SK286423B6 - Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie - Google Patents
Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286423B6 SK286423B6 SK1491-2001A SK14912001A SK286423B6 SK 286423 B6 SK286423 B6 SK 286423B6 SK 14912001 A SK14912001 A SK 14912001A SK 286423 B6 SK286423 B6 SK 286423B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- polymorph
- polymorph according
- pyridyl
- ethoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou poskytuje infračervené spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1360, 1326, 1241, 714 a669 cm-1; a/alebo poskytuje Ramanovo spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1581, 768, 670, 271 a 226cm-1; a/alebo poskytuje v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie, ktoré obsahuje vrcholy pri chemických posunoch, ako je uvedené v nárokoch; a/alebo poskytuje röntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý obsahuje vrcholy, ako je uvedené v nárokoch. Je opísaný aj spôsob prípravy polymorfu, farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje polymorf, a jeho použitie v medicíne.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka polymorfnej formy soli 5-[4-[2-(.V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)-etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsobu jej prípravy a jej použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná patentová prihláška číslo zverejnenia WO94/05659 opisuje niektoré tiazolidíndiónové deriváty, ktoré majú hypoglykemickú a hypolipidemickú aktivitu vrátane soli 5-[4-[2-(';V-metyl-<V-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou (ďalej v tomto dokumente tiež označovaná ako „Látka I“).
Medzinárodné patentové prihlášky, číslo zverejnenia WO99/31093, WO99/31094 a WO99/31095 opisujú zvláštne hydráty Látky I.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že Látka I existuje v novej polymorfnej forme, ktorá je zvlášť vhodná na hromadnú prípravu a spracovanie. Nová forma sa môže pripraviť pomocou účinného, ekonomického a reprodukovateľného spôsobu zvlášť vhodného na prípravu vo veľkom meradle.
Nová polymorfná forma („Polymorf“) má tiež užitočné farmaceutické vlastnosti a konkrétne sa označuje ako látka užitočná na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
Podstatou vynálezu je polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-V-(2-pyridyl)-amino)etoxy)benzyl]tiazolidin-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, charakterizovaná tým, že:
(i) poskytuje infračervené spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1360, 1326, 1241, 714 a 669 cm’1; a/alebo (ii) poskytuje Ramanovo spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1581, 768, 670, 271 a 226 cm’1; a/alebo (iii) poskytuje v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie, ktoré obsahuje vrcholy pri chemických posunoch, v podstate ako je uvedené v tabuľke I; a/alebo (iv) poskytuje rontgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý obsahuje vrcholy, v podstate ako je uvedené v tabuľke II.
V jednom výhodnom uskutočnení Polymorf poskytuje infračervené spektrum v podstate v súlade s obrázkom 1.
V jednom výhodnom uskutočnení Polymorf poskytuje Ramanovo spektrum v podstate v súlade s obrázkom 2.
V jednom výhodnom uskutočnení Polymorf poskytuje v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v podstate v súlade s obrázkom 3.
V jednom výhodnom uskutočnení Polymorf poskytuje rontgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam v podstate v súlade s obrázkom 4.
Tento vynález zahrnuje Polymorf izolovaný v čistej forme alebo zmiešaný s ďalšími materiálmi, napríklad známymi formami Látky I alebo nejakým ďalším materiálom.
Teda v jednom uskutočnení vynález poskytuje Polymorf v izolovanej forme.
V ďalšom uskutočnení sa poskytuje Polymorf v čistej forme.
V ešte inom uskutočnení sa poskytuje Polymorf v kryštalickej forme.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy Polymorfu, charakterizovaný tým, že kaša Látky I vo vodnom etanole, ktorý obsahuje do asi 2,5 % vody (hmotnosť/objem), výhodne vo vodnom denaturovanom etanole, ktorý obsahuje do asi 2,5 % vody (hmotnosť/objem), napríklad 2,5 % vody (hmotnosť/objem), sa zahrieva výhodne na teplotu v rozsahu od 35 °C do 60 °C, ako napríklad 40 °C až 50 °C, napríklad na 45 °C, počas dlhšej doby, napríklad 65 hodín, po tomto čase sa Polymorf oddelí od denaturovaného etanolu. Voliteľne sa reakčná zmes očkuje s Polymorfom.
