SK42797A3 - Pyrido£1,2-a|indoles, process for their production, pharmauceutical compositions containing said substances, intermediate products for their production and their use - Google Patents

Description

Riešenie sa týka pyrimido[l,2-a]indolov všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich, medziproduktov na ich výrobu všeobecného vzorca (II), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti, a ich použitia v antiaterosklerotických liekoch.

PYRIMID0[1,2-a]IND0LY, SPÔSOB ICH VÝROBY, FARMACEUTICKÉ PROSTRIEDKY TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE, MEDZIPRODUKTY NA ICH VÝROBU A ICH POUŽITIE

Oblasť techniky *

Vynález sa týka pyrimido[1,2-a]indolov, spôsobu ich výroby, < farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich, medziproduktov pre ich výrobu a ich použitia, najmä v antiaterosklerotických liekoch.

Doterajší stav techniky

Je známe, že zvýšená hladina triglyceridov (hypertriglyceridémia) a cholesterolu (hypercholesterolémia) v krvi je asociovaná s genézou aterosklerotických zmien stien ciev a koronárnymi ochoreniami srdca.

Podstatne zvýšené riziko pre vznik koronárnych ochorení srdca sa vyskytuje okrem toho vtedy, keď sa obidva tieto rizikové faktory vyskytujú y _Λ kombinácii, čo opäť prichádza s nadprodukciou apolipoproteínu B-100. Je teda značná potreba dať k dispozícii účinný liek na potláčanie aterosklerózy, ako i ⁴ koronárnych ochorení srdca.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú teda pyrimido[1,2-a] indoly všeobecného vzorca I

v ktorom

A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo

R¹ a R² tvoria spoločne s uhlíkovým atómom stvor- až osemčlenný cykloalkylový kruh a

R³ znamená fenylovú skupinu, ktorá je pripadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkenylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaná skupinou vzorca -OR⁴ alet* NR⁵R⁶, pričom

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a r5 a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR⁷R⁸, pričom

R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, prípadne v izomémej forme a ich soli.

Pyrimido[1,2-a]indoly podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne sa tu jedná o soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť soli s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodná je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina toluénsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina naftaléndisulfónová, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová alebo kyselina benzoová.

Fyziologicky neškodné soli môžu byť tiež kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú soli sodné, draselné, horečnaté alebo .vápenaté, alebo amóniové soli, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2fenyletylamín.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa správajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich zodpovedajúcich zmesí. Tieto zmesi enantiomérov a diastereomérov sa dajú známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami,

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo

R1 a R² tvoria spoločne s uhlíkovým atómom stvor- až sedemčlenný cykloalkylový kruh a r3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkenylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinn. ?!ebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaná skupinou vzorca -OR^ alebo NR^RÔ, pričom

R4 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami a r5 a R® sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR⁷R®, pričom

R⁷ a R® sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, prípadne v izomérnej forme a ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R¹ a r2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo

R1 a r2 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom päť- až sedemčlenný cykloalkylový kruh a

R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, prípadne v izomérnej forme a ich soli.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby pyrimido[1,2ajindolov podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa racemické alebo tiež už enantiomérne čisté karboxylové kyseliny alebo ich aktívne deriváty všeobecného vzorca II

(Π) v ktorom majú A, D, E, G, L, M, R¹ a R² vyššie uvedený význam a

R9 znamená hydroxyskupinu alebo aktivovaný zvyšok, výhodne atóm chlóru,amiduje s fenylglycinolmi všeobecného vzorca III

v ktorom má R^ vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti báz a/alebo pomocných látok.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

Ako rozpúšťadlá pre amidáciu sú pri tom vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóret’/én, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetón alebo dimetylformamid.

Ako báza sa pri spôsobe podľa predloženého vynálezu môžu použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid scdr.ý alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný, organické amíny (trialkyl(Ci-CQ)amíny), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Výhodný je uhličitan sodný a draselný a trietylamín.

Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 5 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.

Reakcia sa môže vykonávať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa, zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.

Reakcia môže prípadne tiež prebiehať cez aktivovaný stupeň halogenidov kyselín, ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforitým, chloridom fosforečným, bromidom fosforitým alebo oxalylchloridom.

Vyššie uvedené bázy sa môžu prípadne tiež použiť ako kyseliny viažuce pomocné prostriedky pre amidáciu.

Ako pomocné prostriedky sú vhodné tiež dehydratačné reagencie. K týmto patria napríklad karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo hydrochlorid N-(3-dimetylaminopropyl)-N'etylkarbodiimidu, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-i '2- oxazolium-3sulfolan, anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformát, benzotriazolyloxy-tris-(dimetylamino)- fosfónium-hexyl-fluórfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti báz, ako je trietylamín, etylmorfolín, N-metylpiperidín, dicyklohexylkarbodiimid alebo hydroxysukcinimid.

Pomocné prostriedky sa používajú všeobecne v množstve 0,5 až 3 mól, výhodne 1 až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II sú nové a môžu sa vyrobiť tiež tak, že sa najprv nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorom majú R1 a vyššie uvedený význam,

T znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm, jód, tozylát alebo mezylát, výhodne bróm a _R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, so zlúčeninami všeobecného vzorca V

(V) v ktorom majú A, D, E, G, L a M vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, pričom sa vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca VI

v ktorom majú A, D, E, G, L, M, R¹, R² a R¹⁰ vyššie uvedený význam, a potom sa estery pomocou zvyčajných metód zmydelnia.

Enantiomérne čisté kyseliny, to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca

II, u ktorých musia byť R¹ a R² rôzne, sa okrem toho získajú tak, že sa vyrobia z D- alebo L-mentylesterov všeobecného vzorca VII

(VII) v ktorom

R¹¹ znamená D- alebo L-mentyl, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VIHa a Vlllb

R¹-Z (Vllla) R²-Z (Vlllb), v ktorých sú R^-· a R² rôzne a inak majú vyššie uvedený význam a Z znamená atóm halogénu, výhodne brómu, enantiomérne čisté mentyl-estery všeobecného vzorca IXa a IXb

H₃c

XX*

CH-CO,-R (IXa)

XX*

CH-CO,-R >2 R (IXb) v ktorých majú R1, r2 a R^ vyššie uvedený význam, tieto sa v nasledujúcom kroku prevedú halogenáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca Xa a Xb

v ktorých majú R¹, R², T a R¹¹ vyššie uvedený význam, potom sa reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca V vyrobia enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca Xla a Xlb

A g

(Xla) (Xlb) v ktorých majú A, D, E, G, L, M, R\ R² a R^ vyššie uvedený význam, a tieto sa potom prevedú hydrolýzou na enantiomérne čisté kyseliny všeobecného vzorca i la a llb.

Okrem toho je možné vyrobiť enantiomérne čisté kyseliny všeobecného vzorca II tak, že sa najprv prevedú racemické karboxylové kyseliny všeobecného vzorca XII

(XII) reakciou s (R)- alebo (S)-fenyletylamínom v inertných rozpúšťadlách, nasledujúcou kryštalizáciou fenetylamóniových solí a nasledujúcou hydrolýzou solí enantioméme čistých zlúčenín všeobecného vzorca XIIla a XIIIb

(XlIIa)

(XHIb) z týchto sa v ďalšom kroku reakciou s izobuténom v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti kyselín vyrobia enantioméme čisté estery všeobecného vzorca XlVa a XlVb h₃c.

'CH—COjtBu (XlVa) h₃c.

'CH—CO₂tBu (XlVb) tieto sa prevedú, ako je vyššie uvedené, halogenáciou na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca XVa a XVb

Γ—H₂C.

S· *

J^CH—CO_tBu (XVa)

L

R¹

tieto sa prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca V na enantiomérne čisté estery všeobecného vzorca XVIa a XVIb

(XVIa)

D

(XVIb)

CHR²

CO₂tBu a v poslednom kroku sa vyrobia, ako je uvedené vyššie, zodpovedajúce enantiomérne čisté kyseliny a ich aktivované deriváty.

Ako rozpúšťadlá pre tento spôsob sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, ďalej etylester kyseliny octovej, nitrometán, dimetylformamid, trimetylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén alebo tetrahydrofurán.

Ako bázy sa pri tomto spôsobe podľa predloženého vynálezu môžu použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alebo hydrogénuhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný, organické amíny (trialkyl(C-|-C6)amíny, ako je napríklad trietylamin alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo [2.2.2]oktán (DABCO), 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, dimetylaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Výhodný je hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný, terc.-butylát draselný, DBU alebo DABCO.

Ako rozpúšťadlo pre zmydelnenie je vhodná voda alebo pre zmydelnenie bežné organické rozpúšťadlá. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxan, alebo ďalej dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Zmydelnenie sa môže prípadne tiež vykonávať pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyse!: sírová alebo kyselina chloristá. Výhodná je kyselina trifluóroctová.

Zmydelnenie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 ’C, výhodne 20 °C až 80 °C.

Zmydelnenie sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, môže sa ale vykonávať tiež za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 ažO,5MPa.

Pri zmydelnení sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mól, výhodne 1 až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól esteru. Obzvlášť výhodne sa používa ekvimolárne množstvo reaktantov.

Zmydelnenie terc.-butylesterov sa vykonáva zvyčajne pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová, za prítomnosti niektorého z vyššie uvedených rozpúšťadiel a/alebo vody alebo ich zmesí, výhodne s dioxanom alebo tetrahydrofuránom.

Všeobecný spôsob (A) podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -30 °C až 150 °C, výhodne 80 °C až 150 °C.

Pre jednotlivé kroky pre výrobu enantiomérnych čistých kyselín sú vhodné obzvlášť nasledujúce podmienky:

Výroba zlúčenín všeobecného vzorca IX sa vykonáva výhodne v dimetylformamide a terc.-butanoláte draselnom pri teplote v rozmedzí -10 °C až 10 °C.

Halogenácia zlúčenín všeobecného vzorca X sa vykonáva v chlórbenzéne za použitia 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu za prítomnosti azobis-izobutyronitrilu pri teplote v rozmedzí 0 °C až 11 °C.

Reakcia na zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa vykonáva pod atmosférou ochranného plynu v dimetylformamide a terc. butanoláte draselnom pri teplote v rozmedzí 0 °C až 30 °C.

Zmydelnenie zlúčenín všeobecného vzorca XI sa môže vykonávať vyššie popísaným spôsobom, pričom obzvlášť výhodný je systém kyselina bromovodíková/kyselina mravčia. Toto zmydelnenie sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 20 °C až 100 °C.

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca XII sa vykonáva v metylénchloride za varu pod spätným chladičom.

Ako aktivujúca reagencia je vhodný predovšetkým chlorid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, mezylchlorid, oxalylchlorid a tionylchlorid. Obzvlášť výhodný je tionylchlorid.

Reakcia na zlúčeniny všeobecného vzorca XlVa sa vykonáva v prvom kroku výhodne v tetrahydrofuráne a trietylamíne, v druhom kroku v systéme voda/kyselina chlorovodíková. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 30 °C až 70 °C.

Ako kyselina pre výrobu zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca XV sa obzvlášť výhodne použije koncentrovaná kyselina sírová. Výroba sa vykonáva s metylénchloridom.

Pri ďalšom procese spracovania sa používa ako báza uhličitan draselný. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 20 °C, obzvlášť výhodne pri 10 °C.

Halogenácia zlúčenín všeobecného vzorca XV sa vykonáva s Nbrómsukcinimidom v metylénchloride za prítomnosti azo-bis- izobutyronitrilu.

Všeobecne sa používa báza v množstve 0,05 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 2 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčenín všeobecných vzorcov IV, VIII, XI a XlVa.

