SK286082B6

SK286082B6 - Protizápalové oxo- a hydroxyderiváty pyrolizínov a ich použitie vo farmácii

Info

Publication number: SK286082B6
Application number: SK676-2002A
Authority: SK
Inventors: Stefan Laufer; Karola Tollmann; Hans-G�Nter Striegel
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 1999-11-23
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2008-03-05
Also published as: HK1047095B; KR100632331B1; ATE260280T1; HK1047095A1; MXPA02005080A; PL199752B1; DE59908677D1; CA2391871C; KR20020071868A; EP1398315A1; SK286332B6; AU768525B2; DK1232158T3; JP2003505390A; HUP0204336A2; US6878738B1; WO2001005792A1; EP1398315B1; WO2001005792A9; SK6762002A3

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jeden z radikálov R8 a R9 je atóm vodíka alebo alkyl a druhý je hydroxyl, alkoxy alebo acyloxy alebo kde R8 a R9 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, súkarbonylovou skupinou a radikály R1 až R7 majú význam uvedený v opise. Opísané pyrolizínové zlúčeniny inhibujú uvoľňovanie rôznych mediátorov kaskádykyseliny arachidónovej a možno ich teda použiť naprevenciu alergicky indukovaných porúch alebo na liečbu porúch reumatického typu.

Description

Predložený vynález sa týka protizápalových oxo- a hydroxyderivátov pvrolizínov, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a ich použitia vo farmácii.

Doterajší stav techniky

Farmakologicky aktívne pyrolizínové zlúčeniny, ktoré inhibujú 5-lipoxygenázu (5-LO) a cyklooxygenázu 1 a 2 (Cox-1 a Cox-2), sú už známe. Napríklad pyrolizínové zlúčeniny majúce protizápalovú aktivitu sú opísané v Árch. Pharm. 319, 231 - 234 (1986); 318, 661 - 663 (1985); 318, 663 - 664 (1985); 319, 500 -505 (1986); 319, 749 - 755 (1986); 327, 509 - 514 (1994); 330, 307 - 312 (1997) a v J. Med. Chem. 1987, 30, 820 - 823 a 1994, 37, 1894 - 1897. Najsľubnejšou zlúčeninou tohto typuje 6-(4-chlórfenyl)-7-fenyl-2,3-dihydropyrolo-[l,2-a]pyrol, zlúčenina ML 3000, pozrite Drugs of the Future, 1995, 20 (10): 1007 - 1009. Potláča uvoľňovanie leukotriénov, tromboxánov a prostaglandínov. Inhibičné pôsobenie na tvorbu leukotriénov a prostaglandínov je v tejto štruktúre vyrovnané a škodlivé účinky čistého inhibičného pôsobenia na cyklooxygenázu 1 a 2 (Cox-1 a Cox-2) so zvýšenou tvorbou leukotriénov sa tu nepozorujú. Vo všetkých týchto zlúčenináchje poloha 1 pyrolizinovej štruktúry nesubstituovaná.

Ďalšie pyrolizínové zlúčeniny sú opísané v US 5,260,451 a vo WO 95/32970; WO 95/32971; a WO 95/32972. Tieto zlúčeniny majú štruktúrny vzorec

Štruktúrny prvok kondenzovaného diarylpyrolu a tretí kyslý radikál R³ je spoločný pre všetky zlúčeniny. Tieto zlúčeniny sa odlišujú vysokou lipofilnosťou, dobrou biologickou dostupnosťou a strednými polčasmi života.

Podľa všeobecnej publikácie vo WO 95/32970 a WO 95/32971 môže byť X karbonylovou skupinou. Zlúčeniny tohto typu sa však nedajú pripraviť podľa postupov opísaných v spomenutých publikáciách WO a v US 5,260,451.

US 3,705,905 publikuje zlúčeniny vzorca

kde X je metylén, a- alebo β-hydroxyetylén alebo karbonyl a R je hydroxymetyl alebo formyl. Tieto zlúčeniny majú protivírusovú, protinádorovú alebo imunosupresívnu aktivitu.

Ďalšie pyrolizínové zlúčeniny, ktoré možno použiť na liečbu trombotických porúch, sú publikované v US 4,546,100 a US 4,684,658.

