžu byť v amorfnom alebo v kryštalickom stave.Many organic compounds exist in various solid forms, which may be in an amorphous or crystalline state.
Schopnosť zlúčeniny kryštalizovať v rôznych kryštalických fázach sa nazýva polymorfizmus. Pojem polymorf môže zahŕňať amorfnú fázu (neusporiadanú), hydráty (s prítomnosťou vody v kryštálovej mriežke) a solváty (s prítomnosťou iných rozpúšťadiel než vody v kryštálovej mriežke).The ability of a compound to crystallize in different crystalline phases is called polymorphism. The term polymorph may include an amorphous phase (disordered), hydrates (in the presence of water in the crystal lattice) and solvates (in the presence of solvents other than water in the crystal lattice).
Rôzne kryštalické formy majú rozdielne štruktúry kryštálov a rôznu voľnú energiu, a preto majú polymorťy rôzne fyzikálno-chemické vlastnosti, ako je teplota topenia, hustota, rozpustnosť, chemická stabilita a nakoniec biologická dostupnosť.Different crystalline forms have different crystal structures and different free energy, and therefore polymorphs have different physicochemical properties such as melting point, density, solubility, chemical stability and finally bioavailability.
Rozdiel v kryštálovej mriežke kryštalických foriem zlúčeniny je vyjadrený v rôznej 5 symetrii kryštálov a parametrov kryštálových jednotiek, ktoré sa prejavujú ako rôntgenové difrakčné charakteristiky kryštalického prášku. Rôzne kryštalické formy produkujú odlišné skupiny uhlov a rôzne hodnoty intenzity, čo v konečnom dôsledku znamená iný rôntgenový práškový difraktogram. Amorfné fázy nevykazujú vo väčšom meradle charakteristické usporiadanie kryštálov. Neprítomnosť kryštalického usporiadania je možné jednoducho pozorovať na rôntgenovom práškovom difraktograme. Vďaka tomu je možné rôntgenový práškový difraktogram používať na identifikáciu rôznych kryštalických variantov aj amorfnej fázy.The difference in the crystal lattice of the crystalline forms of the compound is expressed in the different 5 symmetry of the crystals and the parameters of the crystal units, which are manifested as the X-ray diffraction characteristics of the crystalline powder. Different crystalline forms produce different angle groups and different intensity values, which ultimately means a different X-ray powder diffractogram. The amorphous phases do not exhibit a characteristic crystal pattern on a larger scale. The absence of a crystalline arrangement is readily observed on the X-ray powder diffraction pattern. As a result, the X-ray powder diffractogram can be used to identify various crystalline variants as well as the amorphous phase.
Pojem „kryštalický“ sa vzťahuje na voľnú bázu vismodegibu a jeho farmaceutický prijateľné soli podľa tejto prihlášky, je synonymný s bežne používanými výrazmi „polymorfná forma“, „kryštalická forma“ alebo „kryštalická modifikácia“ voľnej bázy vismodegibu alebo solí vismodegibu.The term "crystalline" refers to vismodegib free base and its pharmaceutically acceptable salts according to the present application, is synonymous with commonly used terms "polymorphic form", "crystalline form" or "crystalline modification" of vismodegib free base or vismodegib salts.
Pojem „amorfný“ sa vzťahuje na soli vismodegibu podľa tejto prihlášky, je synonymný s bežne používanými výrazmi „amorfné soli vismodegibu“.The term "amorphous" refers to the salts of vismodegib according to this application, is synonymous with the commonly used terms "amorphous salts of vismodegib".
Pojem „izbová teplota“ sa definuje ako teplota medzi 15 °C a 30 °C, výhodne medziThe term "room temperature" is defined as a temperature between 15 ° C and 30 ° C, preferably between 15 ° C and 30 ° C
20 - 25 °C alebo okolo 25 °C.20-25 ° C or about 25 ° C.
Pojem „laboratórne podmienky“ tak, ako sa používa v tejto prihláške, znamená izbovú teplotu a relatívnu vlhkosť 20 - 60 %.The term "laboratory conditions" as used in this application means room temperature and relative humidity of 20-60%.
Výhoda novo pripravených foriem vismodegibu a solí vismodegibu spočíva v ich dobrých fyzikálnych a chemických vlastnostiach, vďaka ktorým sú vhodné na prípravu liekových foriem. Okrem toho je možné tieto soli ľahko vyrobiť pomocou 1 -krokového postupu v polárnych aprotických rozpúšťadlách, najlepšie v acetonitrile, s vynikajúcou chemickou čistotou.The advantage of newly prepared forms of vismodegib and vismodegib salts lies in their good physical and chemical properties which make them suitable for the preparation of dosage forms. In addition, these salts can be readily prepared by a 1-step process in polar aprotic solvents, preferably acetonitrile, of excellent chemical purity.
Toto technické riešenie sa ďalej týka charakterizácie pripravených foriem a solí vismodegibu pomocou Ramanovej spektrometrie, metódy 1H-NMR, NMR pevnej fázy, XRPD a DSC a farmaceutických zmesí obsahujúcich nové soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu. Toto technické riešenie taktiež zahŕňa použitie nových solí 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu na prípravu vismodegibu v jeho voľnej forme alebo vo forme akejkoľvek jeho farmaceutický prijateľnej soli.This invention further relates to the characterization of the prepared forms and salts of vismodegib by Raman spectrometry, 1H-NMR, solid phase NMR, XRPD and DSC, and pharmaceutical compositions containing the novel salts of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridine- 2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide. This technical solution also includes the use of the novel salts of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide for the preparation of vismodegib in its free form or in the form of any of its pharmaceuticals. an acceptable salt.
Podrobný opis technického riešeniaDetailed description of the technical solution
Cieľom tohto technického riešenia je vytvoriť nové pevné formy vismodegibu a soli vismodegibu s výhodnými vlastnosti pre farmaceutické použitie s ohľadom na fyzikálnochemické vlastnosti a s reprodukovateľnou výrobou, a to aj v priemyselnom meradle.The object of the present invention is to provide new solid forms of vismodegib and a vismodegib salt with advantageous properties for pharmaceutical use with regard to physicochemical properties and reproducible production, even on an industrial scale.
Vyššie uvedené ciele boli dosiahnuté pomocou nových foriem a farmaceutický prijateľných solí 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu s kyselinou benzénsulfónovou, 4-chlórbenzénsulfónovou,p-toluénsulfónovou a bromovodíkovou. Soli podľa tohto technického riešenia je možné ľahko vyrobiť pomocou 1-krokového postupu v polárnych aprotických rozpúšťadlách, najlepšie v acetonitrile, s vynikajúcou chemickou čistotou.The above objectives have been achieved using novel forms and pharmaceutically acceptable salts of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide with benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, p -toluenesulfone and hydrogen bromide. The salts of this invention can be easily produced by a 1-step process in polar aprotic solvents, preferably acetonitrile, of excellent chemical purity.
Bolo prekvapivo zistené, že vyššie uvedené morfologicky stabilné pevné formy vismodegibu a soli vismodegibu je možné pripraviť, neboli doteraz opísané v literatúre a nie sú k dispozícii žiadne analytické dáta (záznamy rôntgenovej práškovej difrakcie, dáta jednokryštálovej rôntgenovej difrakcie atď.) umožňujúce charakterizovať kryštalické pevné formy vismodegibu a soli v amorfnej aj kryštalickej forme.It has surprisingly been found that the above-mentioned morphologically stable solid forms of vismodegib and vismodegib salts can be prepared, have not been described in the literature and no analytical data (X-ray powder diffraction data, single-crystal X-ray diffraction data, etc.) available to characterize the crystal forms. vismodegib and salts in amorphous and crystalline form.