Spôsoby podľa predloženého vynálezu sa vykonávajú všeobecne za normálneho tlaku, môžu sa ale vykonávať tiež za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, VIII a VIIla sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú ako species nové a vyrobia sa zo zodpovedajúcich kyselín.

Enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú s výnimkou X = CH-izopropyl nové a môžu sa vyrobiť ako je vyššie uvedené.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov X, XI, Xla a XII sú nové a môžu sa vyrobiť ako je vyššie uvedené.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov XIV a XlVa sú čiastočne známe alebo sa môžu vyrobiť ako je vyššie uvedené.

Enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecných vzorcov XV a XVI sú nové a môžu sa vyrobiť ako je vyššie uvedené.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú nové a môžu sa vyrobiť ako je vyššie uvedené.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I majú nepredpokladateľné farmakologické spektrum účinku.

Môžu ako účinné látky v liekoch nachádzať použitie pre redukciu zmien cievnych stien a na ošetrenie koronárnych ochorení srdca, srdečnej insuficiencie, porúch výkonu mozgu, ischemických ochorení mozgu, apoplexie, porúch prekrvenia, porúch mikrocirkulácie a trombóz.

Ďalej hrá rozhodujúcu úlohu pri oklúzii ciev proliferácia buniek hladkého svalstva. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodné na inhibiciu tejto proliferácie, a tým na potlačenie aterosklerotických procesov.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú znižovaním ApoB100-asociovaných lipoproteínov (VLDL a jeho produkty odbúravania, ako napríklad LDL), ApoB-100, triglyceridov a cholesterolu. Tým vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, prevyšujúce vlastnosti látok podľa súčasného stavu techniky.

Prekvapujúco spočíva účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu v znížení alebo úplnej inhibícii tvorby a/alebo uvoľňovania ApoB-100asociovaných lipoproteínov z pečeňových buniek, čo má za následok pokles hladiny VLDL v plazme. Tento pokles musí byť spojený so znížením hladiny ApoB-100, LDL, triglyceridov a cholesterolu v plazme; znižuje sa teda súčasne viacero vyššie uvedených rizikových faktorov, ktoré sa zúčastňujú na zmenách cievnych stien.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu preto použiť pre prevenciu a ošetrenie aterosklerózy, obezity, pankreatitídy a obstipation.

V nasledujúcom je popísané vyhotovenie používaných testov pre účinné látky.

1. Inhibícia Uvoľňovania ApoB-100-asociovaných lipoproteínov

Test na zistenie inhibície uvoľňovania ApoB-100 asociovaných lipoproteínov z pečeňových buniek prebieha in vitro kultiváciou pečeňových buniek prednostne s ľudskými bunkami radu HepG2. Tieto bunky boli pestované v prostredí pre kultúry eukaryotických buniek za štandardných podmienok, prednostne v RPMI 1640 s 10 % teľacím fetálnym sérom. Bunky HepG2 syntetizujú a secernujú do kultivačného prostredia ApoB-100asociované lipoproteínové častice, ktoré sú vytvorené na podobnom princípe ako VLDL-častice, eventuálne LDL-častice, vyskytujúce sa v plazme.

Tieto častice môžu byť zistené imunotestom pre ľudské LDL. Tento imunotest prebieha s protilátkou, ktorá bola indukovaná u králikov za štandardných podmienok proti ľudskému LDL. Protilátky proti LDL (králičie-anti22

LDL) boli čistené afinitnou chromatografiou. Tieto vyčistené králičie anti-LDL protilátky boli adsorbované na povrch plastiku. Účelne sa vykonáva táto adsorbcia na plastikovom povrchu mikrotonizovaných doštičiek s 96 prehĺbeninami, s výhodou na MaxiSorp-Platten. Ak sú v prostredí Hep-G2 buniek prítomné ApoB-100-asociované častice, potom sa tieto môžu viazať na nerozpustené králičie anti-LDL častice, a tak vzniká imunokomplex, ktorý je viazaný na povrchu plastiku. Nenaviazaná bielkovina je odstránená vypraním. Imunokomplex, nachádzajúci sa na povrchu plastiku, sa dokazuje monoklonálnou protilátkou, ktorá bola indukovaná a vyčistená podľa štandardných podmienok proti ľudskému LDL. Tieto protilátky boli konjugované s enzýmom peroxidázou. Peroxidáza prevedie bezfarebný substrát TMB za prítomnosti H2O2 na farebný produkt. Po okyslení reakčnej zmesi H2SO4 bola zisťovaná špecifická svetelná adsorpcia pri 450 nm, ktorá je mierou množstva ApoB-100-asociovaných častíc, ktoré boli secernované HepG2-bunkami do kultivačného prostredia.

Zlúčeniny podľa vynálezu prekvapujúco inhlbujú uvoľňovanie Apo-B-100asociovaných častíc. Hodnota IC50 udáva, pri akých koncentráciách substancií je svetelná absorpcia v porovnaní s kontrolou (kontrola rozpúšťadiel bez substancie) inhibovaná o 50 %.

Príklad	ApoB . IC50 (nM)
2	I * 1-3
18	1 1.9
24	i 0.6
36	1.1
54	í 0.7
57	: 2.7

2. Stanovenie sekrécie VLDL in vivo u škrečkov

Efekt testovaných substancií na sekréciu VLDL in vivo bol skúmaný u škrečkov. Na to boli zlatí škrečkovia narkotizovaní po premedikácii atropínom (83 mg/kg s.c.), ketavetom 83 mg/kg s.c.) a nembutalom (50 mg/kg i.p.). Keď boli zvieratá bez reflexu, bola vypreparovaná véna jugularis a opatrená kanylou. Následne bolo aplikovaných 0,25 ml/kg 20 % roztoku Tritonu WR-1339 vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli. Tento detergent inhibuje lipoproteínlipázu a vedie tak k vzostupu hladiny triglyceridov na základe neuskutočneného katabolizmu secernovaných VLDL-častíc. Tento vzostup triglyceridov môže byť zobraný za mieru secernovaných VLDL-častíc. Zvieratám bola pred aplikáciou a rovnako tak hodinu a dve hodiny po aplikácii detergentu odobraná krv punkciou retroorbitálnej vény plexu. Krv bola inkubovaná dve hodiny pri teplote miestnosti a následne pri teplote 4 °C cez noc, aby bolo úplne skončené zrážanie. Potom bola päť minút centrifugovaná pri 10 000 g. V takto získanom sére bola zisťovaná koncentrácia triglyceridov pomocou modifikovaného, obchodne dostupného enzýmového testu (Merckotest^ Triglyceride Nr. 14354). 100 pl séra bolo pridaných k 100 μΙ testovanej látky v 96-komôrkovej doštičke a inkubované po dobu 10 minút pri teplote miestnosti. Potom bola zisťovaná optická hustota pri vlnovej dĺžke 492 nm na automatickom doskovom odčítacom prístroji (SLT-Spectra). Vzorky séra s príliš vysokým obsahom triglyceridov boli zrieďované fyziologickým roztokom kuchynskej soli. Získaná koncentrácia triglyceridov v jednotlivých vzorkách bola zisťovaná pomocou paralelne meranej štandardnej krivky. Testované substancie boli v tomto modele podané intravenózne buď bezprostredne pred aplikáciou detergentu alebo orálne alebo subkutánne pred vyksr.aním narkózy.

3. Inhibícia intestinálnej absorpcie triglyceridov in vivo (krysy)

Substancie, ktoré majú byť skúšané na inhibíciu absorpcie triglyceridov in vivo, boli aplikované orálne samcom krýs Wistar s váhou v rozmedzí 170 až

230 g. Na tento účel boli zvieratá 18 hodín pred aplikáciou substancie rozdelené do skupín po 6 zvierat a následne im bola odobraná potrava. Pitnú vodu dostávali podľa potreby. Kontrolná skupina zvierat dostala vodnú suspenziu tragantu, prípadne suspenziu tragantu, ktorá obsahuje olivový olej. Suspenzia tragantu a olivového oleja bola pripravená pomocou Ultra-Turraxu. Skúšané látky boli suspendované v zodpovedajúcej suspenzii tragantu a olivového oleja tiež v Ultra- Turraxe, bezprostredne pred aplikáciou substancie.

Každej kryse bola pred aplikáciou hrtanovou sondou kvôli zisteniu bazálneho obsahu sérových tríglyceridov odobraná krv punkciou z retroorbitálnej vény plexu. Potom sa aplikuje vyhladovaným krysám suspenzia tragantu, suspenzia tragantu v olivovom oleji bez substancie (kontrola), pripadne substancia v zodpovedajúcej suspenzii tragant - olivový olej, hrtanovou sondou. Ďalšie odbery krvi na zistenie postprandiálneho nárastu sérových tríglyceridov nasleduje spravidla za 1, 2 a 3 hodiny po aplikácii hrtanovou sondou.

Vzorky krvi sa odstredia a po získaní séra sa stanovia triglyceridy fotometrický na prístroji EPOS-Analyzer 5060 (Eppendorf Gerätebau, Netheler and Hinh GmbH, Hamburg). Stanovenie tríglyceridov prebieha plne enzymaticky pomocou komerčného UV-testu.

Postprandiálny vzostup sérových tríglyceridov sa zisťuje odčítaním pôvodných hodnôt tríglyceridov každého zvieraťa do korešpondujúcej postprandiálnej koncentrácie tríglyceridov (1, 2 a 3 hodiny po aplikácii).

Rozdiely (v mmól/l) ku každej časovej hodnote (1, 2 a 3 hodiny) sa rozdelia do skupín a stredné hodnoty vzostupu sérových tríglyceridov (delta TG) zvierat, spracovaných substanciou, sa porovnajú s tými, ktoré dostali iba suspenziu tragant - olivový olej.

Rovnako tak sa prepočíta priebeh obsahu sérových tríglyceridov kontrolných zvierat, ktoré dostali iba tragant. Účinok substancie ku každej časovej hodnote (1, 2 a 3 hodiny) sa zisťuje nasledujúcim spôsobom a uvádza sa v delta - % kontroly, ktorej bol aplikovaný olej.

Δ TGgubst, - ATGtrag |ζ_0Π|_Γ0|₃

Δ% vzostup triglyceridov = X 100

ATG₀|_ej - ATGtrag.kontrola ^χ Ί θθ

Účinok 1, 3 alebo 10 mg skúšanej substancie/kg telesnej hmotnosti p.o. na zvýšenie triglyceridov (delta-%) 2 hodiny po zaťažení triglyceridmi v sére vyhladovaných krýs je uvedený v nasledujúcej tabuľke. Vzostup sérových triglyceridov u kontrolných zvierat, zaťažených tukom, vzťahujúc na hladinu sérových triglyceridov kontrolných zvierat s tragantom, zodpovedá 100 % n = 6 zvierat pre skupinu.

	Vzostup sérových triglyceridov v % (2 h pp)
zaťaženie triglyceridmi	100
kontrola s tragantom	0

Štatistické vyhodnotenie sa vykonáva Študentovým testom po predchádzajúcom preskúmaní kolísania homogenity.

Substancie, ktoré k danému okamihu štatisticky signifikantne (p < 0,05) aspoň o 30 % znížia postprandiálny vzostup sérových triglyceridov, v porovnaní s neošetrenou kontrolnou skupinou, sa pokladajú za farmakologicky účinné.

4. Inhibicia sekrécie VLDL in vivo (krysy)

Účinok testovaných substancií na sekréciu VLDL sa skúma rovnako na krysách. Za týmto účelom sa krysám aplikuje 500 mg/kg telesnej hmotnosti (2,5 mg/kg) Tritonu WR-1339, rozpusteného vo fyziologickom roztoku chloridu sodného, intravenózne do chvostovej vény. Triton WR-1339 inhibuje lipoproteínlipázu a vedie tak inhibíciu katabolizmu VLDL k zvýšeniu hladiny triglyceridov a cholesterolu. Tento nárast môže byť použitý ako miera stupňa sekrécie VLDL.