V ďalšom spôsobe podľa tohto vynálezu sa Látka I zmieša s denaturovaným etanolom, zahrieva sa na zvýšenú teplotu, výhodne teplotu v rozsahu od 35 °C do 60 °C, ako napríklad 40 °C až 50 °C, napríklad 45 °C až 47 °C, počas dlhšej doby, napríklad 65 hodín, po tomto čase sa Polymorf oddelí od rozpúšťadla. Voliteľne sa reakčná zmes očkuje s Polymorfom.
V ďalšom spôsobe sa roztok Látky I v denaturovanom etanole, ktorý obsahuje do 2,5 % vody (hmotnosť/objem), napríklad 0,8 až 2,5 % vody (hmotnosť/objem), pri 55 °C očkuje s Polymorfom, potom sa ochladí na teplotu v rozsahu od 20 °C do 25 °C, čim sa poskytne Polymorf. Polymorf sa potom oddelí od denaturovaného etanolu.
Roztok Látky I v denaturovanom etanole sa výhodne pripravuje rozpustením Látky I v požadovanom množstve denaturovaného etanolu pri zvýšenej teplote, napríklad 60 °C. Tento posledne uvedený spôsob sa tiež efektívne uskutočňuje použitím Látky I, ktorá obsahuje do 25 % hmotnostných hydrátu opísaného v WO99/31093 zmienenom skôr.
Výhodne sa Polymorf oddelí z reakčného rozpúšťadla, napríklad denaturovaného etanolu, pomocou filtrácie a následného sušenia, výhodne pri zvýšenej teplote, napríklad 45 °C.
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy Látky I (tiež pre pohodlie označovaný ako „Pôvodný polymorf·) z Polymorfu podľa tohto vynálezu, pričom tento spôsob zahrnuje najprv prípravu roztoku Polymorfu v zmesi (100 : 1 objemových) absolútneho etanolu a metanolu pri zvýšenej teplote, výhodne v rozsahu od 60 °C do 75 °C, napríklad pri 68 °C, a potom ponechanie roztoku ochladiť sa na okolitú teplotu, napríklad 20 až 25 °C, čím sa umožní kryštalizácia „Pôvodného polymorfu“.
Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu prípravy „Pôvodného polymorfu“ sa roztok Polymorfu v zmesi absolútny etanol/metanol prefiltruje, obvykle hneď ako sa dosiahne úplné rozpustenie Polymorfu a výsledný roztok sa znova zahrieva na zvýšenú teplotu, napríklad 65 °C, tento roztok sa potom ponechá ochladiť na okolitú teplotu, napríklad 20 až 25 °C.
V zmienených spôsoboch prípravy „Pôvodného polymorfu“ sa roztok môže očkovať s „Pôvodným Polymorfom“, ale toto nie je podstatné.
Látka I sa pripravuje podľa známych postupov, ako napríklad postupy opísané v WO94/05659. Zistenia WO94/05659 sú včlenené v tomto dokumente pomocou odkazu.
Aby neboli pochybnosti, pojem „Látka I“ sa používa v tomto dokumente tak, že označuje formu 5-[4-[2-(/V-metyl-A-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, soli s kyselinou maleínovou, ako je opísaná v Medzinárodnej patentovej prihláške, číslo zverejnenia WO94/05659.
Pri používaní v tomto dokumente pojem „denaturovaný etanol“ znamená etanol, ktorý obsahuje malé množstvá metanolu, obvykle do 5 % objemových metanolu, ako napríklad od 0,9 % objemového do 5 % objemových metanolu, napríklad etanol, ktorý obsahuje 4 % objemové metanolu.
Pri používaní v tomto dokumente pojem „profylaxia stavov spojených s diabetes mellitus“ zahrnuje liečenie takých stavov, ako je napríklad inzulínová rezistencia, zhoršená glukózová tolerancia, hyperinzulinémia a gestačný diabetes.
Diabetes melitus výhodne znamená diabetes mellitus Typu II.
Stavy spojené s diabetes zahrnujú hyperglykémiu a inzulínovú rezistenciu a obezitu. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahrnujú hypertenziu, kardiovaskulárne choroby, zvlášť aterosklerózu, niektoré poruchy jedenia, konkrétne regulácie chuti do jedla a príjmu potravy u subjektov trpiacich poruchami spojenými s hladovaním, ako je napríklad anorexia nervosa, a poruchami spojenými s prejedaním, ako napríklad obezita a anorexia bulímia. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahrnujú polycystický ovariálny syndróm a steroidmi indukovanú inzulínovú rezistenciu.