Preto sa toto technické riešenie týka nových pevných foriem zlúčeniny vzorca I a soli zlúčeniny vzorca I - (2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny zvolenej zo skupiny obsahujúcej kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú a kyselinu bromovodíkovú.Therefore, this invention relates to novel solid forms of the compound of formula I and a salt of the compound of formula I - (2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and acid selected from the group consisting of benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and hydrobromic acid.
Kryštalická pevná forma 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difrakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 2Θ (± 0.2° 2Θ) 6.5; 15.6; 20.3; 22.7; 25.7 a 31.8.The crystalline solid form 1 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide characterized by XRPD pattern has a spectrum with characteristic diffraction peaks at a reflection angle of 2 ° (± 0.2) ° 2Θ) 6.5; 15.6; 20.3; 22.7; 25.7 and 31.8.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum formy 1 spektru vyobrazenému na obr. 1. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difrakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 1 nižšie:According to this invention, the characteristic XRPD spectrum of Form 1 corresponds to that shown in FIG. 1. An XRPD pattern was generated using an X-ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). This form exhibits the following diffraction peaks on the XRPD spectrum as shown in Table 1 below:
Tabuľka 1Table 1
Kryštalickú pevnú formu 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie (Raman (Bruker RFS 100/S, obr. 2). Kryštalická forma 1 charakterizovaná Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3066, 2927, 2904, 1668, 1609,1588,1539, 1323, 992 a 678 cm'1.Crystalline solid form 1 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be characterized by the Raman spectroscopy method (Raman (Bruker RFS 100 / S, fig. Crystalline Form 1 characterized by Raman spectroscopy shows a spectrum containing characteristic peaks at 3066, 2927, 2904, 1668, 1609, 1588, 1539, 1323, 992, and 678 cm -1 .
Kryštalickú pevnú formu 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. (Perkin Elmer Pyris 1 DSC). Obr. 3 predstavuje DSC krivku nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická formaThe crystalline solid form 1 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be further described by the thermoanalytical method. (Perkin Elmer Pyris 1 DSC). Fig. 3 is a DSC curve measured in the range of 20 ° C to 250 ° C. Crystalline form
1 vykazuje proces topenia s TonSet,i = 168,8 °C a Tpeak,i = 174,7 °C; Tonset,2 = 182,7 °C a Tpeak,2 = 186,6 °C, merané pomocou DSC (onset = začiatok, peak = vrchol).1 shows a melting process with T onS et, i = 168.8 ° C and T pe if, i = 174.7 ° C; T on set, 2 = 182.7 ° C and Tpeak, 2 = 186.6 ° C, measured by DSC (onset = peak, peak).
Kryštalická pevná forma 2 2-ehlór-N-(4“Chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difŕakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 20 (± 0.2° 20) 10.3; 14.1; 18.1; 20.7 a 23.3.The crystalline solid form 2 of 2-chloro-N- (4'-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide characterized by XRPD pattern has a spectrum with characteristic diffraction peaks at a reflection angle of 20 (± 0.2) 20) 10.3; 14.1; 18.1; 20.7 and 23.3.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum tejto formy spektru vyobrazenému na obr. 4. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difrakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 2 nižšie:According to the present invention, the characteristic XRPD spectrum corresponds to that of the form shown in FIG. 4. An XRPD pattern was generated using an X-ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). This form exhibits the following diffraction peaks on the XRPD spectrum as shown in Table 2 below:
Tabuľka 2Table 2
Kryštalickú formu 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie. Obr. 5 predstavuje Ramanove spektrum (Bruker RFS 100/S). Kryštalická forma 2 charakterizovanáCrystalline Form 2 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be characterized by Raman spectroscopy. Fig. 5 is a Raman spectrum (Bruker RFS 100 / S). Crystalline Form 2 characterized
Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3087, 3061, 3009, 2924, 1672, 1608, 1592, 1315, 1003 a 679 cm1.Raman spectroscopy shows a spectrum containing characteristic peaks at 3087, 3061, 3009, 2924, 1672, 1608, 1592, 1315, 1003, and 679 cm -1 .
Kryštalickú formu 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. Obr. 6 predstavuje DSC krivku (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická forma 2 vykazuje proces topenia s TonSet = 181,8 °C a Tpeak = 187,0 °C, merané pomocou DSC.Crystalline Form 2 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be further described by the thermoanalytical method. Fig. 6 is a DSC curve (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) measured in the range of 20 ° C to 250 ° C. Crystalline Form 2 shows a melting process with T on S et = 181.8 ° C and T pea k = 187.0 ° C, as measured by DSC.
Kryštalická forma 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difrakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 2Θ (± 0.2° 2Θ) 7.7; 13.8; 19.7; 21.1,23.0 a 26.6.Crystalline Form 3 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide characterized by XRPD pattern has a spectrum with characteristic diffraction peaks at a reflection angle of 2 ° (± 0.2 °) 2Θ) 7.7; 13.8; 19.7; 21.1,23.0 and 26.6.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum tejto formy spektru vyobrazenému na obr. 7. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difŕaktometra (X PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difrakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 3 nižšie:According to the present invention, the characteristic XRPD spectrum corresponds to that of the form shown in FIG. 7. An XRPD pattern was generated using an X-ray powder diffractometer (X PERT PRO MPD PANalytical). This form exhibits the following diffraction peaks on the XRPD spectrum as shown in Table 3 below:
Tabuľka 3Table 3
Kryštalickú formu 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie. Obr. 8 predstavuje Ramanove spektrum (Bruker RFS 100/S). Kryštalická forma 3 charakterizovanáCrystalline Form 3 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be characterized by Raman spectroscopy. Fig. 8 is a Raman spectrum (Bruker RFS 100 / S). Crystalline Form 3 characterized
Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3066,2999,2916,1688,1609,1586,1538,1319,1250 a 992 cm1.Raman spectroscopy shows a spectrum containing characteristic peaks at 3066,2999,2916,1688,1609,1586,1538,1319,1250 and 992 cm -1 .
Kryštalickú formu 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. Obr. 9 predstavuje DSC krivku (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická forma 3 vykazuje proces topenia s Tonset - 184,2 °C a Tpeak - 189,3 °C, merané pomocou DSC.Crystalline Form 3 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be further described by the thermoanalytical method. Fig. 9 is a DSC curve (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) measured in the range of 20 ° C to 250 ° C. Crystalline Form 3 shows a melting process with a T on set of - 184.2 ° C and a T pea of - 189.3 ° C, as measured by DSC.