Zvieratám sa pred aplikáciou a jednu a dve hodiny po aplikácii detergentu odoberie krv punkciou retroorbitálnej vény plexu. Krv sa za účelom zrážania inkubuje pri teplote miestnosti po dobu jednu hodinu a sérum sa získa odstredenim po dobu 20 s pri 10 000 g. Nadväzne sa triglyceridy stanovali pomocou komerčne dostupného enzýmového testu (Sigma Diagnostics^, Nr. 339) fotometrický pri vlnovej dĺžke 540 nm. Meranie sa vykonáva opäť pomocou kopulovaného enzýmového testu (Boehringer Mannheim^, Nr. 1442350) pri vlnovej dĺžke 546 nm. Vzorky s vyššou koncentráciou triglyceridov, prípadne cholesterolu, ktoré presahujú oblasť merania metódy, sa zriedia fyziologickým roztokom chloridu sodného. Zisťovanie zodpovedajúcich koncentrácií séra sa vykonáva na základe paralelne meraného radu štandardov. Testované substancie sa aplikujú bezprostredne po injekcii Tritonu orálne, intravenózne alebo subkutánne.

Vynález sa okrem toho týka kombinácie nových pyrimido[1,2-b] indolu všeobecného vzorca I s inhibítorom glukozidázy a/alebo inhibítorom amylázy na ošetrenie familiárnej hyperlipidémie, obezity (adipositas) a diabetes mellitus. Inhibítory glukozidázy a/alebo inhibítory amylázy sú v rámci predloženého vynálezu napríklad acarbase, adiposine, voglibase, miglitol, emiglitate, MDL25637, camiglibase (MDL-73945), tendamistate, AI-3688, trestatín, pradimílin-Q a salbosatín.

Výhodná je kombinácia ascarbose, miglitol, emiglitate alebo voglibose s niektorou z vyššie uvedených zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I.

Nové účinné látky môžu byť známym spôsobom prevedené na bežné liekové formy, ako sú tabletky, dražé, pilulky, granule, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pri tom by mali byť terapeuticky účinné látky prítomné v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v dostatočnom množstve, ktoré je potrebné na dosiahnutie udávaného účinku.

Prípravky môžu byť pripravené napríklad rozptýlením účinnej látky v rozpúšťadle a/alebo nosiči, prípadne za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad pri použití vody ako zrieďovacieho činidla môže byť prípadne použité organické rozpúšťadlo ako pomocné rozpúšťadlo.

Aplikácia sa vykonáva bežnými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu využiť roztoky účinnej látky za použitia vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné aplikovať kvôli dosiahnutiu účinných výsledkov pri intravenóznej aplikácii asi 0,001 až 1 mg účinnej látky na 1 kg telesnej hmotnosti, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg a pri orálnej aplikácii je dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg.

Môže byť prípadne výhodné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči lieku, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. V niektorých prípadoch teda môže byť dostatočné vychádzať z menšieho množstva ako je vyššie uvedené ako minimálne, zatiaľ čo v iných prípadoch sa musia vyššie uvádzané maximálne hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť rozdelenie na viacero dávok v priebehu dňa.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Používané skratky:

Ac

AIBN

Bn

Bz cDec

CDI cDodec cHept cHex cNon cOct cPent cPr

18-Crown-6 cUndec

DCC

DDQ dia dia A acetyl azoizobutyronitril benzyl benzoyl cyklodecyl

N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidhydrochlorid cyklododecyl cykloheptyl cyklohexyl cyklononyl cyklooktyl cyklopentyl cyklopropyl

1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekán cykloundecyl dicyklohexylkarbodiimid

2,3-dichlór-5,6-dikyano-1,4-benzochinón diastereomér diastereomér s vyššou hodnotou Rf dia B diastereomér s nižšou hodnotou Rf

DMAP 4-(N,N-dimetylamino)pyridín

DME 1,2-dimetoxyetán

DMF Ν,Ν-dimetylformamid

DMSO dimetylsulfoxid ent enantiomér

Et etyl

HOBT iBu iPent iPr

Me

Ment

Mes

NBS nBu nHex nPent nPr

Ph

PPA pTol pTos rac sBu tBu

TFA

THF

TMS

1-hydroxy-1 H-benzotriazol izobutyl izopentyl izopropyl metyl (L)-mentyl mezyl n-brómsukcínimid n-butyl n-hexyl n-pentyl n-propyl fenyl kyselina polyfosforečná p-tolyl p-tozyl racemát sek.-butyl terc.-butyl kyselina trifluóroctová tetrahydrofurán tetrametylsilán.

Predpis pre prípravu DC-pohyblivej fázy BABA:

87,9 ml vodného 0,06667 molárneho roztoku dihydrcgž“ fosforečnanu draselného a 12,1 ml vodného 0,06667 molárneho roztoku hydrogénfosforečnanu sodného sa zmieša. 60 ml takto pripraveného roztoku sa pretrepe s 200 ml n-butyl-acetátu, 36 ml n-butanolu a 100 ml ľadovej kyseliny octovej a vodná fáza sa oddelí. Získaná organická fáza je pohyblivá fáza BABA.

Označenie zmesí rozpúšťadiel:

Rozpúšťadlo dichlórmetán : metylalkohol = 20 :1 petroléter: etylacetát = 2:1 petroléter: etylacetát = 5:1 dichlórmetán: etylalkohol = 20:1 petroléter: etylacetát =1:1 dichlórmetán : etylalkohol = 50:1 dichlórmetán petroléter: etylacetát = 9:1 dichlórmetán: metylalkohol = 19:1 petroléter: etylacetát = 4:1 dichlórmetán : metylalkohol = 100:1 dichlórmetán : metylalkohol = 100 : 3 toluén toluén : etylacetát = 9:1 toluén : etylacetát = 2:1 petroléter: etylacetát =10:1 petroléter: etylacetát = 20:1 petroléter petroléter: etylacetát = 6:1 Východiskové zlúčeniny

Príklad I

Metylester kyseliny 4-tolyl-octovej

CO₂Me

Označenie

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

K

L

M

N

O

P

Q

R

Xa

300 g (1,998 mól) kyseliny 4-tolyl-octovej sa rozpustí v 2,5 I metylalkoholu, rozmieša sa so 100 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa varí po dobu 2,5 hodín pod spätným chladičom. Potom s? ďalej mieša a pridá sa celkom 430 g (5,1 mól) hydrogénuhličitanu sodného (vývoj oxidu uhličitého), metylalkohol sa vo vákuu celkom odparí, zmes sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa spojí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa za vysokého vákua destiluje.

Výťažok: 336 g

Teplota varu: 65 °C (50 Pa)

Rf = 0,81 (toluén : etylacetát = 2:1) = 0.

Príklad II

Etylester kyseliny 4-tolyl-octovej

Keď sa vychádza z kyseliny 4-tolyl-octovej, vyrobí sa etylester kyseliny 4tolyl-octovej analogicky ako je popísané v príklade I.

Rf=0,43(A).

Príklad III

Terc.-butylester kyseliny 4-metylfenyloctovej

450 g (3 mól) kyseliny 4-metylfenyloctovej, 1,13 I (12 mól) terc.butylalkoholu a 90 g (0,74 mól) dimetylaminopyridínu (DMAP) sa rozpustí v 2 I dichlórmetánu a po prídavku 680 g (3,3 mól) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), rozpustených v 400 ml dichlórmetánu sa reakčná zmes mieša po dobu 20 hodín pri teplote 25 °C. Vyzrážaná močovina sa odsaje, premyje sa 200 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyje dvakrát vždy 500 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí a destiluje.

Výťažok: 408 g (66 %)

Teplota varu: 73 až 78 °C (26,7 Pa).

Príklad IV

Terc.-butylester kyseliny (2R/2S)-2-cyklopentyl-2-(4-metylfenyl)-octovej

33,5 g (0,3 mól) terc.-butylátu draselného sa predloží do 100 ml dimetylformamidu za zamedzenia prístupu vlhkosti pri teplote u ³C a prikvapká sa 51,6 g (0,25 mól) zlúčeniny z príkladu III v 250 ml dimetylformamidu.

Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 0 °C, prikvapká sa 32,2 ml (0,3 mól) cyklopentylbromidu v 150 ml dimetylformamidu pri teplote 5 až 15 °C a reakčná zmes sa mieša po dobu 20 hodín pri teplote 25 °C. Po zahustení sa získaný zvyšok rozdelí medzi vodu a dietyléter, éterová fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Produkt sa nechá vykryštalizovať.

Výťažok: 67 g (97,5 %)

T.t.: 51 až53°C.

Príklad V až XXIV

Analogicky ako je popísané v príklade IV sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke I.

XVI

x <

XIV

XIII

XII

£

X

R

II VIII ,

VII

2a

<

Pr.

1 ο X ' tO O x o x tO O x ω tO

1 o x tO O x tO o x tO O x fO O x M O x ω II ä a X

1 o x o x tO O x ω ro

1 o x tO o x K) 1 o x Z*» o x ω ro (i a σ

1 o x N) O x ro o x ro o x ro o x w 11 % n> s r*

1 o x ro o x o x ω S—Z ro n s c

1 o x ro O x ro o x ro o x ω II & e

1 o x o x ω »0 II H

1 o x o x G> ro 11 2

1 o x to o x to o x ω II % •n

1 x Ul II m

1 o x ω II 1

1 x

tBu

Ď c

S c

S c

f^· ω c

s c

r* 00 c

DO c

2 a

S c

S c

1 o o x G) z ω II S c

1 -<

σ' o V»

σ' O LA -Pu S—Z

σ' s»z o LA 3 S-Z

σ' S-*/ p -J o §

cr s-z p Vj

cr o ”-4 O\

cr K_Z o 00 O\ z-s O '—z

cr S-Z o Ch Ό 1

cr o ch š V—z

cr O_z p V]

53+9 0 N — V . L°

MS: 290 (M+, 1%)

MS: 276 (M+, 4%)

ω Ό (D X r+ +1 OA

t—<

»—1 *—(

1—4

t—1

»—1

►—4

Východiskový materiál z pr.

Ο ι

Tabuľka

XXII		XX	£ x	II1AX	XVII	Pr.
'> II a O o	cHept	o II o X n	cHex	o- II o X Λ X	0- II o -o o δ	I X
tBu	tBu	Me	tBu	%	£	1 -<
b) 0,77 (M)	b) 0,67 (M)	b) 0,57 (M) 1	b) 0,72 (M)	cr o O\ 3 s-/	b) 0,59 (P)	-Sä -* · —rt Π · 0 N T3 · • O
						Spektrá
	►—1 ♦—< ►—H			•—1		Východiskový materiál z pr.

Tabuľka I - pokračovanie

XXIV	IIIXX	►0 h
d	ď	1 x
tBu	m c	1
b) 0,82 (N)	b) 0,86 (Q)	S ä »*-3 -» · ''rt 0 N TJ . • n
		Spektrá
►—1 ►—«		Východiskový materiál z pr.

Tabuľka I - pokračovanie

Príklad XXV až XXXI

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke II sa vyrobia analogicky ako je popísané v príklade IV; použije sa iba 2,5 ekvivalentov bázy a 2,5 ekvivalentov halogénalkánu (v prípade cyklických alkylových zvyškov 1,2 ekvivalentu α,ωdihalogénalkánu).

i	i	K-1	*	B <	f5
o<	o I M X x K> u“* o x ω	I M o I x x M M** O X w	I oj o I NJ X M O I OJ	ľC OJ x OJ	z x \
δ a	S c	δ a	δ c	ä c	1 -<
p Vo uj g	cr O *00 ľO n	cr p 00 3 v-»/	cr v-/ p \λ) ho g	cr o O\ 00 t} s-^	íľ? 0 N Λ Ό . x°
					ω Ό fl) ŕv rt h Oh
t—< t—<		►—t	►—<	♦—<	Východiskový materiál z pr.