Tu začlenené komplikácie stavov spojených s diabetes mellitus zahrnujú obličkové choroby, zvlášť obličkové choroby spojené s vývojom diabetes Typu II vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulámej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a konečného štádia obličkových chorôb.
Ako je uvedené, látka podľa tohto vynálezu má užitočné terapeutické vlastnosti. Tento vynález podľa toho poskytuje Polymorf ako aktívnu terapeutickú látku.
Konkrétnejšie, tento vynález poskytuje Polymorf na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
Polymorf sa môže podávať samotný alebo výhodne ako farmaceutický prostriedok, ktorý tiež obsahuje farmaceutický prijateľný nosič. Príprava Polymorfu a jeho dávkovanie sú všeobecne také, ako je opísané pre Látku I v Medzinárodnej patentovej prihláške, číslo zverejnenia WO94/05659 a WO98/55122.
Podľa toho tento vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje Polymorf a farmaceutický prijateľný nosič.
Polymorf sa normálne podáva v jednotkovej dávkovej forme.
Účinná látka sa môže podávať pomocou akéhokoľvek vhodného spôsobu, ale obvykle pomocou orálneho alebo parenterálneho spôsobu. Na takéto použitie bude táto látka normálne používaná vo forme farmaceutického prostriedku v spojení s farmaceutickým nosičom, zrieďovadlom a/alebo vehikulom, hoci exaktná forma prostriedku bude prirodzene závisieť od spôsobu podávania.
Farmaceutické prostriedky sa pripravujú pomocou zmiešania a sú vhodne upravené na orálne, parenterálne alebo topikálne podávanie a samy osebe môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, piluliek, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, injekčných a iníuznych roztokov alebo suspenzií, čapíkov a transdermálnych prostriedkov. Orálne podávateľné farmaceutické prostriedky sú výhodné, zvlášť tvarované orálne farmaceutické prostriedky, pretože sú vhodnejšie na všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie obvykle predstavujú jednotkovú dávku a obsahujú konvenčné vehikulá, ako napríklad spojivá, plnivá, zrieďovadlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, dezintegranty, farbivá, príchuti a zvlhčovacie činidlá. Tablety môžu byť potiahnuté pomocou metód dobre známych v tejto oblasti techniky.
Vhodné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a ďalšie podobné činidlá. Vhodné dezintegranty zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako napríklad sodnú soľ glykolátu škrobu. Vhodné lubrikanty zahrnujú napríklad stearan horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá zahrnujú laurylsulfát sodný.
Tuhé orálne farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť pomocou konvenčných metód zmiešavania, plnenia, tabletovania a podobne. Opakované premiešavacie operácie sa môžu použiť na rozdelenie aktívneho činidla v týchto kompozíciách pri použití veľkých množstiev plnív. Takéto operácie sú samozrejme v tejto oblasti techniky konvenčné.
Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu predstavovať suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo ďalšími vhodnými vehikulami pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva, ako napríklad suspenzačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifíkačné činidlá, napríklad lecitín, monoolean sorbitanu, alebo arabskú gumu; nevodnc vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako napríklad estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoan alebo kyselina sorbová, a ak je to požadované, konvenčné ochucovacie alebo farbiace činidlá.
Na parenterálne podávanie sa tekuté jednotkové dávkové formy pripravujú tak, že obsahujú látku podľa tohto vynálezu a sterilné vehikulum. Látka sa v závislosti od vehikulá a koncentrácie môže buď suspendovať alebo rozpustiť. Parenterálne roztoky sa normálne pripravujú pomocou rozpustenia aktívnej látky vo vehikule a sterilizovania filtráciou pred plnením do vhodnej lickovky alebo ampuly a uzavretím. Výhodne sú adjuvans, ako napríklad lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrujúce činidlá, tiež rozpustené vo vehikule. Na zvýšenie stability sa farmaceutický prostriedok môže po naplnení do liekovky zmraziť a voda sa odstráni za vákua.
Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom s výnimkou, že sa aktívna látka suspenduje vo vehikule namiesto rozpustenia a sterilizuje sa pomocou expozície etylénoxidom pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne sa do farmaceutického prostriedku zahrnuje povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovacie činidlo na uľahčenie rovnomerného rozdelenia aktívnej látky.
Okrem toho môžu takéto farmaceutické prostriedky obsahovať ďalšie aktívne činidlá, ako napríklad antihypertenzné činidlá a diuretiká.
Okrem toho sa Polymorf môže použiť v kombinácii s ďalšími antidiabetickými činidlami, ako je napríklad inzulínové sekretagogum, napríklad sulfonylmočoviny, biguanidy, ako napríklad metformín, inhibítory alfa glukozidázy, ako napríklad akarbóza, beta agonistické látky a inzulín, ako napríklad činidlá opísané vo WO98/57649, WO98/57634 , WO98/57635 alebo WO98/57636. Ďalšie antidiabetické činidlá, ich množstvá a spôsoby podávania, sú opísané v zmienených publikáciách. Príprava Polymorfu a jeho dávkovanie v týchto prostriedkoch sú všeobecne opísané pre Látku I v zmienených publikáciách. Ako je bežná prax, farmaceutické prostriedky budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými pokynmi o použití pri danom liečení.
V tomto dokumente sa používa pojem „farmaceutický prijateľný“ tak, že zahrnuje látky, farmaceutické prostriedky a prísady na humánne aj veterinárne použitie: napríklad pojem „farmaceutický prijateľná soľ“ zahrnuje veterinárne prijateľnú soľ.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo profylaxie diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií; u človeka alebo iných cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného netoxického množstva Polymorfu ľuďom alebo iným cicavcom, ktorí to potrebujú.
Vhodne sa aktívna zložka môže podávať ako farmaceutický prostriedok definovaný skôr v tomto dokumente a toto tvorí zvláštne hľadisko tohto vynálezu.
Na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií, sa Polymorf môže brať v dávkach, ako sú napríklad dávky opísané skôr.
Podobne dávkové režimy sú vhodné na liečenie a/alebo profylaxiu cicavcov iných ako ľudia.
Ďalej tento vynález poskytuje použitie Polymorfú na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
Pre látky podľa tohto vynálezu nie sú indikované žiadne toxikologické účinky pri vyššie zmienenom liečení.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale žiadnym spôsobom ho neobmedzujú.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené infračervené spektrum Polymorfu.
Na obr. 2 je znázornené Ramanovo spektrum Polymorfu.
Na obr. 3 je znázornené NMR spektrum Polymorfu v tuhom stave.
Na obr. 4 je znázornený rôntgenový práškový difŕakčný záznam Polymorfu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kaša Látky I (3,0 g, pripravená ako WO94/05659 v denaturovanom etanole (30,5 ml, obsah vody 2,5 % (hmotnosť/objem)) sa zahrievala pri 45 °C počas 65 hodín. Produkt sa odfiltroval pri 45 °C a vysušil sa pri 50 °C za vákua, čím sa poskytol Polymorf (1,55 g).
Príklad 2
Do zmesi absolútneho etanolu (30 ml, voda <0,1 % (hmotnosť/objem)) a metanolu (1,2 ml) sa pridala Látka I (2,00 g). Výsledná suspenzia sa zahrievala na 45 až 47 °C a udržiavala sa pri tejto teplote počas 65 hodín. Tuhá látka sa izolovala pri 45 °C a vysušila sa pri 50 °C za vákua, čím sa poskytlo 0,83 g (41%) Polymorfu.
Príklad 3
Látka I (6,0 g, ktorá obsahuje približne 25 % hmotnostných hydrátu opísaného WO99/31093) sa zahrievala pri 60 °C v denaturovanom etanole (60 ml, obsah vody 0,8 % (hmotnosť/objem)), kým sa nedosiahlo úplné rozpustenie. Výsledný roztok sa ochladil na 55 °C, naočkoval sa s touto látkou (0,06 g), potom sa ochladil na 20 až 25 °C. Produkt sa odfiltroval, premyl denaturovaným etanolom (10 ml) a vysušil sa pri 50 °C za vákua, čim sa poskytol Polymorf (4,8 g, 80 %).