Cieľom predloženého vynálezu bolo poskytnúť zlúčeniny, ktoré v porovnaní s doterajšou technikou podobne vykazujú vyrovnané pôsobenie pri vysokej hladine na dva kľúčové enzýmové systémy kaskády kyseliny arachidónovej, konkrétne 5-lipoxygenázy a cyklooxygenáz.

Prekvapujúco sa teraz zistilo, že tento cieľ sa dosahuje pyrolizínovými zlúčeninami, ktoré majú v rôznych polohách kruhového skeletu kyslíkové funkčné skupiny ako skupiny zvyšujúce polaritu, napríklad karbonylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa teda týka pyrolizinových zlúčenín vzorca (I)

kde

R¹ a R², ktoré môžu byť totožné alebo rôzne, sú aryl alebo aromatický mono-alebo bicyklický heterocyklický radikál, ktorý má 1, 2 alebo 3 heteroatómy, ktoré sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi N, O a S, kde radikály R¹ a R² môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami, ktoré sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: alkyl, halogén, CF₃, hydroxy, alkoxy, aryloxy a CN, a môžu byť voliteľne nakondenzované na fenyl alebo naftyl;

R³ je H, alkyl, COOH, COOalkyl, COOAlkPh, COCOOalkyl, CHO alebo A-Y, kde

A je C|-C₈-alkylén alebo C₂-C₈-alkenylén, ktorý môže byť voliteľne substituovaný hydroxylom alebo alkoxylom,

Y je COOH, SO₃H, OPO(OH)₂, OP(OH)₂, tetrazolyl, COOalkyl, SO3alkyl, CHO alebo OH;

Alk je C|-C4-alkylén;

R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷, ktoré môžu byť totožné alebo rôzne, sú H, alkyl, hydroxyalkyl alebo alkoxyalkyl;

jeden z radikálov R⁸ a R⁹ je H, alkyl, hydroxyalkyl alebo alkoxyalkyl a druhý je hydroxyl, alkoxy, karboxyl alebo acyloxy, alebo R⁸ a R⁹ spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, sú karbonylovou skupinou, a ich optických izomérov, fyziologicky tolerovaných solí a fyziologicky ľahko hydrolyzovateľných esterov.

Fyziologicky tolerovateľné soli môžu v tomto prípade byť kyselinové adičné soli alebo bázové adičné so- li. Na kyselinové adičné soli sa používajú anorganické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo organické kyseliny, napríklad kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina mandľová, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina glukónová a podobne.

Medzi bázové adičné soli patria soli zlúčenín vzorca (I) s anorganickými bázami, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo s organickými bázami, ako je napríklad mono-, di- alebo trietanolamín.

Fyziologicky ľahko hydrolyzovateľné estery zlúčenín vzorca (I) sú napríklad alkyl-, pivaloyloxymetyl-, acetoxymetyl-, ftalidyl-, indanyl- a metoxymetylestery.

Ak zlúčeniny podľa vynálezu majú asymetrické centrá, sú zahrnuté aj racemáty a optické izoméry (enantioméry, diastereoméry).

Výraz „alkyl, alkoxy atď.“ zahŕňa lineárne alebo rozvetvené alkyly, napríklad metyl, etyl, n- a i-propyl, n-, i- alebo t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl atď.

Pokiaľ nie je uvedené inak, „alkyl“ je výhodne Cj-Cg-alkyl, najmä C_rC₆-alkyl a s osobitnou výhodou C_r-C₄-alkyl.

„Aryl“ je výhodne naftyl a najmä fenyl.

Výraz „halogén“ zahŕňa atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a najmä atóm fluóru alebo chlóru.

„Alkylén“ alebo „alkenylén“ predstavuje lineárny alebo rozvetvený alkylén alebo alkenylén výhodne majúci 1 až 6 alebo 2 až 6 a najmä 1 až 4 alebo 2 až 4 atómy uhlíka. Osobitne výhodný je alkylén a najmä metylén.

„Acyl“ predstavuje RCO, kde R má výhodne významy uvedené skôr pre „alkyl“ a „aryl“. Osobitne výhodný j e acetyl.