I

-<

Tabuľka ll

Tabuľka II - pokračovanie

Príklad XXXII

Terc.-butylester kyseliny (2R/2S)-2-(4-brómmetyl-fenyl)-2-cyklopentyl-octovej

27,4 g (0,1 mól) zlúčeniny z príkladu IV sa rozpustí v 200 ml tetrachlóru a zahreje sa k varu. Po prídavku 0,82 g azoizobutyronitrilu (AIBN) sa po častiach pridá 18,7 g (0,105 mól) N-brómsukcinimidu (NBS) a potom sa reakčná zmes zahrieva po dobu jednu hodinu k varu pod spätným chladičom, ochladí sa na teplotu 0 °C a odfiltruje sa sukcinimid. Po zahustení filtrátu sa produkt vyzráža: Tento sa premyje petroléterom (40/60) a usuší sa.

Výťažok: 20 g (57 %)

T.t: 73 až 76 °C.

Príklad XXXIII až LIV

Racemické zlúčeniny, uvedené v tabuľke III, sa vyrobia analogicky ako je popísané v príklade XXXII.

_

XL1V

XLIII

inx

ITX

č

X

XXXVIII

XXXVII

S

<

XXXIV

’b g

nHex

1 o x o x hí O x w h)

% Π» C3

nPent

B c

nBu

B •n

B hi

&

ro

S O

1 ľĽ

1 I

1 x

B c

B c

tBu

tBu

B c

B c

B c

S o

B c

& c

B c

B c

s o

1 <

b) 0,85 (M)

b) 0,73 (H)

(0) 98*0 (q

b) 0,82 (M)

σ* p “o o

b) 0,78 (G)

b) 0,80 (M)

b) 0,75 (M)

b) 0,78 (M)

b) 0,54 (H)

b) 0,45 (XA)

cr tí ?? ^rt H · 0 N'-' Ό · . O

sS Íuí Ä - .+5j .U to σ' <£» θ'»

gS + ?? Ž v> £ u ľ+io VO sp θ'* -J -J \P ©N

žš'gs s® Crt + Ui z ° £ ť_, L ťg o o 'p θ'»

Spektrá

X <

ΛIX

XIII

g

£

X

»—1 x

ΙΙΙΛ

*—4

<

»—4 ·—« Hl

t—1

Východiskový materiál z pr.

Ο ι

-<

Tabuľka III

LIV	im	1 LII	r	Γ	P	XLVIII	XLVII	XLVI	+· M
ô	ď	G O o r*	O x g “ϋ	o X g ho	o x G X	O X G X	O 0 n S	1 o x M O x o x M O x <*> M	1 x
r* CO c	δ C	r* 00 c	Ď C	s G	r* C0 c	s G	2 G	δ c	1 <
	cr O V> 00 s	σ' o 4* sp x—\ O s—/	cr o 00 4^· Q s-z	σ' p V» SP 2 x-/	σ' 'm-' p V 00 3	cr V—f O 4x /—X o x—/	cr o· p *CA U>		—> · hf 0 N — Ό . • D '’x^'
w ££ s TJ OO , S *o Ä H 3 sípíj - Cfl LA S” ? s 4*. - Ό								gs Sw ÍW £j 00 ZC ch u * ^-+UJ *· 00 r- 00 4^ •x© ch	Spektrá
AIXX	M t-M			g	tí x	·—«	x á		Východiskový materiál z pr.

Tabuľka III - pokračovanie

Príklad LV až LXI

Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke IV, sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade XXXII.

ΙΙΙΛΤ	LVII	LVI	r* <	h
I ω o I M x x M ω O z u	I w o x M X M K) O x u>	x u o X rO X S ' ro o x <0	x ω X ω	/ x \
δ d	δ c	δ c	δ c	1 -<
b) 0,82 (C)	cr p 00 4+ 3 ✓	cr p CO 00 x—\ XD	cr S—, p σ\ 00 3	'S'S' se.*·3 —i · rt ι-ί- ο N ^~· Ό · • n
				Spektrá
XXVIII	á KM	s á	<	Východiskový materiál z pr.

Tabuľka IV

Tabuľka IV- pokračovanie

Príklad LXII

Etylester kyseliny (2R/2S)-2-(2-nitrofenyl)-2-kyano--octovej

93,4 g (832 mmól) terc.-butylátu draselného a 92/. ml (868 mmól) etylesteru kyseliny kyánoctovej sa rozmieša so 680 ml terc.-butylalkoholu pri teplote asi 20 °C (pozri C. A. Grob a O. Weissbach, Helv. Chim. Acta, 44, 1748 (1961)). Po 30 minútach sa k roztoku, predhriatemu na teplotu 60 °C pridá 63 g (400 mmól) 2-chlórnitrobenzénu v 150 ml terc.-butylalkoholu a reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom po dobu 10 hodín. Hodnota pH reakčnej zmesi, ochladenej na teplotu 20 °C, sa upraví pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej na 3 a potom sa vo vodnom kúpeli pri teplote 40 °C odparí (3 kPa). Získaný zvyšok sa vleje do jedného litra dietyléteru a 500 ml vody a oddelená organická fáza sa niekoľkokrát premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Roztok, vysušený bezvodým síranom horečnatým, sa odparí a surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (Merck/40-63 pm/petroléter: etylacetát =3:1).

Výťažok: 67,7 g (289 mmól) 72 %

DC: Rf = 0,46 (B) ¹H-NMR (CDCI₃, 250 MHz, TMS): δ = 1,33 (t, 3H), 4,31 (q, 2H), 5,68 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,73 - 7,81 (m, 2H), 8,23 (m, 1H) ppm.

Al

Príklad LXIII až LXV

Racemické zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke V, sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade LXII.

Tabuľka V

Pr.	A	a) t.t. (°C) b) Rf (rozp.)	Spektrá	Východiskový materiál z pr.č.
LXIII	4-CI		MS (Cl, NH3): 286 (M+NH4)+ 73%	-
s LXI V ;5-OMe	b) 0,53 (G)
LXV	4-OMe	b) 0,47 (G)

Príklad LXVI

2-amino-3-etoxykarbonyl-indol

CO.Et

N NH„ g (85,4 mmól) zlúčeniny z príkladu LXII v 300 ml kyseliny octovej sa zahreje na teplotu 100 °C, po častiach sa za silného miešania zmieša celkom s 15 g (268 mmól) práškovitého železa a reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom po dobu 45 minút (pozri C. A. Grob a O. Weissbach, Helv.

Chim. Acta 44, 1748 (1961)), po ochladení na teplotu asi 20 °C sa zmes odsaje cez Seitz - filter a premyje sa 100 ml kyseliny octovej. Filtrát sa celkom odparí, opäť sa vyberie do dietyléteru a vody a organická fáza sa extrahuje roztokom hydrogénuhličitanu draselného. Hodnota pH spojených vodných fáz sa upraví pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej na 3 až 4 a vytrepe sa dietyléterom. Konečne sa spojené organické fázy vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa. Surový produkt sa čistí chromatograficky na silikageli 60 (Merck/40-63 pm/petroléter: etylacetát = 2 : 1 až 1 : 1).

Výťažok: 9,9 g (48,5 mmól) 57 %

DC: Rf = 0,35 (E)

ΊΗ-NMR (d₆-DMSO, 200 MHz, TMS): δ = 1,32 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 6,68 (s, br, 2H), 6,82 - 6,92 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 10,64 (s, br, 1H) ppm.

Príklad LXVII

Hydrochlorid 2-amino-indolu

NT cr g (147 mmól) zlúčeniny z príkladu LXVI sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 100 °C v 350 ml koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej (vývoj oxidu uhličitého) (pozri R. A. Glennon a M. von Strandtmann, J. Heterocycl. Chem. 12, 135 (1975)). Reakčná zmes sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa rozmieša so zmesou rozpúšťadiel etylalkohol/dietyléter = 1 :

1. Prvá zrazenina sa odsaje, filtrát sa najprv rozmieša s malým množstvom rozpúšťadla a opäť sa odsaje (2. zrazenina). Šarža produktu sa za vysokého vákua usuší nad oxidom fosforečným.

Výťažok:

1. zrazenina: 19,96 g (118 mmól) 81 %

2. zrazenina: 2,28 g (14 mmól) 9 %

DC: Rf = 0,33 (BABA) ¹H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz, TMS): δ = 4,19 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 9,95 (s, br, 1H), 10,17 (s, br, 1H), 12,39 (s, br, 1H) ppm.

Príklad LXVIII

2-nitro-5-chloro-benzylkyanid

Cl

CN

NO₂

Predloží sa 300 ml kvapalného amoniaku a za miešania sa zmieša s 20 g (0,13 mól) p-chlórnitrobenzénu v 125 ml dietyléteru a 25 g (0,65 mól) práškovitého hydroxidu sodného. Po desaťminútovom miešaní pri teplote asi 35 °C sa v priebehu 40 minút pri tejto teplote prikvapká k tejto suspenzii 10,5 g (0,14 mól) chlóracetonitrilu v 25 ml dietyléteru. Po 2,5 hodinách sa reakcia skončí prídavkom 25 g pevného chloridu amónneho, amoniak sa odparí a objem sa udržiava zhruba konštantným prídavkom tetrachlórmetánu. Potom sa dietyléter úplne oddestiluje a reakčná zmes sa za horúca prefiltruje. Získaný zvyšok sa dvakrát extrahuje vždy 300 ml horúceho tetrachlórmetánu a spojené filtráty sa zahustia. Tento zvyšok sa trikrát extrahuje vždy 125 ml horúceho cyklohexánu a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli.

Výťažok: 5 g (20 %, lit. 75 %)

Rf = 0,32 (petroléter: etylacetát 10 : 1) = P

1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 4,22 (s, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.

MS (Cl, NH3): 214 (M+NH₄)⁺, 100 %)

Príklad LXIX

2-nitro-5-metoxybenzylkyanid

Me

O

44,0 g (0,167 mól) zlúčeniny z príkladu LXIV sa v 450 ml 1 N roztoku uhličitanu sodného mieša po dobu 18 hodín pri teplote 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vytvorená zrazenina odsaje a vo vákuu (13,3 Pa) sa pri teplote 50 °C usuší.

Výťažok: 21,6 g (67%)

T.t.: 78 °C ¹ H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,95 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (d, 1 H), 8,27 (d, 1H) ppm.

MS (Cl, NH₃): 210 (M+NH₄)⁺, 100 %)

Príklad LXX a LXXI

V tabuľke VI uvedené zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade LXIX.

Tabuľka VI

A

Pr.	A	a) t.t. (°C) b) Rf (rozp.)	Spektrá	Východiskový materiál z pr.č.
LXX	4-CI		MS (Cl, NH3):	LXIII
			214 (M+NH4)+ 100 %
LXXI	4-0me	a) 62 °C		LXV

Príklad LXXII

2-amino-5-chloro-benzylkyanid

5,0 g (0,025 mól) zlúčeniny z príkladu LXVII a 4,6 g (0,039 mól) cínu sa suspenduje v 40 ml izopropylalkoholu a pod argónovou atmosférou sa pri teplote 10 °C pomaly zmieša s 21 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po úplnom prídavku sa chladiaci kúpeľ odstráni tak, aby sa dosiahla vnútorná teplota 35 až 40 °C. Po asi 1,5 hodine je cín prakticky rozpustený a prídavok 1 N hydroxidu sodného spôsobí odstránenie modrého sfarbenia. Reakčná zmes sa potom zahustí na objem asi 15 ml, preľiltruje sa, zvyšok sa rozpustí v 50 ml vody a znova sa prefiltruje. Hodnota pH filtrátu sa upraví pri teplote 5 °C pomocou asi 12 ml 30 % hydroxidu sodného na 8,0, vytvorená zrazenina sa odfiltruje a dvakrát sa premyje vždy 25 ml vody. Filtračný koláč sa potom trikrát extrahuje vždy 25 ml vriaceho izopropylalkoholu a filtrát sa vo vákuu zahustí a usuší.