Príklad 4
Konverzia Polymorfu na Látku I („Pôvodný polymorf“)
Polymorf (4,0 g) sa zahrieval na 68 °C v zmesi absolútneho etanolu (40 ml) a metanolu (0,4 ml), kým sa nedosiahlo úplné rozpustenie. Výsledný roztok sa odfiltroval, znova sa zahrial na 65 °C a potom sa ochladil na 20 až 25 °C. Produkt sa odfiltroval, premyl absolútnym etanolom (8 ml) a vysušil sa pri 50 °C za vákua, čím sa poskytla Látka I, ako je opísané WO94/05659 (3,32 g, 83 %).
Charakteristické údaje: Nasledujúce charakteristické údaje boli získané pre Polymorf.
A) Obsah vody
Určil sa ako 0,08 % hmotnostného použitím Karl-Fischerovho prístroja.
B) Infračervené spektrum
Infračervené absorpčné spektrum disperzie Polymorfu v minerálnom oleji sa získalo použitím spektrometra Nicolet 710 FT-IR pri rozlíšení 2 cm'1. Údaje boli digitalizované s 1 cm1 intervalmi. Získané spektrum je uvedené na obrázku 1. Polohy vrcholov sú nasledujúce: 2720, 1750, 1703, 1640, 1618, 1610, 1573, 1541, 1529, 1513, 1412, 1400, 1360, 1326, 1309, 1300, 1265, 1241, 1213, 1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989, 972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669, 660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527,515, 508 a 473 cm'1.
C) Ramanovo spektrum
Ramanovo spektrum Polymorfu sa zaznamenalo v sklenej liekovke použitím spektrometra Perkin Elmer 2000R pri rozlíšení 4 cm'1 a je uvedené na obrázku 2 (X os uvádza intenzitu, Y-os uvádza Ramanov posun cm'1, 1800 až 200 cm'1). Excitácia sa dosiahla použitím Nd:YAG lasera (1064 nm) s výkonom 400 mW. Polohy vrcholov sú nasledujúce: 1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511, 1468, 1445, 1435, 1388, 1361, 1327, 1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103, 1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800, 782, 768, 744, 722, 670, 637, 605, 560, 541, 512,473, 429, 408, 397, 347, 322, 298, 271 a 226 cm'1.
D) NMR spektrum
Spektrum pre 90,56 MHz 13C CP-MAS NMR pre Polymorf je uvedené na obrázku 3. Chemické posuny sú tabelované v tabuľke L Údaje boli zaznamenané pri okolitej teplote a rotačnej frekvencii 10 kHz na spektrometri Bruker AMX360, s 1,6 ms kros-polarizáciou a čase opakovania 15 s. Chemické posuny boli externe porovnávané so signálom karboxylátu glycínovej porovnávacej vzorky pri 176,4 ppm vzhľadom na tetrametylsilán a sú považované za presné v rozsahu ±0,5 ppm. Vrcholy neboli priradené.
Tabuľka I 1JC Chemické posuny Polymorfu
| Chemický posun (pm) | ||||
| 42,2 | 112,3 | 131,5 | 146,5 | 172,4 |
| 50,7 | 113,9 | 134,1 | 151,4 | 177,4 |
| 55,9 | 118,8 | 138,7 | 158,7 | |
| 62,7 | 129,8 | 140,5 | 170,3 |
E) Rontgenový práškový difrakčný záznam (XRPD)
XRPD záznam Polymorfu je uvedený na obrázku 4 a prehľad XRPD uhlov a vypočítané mriežkové vzdialenosti charakteristické pre Polymorf sú dané v tabuľke II.