„Aromatický heterocyklický radikál“ je najmä 5- a 6-členný heterocyklický radikál, ktorý môže byť substituovaný a kondenzovaný, ako je uvedené. Príkladmi sú tiofénový, pyrolový, imidazolový, tiazolový, tiadiazolový, furánový, oxazolový, izoxazolový, pyridínový, pyrimidínový, benzofuránový alebo chinolínový radikál. Ak je heterocyklus substituovaný, je prítomný 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré sú vybrané spomedzi nasledujúcich: halogén, CF₃, C|-C₈-alkyl a Ci-C₈-alkoxy. Výhodný je tiofénový radikál alebo halogénový radikál, najmä chlórom substituovaný, tiofénový radikál, a furánový radikál, pyridínový radikál, benzofuránový radikál alebo chinolínový radikál.

Substituenty arylovej skupiny sú výhodne vybrané spomedzi nasledujúcich: halogén, najmä fluór alebo chlór, a CF₃. Ak je arylovou skupinou fenyl, substituenty sú výhodne v m polohe a/alebo p polohe.

S osobitnou výhodou sú R¹ a R² fenyl, halogénsubstituovaný fenyl (substituovaný 1 alebo 2 atómami halogénu, najmä atómami chlóru), hydroxy-alebo alkoxysubstituovaný fenyl (substituovaný 1 alebo 2 hydroxyalebo alkoxyskupinami), tienyl alebo benzofuranyl. S osobitnou výhodou je R¹ fenyl a R² fenyl, ktorý je substituovaný 1 alebo 2 atómami halogénu, najmä atómami chlóru, alebo 1 alebo 2 hydroxyskupinami.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R³ je COOalkyl, COOAlkfenyl, COCOOalkyl alebo A-Y, kde A a Alk majú uvedený význam a Y je COOalkyl, SO₃alkyl alebo OH, sú intermediáty, ktoré možno použiť na prípravu

SK 286082 Β6 farmakologicky aktívnych zlúčenín vzorca (I). Farmakologicky aktívne zlúčeniny vzorca (I) sú teda tie, v ktorých R³ je H, alkyl, COOH, CHO alebo A-Y, kde A má uvedený význam a Y je COOH, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, CHO alebo tetrazolyl.

R³ je výhodne H, alkyl, COOH, CHO alebo A-Y, kde A je Ci-C₈-alkylén, ktorý je voliteľne substituovaný 5 OH, a Y je COOH.

Radikály R⁶ a R⁷ sú výhodne H a radikály R⁴ a R⁵ sú výhodne alkyl, najmä metyl.

Výhodným uskutočnením sú zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je fenyl, R² je fenyl, ktorý je substituovaný 1 alebo 2 atómami halogénu, najmä atómami chlóru, a/alebo 1 alebo 2 hydroxy- a/alebo alkoxyskupinami; R³je H, COOH, CHO, CH₂COOII alebo CH(OH)COOH; a R⁴ až R⁹ majú uvedený význam.

Ďalším uskutočnením sú zlúčeniny vzorca (I), kde aspoň jeden z radikálov R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je hydroxyalkyl, najmä hydroxymetyl, a zvyšok radikálov R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sú navzájom nezávisle H alebo alkyl. R⁴ je výhodne hydroxyalkyl, najmä hydroxymetyl, R⁵ je H alebo alkyl a R⁶ a R⁷ sú navzájom nezávisle H alebo alkyl. R¹, R² a R³ majú výhodne význam uvedený v predchádzajúcom odseku.

Schéma A predstavuje rôzne stratégie na zavedenie takých skupín zvyšujúcich polaritu do skeletu pyroli15 zínovej východiskovej štruktúry a jej derivátov (A-F).

Schéma A

Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť oxidáciu v polohe 1. Východiskovými zlúčeninami, ktoré tu možno použiť, sú zlúčeniny vzorca (II) (pozrite nasledujúcu schému syntézy 1). Zlúčeniny vzorca (II) sa pripravujú podľa postupov opísaných v uvedených publikáciách doterajšieho stavu techniky a najmä podľa postupov opísaných v US 5,260,451 a WO 95/32970, WO 95/32971 a WO 95/32972.