Výťažok: 25 g (60 %) ¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): δ = 3,55 (s, 2H), 3,70 (s, breit, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H) ppm.

MS (EI): 166 (M⁺, 74 %)

Príklad LXXIII až LXV

V tabuľke VII uvedené zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade LXXII.

Tabuľka VII

Pr.	A	a) t.t. (’C) b) Rf (rozp.)	Spektrá	Východiskový materiál z pr.č.
LXXIII	4-CI	a) 85 °C		LXX
LXXIV	5-OMe		MS (Cl, NH3):163 (M+H)+, 100%	LXIX
LXXV	4-OMe		MS (Cl, NH3):163 (M+H+), 100%	LXXI

Príklad LXXXVI

Hydrochlorid 2-amino-5-chlór-indolu

1,2 g (0,053 mól) sodíka sa rozpustí v 30 ml izopropylalkoholu, k tomuto roztoku sa pri teplote asi 80 °C pridá 2,5 g (0,015 mól) zlúčeniny z príkladu LXXII v 15 ml izopropylalkoholu a reakčná zmes sa potom vari po dobu 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa pri teplote 60 °C zmieša s 15 ml vody, izopropylalkohol sa vo vákuu úplne odparí a získaná zrazenina sa odfiltruje. Táto sa potom vyberie do 12 ml izopropylalkoholu, zmieša sa s 1 ml vody a hodnota pH sa pomocou etanolickej kyseliny chlorovodíkovej upraví na 2,0. Po novom zahustení sa prekryštalizuje zo zmesi vody a acetónu a vo vákuu sa usuší.

Výťažok: 1,6 g (53%) ¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): δ = 4,22 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 12,58 (s, 1H) ppm.

MS (EI): 166 (M+⁺,100%)

Príklad LXXVII až LXXXIX

V tabuľke VIII uvedené zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade LXXVI.

Tabuľka VIII

C|nh₂

Pr.	A	a) t.t. (°C) b) Rf (rozp.)	Spektrá	Východiskový materiál z pr.č.
LXXVII	6-CI	a) >200 °C	MS(CI,NH3),167 (M+H)+, 100 %	LXXIII
LXXVI II	5-OMe	a) >200 °C	MS (Cl, NH3):163 (M+H)+, 100%	LXXIV
LXXIX	6-OMe	a) >200 °C	MS (Cl, NH3): 163 (M+H+), 100%	LXXV

Príklad LXXX

2,4-dimetyl-pyrimido[1,2-d]indoI

g (131 mmól) zlúčeniny z príkladu LXVII sa pri teplote asi 20 °C nechá reagovať v 200 ml pyridínu so 16,7 ml (196 mmól) 2,4-pentadiónu (pozri A. N. Kost, R. S. Sagitullin, V. I. Gorbunov a N. N. Modyanov, Khim. Geterosikl. Soedin. 6, 359 až 363 (1970), ang. preklad 334 až 337). Po 20 hodinách sa reakčná zmes vleje do 1,2 I vody a vytvorená zrazenina sa odsaje. Surová pevná látka sa niekoľkokrát premyje vodou, ostro sa odsaje a za vysokého vákua sa usuší nad oxidom fosforečným.

Výťažok: 22,5 g (115 mmól) 88 %

DC: Rf=0,31 (B) ¹H-NMR (CDCI3, 300 MHz, TMS): δ = 2,51 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,05 (m, 1H) ppm.

Príklad LXXXI až XCI

V tabuľke IX uvedené zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade LXXX.

XCI	XC	LXXXIX	ΙΙΙΛΧΧΧΤ	LXXXVII	LXXXVI	ΛΧΧΧΊ	LXXXIV	r;	r	r	V fi
7-OMe	6-OMe	7-C1	O < o	33	33	X	33	33	X	X	>
Me	S G	S a>	Me	S G	ta	S G	S G	E?	ta	S G	0
Ä	33	x	33	S G	Me	2?	Me	X	X	X	r
Me	Me	s: G	S G	ta	S G	S G	S G	ta »-*	£	ta	S
a) 76°C	cr O 00 V» O		CD t—* V) VI o O	b) 0,60 (B)	b) 0,75 (B)	b) 0,48 (B)	b) 0,60 (B)		b) 0,31 (L)	cr v»/ p Vi Ό P	“Λ * N _ Ό o L2
		32 + z—\ £O +* o' M u> Η-»						o CO o s> hO Š +			Spektrá
XIXXT	ll ΙΙΙΛΧΧΤ	LXXVIľ			LXVII II	LXVII ||	LXVII	LXVII		LXVII	Východiskový materiál z pr. č..

Tabuľka IX

Príklad XCII

Terc.-butylester kyseliny 2-(R/S)-cyklopentyl-2-[4-2,4-dimetyl-pyrimido[1,2a]indol-9-yl-metyl)-fenyl]-octovej

6,57 g (33,5 mól) zlúčeniny z príkladu LXXX, 2,61 g (50,2 mmól) zlúčeniny z príkladu XXXII a 10,9 g (33,46 mmól) uhličitanu cézneho sa zmieša v 70 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) pod argónovou atmosférou pri teplote asi 20 °C a reakčná zmes sa mieša po dobu ? na olejovom kúpeli s teplotou 120 °C. Zmes sa potom vleje do studenej vody a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a odparí sa. Takto získaný surový produkt-sa rozmieša s metylalkoholom, odsaje sa, premyje sa metylalkoholom a za vysokého vákua sa usuší nad oxidom fosforečným.

1. výťažok: 8,02 g (17,1 mmól) 51 %

Odparený filtrát sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (Merck/40-63 pm/petroléter: etylacetát = 10 : 1 až 5 : 1).

2. výťažok: 1,40 g (3,0 mmól) 9 %

DC: Rf = 0,44 (C) ¹H-NMR (CDCI3, 200 MHz, TMS): δ = 0,93 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,14 - 1,71 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,06 (d, 1H),

4,46 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,12 - 7,34 (m, 6H), 7,63 (m, 1H), 8,05 (m, 1H) ppm.

Príklad XCIII až CXX

V tabuľke X uvedené racemické zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade XCII.

75	XCVIII	x o <	x o <	X O <	X O <	I xcni	T3 tK
• K	K	K	w	B	a	a	>
£ ts	S O	S (t	z n	S O	s o	S o	O
K	K	K	a	B	a	a	r
s o	s: o	s Λ	s o	s o	S o	S o	S
s ►tí £	s c	a Ctí c	S TJ	m	£ o	a	x
e c	e c	B C	B C	& c	B C	B C	►<
	cr sx O CA -J z—\ 03	cr S-* O U) CA 3	σ* V-Z O A. Ό z—s o	cr o u> z—s o	tí* *** O k> 00 z—\ O vz	cr o Os CO s	•5’.e í?. ΓΤ 0 · N Ό «. _ n
5££ O ·— CO + z K-í ‘							ω T5 (P ?r r* n OA
LXXXund XLII	xr r x g CĽ	xr rx g ex	sg o.	g o.	C a o.	<c a Q.	•85 r» n o sr C.& to M* »fr N 0 < Ό ·<» í>

>

Ο

I

Tabuľka X

cxv

CX1V

CXIII

Ω X

x

O x

o x

O <

O <

CVI

o <

Λ13

o

O

O

n

Ό p

K

K

K

K

K

a

x

a

a

x

a

K.

B

a

B

a

>

m

S rt

2 n

m

m

2 n

2 rt

2 rt

2 rt

2 ft

2 rt

2 O

2 O

2 n

2 r»

2 O

0

s o

m

2 a

s

a

a

a

a

a

x

a

a

a

a

a

x

f

s o

2 n

2 n

w

2 o

M

2 o

2 rt

2 rt

2 r»

2 rt

2 rt

2 f*

2 rt

2 O

2 rt

2

cPent

o *0 o 3

o *U n ä

o í» 3

n ►V rt 3

Λ o 3

Φ n

ó B o *d r* 3

o o s

o X o 3

o x (t x

o B o x

ό 3= n a 'S

3 sF X

Ω X W í?

B o a

X

Ment

2 n 3

Ď C

& C

B S

& c

2 O

e c

B c

B G

2 O

B c

B c

B c

s c

B c

b) 0,54 (C)

cr p Ta O O

cr p A. -J Z\ x

cr p M O z“\ CO v—<

(T \wZ p 00 M 1= X—·'

cr x-z o T*> -J 3

σ’ o Tu w Z“\

^r p Tu K> z*» a

Ό· >wZ o Vo V» a

c O 00 Z“\ Ô S»Z

σ’ p Ta z“\ X XwZ

or O s> M O

σ* o Οχ Ό S

o· p w O\ g

σ* sX O Ov Ό

σ p Ta A z*s

’S'Č* j* rr '0 N ?.Ó

0) *D 0 ?r rt H 0>v

g CL

g O.

g G-

y c 3 . O-

xr a g D-

c 3 O.

g Q.

g| c 3 cl

g o.

C 3 O. r

čg *8 ax g a

g CL F3

xn r K kJ g a.

<w g= Cl

xr r X c 3 a

xr fX So o X g CL

S4 ss UM M β fr H 0 < O X» n

P .--—J/

Tabuľka X - pokračovanie

cxx	O x x	CXV1II	j CXVII	I CXVI	Pr.
7-OMe	O\ Ô £ A	-J Q	Os Q	ÍĽ	>
S O	S A	s A	s A	2 A	o
K	K	K	K	2 A	r1
K rt	s A	s A	s A	w	S
o V A S9	n A s.	O T? A 3	O A 3	o *a rt 3	x
G c	s c	B C	B C	2 A 3	*:
cr O *00 Λ p s—*	σ* O *00 r X-/		& 00 o n	cr o V» o x—s O	? r 0' N Ό . 2' 2
		U) CO ŠP sš			ω Ό (D Λ- rr h Ďh
XCI und XXXII	XX Ho §1	II c 3 cx	LXXXVIII und XXXII H	S3< ►M C 3 O.	g£ r o 9 sr n o »* rt •K*“ o K tt 0 < 0 K‘ n A*

Tabuľka X - pokračovanie

Príklad CXXI

Kyselina 2-(R/S)-2-cyklopentyl-2-[4-2,4-dimetyl-pyrimido[1,2-a]indol-9-yl-metyl)fenyl]-octová

Me

8,00 g (17,1 mmól) zlúčeniny z príkladu XCII sa nechá reagovať so 14 mi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 60 ml dioxanu pri teplote kúpeľa 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochladení reakčného roztoku sa zmes zriedi 600 ml vody a hodnota pH sa upraví pomocou 2 M vodného hydroxidu sodného na 2,5. Pri tom vytvorená zrazenina sa odsaje, niekoľkokrát sa premyje vodou a za vysokého vákua sa usuší nad oxidom fosforečným.

Výťažok: 6,89 g (16,7 mmól) 98 %

DC: Rf = 0,41 (D)

1H-NMR (D₆-DMSO, 200 MHz, TMS): δ = 0,89 (m, 1H), 1,08 - 1,61 (m, 6H), 1,78 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,11 -7,37 (m, 6H), 7,70 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 12,15 (s, br, 1H)ppm.