Kryštalická forma 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difŕakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 2Θ (± 0.2° 2Θ) 7.7; 14.2; 17.1; 19.9 a 23.3.Crystalline Form 4 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide characterized by XRPD pattern has a spectrum with characteristic diffraction peaks at a reflection angle of 2 ° (± 0.2 °) 2Θ) 7.7; 14.2; 17.1; 19.9 and 23.3.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum tejto formy 15 spektru vyobrazenému na obr. 10. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difŕakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 4 nižšie:According to the present invention, the characteristic XRPD spectrum of this form 15 corresponds to that shown in FIG. 10. An XRPD pattern was generated using an X-ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). This form exhibits the following diffraction peaks on the XRPD spectrum as shown in Table 4 below:
Tabuľka 4Table 4
Kryštalickú formu 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie. Obr. 11 predstavuje Romanove spektrum (Bruker RFS 100/S). Kryštalická forma 4 charakterizovanáCrystalline Form 4 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be characterized by Raman spectroscopy. Fig. 11 represents the Roman spectrum (Bruker RFS 100 / S). Crystalline Form 4 characterized
Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3069, 3009, 2930, 2251,1681, 1608,1592, 1549,1322 a 1000 cm1.Raman spectroscopy shows a spectrum containing characteristic peaks at 3069, 3009, 2930, 2251, 1681, 1608, 1592, 1549, 1322 and 1000 cm -1 .
Kryštalickú formu 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. Obr. 12 predstavuje DSC krivku (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická forma 4 vykazuje proces topenia s TOnset,i = 111,6 °C a Tpeakj = 120,4 °C; TOnset,2 = 130,1 °C a Tpeak.2 = 137,7 °C, Tonset.3 = 172,7 °C 3 Tpeak.3 = 177,3 °C, TOnset,4 = 185,3 °C 3 Tpeak.4 = 190,8 °C merané pomocou DSC.Crystalline Form 4 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be further described by the thermoanalytical method. Fig. 12 is a DSC curve (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) measured in the range of 20 ° C to 250 ° C. Crystalline Form 4 shows a melting process with T 0 nset, i = 111.6 ° C and Tpeakj = 120.4 ° C; T 0 nset, 2 = 130.1 ° C and Tpeak 2 = 137.7 ° C, Tonset 3 = 172.7 ° C 3 Tpeak 3 = 177.3 ° C, T 0 nset, 4 = 185, 3 ° C 3 Tpeak.4 = 190.8 ° C measured by DSC.
Kryštalická forma 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu charakterizovaná pomocou XRPD záznamu má spektrum s charakteristickými difŕakčnými vrcholmi pri uhle odrazu 2Θ (± 0,2° 2Θ) 10.1; 17.4; 19.1; 22.1 a 23.7.The crystalline form 5 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide characterized by XRPD pattern has a spectrum with characteristic diffraction peaks at a reflection angle of 2 ° (± 0, 2 ° 2Θ) 10.1; 17.4; 19.1; 22.1 and 23.7.
Podľa tohto technického riešenia zodpovedá charakteristické XRPD spektrum tejto formy spektru vyobrazenému na obr. 13. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X PERT PRO MPD PANalytical). Táto forma vykazuje nasledujúce difrakčné vrcholy na XRPD spektre, ako uvádza tabuľka 5 nižšie:According to the present invention, the characteristic XRPD spectrum corresponds to that of the form shown in FIG. 13. An XRPD pattern was generated using an X-ray powder diffractometer (X PERT PRO MPD PANalytical). This form exhibits the following diffraction peaks on the XRPD spectrum as shown in Table 5 below:
Tabuľka 5Table 5
Kryštalickú formu 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné charakterizovať pomocou metódy Ramanovej spektroskopie. Obr. 14 predstavuje Ramanove spektrum (Bruker RFS 100/S). Kryštalická forma 5 charakterizovanáCrystalline Form 5 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be characterized by Raman spectroscopy. Fig. 14 is a Raman spectrum (Bruker RFS 100 / S). Crystalline Form 5 characterized
Ramanovou spektroskopiou vykazuje spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3070, 3010,2926,1681,1611,1589,1533,1325, 1001 a 678 cm’1.Raman spectroscopy shows a spectrum containing characteristic peaks at 3070, 3010, 2926, 1681, 1611, 1589, 1533, 1325, 1001, and 678 cm -1 .
Kryštalickú formu 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu je možné ďalej opísať pomocou termoanalytickej metódy. Obr. 15 predstavuje DSC krivku (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) nameranú v rozsahu 20 °C až 250 °C. Kryštalická forma 5 vykazuje proces topenia s TOnset,i = 107,5 °C a Tpeak,i = 118,9 °C, TOnset,2 = 173,3 °C aCrystalline Form 5 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide can be further described by the thermoanalytical method. Fig. 15 is a DSC curve (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) measured in the range of 20 ° C to 250 ° C. Crystalline Form 5 shows a melting process with T 0 nset, i = 107.5 ° C and Tpeak, i = 118.9 ° C, T 0 nset, 2 = 173.3 ° C and
Tpeak,2 = 178,2 °C, Tonset,3 = 183,5 °C a TPeak,3 = 187,5 °C, merané pomocou DSC.Tpeak, 2 = 178.2 ° C, T set on, 3 = 183.5 ° C, T L and k, 3 = 187.5 ° C as measured by DSC.
Bolo zistené, že nová kryštalická forma 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu podľa tohto technického riešenia vykazuje lepšie správanie z hľadiska stability v pásme relatívnej vlhkosti medzi 14 % a 91 % v porovnaní so stabilitou kryštalických foriem 1, 2, 3 a 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)-benzamidu za podmienok relatívnej vlhkosti v rozsahu 14 % až 91 %.It has been found that the new crystalline Form 4 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide according to the present invention exhibits improved stability behavior in the relative humidity band between 14% and 91% compared to the stability of crystalline forms 1, 2, 3 and 5 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) -benzamide with relative humidity conditions in the range of 14% to 91%.
Porovnávacia štúdia stability za podmienok relatívnej vlhkosti bola vykonaná podľa aktivity vody systému rozpúšťadiel acetonitril - voda (tab. 6) a vzorky boli miešané v príslušnej zmesi rozpúšťadiel pri 20 °C počas 2 týždňov.A comparative stability study under relative humidity conditions was performed based on the water activity of the acetonitrile-water solvent system (Table 6) and the samples were mixed in the appropriate solvent mixture at 20 ° C for 2 weeks.
Tabuľka 6Table 6
Bolo zistené, že nová kryštalická forma 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu podľa tohto technického riešenia je termodynamicky preferovaná forma v porovnaní so stabilitou kryštalických foriem 1,2,3 a 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-215 yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu, a to v rámci skúmania relatívnej stability kryštalických modifikácií.It has been found that the novel crystalline form 5 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide according to the present invention is a thermodynamically preferred form compared to the stability of the crystalline forms 1,2,3 and 4-2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-215 yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide, to investigate the relative stability of the crystalline modifications.
Pri skúmaní relatívnej stability boli vzorky vložené do etylacetátu a boli nepretržite miešané pri izbovej teplote počas 6 týždňov v uzavretej kadičke.To investigate relative stability, the samples were placed in ethyl acetate and stirred continuously at room temperature for 6 weeks in a sealed beaker.
Soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu podľa tohto technického riešenia je možné získať vo vysokej čistote v amorfnej alebo kryštalickej forme. Soli môžu byť bezvodé a/alebo vo forme bez rozpúšťadla alebo môžu byť v hydratovanej/solvatovanej forme. Môžu sa vyskytovať v rôznych pevných formách s rôznou vnútornou štruktúrou (polymorfizmus), ktoré môžu mať rôzne fyzikálno-chemické vlastnosti v závislosti od podmienok spôsobu prípravy použitého pri syntéze soli. Preto pokrývajú kryštalické formy nových solí podľa tohto technického riešenia jednotlivé kryštály a/alebo ich zmesi v ľubovoľnom pomere.The 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide salts of this invention can be obtained in high purity in amorphous or crystalline form. The salts may be anhydrous and / or solvent-free or hydrated / solvated. They may exist in different solid forms with different internal structures (polymorphism), which may have different physicochemical properties depending on the conditions of the preparation method used in the salt synthesis. Therefore, the crystalline forms of the novel salts of the present invention cover the individual crystals and / or mixtures thereof in any ratio.