Na prípravu zlúčenín vzorca (I), kde R³ je COOH, COOalkyl, COOAlkfenyl, COCOOalkyl alebo CHO, sa zlúčeniny vzorca (II) nechajú reagovať známym spôsobom s N-brómsukcínimidom (NBS) za prítomnosti iniciátora voľných radikálov, napríklad azobisizobutyronitrilu, v chlórovanom rozpúšťadle, napríklad v tetrachlórmetáne. Reakčná teplota sa volí tak, aby reakcia voľných radikálov prebiehala napríklad pri 79 až 90 °C.

Keď sa použije 1 mólekvivalent N-brómsukcinimidu, získa sa zlúčenina vzorca (III) brómovaná v polohe

1. Tú možno potom nechať reagovať s acylátmi, napríklad octanom sodným, alebo alkoxidmi, napríklad metoxidom sodným alebo etoxidom sodným, za vzniku príslušných zlúčenín vzorca (Ic) a (ld). Reakcie sa uskutočňujú známym spôsobom; reakcia s acylátmi sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide (DMF), pri 70 až 90 °C. Reakcia zlúčenín vzorca (III) s alkoxidmi sa výhodne uskutočňuje v príslušnom alkohole. Alternatívne možno zlúčeniny vzorca (III) nechať reagovať bez izolácie z reakčnej zmesi priamo s alkoholom za vzniku zlúčenín vzorca (lb).

Alternatívne možno zlúčeninu vzorca (II) nechať reagovať s jedným mólekvivalentom NBS v chlórovanom rozpúšťadle za prítomnosti vody, čím sa získa zlúčenina vzorca (la). Použitím ďalšieho mólekvivalentu NBS sa potom získa zlúčenina vzorca (lb).

V schémach syntéz má acyl uvedený význam. Rje alkyl.

Schéma syntézy 1

NaOacyl

ROH

NaOR

R

Zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu, kde R³ je atóm vodíka, sa výhodne atakujú oxidačnými činidlami na pyrolovomjadre; pozrite Árch. Pharm. 318, 661 - 663 (1985); 663 - 664 (1985); 319, 231 - 234 (1986) a 312, 896 - 907 (1985). Zlúčeniny vzorca (I), kde R³ je alifatický radikál (napríklad CH₂COOH, CH₃), sa výhodne atakujú na tomto alifatickom substituente. Pri príprave zlúčenín vzorca (I), kde R³ je atóm vodíka, sa preto reaktívna poloha 5 najprv zablokuje. Ako je zobrazené v schéme syntézy 2, toto sa uskutočňuje vychádzajúc zo zlúčenín vzorca (V), ktorých príprava je podobne opísaná v spomenutých publikáciách doterajšieho stavu techniky a najmä v US 5,269,451 a WO 95/32970, WO 95/32971 a WO 95/32972, zavedením acylovej funkcie. Na tento účel sa zlúčenina vzorca (V) nechá reagovať s trichlórmetyl chlórformiátom v inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofiiráne alebo dioxáne, a esterický intermediát sa nechá reagovať s metanolom, pričom sa získa zlúčenina vzorca (VI). Táto sa nechá reagovať analogicky ako v schéme syntézy 1 s 2 mólekvivalentmi N-brómsukcínimidu v tetrachlórmetáne a za prítomnosti vody za vzniku zlúčeniny vzorca (le). Pomocou bázického štiepenia esteru zvyčajným spôsobom, napríklad použitím hydroxidu draselného v metanole alebo vode, sa získa karboxylová kyselina vzorca (Is). Tú možno potom dekarboxylovať pri 250 až 350 °C za vzniku zlúčeniny vzorca (Ig) (R³ = H). Zlúčeniny vzorca (Ig) možno potom funkcionalizovať použitím zvyčajných metód v polohe 5, napríklad Vilsmeyerovou formyláciou oxychloridom fosforečným v di metylfbrmamide (DMF) za vzniku zlúčeniny vzorca (Is). Alternatívne možno redukovať ketoskupinu v polohe 1 zlúčeniny (Ig) na alkoholovú funkciu, napríklad použitím komplexných hydridov, ako je hydrid hlinitolitny. Alkoholovú funkciu v polohe 5 možno potom éterifikovať alebo esterifikovať zvyčajným spôsobom, čím sa získajú zlúčeniny vzorca (Ic) a (Id) (R³ = H).