PW1710 rontgenový práškový difraktometer (Cu rontgenový zdroj) sa použil na generovanie práškového
| záznamu použitím nasledujúcich podmienok záznamu: | |
| Anóda trubice: | Cu |
| Napätie generátora: | 40 kV |
| Prúd generátora: | 30 mA |
| Počiatočný uhol: | 3,5 °2θ |
| Koncový uhol: | 35,0 °20 |
| Veľkosť kroku: | 0,020 °20 |
| Čas na krok: | 2,3 s |
| Tabuľka II | |
| Rôntgenové práškové difrakčné uhly a vypočítané mriežkové vzdialenosti charakteristické pre Polymorf |
| Difrakčný uhol (°20) | Mriežková vzdialenosť (Angstrômy) |
| 8,9 | 9,90 |
| 12,0 | 7,35 |
| 14,0 | 6,32 |
| 15,4 | 5,73 |
| 15,9 | 5,55 |
| 16,8 | 5,26 |
| 17,4 | 5,08 |
| 18,1 | 4,89 |
| 19,2 | 4,60 |
| 19,6 | 4,52 |
| 20,0 | 4,44 |
| 20,3 | 4,37 |
| 20,8 | 4,27 |
| 21,2 | 4,18 |
| 22,3 | 3,97 |
| 23,7 | 3,80 |
| 24,3 | 3,75 |
| 25,1 | 3,54 |
| 25,8 | 3,44 |
| 26,7 | 3,33 |
| 27,2 | 3,27 |
| 28,7 | 3,10 |
| 29,6 | 3,01 |
| 30,6 | 2,92 |
| 31,6 | 2,83 |
| 32,2 | 2,78 |
| 33,3 | 2,69 |
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polymorfná forma soli 5-(4-(2-(/V-metyl-jV-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou - Polymorf, vyznačujúca sa tým, že poskytuje aspoň jeden z nasledujúceho:(i) infračervené spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1360, 1326, 1241, 714 a 669 cm'1;(ii) Ramanovo spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1581, 768, 670,271 a 226 cm1; a/alebo (iii) v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie, ktoré má l3C chemické posuny pri 42,2, 50,7, 55,9, 62,7, 112,3, 113,9, 118,8, 129,8, 131,5, 134,1, 138,7, 140,5, 146,5, 151,4, 158,7, 170,3, 172,4 a 177,4 ppm; a (iv) rôntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý obsahuje mriežkové vzdialenosti 9,90, 7,35, 6,32, 5,73, 5,55, 5,26,, 5,08, 4,89, 4,60, 4,52, 4,44, 4,37, 4,27, 4,18, 3,97, 3,80, 3,75, 3,54, 3,44, 3,33, 3,27, 3,10, 3,01, 2,92, 2,83, 2,78 a 2,69 Angstromov.
- 2. Polymorf podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že infračervené spektrum má vrcholy pri 2720, 1750, 1703, 1640, 1618, 1610, 1573, 1541, 1529, 1513, 1412, 1400, 1360, 1326, 1309, 1300, 1265, 1241, 1213, 1183, 1162, 1112, 1096, 1080, 1068, 1033, 1014, 989, 972, 933, 902, 866, 843, 832, 812, 774, 741, 734, 729, 669, 660, 636, 613, 605, 577, 558, 540, 527, 515, 508 a 473 cm’1.
- 3. Polymorf podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že Ramanovo spektrum má vrcholy pri 1749, 1706, 1683, 1611, 1581, 1546, 1511, 1468, 1445, 1435,*1388, 1361, 1327, 1301, 1269, 1250, 1229, 1210, 1179, 1149, 1103, 1056, 1036, 1024, 1005, 989, 920, 843, 827, 800, 782, 768, 744, 722, 670, 637, 605, 560, 541, 512,473,429,408, 397, 347, 322, 298,271, a 226 cm
- 4. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie má l3C chemické posuny pri 42,2, 50,7, 55,9, 62,7, 112,3, 113,9, 118,8, 129,8, 131,5, 134,1, 138,7, 140,5, 146,5, 151,4, 158,7, 170,3, 172,4 a 177,4 ppm.
- 5. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že rôntgenový práškový difrakčný záznam - XRPD obsahuje mriežkové vzdialenosti 9,90, 7,35, 6,32, 5,73, 5,55, 5,26, 5,08, 4,89, 4,60, 4,52, 4,44, 4,37, 4,27, 4,18, 3,97, 3,80, 3,75, 3,54, 3,44, 3,33, 3,27, 3,10, 3,01, 2,92, 2,83, 2,78 a 2,69 Angstromov.
- 6. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že je v izolovanej forme.
- 7. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že je v čistej forme.
- 8. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že je v kryštalickej forme.
- 9. Spôsob prípravy Polymorfu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kaša soli 5-(4-(2-(jV-metyl-A'-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, vo vodnom etanole obsahujúcom do okolo 2,5 % vody (hmotnosť/objem), sa zahrieva počas dlhšej doby; po tomto čase sa Polymorf oddelí od denaturovaného etanolu.