Všetky soli boli pripravené reakciou 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu s kyselinou zvolenou zo skupiny obsahujúcej kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu 4-chlórbenzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú a kyselinu bromovodíkovú v rozpúšťadle zvolenom z polárnych aprotických rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán, etylacetát, acetón a acetonitril, výhodne v acetonitrile.All salts were prepared by reacting 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide with an acid selected from the group consisting of benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid and hydrobromic acid in a solvent selected from polar aprotic solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetone and acetonitrile, preferably acetonitrile.
Reakcia sa vykonávala v rozsahu teplôt 40 - 60 °C, prednostne pri teplote 50 °C. Výsledná soľ bola izolovaná z reakčnej zmesi pri izbovej teplote.The reaction was carried out in a temperature range of 40-60 ° C, preferably at 50 ° C. The resulting salt was isolated from the reaction mixture at room temperature.
Toto technické riešenie prináša soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)-benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej. Túto soľ je možné charakterizovať pomocou metódy RAMANOVEJ spektroskopie. Obr. 16 predstavuje Ramanove (Bruker RFS 100/S) spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy pri vlnočtoch 3066, 2926, 1683, 1590, 1549, 1416, 1327, 1030, 998 a 617 cm'1 .This technical solution provides the salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid. This salt can be characterized by RAMAN spectroscopy. Fig. 16 is a Raman (Bruker RFS 100 / S) spectrum containing characteristic peaks at 3066, 2926, 1683, 1590, 1549, 1416, 1327, 1030, 998, and 617 cm -1 .
Charakteristické XRPD spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej podľa tohto technického riešenia je vyobrazené na obr. 18. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenové práškového difŕaktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej predstavuje v zásade amorfnú fázu.A characteristic XRPD spectrum of the 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid salt according to the present invention is shown in FIG. 18. An XRPD pattern was generated using an X-ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). The salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) 4- (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid is essentially an amorphous phase.
Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej je možné ďalej opísať pomocou termoanalytických metód. Obr. 19 predstavuje DSC krivku (TA Instruments Discovery DSC) nameranú v rozsahu 0 °C až 280 °C. Výsledkom merania DSC je proces topenia s Tg = 92,1° C.The salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid can be further described by thermoanalytical methods. Fig. 19 is a DSC curve (TA Instruments Discovery DSC) measured in the range of 0 ° C to 280 ° C. The result of the DSC measurement is a process of melting a T g = 92.1 ° C
Získaná soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyI)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej vykazuje vynikajúcu čistotu (98,8 %).The obtained 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid salt showed excellent purity (98.8%).
V ďalšom vyhotovení prináša toto technické riešenie soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej, ktorú je možné charakterizovať pomocou metódy RAMANOVEJ spektroskopie. Obr. 20 predstavuje Ramanove spektrum (Bruker RFS 100/S) vykazujúce charakteristické vrcholy pri vlnočtoch 3068, 2925,In another embodiment, this invention provides a salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid, which can be characterized by RAMAN spectroscopy. Fig. 20 is a Raman spectrum (Bruker RFS 100 / S) showing characteristic peaks at 3068, 2925,
1682, 1590, 1548, 1237, 2031,1007, 757 a 680 cm-1.1682, 1590, 1548, 1237, 2031, 1007, 757, and 680 cm -1.
Charakteristické XRPD spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa tohto technického riešenia je vyobrazené na obr. 22. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)10 4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej predstavuje v zásade amorfnú fázu.A characteristic XRPD spectrum of the 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid salt according to the present invention is shown in FIG. 22. An XRPD pattern was generated using an X-ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). The salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) 10 4- (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid is essentially an amorphous phase.
Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4chlórbenzénsulfónovej je možné ďalej charakterizovať pomocou termoanalytických metód. Obr. 23 predstavuje DSC krivku (TA Instruments Discovery DSC) nameranú v rozsahu 0 °C ažThe salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid can be further characterized by thermoanalytical methods. Fig. 23 is a DSC curve (TA Instruments Discovery DSC) measured in the range of 0 ° C to 0 ° C
280 °C. Výsledkom merania DSC je proces topenia s Tg = 97,8° C.280 ° C. DSC measurement results in a melting process with T g = 97.8 ° C.
Získaná soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej vykazuje vynikajúcu čistotu (98,4 %).The obtained 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid salt showed excellent purity (98.4%).
V ďalšom vyhotovení prináša toto technické riešenie soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej, ktorú je možné charakterizovať pomocou metódy RAMANOVEJ spektroskopie. Obr. 24 predstavuje Ramanove (Bruker RFS 100/S) spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy na vlnočtoch 3065, 2925, 1683, 1591,1548, 1327, 1153,1124, 1030 a 679 cm-1.In another embodiment, the present invention provides a salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and p-toluenesulfonic acid, which can be characterized by RAMAN spectroscopy. Fig. 24 is a Raman (Bruker RFS 100 / S) spectrum containing characteristic peaks at 3065, 2925, 1683, 1591, 1548, 1327, 1153, 1124, 1030, and 679 cm -1.
Charakteristické XRPD spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny /7-toluénsulfónovej podľa tohto technického riešenia je vyobrazené na obr. 26. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difraktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej predstavuje v zásade amorfnú fázu.A characteristic XRPD spectrum of the 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and β-toluenesulfonic acid salt according to the present invention is shown in Figs. 26. An XRPD pattern was generated using an X-ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). The salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) 4- (methylsulfonyl) benzamide and p-toluenesulfonic acid is essentially an amorphous phase.
Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny ptoluénsulfónovej je možné ďalej charakterizovať pomocou termoanalytických metód. Obr. 27 predstavuje DSC krivku (TA Instruments Discovery DSC) nameranú v rozsahu 0 °C až 280 °C. Výsledkom merania DSC je proces topenia s Tpeak,i = 77,9 °C (voda) a Tg = 97,4 °C.The salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and ptoluenesulfonic acid can be further characterized by thermoanalytical methods. Fig. 27 is a DSC curve (TA Instruments Discovery DSC) measured in the range of 0 ° C to 280 ° C. DSC measurement results in a melting process with T pea k, i = 77.9 ° C (water) and Tg = 97.4 ° C.
Získaná soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyselinyp-toluénsulfónovej vykazuje vynikajúcu čistotu (98,8 %).The obtained 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and p-toluenesulfonic acid salt showed excellent purity (98.8%).
V ďalšom vyhotovení prináša toto technické riešenie soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej, ktorú je možné charakterizovať pomocou metódy RAMANOVEJ spektroskopie a NMR spektroskopie pevnej fázy. Obr. 28 predstavuje Ramanove (Bruker RFS 100/S) spektrum obsahujúce charakteristické vrcholy pri vlnočtoch 3066, 2919, 1673, 1624, 1589, 1457, 1382, 1103, 1052 a 678 cm'1 . Obr.In another embodiment, this invention provides a salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid, characterized by RAMAN and NMR spectroscopy. solid phase. Fig. 28 is a Raman (Bruker RFS 100 / S) spectrum containing characteristic peaks at 3066, 2919, 1673, 1624, 1589, 1457, 1382, 1103, 1052, and 678 cm -1 . Fig.