Príklad CXXIII až CXLIV

V tabuľke XI uvedené racemické zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade CXXI.

j

o	n g H	|| CXXVIII	CXXVII	cxxvt	II cxxv	CXXIV	n §	ο ι	ΤΙ h
CC	CC	CC	CC	CC	x	x	x	X	►
S O	s o	s o	s o	s ft	s r»	s o	δ f»	δ ο	ο
K	CC	CC	CC	CC	x	x	x	X	X
s o	S O	?	S O	s o	S f»	S o	δ Λ	δ ο	δ
n Ä m C?	►0 n S	s Π3 Λ 2.	CO C	3 CO C	3 7	W	δ ο	X	X
			σ o K) Vi to '•x	cr p ·—· -4 g	O* o K> \o O	cr p V) 00 §	cr ο a ο >«✓		£s2z r$ ’ 0 Í2
3δ &co X£ 5 S \O . V»	S£ o w \O So Vť A k* A K	=5δ &co xo **+’ -a: o X Oť. \O ž **· Vi						3£ δ W SQ «Ζ υ> Α V	ϋ> Ό π> χ· η· rt Ολ
a ***	o	►—i O	x o <	x o <;	S <	x o <	X ο <	X Q	8·?. σ ο A tr S-K »% —. t* Λ Μ· η ο < •0 ·<. π 1 ?'

>

o n:

Tabuľka XI

CXL1V

CXLIIt

δ r

CXLI

n x r

CXXXĽX

CXXXVIIl

CXXXVII

CXXXVI

n <

CXXXIV

CXXXIII

CXXXI

13 fí

-J d £ A

<7\ Ô £ A

«4 ô

O\ n

a »

a

a

a

3

3

a

a

a

a

►

S A

S A

s A

s A

s A

m

w

£ A

£ A

£ A

£ A

£ A

£ A

£ A

O

a

a

a

a

£ A

B

3

3

a

a

a

3

a

a

r

S A

S A

£ A

£ A

£ A

w

£ A

w r*

£ A

£ A

£ A

£ A

£ A

£ A

£

cPent

O *3 A 3

O *3 A 3

O ►3 A 3

O ”0 A 3

o *3 A 3

O *0 A 3

O *3 A 3

o a Q A *3 A 3

o O a

O S A Ό

O Ä A X

ό a Kl a S. w

3 Ä A X

x

cr X·* © io O\ r

cr © OJ z-x r

cr © w M š

cr N—Z © A- U* 3

cr o Ta k> -“x σ

cr © Ot Š

cr o k> o a x*z

*Sz«£y ·? ľ* τ r 0 N *0 · S °

5 £ o CO *Ô J—< 2 J -U M 5

— S £53 + z-s 3.2 +z §£ OJ

S&o + Z~\ an - ‘z IS -J

2. co 3.2 'J 'Z SC, Jx xj

Sco + z—s so -Z-· »—* •+z I“ jx K) xj

®£ £w 32 •4z S® íS-U

— £ £« + y“X 32 +* 'Z sS 3 x K) Ό

w *0 n> x rr rt 0»

s

s R

o X <

δ <

O x

8

O X

n X

Q <

a <

5

2 <

o

Q Ä

Východiskový materiál z pr. č.

Tabuľka XI - pokračovanie

Príklad CXLV

Kyselina 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-{(2,4-dimetyl-3-etyl- -pyrimidino[1,2-a]indol-9yl)-metyl}-fenyl]-octová

445 mg (0,769 mmól) zlúčeniny z príkladu CXIV sa v 6 ml kyseliny mravčej a 3 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej varí po dobu 4 hodiny pod spätným chladičom, potom sa vleje do vody a hodnota pH sa upraví pomocou hydrogénuhličitanu sodného na 2. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou, ostro sa odsaje, premyje sa petroléterom a opäť sa ostro odsaje. Výťažok surového produktu po sušení za vákua nad oxidom fosforečným je 242 mg. Matečný roztok z tohto spracovania sa vyberie dietyléterom a vodou, vodná fáza sa extrahuje dietyléterom, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a za vákua, nakoniec za vysokého vákua, sa zbavia rozpúšťadla.

Surový výťažok: 50 mg.

Spojené produkčné šarže sa chromatograficky čistia na silikagéli 60 (Merck/dichlórmetán: etylalkohol = 100:1).

Výťažok: 259 mg

Rf = 0,30 (B).

Príklad CXLVI až CXLVII

V tabuľke XII uvedené zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade CXLV.

δ P <	δ r~ <	Ό »-i
a	a	>
S rt	£?	O
S n	s n	a
W	s o	S
o h? n S	o n S>	x
cr p 00 S	| b) 0,27 (B)	cr » 4® ľ3 rr h 0 ~ N t y n
		Spektrá
CXVI	n x <	0 C » x, rt o A 9 £& η» a * N 6 < •O K« *1 o·

>

i

Tabuľka XII

Príklad CXLVUI

Kyselina 2-(R/S)-2-cyklohexyl-2-[4-{(2,4-dimetyl-pyrimidi[1,2-a]indol-9-yl)-metyl}fenyl]-octová

Me

COOH

4,16 g (9,45 mmól) zlúčeniny z príkladu CV sa v 132 ml 1 M vodného hydroxidu sodného a 200 ml 1,4-dioxanu nechá reagovať pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa potom odparí na asi 150 ml, zmieša sa so 400 ml vody a pri teplote 0 °C sa hodnota pH upraví pomocou 2 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej na 2,5. Pri tom vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou, ostro sa odsaje a vo vákuu s usuší nad oxidom fosforečným.

Výťažok: 3,5 g

Rf=0,20(B).

Príklad CIL

V tabuľke XIII uvedené racemické zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade CXLVII.

Tabuľka XIII

Príklad CL až CLVI

V tabuľke XIV uvedené zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade XCII.

Tabuľka XIV

Me

Pr.	-X-	a) T.t. CC) b) Rr (rozp. )	Spektrá	Východiskový materiál z pr. č.
CL	\ C(Me)2	b) 0,42 (G)		LXXX und LV
CLI	\ zC(Et)2	b) 0,13 (A)		LXXX und LVI
CLU	\ zC(nPr)2	b) 0,34 (C)		LXXX und LVII
CLIII	\ C(nBu)2	b) 0,36 (C)		LXXX und LVIII
CLIV	Ó	b) 0,75 (J)		LXXX und LIX
CLV	><	b) 0,56 (J)		LXXX und LX

Tabuľka XIV- pokračovanie

Pr.	-X-	a) T.t. CC) b) Rrl rozp. )	Spektrá	východiskový materiál z pr. č. ,
CLVI	δ	b) 0,37 (K)		LXXX und LXI

Príklad CLVII až CLXIII

V tabuľke XV uvedené zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade CXXI.

Pr.	-X-	a) T.t. CC) b) Rf(rozp. )	Spektra	Východiskový materiál z pr. č.
CLVII	\ zC(Me)2	b) 0,11 (B)		CL
CLVIII	\ /(Et>2		MS (CI, NH3): 401 ((M+Hf, 100%)	CLI
CLIX	\ ^CfnPr),	b) 0,20 (B)		CLU
CLX	\ ^C(nBu)2	b) 0,25 (B)		CLIII

Tabuľka XV - pokračovanie

Pr.	-X-	a) T.t. CC) b) Rf(rozp. )	Spektrá	Východiskový materiál z pr. č.
CLXI	ó		MS (FAB): 399 ([M+H]+, 15%)	CLIV
CLXII	ϋ		MS (FAB): 412 (M\ 100%)	CLV
CLXIII	o		MS (Cl, NH,): 427 ([M+H]+, 100%)	CLVI

Príklad CLXIV

Metylester kyseliny 2-(R/S)-2-cyklopentyl-2-(3-tolyl)- octovej

OMe

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade IV z metylesteru kyseliny 2-(3-tolyl)- octovej.

Rf=0,56 (P).

Príklad CLXV

Metylester kyseliny 2-(R/S)-2-(3-brómmetyl-fenyl)-2-cyklopentyl-octovej

OMe

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade XXXII zo zlúčeniny z príkladu CLXIV.

Rf=O,4O (P).

Príklad CLXVI

Kyselina 2-(R/S)-2-cykiopentyl-(4-metylfenyl)-octová

V štyridsaťlitrovom miešanom kotli s pripojenou premývacou vežou sa rozpustí 2,0 kg (7,2 mól) zlúčeniny z príkladu IV v 4 I dioxanu a po prídavku 4,5 I koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes mieša pri teplote 50 °C až do úplnej konverzie (3 hodiny). Zmes sa potom zmieša s ľadom a hodnota pH sa upraví pomocou koncentrovaného hydroxidu sodného na 12. Po prídavku vody až do úplného rozpustenia pevnej látky sa zmes premyjé etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje zriedeným hydroxidom sodným a hodnota pH spojených vodných fáz sa upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 1. Potom sa premyjú dvakrát etylesterom kyseliny octovej, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia.

Výťažok: 1,27 kg, 81 % teórie

T.t.: 92 °C

Rf = 0,20 (petroléter: etylacetát = 4:1) ¹H-NMR (CDCI3, 200 MHz, TMS): δ = 0,98 (m, 1H), 1,20 -1,71 (m, 6H), 1,82 2,05 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 3,21 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,21 (m; 2H), 11,90 (br, s, 1H) ppm.

Príklad CLXVII

Kyselina (S)-(+)-2-cyklopentyl-2-(4-metylfenyl)-octová

K suspenzii 560 g (2,57 mól) zlúčeniny z príkladu CLXVI v 4,8 I vody sa za miešania pridá 2,4 I tetrahydrofuránu a 129,7 g (1,28 mól) trietylamínu. Získaný roztok sa zahreje na teplotu 60 °C, pridá sa 155,4 g (1,28 mól) (S)-(-)fenetylamínu a vyzrážaná suspenzia sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C, zrazenina sa odsaje, premyje sa 2,4 I zmesi vody a tetrahydrofuránu (2 : 1) a vo vákuu sa usuší.

Výťažok: 360 g fenetylamóniovej soli, 41,3 % teórie, vzťahujúc na racemát príkladu č. CLXVI.

V 3 I vody sa suspenduje 745 g (2,2 mól) fenetylamóniovej soli, okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 1) na pH = 1 a mieša sa po dobu 30 minút. Olejovitá suspenzia sa trikrát premyje vždy 1 I dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa, pričom získaný zvyšok vykryštalizuje.

Výťažok: 475 g, 37,3 % teórie, vzťahujúc na racemát z príkladu CLXVI ee: 96,3 % (HPLC)

T.t: 66 °C

Kryštalizáciou fenetylamóniovej soli z tetrahydrofuránu a uvoľnením v názve uvedenej zlúčeniny vyššie popísaným spôsobom sa získa čistý enantiomér.

ee: 99,5 % (HPLC)

Hodnota otáčavosti: [a][)23 = +59,55 (etylalkohol/c = 0,85)

HPLC - metóda pre stanovenie hodnoty ee je nasledujúca (racemická zlúčenina z príkladu CLXVI slúži ako porovnanie):

Stĺpec:

veľkosť častíc: packing: pohyblivá fáza tok:

vstupný tlak:

Chiracel OJ (Diacel) pm

250 x 2 mm (Fa. Grom) n-heptán : 2-propanol = 97 : 3 0,2 ml/min

2,2 MPa.

Príklad CLXVIII

Terc.-butylester kyseliny (S)-(+)-2-cyklopentyl-2- (4-metylfenyl)-octovej

Me

OtBu

K roztoku 465 g (2,13 mól) zlúčeniny z príkladu CLXVII v 1,4 I dichlórmetánu sa pridá 6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa udržiava teplota asi 10 °C. V Dewardovej nádobe sa skondenzuje 550 ml (5 mól) izobuténu a po častiach sa pridá k roztoku eduktu, načo sa reakčná zmes mieša cez noc. Kvôli dokončeniu úplnej konverzie sa pridá ešte 6 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 500 ml izobuténu a mieša sa cez noc. Po prídavku 40 g uhličitanu draselného sa mieša po dobu 3 hodiny a potom sa pridajú 2 I vody, pričom spočiatku dochádza k silnému vývoju plynu. Potom sa trikrát premyje vždy 2 I dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyjú 5 I roztoku chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa na olejovitú kvapalinu, ktorá pomaly kryštalizuje.