- 10. Spôsob prípravy Polymorfu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že soľ 5-(4-(2-(77-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidm-2,4-diónu s kyselinou maleínovou sa zmieša s denaturovaným etanolom, zahrieva sa na zvýšenú teplotu počas dlhšej doby, po tomto čase sa Polymorf oddelí rozpúšťadla.
- 11. Spôsob prípravy Polymorfu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že soľ 5-[4-[2-(/V-metyl-.V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou v denaturovanom etanole, ktorý obsahuje do 2,5 % vody (hmotnosť/objem), pri 55 °C očkuje s Polymorfom, potom sa ochladí na teplotu v rozsahu od 20 °C až 25 °C, čím sa poskytne Polymorf; Polymorf sa potom oddelí od rozpúšťadla.
- 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné netoxické množstvo Polymorfu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8 a jeho farmaceutický prijateľný nosič.
- 13. Použitie Polymorfu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8 na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909472.4A GB9909472D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
| GBGB9912197.2A GB9912197D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2000/001514 WO2000064892A2 (en) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14912001A3 SK14912001A3 (sk) | 2002-02-05 |
| SK286423B6 true SK286423B6 (sk) | 2008-09-05 |
Family
ID=26315460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1491-2001A SK286423B6 (sk) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6815457B1 (sk) |
| EP (3) | EP1284268B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002543075A (sk) |
| KR (1) | KR100744359B1 (sk) |
| CN (1) | CN1208335C (sk) |
| AP (1) | AP1495A (sk) |
| AR (2) | AR023568A1 (sk) |
| AT (2) | ATE247653T1 (sk) |
| AU (1) | AU765498B2 (sk) |
| BG (1) | BG65427B1 (sk) |
| BR (1) | BR0009934A (sk) |
| CA (1) | CA2370258A1 (sk) |
| CO (1) | CO5170424A1 (sk) |
| CY (1) | CY1107238T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20013799A3 (sk) |
| DE (2) | DE60037602T2 (sk) |
| DK (2) | DK1284268T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ3155A1 (sk) |
| EA (1) | EA004534B1 (sk) |
| ES (2) | ES2298327T3 (sk) |
| HK (2) | HK1045154B (sk) |
| HR (1) | HRP20010773B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0200929A3 (sk) |
| IL (1) | IL146110A0 (sk) |
| MA (1) | MA26785A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA01010820A (sk) |
| MY (1) | MY128007A (sk) |
| NO (1) | NO320589B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ515163A (sk) |
| OA (1) | OA11871A (sk) |
| PE (1) | PE20010040A1 (sk) |
| PL (1) | PL351686A1 (sk) |
| PT (2) | PT1173434E (sk) |
| RS (1) | RS50114B (sk) |
| SK (1) | SK286423B6 (sk) |
| TR (1) | TR200103061T2 (sk) |
| TW (1) | TW591027B (sk) |
| UA (1) | UA67843C2 (sk) |
| UY (1) | UY26120A1 (sk) |
| WO (1) | WO2000064892A2 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| BR0009934A (pt) | 1999-04-23 | 2002-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Produto farmacêutico |
| PL351684A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US7241895B2 (en) * | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| NZ525498A (en) * | 2000-09-26 | 2004-11-26 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| WO2003050116A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus |
| GB0130511D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2002352479A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Smithkline Beecham Plc | 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus |
| GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| WO2005073227A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| SG47100A1 (en) | 1994-02-10 | 1998-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| US20010044458A1 (en) * | 1994-02-10 | 2001-11-22 | Smithkline Beechamp P.L.C. | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| TW438587B (en) * | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| GB9711683D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| PL198018B1 (pl) | 1997-06-18 | 2008-05-30 | Smithkline Beecham Plc | Kompozycja farmaceutyczna przeciwcukrzycowa zawierająca sulfonylomocznik i tiazolidynodion i jej zastosowanie |
| US20010049380A1 (en) * | 1997-06-18 | 2001-12-06 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| EP0975343A1 (en) | 1997-06-18 | 2000-02-02 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor |
| US20020004515A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| GB9712866D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| JP2002504137A (ja) | 1997-06-18 | 2002-02-05 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | チアゾリジンジオンおよびメトホルミンを用いる糖尿病の治療 |
| US20020028768A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-03-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin |
| US20020045649A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
| US20020016287A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide |
| GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726566D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| EP1175418A2 (en) | 1999-04-23 | 2002-01-30 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| BR0009934A (pt) | 1999-04-23 | 2002-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Produto farmacêutico |