29 predstavuje NMR spektrum pevnej fázy soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej.29 is a solid phase NMR spectrum of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid salt.
Charakteristické XRPD spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej podľa tohto technického riešenia je vyobrazené na obr. 30. XRPD záznam bol vytvorený pomocou rôntgenového práškového difŕaktometra (X'PERT PRO MPD PANalytical). Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej vykazuje nasledujúce vrcholy v spektre XRPD, ako uvádza tabuľka 7 nižšie:The characteristic XRPD spectrum of the 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid salt according to the present invention is shown in FIG. 30. An XRPD pattern was generated using an X-ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). The 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) 4- (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid salt shows the following peaks in the XRPD spectrum as shown in Table 7 below:
Tabuľka 7Table 7
Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej je možné ďalej charakterizovať pomocou termoanalytických metód. Obr. 31 predstavuje DSC krivku (TA Instruments Discovery DSC) nameranú v rozsahu 0 °C až 280 °C.The salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid can be further characterized by thermoanalytical methods. Fig. 31 is a DSC curve (TA Instruments Discovery DSC) measured in the range of 0 ° C to 280 ° C.
Výsledkom merania DSC je proces topenia S Tonset,l = 75,7 °C a Tpeak,i = 88,8 °C (voda); T0„set,2 = 233,2 °C a Tpeak,2 = 244,4 °C.DSC measurement results in a melting process of S Tonset, l = 75.7 ° C and Tpeak, i = 88.8 ° C (water); T 0 "set, 2 = 233.2 ° C, and the pea T 2 = 244.4 ° C.
Kryštalická soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej vykazuje vynikajúcu čistotu (98,8 %).The crystalline salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid shows excellent purity (98.8%).
Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Obr. 1 predstavuje XRPD záznam (rôntgenový práškový difŕaktogram) formy 1 2-chlór-N-(4chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 1 is an XRPD pattern (X-ray powder diffraction pattern) of Form 1 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 2 predstavuje Ramanove spektrum formy 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 2 is a Raman spectrum of Form 1 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 3 predstavuje DSC krivku formy 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 3 is a DSC curve of Form 1 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 4 predstavuje XRPD záznam formy 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 4 is an XRPD pattern of Form 2 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 5 predstavuje Ramanove spektrum formy 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 5 is a Raman spectrum of Form 2 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 6 predstavuje DSC krivku formy 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 6 is a DSC curve of Form 2 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 7 predstavuje XRPD záznam formy 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 7 is an XRPD pattern of Form 3 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 8 predstavuje Ramanove spektrum formy 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 8 is a Raman spectrum of Form 3 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 9 predstavuje DSC krivku formy 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-410 (metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 9 is a DSC curve of Form 3 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -410 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 10 predstavuje XRPD záznam formy 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 10 is an XRPD pattern of Form 4 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 11 predstavuje Ramanove spektrum formy 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 11 is a Raman spectrum of Form 4 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 12 predstavuje DSC krivku formy 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 12 is a DSC curve of Form 4 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 13 predstavuje XRPD záznam formy 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 13 is an XRPD pattern of Form 5 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 14 predstavuje Ramanove spektrum formy 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-420 (metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 14 is a Raman spectrum of Form 5 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -420 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 15 predstavuje DSC krivku formy 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu;Fig. 15 is a DSC curve of Form 5 of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide;
Obr. 16 predstavuje Ramanove spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;Fig. 16 is a Raman spectrum of a salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid;
Obr. 17 predstavuje 'H-NMR spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;Fig. 17 is a 1 H-NMR spectrum of the salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid;
Obr. 18 predstavuje XRPD záznam soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;Fig. 18 is an XRPD pattern of the salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid;
Obr. 19 predstavuje DSC krivku soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej;Fig. 19 is a DSC curve of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid salt;
Obr. 20 predstavuje Ramanove spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej;Fig. 20 is a Raman spectrum of the salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid;
Obr. 21 predstavuje *H-NMR spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej;Fig. 21 represents a 1 H-NMR spectrum of the 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid salt;
Obr. 22 predstavuje XRPD záznam soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej;Fig. 22 is an XRPD pattern of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid salt;
Obr. 23 predstavuje DSC krivku soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej;Fig. 23 is a DSC curve of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid salt;
Obr. 24 predstavuje Ramanove spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4 (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej;Fig. 24 is a Raman spectrum of a salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and p-toluenesulfonic acid;
Obr. 25 predstavuje ’H-NMR spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4· (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej;Fig. 25 is the 1 H-NMR spectrum of the salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and p-toluenesulfonic acid;
Obr. 26 predstavuje XRPD záznam soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4· (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej;Fig. 26 is a XRPD pattern of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and p-toluenesulfonic acid salt;
Obr. 27 predstavuje DSC krivku soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4· (metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej;Fig. 27 is a DSC curve of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and p-toluenesulfonic acid salt;
Obr. 28 predstavuje Ramanove spektrum soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej;Fig. 28 is a Raman spectrum of a salt of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid;
Obr. 29 predstavuje NMR spektrum pevnej fázy soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej;Fig. 29 is a solid phase NMR spectrum of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) 4- (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid salt;
Obr. 30 predstavuje XRPD záznam soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovej;Fig. 30 is an XRPD pattern of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid salt;
Obr. 31 predstavuje DSC krivku soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromo vodíkovej.Fig. 31 is a DSC curve of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide salt and hydrobromic acid salt.
Príklady uskutočneniaEXAMPLES
Príklad 1Example 1
Príprava formy 1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamiduPreparation of Form 1 2-Chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v IN roztoku HC1 a potom sa pridalo 0,5M roztoku NaOH do pH = 11. Výsledná zrazenina sa prefiltrovala a sušila vo vákuovej peci pri 40 °C pod podtlakom 200 mbar.100 mg (0.237 mmol) of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide was dissolved in 1 N HCl and then 0.5 M NaOH was added. to pH = 11. The resulting precipitate was filtered and dried in a vacuum oven at 40 ° C under a vacuum of 200 mbar.
Výťažok: 66,5 mg (67%)Yield: 66.5 mg (67%)
HPLC: 99,2%HPLC: 99.2%
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 1), Ramanovej spektroskopie (obr. 2) a metódy DSC (obr. 3).This form was characterized by XRPD (Fig. 1), Raman spectroscopy (Fig. 2) and DSC method (Fig. 3).
Príklad 2Example 2
Príprava formy 2 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamiduPreparation of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide form 2
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v zmesi rozpúšťadiel acetón a etylacetát v pomere 80 na 20 zahriatím na 50 °C. Potom sa roztok schladil späť na izbovú teplotu a výsledná zrazenina sa prefiltrovala a sušila vo vákuovej peci pri 40 °C pod podtlakom 200 mbar.100 mg (0.237 mmol) of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide was dissolved in a solvent mixture of acetone and ethyl acetate at a ratio of 80 to 20 by heating to Deň: 32 ° C. Then the solution was cooled back to room temperature and the resulting precipitate was filtered and dried in a vacuum oven at 40 ° C under a vacuum of 200 mbar.
Výťažok: 21,7 mg (22 %)Yield: 21.7 mg (22%)
HPLC: 99,9 %HPLC: 99.9%
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 4), Ramanovej spektroskopie (obr. 5) a metódy DSC (obr. 6).This form was characterized by XRPD (Fig. 4), Raman spectroscopy (Fig. 5) and DSC method (Fig. 6).