Výťažok: 480 g, 82 % teórie

T.t.: 45 °C

Rf = 0,90 (toluén : etylacetát = 8:2).

Príklad CLXIX

Terc.-butylester kyseliny (S)-(+)-2-(4-brómmetylfenyl)-2- cyklopentyl-octovej

OtBu

V desaťlitrovej banke sa pod spätným chladičom rozpusti 480 g (1,75 mól) zlúčeniny z príkladu CLXVIII v 3,4 I tetrachlórmetánu a zmieša sa so 70 g celkového množstva 311 g (1,75 mól) NBS a 14 g (0,085 mól AIBN. Reakcia nastane po asi 1 hodine refluxovania, po odznení sa pridáva ďalšia NBS v 50 g porciách. Po päťhodinovom refluxovaní a nasledujúcom stání pri teplote miestnosti cez noc sa kvôli spracovaniu reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C, sukcinimid sa odsaje a premyje sa 600 ml tetrachlórmetánu. Spojené filtráty sa zahustia a zvyškové rozpúšťadlo sa odstraňuje vo vákuu až do konštantnej hmotnosti.

Surový výťažok: 570 g, asi 100 % teórie

HPLC: 68,8 % (15,5 % edukt, 10,1 % dibrómzlúčenina).

Čistá látka sa získa pomocou stĺpcovej chromatografie.

Rf=0,42(Q) ¹H-NMR (CDCI₃, 200 MHz, TMS): δ = 0,98 (m, 1H), 1,22 - 1,71 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 7,32 (m, 4H) PPm.

Príklad CLXX (L)-mentylester kyseliny 2-(4-tolyl)-octovej

Predloží sa 3,15 kg kyseliny p-tolyloctovej a 9,45 I toluénu a za miešania a chladenia sa pridá 3,115 kg L-mentolu a 21,4 ml kyseliny metánsulfónovej. Potom sa zmes zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom a v priebehu 16 až 20 hodín sa pomocou odlučovača vody oddelí zodpovedajúce množstvo vody. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes rozmieša raz so 4,41 I nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát so vždy 4,41 I vody. Organická fáza sa potom zbaví rozpúšťadla a získa sa takto 5,725 kg požadovanej zlúčeniny (GC 99,9 %, retenčná doba 19,49 min.).

¹H-NMR (CDCI3, ppm): 7,05 - 7,15 (4H, m), 4,55 (1H, txd), 3,5 (2H, s), 2,8 (3H, s), 0,65 (3H, s).

Príklad CLXXI (L)-mentylester kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2- (4-tolyl)-octovej

Me

Me Me

1,575 kg terc.-butylátu draselného sa pri teplote miestnosti rozpustí v 3,75 I dimetylformamidu, ochladí sa na teplotu 10 °C a pri tejto teplote sa v priebehu 45 minút pridá 2,678 kg zlúčeniny z príkladu CLXX a spláchne sa 0,375 I dimetylformamidu. V priebehu 1 až 2 hodín sa teraz za plného chladenia pridá 1,658 kg cyklopentylbromidu, suspenzia sa bez chladenia mieša ešte jednu hodinu a potom sa ochladí na teplotu -7 °C. Po dosiahnutí teploty -10 °C sa zmes zaočkuje správnym diastereomérom a opäť sa chladí na teplotu -7 °C. Po dosiahnutí tejto teploty sa mieša po dobu 3 až 4 hodiny. Spracovanie sa vykonáva vnesením suspenzie reakčnej zmesi do zmesi 1,5 kg ľadu a 6 kg vody a vsádzka sa potom mieša cez noc pri teplote 0 °C až 2 °C. Ďalej sa spracováva odsatím suspenzie a premytím kryštálov celkom 2,5 I vody. Získané kryštály sa potom sušia pri teplote 45 °C vo vákuovej sušiarni, pričom sa získa 3,289 kg zmesi diastereomérov 85 : 15.

4,345 kg zmesi, vyrobenej popísaným spôsobom sa pri teplote v rozmedzí 30 °C až 35 °C rozpustí v 21,75 I. Po zaočkovaní správnym diastereomérom a ochladení na teplotu miestnosti sa vsádzka mieša cez noc a potom sa ochladí na teplotu v rozmedzí 0 °C až 5 °C. Po 1 až 2 hodinách pri tejto teplote sa vytvorené kryštály odsajú, usušia a znova sa prekryštalizujú. Jedným až dvojnásobným opakovaním kryštalizácie z metylalkoholu sa môže vyrobiť materiál s diasteromérnou čistotou > 99,5 % (GC-retenčná doba 22,61 min.).

Výťažok diasteroméme čistej, v názve uvedenej zlúčeniny je okolo 65 až 70 % cez stupeň cyklopentylácie a čistej kryštalizácie a môže sa rekryštalizáciou, prípadne epimerizáciou matečného roztoku pomocou terc.butylátu draselného v dimetylformamide a novou kryštalizáciou surovej zmesi diastereomérov zvýšiť na 75 až 80 %.

¹3c-NMR (CDCI3, CH-signály, ppm); 128,90, 128,92, 73,96, 57,85, 46,92, 43,13, 31,28, 25,96 ppm.

Príklad CLXXI1 (L)-mentylester kyseliny 2-(S)-2-(4-brómmetyl-fenyl)-2- cyklopentyl-octovej

1,40 kg zlúčeniny z príkladu CLXXI sa zahrieva v 13,74 I chlórbenzénu na teplotu 80 °C, potom sa pridá 0,168 kg 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu a zahrieva sa ďalej na teplotu 85 °C. Pri tejto teplote sa teraz kvôli naštartovaniu reakcie pridá 20,4 g AIBN. Teplota narastie po začiatku reakcie na 90 °C až 105 °C, opäť potom ale klesne na asi 85 °C. Celkom sa nechá doreagovať po dobu 2 hodiny, potom sa obsah kotla ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa po dobu jednu hodinu. Vytvorené kryštály sa potom odsajú a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Získaná olejovitá kvapalina je podľa HPLC-analýzy (retenčná doba) 61,2 %. Získa sa takto 1,69 kg. Táto zmes sa môže použiť ako surová v nasledujúcej alkylácii. Chromatografia a nasledujúca kryštalizácia poskytuje biely prášok s teplotou topenia 57 °C až 58 °C.

¹H-NMR (CDCI₃, ppm): 7,3 (4H, s), 4,65 (1H, txd), 4,45 (2H, s), 3,35 (1 H, d), 0,65 (3H, d).

Príklad CLXXIII

Metylester kyseliny 2-(R/S)-2-fenyl-2-(4-metylfenyl)-octovej

21,0 g (100 mmól) 2-fenyl-1-(4-metylfenyl)-1-oxoetánu a 38,8 g (120 mmól) jódbenzéndiacetátu sa rozpusti v 300 ml trimetylesteru kyseliny ortomravčej, k tomuto roztoku sa pridá 19,6 g koncentrovanej kyseliny sírovej a získaný roztok sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote 60 °C. Roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje sa dietyléterom^ Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie.

Výťažok: 13,1 g (55 %)

Rf=0,33 (Q)

MS (FAB): 241 (25 %), 181 (100 %) ¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 7,3 - 7,10 (m, 9H), 4,99 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm.

Príklad CLXXIV

Metylester kyseliny 2-(R/S)-2-(4-chlórfenyl)-2-(4-tolyl)-octovej

Analogicky ako je popísané v príklade CLXXIII sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina. Rf = 0,41 (Q).

Príklad CLXXV a CLXXVI

V tabuľke XVI uvedené racemické zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je popísané v príklade XXXII.

Tabuľka XVI

Pr.	W	a) t.t. (°C) b) Rf(rozp.)	Spektrá	Východiskový materiál z pr.č.
CLXXV	H	b) 0,74 (G)		CLXXIII
CLXXVI	Cl	b) 0,28 (Q)		CLXXIV

Výrobné príklady

Príklad 1

N-{2-(R)- a 2-(S)-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrimido-[1,2-a]indol-9-ylmetyl)fenyl]-acetyl}-(R)-fenylglycinol

1,88 g (4,56 mmól) zlúčeniny z príkladu CXXII sa v 20 ml dichlórmetánu nechá reagovať s 0,63 g (4,56 mmól) (R)-fenylglycinolu, 0,68 g (5,00 mmól) 1hydroxy-1H- benzotriazolu (HOBI), 1,01 g (5,20 mmól) N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etyl-karbodiimid (CDI) hydrochloridu a 1,27 g (9,12 mmól) trietylamínu po dobu 20 hodín pri teplote asi 20 °C. Potom sa hodnota pH upraví najprv pufrom na pH = 2, potom sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a odparí sa. Surová zmes diastereomérov sa čistí na silikagéli 60 (Merck/40 až 63 pm/dichlórmetán : etylalkohol = 20 : 1).

Výťažok: 2,20 g (4,14 mmól) 91 % teórie

Delenie izomérov (príklady 2 a 3) sa vykonáva chromatograficky.

452 mg produktu, získaného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml acetonitrilu, 13 ml metylalkoholu a 2 ml vody a získaný roztok sa v niekoľkých injekčných krokoch nanesie na HPLC - stĺpec:

Stacionárna fáza teplota:

tok:

pohyblivá fáza:

Kromasil 100 C18 5 pm 50 °C 20 ml/min acetonitril: voda : metylalkohol = 37,5 : 25 : 37,5.

Eluáty sa po UV - detekcii (230 nm) spoja, najprv sa vo vákuu odparia a potom sa kvôli odstráneniu zvyškov rozpúšťadla lyofilizujú.

Diastereomér A (príklad 2): 176 mg

Diastereomér B (príklad 3): 160 mg.

Príklad 2

N-{2-(S)-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrimido[1,2-a]indol-9-ylmetyl)-fenyl]acetyl}-(R)-fenylglycinol

DC: Rf = 0,19 (petroléter: etylacetát =1 : 1) = E

T.t.: 208 °C (nekorigované).

1H-NMR (CDCI₃, 300 MHz, TMS): δ = 0,97 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,38 - 2,02 (m, 6H), 2,28 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,03 (d, 1H), 3,77 - 3,89 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,96 - 7,00 (m, 2H), 7,10 - 7,34 (m, 9H), 7,67 (m, 1H), 8,07 (m, 1H) ppm.

Príklad 3

N-{2-(R)-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrimido[1,2-a] indol-9-ylmetyl)-fenyl]acetyl)-(R)-fenylglycinol

DC: Rf = 0,19 (petroléter: etylacetát = 1 : 1) = E

T.t.: 191 °C (nekorigované).

¹H-NMR (CDCI₃, 200 MHz, TMS): δ = 0,97 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 1,36 - 1,68 (m, 6H), 1,86 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,01 (d, 1H), 3,66 - 3,81 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,13 -7,37 (m, 11H), 7,66 (m, 1H), 8,06 (m, 1H) ppm.