| PL351684A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| NZ525498A (en) | 2000-09-26 | 2004-11-26 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
-
2000
- 2000-04-19 BR BR0009934-1A patent/BR0009934A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 PL PL00351686A patent/PL351686A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CO CO00028932A patent/CO5170424A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 KR KR1020017013557A patent/KR100744359B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 PT PT00920889T patent/PT1173434E/pt unknown
- 2000-04-19 HU HU0200929A patent/HUP0200929A3/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DK DK02080320T patent/DK1284268T3/da active
- 2000-04-19 UA UA2001117938A patent/UA67843C2/uk unknown
- 2000-04-19 DK DK00920889T patent/DK1173434T3/da active
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001514 patent/WO2000064892A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AR ARP000101870A patent/AR023568A1/es unknown
- 2000-04-19 DZ DZ003155A patent/DZ3155A1/xx active
- 2000-04-19 RS YUP-752/01A patent/RS50114B/sr unknown
- 2000-04-19 PT PT02080320T patent/PT1284268E/pt unknown
- 2000-04-19 ES ES02080320T patent/ES2298327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 JP JP2000614244A patent/JP2002543075A/ja active Pending
- 2000-04-19 MX MXPA01010820A patent/MXPA01010820A/es unknown
- 2000-04-19 TR TR2001/03061T patent/TR200103061T2/xx unknown
- 2000-04-19 EP EP02080320A patent/EP1284268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 AR ARP000101865A patent/AR023564A1/es unknown
- 2000-04-19 OA OA1200100275A patent/OA11871A/en unknown
- 2000-04-19 SK SK1491-2001A patent/SK286423B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AU AU41306/00A patent/AU765498B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 US US10/030,323 patent/US6815457B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 EP EP00920889A patent/EP1173434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 NZ NZ515163A patent/NZ515163A/xx unknown
- 2000-04-19 CN CNB008090572A patent/CN1208335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 CA CA002370258A patent/CA2370258A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 PE PE2000000364A patent/PE20010040A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EA EA200101119A patent/EA004534B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EP EP07150378A patent/EP1903043A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002333A patent/AP1495A/en active
- 2000-04-19 IL IL14611000A patent/IL146110A0/xx unknown
- 2000-04-19 AT AT00920889T patent/ATE247653T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AT AT02080320T patent/ATE382046T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DE DE60037602T patent/DE60037602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 DE DE60004658T patent/DE60004658T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 CZ CZ20013799A patent/CZ20013799A3/cs unknown
- 2000-04-19 ES ES00920889T patent/ES2204557T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-21 MY MYPI20001707A patent/MY128007A/en unknown
- 2000-04-24 TW TW089107633A patent/TW591027B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 UY UY26120A patent/UY26120A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-22 MA MA26377A patent/MA26785A1/fr unknown
- 2001-10-22 NO NO20015149A patent/NO320589B1/no unknown
- 2001-10-22 HR HR20010773A patent/HRP20010773B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-20 BG BG106119A patent/BG65427B1/bg unknown
-
2002
- 2002-06-28 HK HK02104882.1A patent/HK1045154B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 HK HK03105903A patent/HK1055293A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-07 US US10/703,887 patent/US20040092555A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-12 CY CY20081100277T patent/CY1107238T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286423B6 (sk) | Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| AU765005B2 (en) | Polymorph of 5-(4-(2- (N-methyl-N-( 2-pyridyl)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt | |
| HRP20000408A2 (en) | 5-(4-(2-(n-metyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy(benzyl(thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| SK14932001A3 (sk) | Polymorfná forma 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| SK14902001A3 (sk) | Dihydrát hydrochloridu 5-[4-[2-(N-metyl-(2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| SK284990B6 (sk) | Monohydrát hydrochloridu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| SK17152002A3 (sk) | Hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amíno)etoxy]- benzyl]tiazolidín-2,4-diónu ako liečivo | |
| SK3792003A3 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| JP2005513038A (ja) | ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンベンゼンスルホン酸塩；その製造方法；多形体ｉ、ｉｉおよびｉｉｉ；および医薬上活性な成分としてのその使用 | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090419 |