Príklad 3Example 3
Príprava formy 3 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamiduPreparation of Form 3 2-Chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu bolo suspendovaných v horúcom izopropylacetáte pri teplote 60 - 70 °C a miešaných 4 hodiny. Horúci roztok sa potom schladil späť na izbovú teplotu. Výsledná zrazenina sa prefiltrovala a sušila vo vákuovej peci pri 40 °C pod podtlakom 200 mbar.100 mg (0.237 mmol) of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide was suspended in hot isopropyl acetate at 60-70 ° C and stirred for 4 hours. hours. The hot solution was then cooled back to room temperature. The resulting precipitate was filtered and dried in a vacuum oven at 40 ° C under a vacuum of 200 mbar.
Výťažok: 55,7 mg (56 %)Yield: 55.7 mg (56%)
HPLC: 99,8 %HPLC: 99.8%
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 7), Ramanovej spektroskopie (obr. 8) a metódy DSC (obr. 9).This form was characterized by XRPD (Fig. 7), Raman spectroscopy (Fig. 8) and DSC method (Fig. 9).
Príklad 4Example 4
Príprava formy 4 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu mg (0,059 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa suspendovalo v 250 μΐ zmesi rozpúšťadiel acetón a etylacetát v pomere 75 k 25 pri 20 °C. Suspenzia sa miešala pri 750 ot./min a 20 °C počas 2 týždňov v uzavretej kadičke. Po 2 týždňoch sa produkt odfiltroval a potom sušil pri laboratórnych podmienkach.Preparation of Form 4 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide mg (0.059 mmol) 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide was suspended in a 250 μΐ mixture of acetone and ethyl acetate in a ratio of 75 to 25 at 20 ° C. The suspension was stirred at 750 rpm and 20 ° C for 2 weeks in a sealed beaker. After 2 weeks, the product was filtered off and then dried under laboratory conditions.
Výťažok: 20 mg (80 %)Yield: 20 mg (80%).
HPLC: 100%HPLC: 100%
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 10), Ramanovej spektroskopie (obr. 11) a metódy DSC (obr. 12).This form was characterized by XRPD (Figure 10), Raman spectroscopy (Figure 11) and DSC method (Figure 12).
Podobný výsledok bol dosiahnutý pomocou ktoréhokoľvek rozpúšťadla uvedeného v tabuľke 8.A similar result was obtained with any of the solvents listed in Table 8.
Tabuľka 8Table 8
Príklad 5Example 5
Príprava formy 5 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu mg (0,119 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu bolo suspendovaných v 0,5 ml etylacetátu pri izbovej teplote. Suspenzia sa miešala pri 750 ot./min a pri izbovej teplote počas 2 týždňov v uzavretej kadičke. Po 2 týždňoch sa produkt odfiltroval a potom sušil pri laboratórnych podmienkach.Preparation of Form 5 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide mg (0.119 mmol) 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide was suspended in 0.5 mL ethyl acetate at room temperature. The suspension was stirred at 750 rpm and at room temperature for 2 weeks in a sealed beaker. After 2 weeks, the product was filtered off and then dried under laboratory conditions.
Výťažok: 42 mg (84 %)Yield: 42 mg (84%).
HPLC: 99,9 %HPLC: 99.9%
Táto forma bola charakterizovaná pomocou XRPD (obr. 13), Ramanovej spektroskopie (obr. 14) 10 a metódy DSC (obr. 15).This form was characterized by XRPD (Figure 13), Raman spectroscopy (Figure 14) 10, and DSC method (Figure 15).
Príklad 6Example 6
Príprava soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovejPreparation of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid salt
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)15 benzamidu sa rozpustilo v 4 ml acetonitrilu ohriatím na 50 °C. 37,5 mg (0,237 mmol) kyseliny benzénsulfónovej sa rozpustilo v 0,5 ml acetonitrilu pri izbovej teplote a roztok párového iónu sa postupne prikvapkal do roztoku API (aktívnej farmaceutickej látky) pri 50 °C. Roztok sa pri 50 °C miešal 1 hodinu v uzavretej kadičke, ochladil späť na izbovú teplotu a miešal sa cez noc. Rozpúšťadlo sa kompletne odparilo na rotačnom odparovači a potom sa pridali 2 ml metyl terc20 butyléteru a zmes sa miešala pri izbovej teplote 5 hodín. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.100 mg (0.237 mmol) of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) 15 benzamide was dissolved in 4 mL of acetonitrile by heating to 50 ° C. Benzenesulfonic acid (37.5 mg, 0.237 mmol) was dissolved in acetonitrile (0.5 mL) at room temperature and the vapor ion solution was gradually added dropwise to the API (active pharmaceutical agent) solution at 50 ° C. The solution was stirred at 50 ° C for 1 hour in a sealed beaker, cooled back to room temperature and stirred overnight. The solvent was completely evaporated on a rotary evaporator and then 2 ml of methyl tert -butyl ether were added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resulting suspension was filtered and dried under laboratory conditions.
Analýza *H-NMR ukázala stechiometriu 1:1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej.1 H-NMR analysis showed 1: 1 stoichiometry of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid.
Táto soľ bola charakterizovaná pomocou Ramanovej spektroskopie (obr. 16), 'H-NMR (obr. 17), 25 XRPD (obr. 18) a metódy DSC (obr. 19).This salt was characterized by Raman spectroscopy (Figure 16), 1 H-NMR (Figure 17), 25 XRPD (Figure 18), and DSC method (Figure 19).
Príklad 7Example 7
Príprava soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovejPreparation of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid salt
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v 4 ml acetonitrilu ohriatím na 50 °C. 45,7 mg (0,237 mmol) kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej sa rozpustilo v 0,5 ml acetonitrilu pri izbovej teplote a roztok párového iónu sa postupne prikvapkal do roztoku API pri 50 °C. Roztok sa pri 50 °C miešal 1 hodinu v uzavretej kadičke, ochladil späť na izbovú teplotu a miešal sa cez noc. Rozpúšťadlo sa kompletne odparilo na rotačnom odparovači a potom sa pridali 2 ml metyl terc-butyléteru a zmes sa miešala pri izbovej teplote 5 hodín. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.100 mg (0.237 mmol) of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide was dissolved in 4 mL of acetonitrile by heating to 50 ° C. 45.7 mg (0.237 mmol) of 4-chlorobenzenesulfonic acid was dissolved in 0.5 ml of acetonitrile at room temperature and the vapor ion solution was gradually added dropwise to the API solution at 50 ° C. The solution was stirred at 50 ° C for 1 hour in a sealed beaker, cooled back to room temperature and stirred overnight. The solvent was completely evaporated on a rotary evaporator and then 2 ml of methyl tert-butyl ether was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resulting suspension was filtered and dried under laboratory conditions.
Analýza 'H-NMR ukázala stechiometriu 1:1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej.1 H-NMR analysis showed 1: 1 stoichiometry of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and 4-chlorobenzenesulfonic acid.
Táto soľ bola charakterizovaná pomocou Ramanovej spektroskopie (obr. 20), 'H-NMR (obr. 21), XRPD (obr. 22) a metódy DSC (obr. 23).This salt was characterized by Raman spectroscopy (Figure 20), 1 H-NMR (Figure 21), XRPD (Figure 22), and DSC method (Figure 23).