Absolútne konfigurácie enantiomérne čistých kyselín 2-(3)- a 2-(R)-2-{4(chinolín-2-yl-metoxy)-fenyl}-2-cyklopentyl-octovej (pozri EP 509 359) sú známe, takže sa z nich môžu odvodiť absolútne konfigurácie amidov pr. č. C1 a pr. č. C2, vyrobených analogicky podľa predpisov príkladov 1 a 2. ^H-NMRspektrá obidvoch diastereomémych produktov (200 MHz, dg-DMSO, TMS pre pr.č. C1 a 250 MHz, dg-DMSO, TMS pre pr. C2/obr. 1) majú v oblasti aromátov signifikantné rozdiely: H-signály fenylového zvyšku z príkladu č. C1 asi 7,1 ppm (3H) a 7,3 ppm (2H) a H-signály z príkladu č. C2 asi 7,3 ppm (5H), Toto zistenie je prenesené na zlúčeniny z príkladov 2 a 3 (ob. 2) a na ďalšie deriváty tohto typu a zistí sa tak uvádzaná absolútna a relatívna konfigurácia.

Príklad 4 až 62

Analogicky, ako je popísané v príkladoch 1, 2 a 3, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 1.

£	LU		>—1	O	O	00		Os	LA	•U	Π3 h
2 dia	dia B	dia A	2 dia	dia B	dia A	I 2 dia	| dia B	dia A	2 dia		Izomér
K	X	X	E	E	E	E	E	E	E	E	►
S Π»	Me	Me	Me	Me	Me	Me J	S O	Me	Me	£	0
E	K	X	K	E	E	E	E	E	E	E	t“1
Me	Me	Me	Me	S O	Me	Me	r	Me |	S a	S O	2
nBu	nPr	nPr	% ►n	5?	tfl	m r*	r	Me |	Me	E	X
b) 0,44 (D)	b) 0,46 (D)	b) 0,63 (D)	b) 0,46/0,63 (D)	b) 0,31 (D)	CT O N? 00 Ό	b) 0,28/0,31 (D)	o; p lu LU §	b) 0,28 (D)	b) 0,28/0,33 (D)		#•-9 -» · í? r 0 N Lô
										Sjx O\ o	Spektrá
0	O	n	n	CXXIV	CXXIV	CXXIV	o ►—(	CXXIII ||	IIIXX3	CXXII	Východiskový materiál z pr. Č.

Tabuľka 1

CO ÍO

CO

CO O

to VO

to 00

to

to Ch

to cn

to 4+

to CU

to to

to

to O

VO

00

Ό

5v

cn

ro p

2 dia

dia B

dia A

2 dia

dia B

dia A

2 dia

dia B

dia A

2 dia

dia B

s*. 5’ P>

2 dia

dia B

dia A

2 dia

dia B

dia A

Izomér

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

x

X

X

X

X

X

X

S Λ

S a

S O

Me

r

Me

Me

S n

£

Me

Me

S rt

Me

S rt

Me

Me

Me

Me

O

X

x

X

X

x

X

X

x

X

X

X

x

X

x

X

X

X

X

to

Me

S rt

S rt

r

s o

2 O

3JM

s o

S rt

S rt

S rt

s rt

Me

S rt

S rt

Me

K rt

Me

S

1 o n X 3 sŕ

nHex

nHex

nHex

š §

1 n X 3 O

Ó X g o

δ o s

iPent

iPent

nPent

nPent

nPent

ro c

S C

δ c

F nBu

nBu

X

a) 179°C

b) 0,58 (D)

b) 0,63 (D)

b) 0,63/0,58 (D)

a) 193°C

a) 112°C

05 v--' KM o o o

a) 2O4°C

00 K»* Ch o a

1 a) 174°C

a) 140°C

a) 149°C

b) 0,42 (D)

b) 0,42 (D)

σ; p 4^ to Ό S—/

b) 0,44 (D)

b) 0,44 (D)

a -to'· -- r+ h · 0 N — ro » • o

o > Sto Cn CO LO

Spektrá

0

o

o

O

o

n

n

CXXIX

o

o

D KM KM

CXXVIII

CXXVIII

o

O s

CXXVII II

o

Východiskový materiál z pr. č..

Tabuľka 1-pokračovanie

00

«*4

4X Os

4i. LA

4i. 4*.

4*. La

4*. tO

4X

U o

La so

La 00

La •-J

LO Os

La LA

ta 4i.

La UJ

13 ν’

dia A

tO G. p’

G- p’ ω

G- p’ >

tO Q. P*

G- p’ CD

& p’ >

tO G. p’

g. P 00

G. P* >

to S“ P*

G. p’ 00

Q. P* >

to G- P*

G. P tu

G. 5’ >

l-l N 0 3 ÍD\ h

K

X

X

X

X

x

X

X

x

x

x

x

x

x

x

X

>

S O

s a

s G

š Λ

s o

s: a

£ a

s g

S G

S G

£ G

s G

s G

S G

s G

S G

O

X

X

K

X

x

x

x

x

X

X

X

X

X

X

X

X

f

s g

s a

s o

s G

š a

s g

S G

s Λ

s G

s G

S G

s G

s G

s G

s: G

s G

S

Φ o

Φ o

ή * 1 O Λ ä

1 o í 1 O g G r*

> n X Q 1 s r.

o O o

o O o

O O o

O K G Τ3

O K G a κ

O X G Ό

O X G X

O K G X

G X G X

1 o X Q n x 3 K-z a

1 o X M X 3 Ό ta

X

P tO tO Os o O

P tO tO o Q

cr p la tO §

cr O la to g

s p la tO Q z

b) 0,35 (D)

o* O *A. O §

b) 0,35/0,40 (D)

σ; o 4x to 3 \»z

cr o to 3

cr \»z o Ŕ 3

cr s^z p la ►— 3 K-z

p la 3

o* '•z p la §

P ►—· 00 KM 0 O

í? f 0 N Ό . L, °

3£ »q.co -3 Sg La 4í. •O

Spektrá

o P

a P

n

o

o

O

o

n

o <

o <

o <

n KM

o KM

n KM t—«

0

o KM

Východiskový materiál z pr. . č·-*

Tabuľka 1-pokračovanie

ch M

σ\

Ch O

LA Ό

LA 00

LA -J

LA O\

LA LA

LA

LA Ls>

LA NJ

LA

LA o

Ό

T) n

2 dia

2 dia

2 dia

2 dia

2 dia

| 2 dia

! 2 dia

j dia B

dia A

2 dia

2 dia

2 dia

2 dia

dia B

Izomér

7-OMe

6-OMe

7-C1

6-C1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

S O

S O

S o

S O

S O

m r-*

S O

S O

%

£

2?

m

S O

S O

O

X

E

x

x

s o

S o

2?

s o

£

£

X

X

x

x

r*

S Λ

2 Ol

s o

S O

g)

s o

S O

s o

r

S O

£3

£

2?

S O

S

cPent

cPent

cPent

cPent

cPent

cPent

cPent

í cPent

cPent

cPent

cPent ]

O Tí o S3 «Ή»

cPent

Φ o

x

a) 155°C

a) 144°C

Ä La 00 o O

ta ►—tí Ch O o O

b) 0,28 (D)

b) 0,33 (D)

1 b) 0,13 (B)

a) > 230°C

a) 197°C

a) 215°C j

a) 190°C

a) 172°C

a) 202°C

£0 to O\ 0 O

ír3 a r o N _ Ό . • O

Spektrá

CXLIV

o č t—» ►—(

CXL1I ||

CXLI ||

O £ á 1—1

O č á

£ C

£

O č

O č

CXXXVHI

CXXXVII ||

CIL

Východiskový materiál z pr, č. .

Tabuľka 1- pokračovanie

Príklad 63 až 67

Analogicky, ako je popísané v príkladoch 1, 2 a 3, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 2.

σ\ ·*□	Ch Ch	Os LA	Ch -c».	os to	P r.
dia B	dia A	dia B	dia A	2 dia	Izomér
X	K	X	X	X	>
Me	Me	2 o	S o	Me	O
1	S o	x	x	X	t-1
r	Me	Me	S O	Me	S
cPent	cPent	cPent	cPent	cPent |	x
a) >23O°C	a) 198°C	b) 0,23 (F)	cr o k> LU 3	b) 0,23 (F)	N Ό — • Ώ
					Spektrá í
CXL	l CXL	0	g	g	Východiskový materiál z pr.

>

Ο x

Tabuľka 2

Príklad 68 až 74

Analogicky, ako je popísané v príklade 1, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 3.

Ο i

Tabuľka 3

74	73	72	h
	a	O<	0<	-X-
	(S Os Os 0 n	03 -J -U 0 Π	S—✓ 00 LA o n	cr p Wh3 í?ΓΙΟ ’ N Ό •
				Spektrá
	CLXIII	CLXII	o t- £	Východiskový materiál z pr.
				č.

Tabuľka 3 - pokračovanie

Claims (10)

1. Pyrimido[1,2-a]indoly všeobecného vzorca I v ktorom

A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými ?tómami,

R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo

R¹ a R² tvoria spoločne s uhlíkovým atómom stvor- až osemčlenný cykloalkylový kruh a

R3 znamená fenýlovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkenylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaná skupinou vzorca -OR^ alebo NR5r6, pričom

R4 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a r5 a r6 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenýlovú skupinu, vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo , priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná skupinou vzorca -NR7r8, pričom

R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, prípadne v izomérnej forme a ich soli.

2. Pyrimido[1,2-a]indoly podľa nároku 1, všeobecného vzorca I v ktorom

A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami,

R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklobutyiovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo

R¹ a R² tvoria spoločne s uhlíkovým atómom štvor- až sedemčlenný cykloalkylový kruh a

R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná nitroskupinou, karboxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou ť=!:=nylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami,

100 a/alebo je prípadne substituovaná skupinou vzorca -OR⁴ alebo NR5r6, pričom

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami a r5 a R6 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná skupinou vzorca-NR^R^, pričom

R⁷ a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vod’kcvý atóm alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, prípadne v izomérnej forme a ich soli.

3. Pyrimido[1,2-a]indoly podľa nároku 1, všeobecného vzorca I v ktorom

A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je

101 prípadne substituovaná cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo

R¹ a R^ tvoria spoločne s uhlíkovým atómom päť- až sedemčlenný cykloalkylový kruh a

R³ znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, prípadne v izomérnej forme a ich soli.

4. Pyrimido[1,2-a]indoly podľa nárokov 1 až 3 ako lieky.

5. Spôsob výroby pyrimido[1,2-a]indolov podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa racemické alebo tiež už enantiomérne čisté karboxylové kyseliny alebo ich aktivované deriváty všeobecného vzorca II (II)

102 v ktorom majú A, D, E, G, L, M, R¹ a R2 vyššie uvedený význam a

R9 znamená hydroxyskupinu alebo aktivovaný zvyšok, výhodne atóm chlóru, amidujú s fenylglycinolmi všeobecného vzorca III h₂n

OH (ΙΠ) v ktorom má R^ vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti báz a/alebo pomocných látok.

6. Liek, obsahujúci aspoň jeden pyrimido[1,2-a]indol podľa nárokov 1 až 3.

7. Liek podľa nároku 6 na ošetrenie aterosklerózy.

8. Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II v ktorom

A, D, E, G, L a M sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6

103 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami,

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo a R² tvoria spoločne s uhlíkovým atómom stvor- až osemčlenný cykloalkylový kruh a

R9 znamená hydroxyskupinu alebo aktivovaný zvyšok a ich soli.

9. Spôsob výroby karboxylových kyselín zo zlúčenín všeobecného vzorca IV, podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV ,10 (IV) v ktorom majú R¹ a R² vyššie uvedený význam,

T znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm, jód, tozylát alebo mezylát, výhodne bróm a _R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,

104 so zlúčeninami všeobecného vzorca V (V) v ktorom majú A, D, E, G, L a M vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, pričom sa vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca VI

9/ j* v ktorom majú A, D, E, G, L, M, R¹, R² a R¹® vyššie uvedený význam, a potom sa estery pomocou bežných metód zmydelnia.

10. Použitie pyrimido[1,2-a]indolov podľa nárokov 1 až 3 na výrobu