Príklad 8Example 8
Príprava soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovejPreparation of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and p-toluenesulfonic acid salt
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v 4 ml acetonitrilu ohriatím na 50 °C. 45,2 mg (0,237 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej sa rozpustilo v 0,5 ml acetonitrilu pri izbovej teplote a roztok párového iónu sa postupne prikvapkal do roztoku API pri 50 °C. Roztok sa pri 50 °C miešal 1 hodinu v uzavretej kadičke, ochladil späť na izbovú teplotu a miešal sa cez noc. Rozpúšťadlo sa kompletne odparilo na rotačnom odparovači a potom sa pridali 2 ml metyl terc-butyléteru a zmes sa miešala pri izbovej teplote 5 hodín. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.100 mg (0.237 mmol) of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide was dissolved in 4 mL of acetonitrile by heating to 50 ° C. 45.2 mg (0.237 mmol) of p-toluenesulfonic acid was dissolved in 0.5 ml of acetonitrile at room temperature and the vapor ion solution was gradually added dropwise to the API solution at 50 ° C. The solution was stirred at 50 ° C for 1 hour in a sealed beaker, cooled back to room temperature and stirred overnight. The solvent was completely evaporated on a rotary evaporator and then 2 ml of methyl tert-butyl ether was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resulting suspension was filtered and dried under laboratory conditions.
Analýza 1 H-NMR ukázala stechiometriu 1:1 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p-toluénsulfónovej. 1 H-NMR analysis showed 1: 1 stoichiometry of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4 (methylsulfonyl) benzamide and p-toluenesulfonic acid.
Táto soľ bola charakterizovaná pomocou Ramanovej spektroskopie (obr. 24), 'H-NMR (obr. 25), XRPD (obr. 26) a metódy DSC (obr. 27).This salt was characterized by Raman spectroscopy (Figure 24), 1 H-NMR (Figure 25), XRPD (Figure 26), and DSC method (Figure 27).
Príklad 9Example 9
Príprava soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromovodíkovejPreparation of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and hydrobromic acid salt
100 mg (0,237 mmol) 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu sa rozpustilo v 4 ml acetonitrilu ohriatím na 50 °C. 26,9 μΐ (0,237 mmol) kyseliny bromovodíkovej sa rozpustilo v 0,5 ml acetonitrilu pri izbovej teplote a roztok párového iónu sa postupne prikvapkal do roztoku API pri 50 °C. Roztok sa pri 50 °C miešal 1 hodinu v uzavretej kadičke, ochladil späť na izbovú teplotu a miešal sa cez noc. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.100 mg (0.237 mmol) of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide was dissolved in 4 mL of acetonitrile by heating to 50 ° C. 26.9 μΐ (0.237 mmol) of hydrobromic acid was dissolved in 0.5 ml of acetonitrile at room temperature and the vapor ion solution was gradually added dropwise to the API solution at 50 ° C. The solution was stirred at 50 ° C for 1 hour in a sealed beaker, cooled back to room temperature and stirred overnight. The resulting suspension was filtered and dried under laboratory conditions.
Táto soľ bola charakterizovaná pomocou Ramanovej spektroskopie (obr. 28),1 H-NMR (obr. 29), XRPD (obr. 30) a metódy DSC (obr. 31).This salt was characterized by Raman spectroscopy (Figure 28), 1 H-NMR (Figure 29), XRPD (Figure 30), and DSC method (Figure 31).
Príklad 10Example 10
Príprava 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu zo soli tejto látky s kyselinou benzénsulfónovou mg (0,086 mmol) soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovej sa suspendovalo v 1,5 ml dichlórmetánu rozmiešaním. 0,75 ml 2M K2CO3 sa pridalo do suspenzie a miešalo až do úplného rozpustenia. Číry roztok bol pretrepaný. Organická fáza sa oddelila a 3-krát sa pretrepala s 0,5 ml vody. Vodné fázy sa zlúčili a boli 3-krát pretrepané s 0,5 ml dichlórmetánu. Zhromaždili sa organické fázy a pridalo sa niekoľko lyžičiek (2-3 gramy) Na2SO4 ako sušidla. Po niekoľkých minútach sa sušidlo odfiltrovalo pomocou podtlaku. Dichlórmetán sa odparil na rotačnom odparovači a voľná fáza bola suspendovaná v 0,1 ml etylacetátu. Výsledná suspenzia sa miešala pri izbovej teplote cez noc, potom sa odfiltrovala a sušila pri laboratórnych podmienkach.Preparation of 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide from the benzenesulfonic acid salt of this compound mg (0.086 mmol) of the 2-chloro-N- ( 4-Chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid was suspended in 1.5 mL of dichloromethane by stirring. 0.75 ml of 2M K 2 CO 3 was added to the suspension and stirred until complete dissolution. The clear solution was shaken. The organic phase was separated and shaken 3 times with 0.5 ml of water. The aqueous phases were combined and shaken 3 times with 0.5 ml of dichloromethane. The organic phases were collected and several teaspoons (2-3 grams) of Na 2 SO 4 were added as desiccants. After a few minutes, the desiccant was filtered off by suction. The dichloromethane was evaporated on a rotary evaporator and the free phase was suspended in 0.1 ml of ethyl acetate. The resulting suspension was stirred at room temperature overnight, then filtered and dried under laboratory conditions.
Výťažok: 38 mg (76 %)Yield: 38 mg (76%)
HPLC: 99,8 %HPLC: 99.8%
Analogicky bol rovnaký výsledok dosiahnutý použitím soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu s kyselinou 4-chlórbenzénsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou a kyselinou bromovodíkovou.Analogously, the same result was achieved using 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide salt with 4-chlorobenzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and hydrobromic acid.
Podobný výsledok bol dosiahnutý pomocou ktoréhokoľvek rekryštalizačného rozpúšťadla uvedeného v tabuľke 9.A similar result was achieved with any of the recrystallization solvents listed in Table 9.
Rozpúšťadlo acetón acetonitril acetonitril - zmes vody a rozpúšťadlaSolvent acetone acetonitrile acetonitrile - a mixture of water and solvent
2-propanol2-propanol
Tabuľka 9Table 9
Analýza - Romanova spektroskopia (infračervená s Fourierovou transformáciou)Analysis - Roman Spectroscopy (Fourier Transform Infrared)
Ramanove spektrá boli merané pomocou spektrometra Nicolet Thermo 6700.Raman spectra were measured using a Nicolet Thermo 6700 spectrometer.
Všeobecné nastavenia:General settings:
Počet meraní vzoriek: 45 Počet meraní pozadia: 45 Rozlíšenie: 4 000 Zosilnenie vzorky: 4,0 Optická rýchlosť: 0,6329 Apertúra: 100,00Number of sample measurements: 45 Number of background measurements: 45 Resolution: 4,000 Sample amplification: 4.0 Optical speed: 0.6329 Aperture: 100.00
Analýza - 1H-NMR spektroskopiaAnalysis - 1 H-NMR spectroscopy
Na meranie spektier 1H NMR sa používal spektrometer Bruker NMR AVANCE 500 MHz a DMSO ako rozpúšťadlo. Stechiometria solí sa určovala z integrálov zodpovedajúcich signálov API a párového iónu.A Bruker NMR AVANCE 500 MHz spectrometer and DMSO as solvent were used to measure 1 H NMR spectra. The stoichiometry of the salts was determined from the integrals of the corresponding API and counter ion signals.
Analýza - NMR spektroskopia pevnej fázyAnalysis - Solid State NMR spectroscopy
13C CP-MAS ss NMR spektrá sa merali na spektrometri Bruker 400 WB so 4 mm rotorom s rotačnou frekvenciou 13 kHz. Spektrá solí sa porovnávali so spektrom východiskovej API, pretože vznik soli by mal byť sprevádzaný zmenami pozícií signálov API a prítomnosťou signálov párového iónu.13C CP-MAS DC NMR spectra were measured on a Bruker 400 WB spectrometer with a 4 mm rotor at a rotational frequency of 13 kHz. The salt spectra were compared to the spectrum of the initial API, since salt formation should be accompanied by changes in the positions of the API signals and the presence of paired ion signals.
Analýza -XRPD (rôntgenová prášková difraktometria)-XRPD analysis (X-ray powder diffractometry)
Difŕaktogramy boli vytvorené pomocou laboratórneho difŕaktometra X PERT PRO MPDDiffraction patterns were generated using a X PERT PRO MPD laboratory diffractometer
PANalytical, použité žiarenie CuKa (λ = 1.542Á).PANalytical, CuKa radiation used (λ = 1.542A).
Nastavenie generátora:Generator settings:
- excitačné napätie 45 kV anódový prúd 40 mA.- excitation voltage 45 kV anode current 40 mA.
Opis snímania:Scan Description:
- typ snímania - gonio- scan type - gonio
- rozsah merania 2 - 40° 20- measuring range 2 - 40 ° 20
- veľkosť kroku 0,010 20- step size 0.01 0 20
- trvanie kroku: 0,5 s.- step duration: 0.5 s.
Vzorky boli merané tak, ako boli prijaté, na Si doštičke (podložke s nulovým pozadím).Samples were measured as received on a Si plate (zero background plate).
Optika dopadajúceho lúča: programovateľné divergenčné clonky (ožiarená dĺžka 10 mm). 10 mm maska. 1/4° protirozptylová pevná clonka, 0,02 rad Sollerovej clonky.Optical beam: programmable divergence iris (irradiated length 10 mm). 10 mm mask. 1/4 ° anti-scattering fixed aperture, 0.02 row Soller aperture.
Optika difŕaktovaného lúča: Detektor X‘Celerator, snímací režim, aktívna dĺžka 2,122°, Sollerove clonky 0,02 rad, protirozptylová clonka 5,0 mm. Filter Ni.Diffracted beam optics: X‘Celerator detector, sensing mode, active length 2.122 °, 0.02 series Soller iris, 5.0 mm anti-scatter iris. Filter Ni.
Analýza - DSC (diferenciálna skenovacia kalorimetria)DSC (Differential Scanning Calorimetry) Analysis
Merania DSC sa vykonávali na zariadení TA Instruments Discovery DSC.DSC measurements were performed on a TA Instruments Discovery DSC.
Vzorky boli navážané v hliníkových miskách s viečkami (40 μΐ) a merané v prúde dusíka. Skúmanie sa vykonávalo v teplotnom rozsahu 0 °C až 280 °C pri rýchlosti ohrevu 5 °C/min. Teploty uvádzané v spojení s analýzami DSC sú maximálne špičkové teploty (Tpeak) a počiatočné teploty (Tonset) špičiek pri kryštalickej forme a teplota skleného prechodu (Tg) pri amorfnej forme. Entalpia sa udáva v J/g.The samples were weighed in aluminum dishes with lids (40 μΐ) and measured in a nitrogen stream. The investigations were carried out in a temperature range of 0 ° C to 280 ° C at a heating rate of 5 ° C / min. The temperatures reported in conjunction with DSC analyzes are peak peak temperatures (Tpeak) and peak peak temperatures (Tonset) for crystalline form and glass transition temperature (T g ) for amorphous form. Enthalpy is reported in J / g.
Hmotnosť vzorky bola cca 1 mg.The sample weight was about 1 mg.
Niektoré výsledky ďalšej charakterizácie nových solí podľa tohto technického riešenia sú podrobne rozpísané v nasledujúcich tabuľkách:Some results of further characterization of the new salts according to this invention are detailed in the following tables:
A) Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny benzénsulfónovejA) 2-Chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide and benzenesulfonic acid salt
B) Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny 4chlórbenzénsulfónovejB) 4-Chlorobenzenesulfonic acid 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide salt
C) Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny p5 toluénsulfónovejC) Toluenesulfonic acid 2-chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide salt
D) Soľ 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2-yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu a kyseliny bromo vodíkovej;D) 2-Chloro-N- (4-chloro-3- (pyridin-2-yl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzamide salt and hydrobromic acid salt;
RÚ ^íe.^RU
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK5026-2014U SK7185Y1 (en) | 2014-05-05 | 2014-05-05 | Pharmaceutically acceptable salts of 2-chloro-N-(4-chloro-3- (pyridin-2-yl)-phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK5026-2014U SK7185Y1 (en) | 2014-05-05 | 2014-05-05 | Pharmaceutically acceptable salts of 2-chloro-N-(4-chloro-3- (pyridin-2-yl)-phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50262014U1 true SK50262014U1 (en) | 2015-02-03 |
| SK7185Y1 SK7185Y1 (en) | 2015-07-01 |
Family
ID=52395518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5026-2014U SK7185Y1 (en) | 2014-05-05 | 2014-05-05 | Pharmaceutically acceptable salts of 2-chloro-N-(4-chloro-3- (pyridin-2-yl)-phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SK (1) | SK7185Y1 (en) |
-
2014
- 2014-05-05 SK SK5026-2014U patent/SK7185Y1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK7185Y1 (en) | 2015-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3180343A1 (en) | Solid state forms of ibrutinib | |
| WO2015067224A1 (en) | Salts of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethanyl] indazole | |
| WO2017040872A1 (en) | Solid state forms of selexipag | |
| EP2870154A1 (en) | Solid state form of vemurafenib choline salt | |
| EP3218379A1 (en) | Salts of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile | |
| WO2015085972A1 (en) | NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE | |
| WO2015068055A1 (en) | Crystalline dasatinib process | |
| IL291855A (en) | Solid forms of [(1 s)-1 -[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| WO2012071425A1 (en) | Solid state forms of sorafenib besylate, and processes for preparations thereof | |
| EP3322709A1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| EP3830091A1 (en) | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| KR102183356B1 (en) | Methods for making FGFR inhibitors | |
| SK50262014U1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 2-chloro-N-(4-chloro-3- (pyridin-2-yl)-phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide | |
| WO2015085973A1 (en) | Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt | |
| JP6761564B2 (en) | L-proline compound of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, and monohydrate and crystal of L-proline compound | |
| WO2015169269A1 (en) | Salts of 2-chloro-n-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide | |
| WO2015085971A1 (en) | Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide | |
| WO2017032349A1 (en) | Salts of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof | |
| WO2014173377A2 (en) | New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation | |
| KR20200024302A (en) | Salts, Polymorphs, and Pharmaceutical Compositions and Uses of Phenylpyrimidone Compounds | |
| CN108718526B (en) | Crystal modification of nintedanib salt and process for producing the same | |
| EP2771312A1 (en) | Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof | |
| WO2015149727A1 (en) | Novel solid phases of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile | |
| JP2020535192A (en) | Crystal form of lenalidomide | |
| WO2016004911A1 (en) | A cocrystal of ivabradine hydrochloride and (r)-mandelic acid and its pharmaceutical composition |