Alternatívne možno zlúčeninu vzorca (VI) nechať reagovať s jedným mólekvivalentom N-brómsukcínimidu a potom s alkoxidom za vzniku zlúčeniny vzorca (Ii). Pomocou štiepenia esteru a dekarboxylácie uvedeným spôsobom sa získajú zlúčeniny vzorca (Ij) a (Ik).

Schéma syntézy 2

(V) ď ’OCCI

1.THF

2. MeOH

NaOR

R

Ήν-R¹· ^NlHO .

290’C Delia rbox.

í

290'C

(lh) i

^ČH0

Alternatíva na zavedenie acylovej funkcie do zlúčeniny vzorca (V) spočíva v spôsobe zobrazenom v schéme syntézy 3. Tu sa zlúčenina vzorca (V) nechá reagovať s etyloxalylchloridom v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad THF alebo dioxán, za vzniku zlúčeniny vzorca (XV). Tá sa potom oxiduje, ako je už opísané v súvislosti so schémou syntézy 2, s 2 mólekvivalentmi N-brómsukcínimidu za vzniku zlúčeniny vzorca (II), ktorá po hydrolýze (bázické štiepenie esteru, ako je opísané skôr) dáva zlúčeninu vzorca (Im). Alternatívne možno zlúčeninu vzorca (XV) nechať reagovať s jedným mólekvivalentom N-brómsukcínimidu a potom s alkoxidom za vzniku zlúčeniny vzorca (In), ktorú možno hydrolyzovať na voľnú kyselinu lo zvyčajným spôsobom. Zlúčeninu vzorca (lo) možno ďalej derivatizovať redukciou aa-ketoskupiny substituenta v polohe 5 Huang Minlonovou redukciou hydrazínom a bázou. Tu sa získa zlúčenina vzorca (Ip). Redukcia zlúčeniny vzorca (lo) použitím komplexného hydridu, napríklad bórhydridu sodného vo vode alebo vodnom alkohole, dáva zlúčeninu Iq.

Schéma syntézy 3

N₂H₄/KOH

Oxidatívnemu ataku N-brómsukcínimidu už spomenutému na alifatické substituenty v polohe 5 zlúčenín podľa vynálezu možno zabrániť zavedením objemných chrániacich skupín do oblasti tejto polohy. Syntéza sa tu uskutočňuje vychádzajúc zo zlúčenín vzorca (IV), ktorých príprava je podobne opísaná v spomenutých publikáciách doterajšieho stavu techniky a najmä v US 5,260,451 a WO 95/32970, WO 95/32971 a WO 95/32972, podľa postupov opísaných v schéme syntézy 4. V týchto procesoch sa zlúčenina vzorca (IV) este10 rifikuje vysokorozvetveným alkoholom, napríklad t-butanolom alebo neopentylalkoholom, za prítomnosti aktivačného činidla, napríklad karbonyldiimidazolu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne afebo dioxáne, za vzniku zfúčeniny vzorca (XXI). Ester XXI sa konvertuje, ako je opísané v súvislosti so schémou syntézy 2, pomocou 2 mólekvivalentov N-brómsukcínimidu na zlúčeninu vzorca (Ir), ktorá po štiepem esteru a dekarboxylácii dáva zlúčeninu vzorca (Is) alebo (It). Alternatívne možno ester XXI nechať reagovať s jed15 ným mólekvivalentom N-brómsukcínimidu a potom s alkoxidom za vzniku zlúčeniny vzorca (lu). Hydrolýza esteru a dekarboxylácia potom dáva zlúčeninu vzorca (Iv) a (Iw).

Schéma syntézy 4

(iv) ^acooh

Br

Dekarbox.

290’C Dekarbox.

290“C

Y

Zavedenie polárnych skupín, ako je X alebo R⁸ = hydroxyl, R⁸ a R⁹ = karbonyl a R⁸ = karboxyl, vyžaduje modifikovanú syntetickú stratégiu. Také funkčné skupiny nemožno následne zaviesť na uhľovodíkovú štruktúru kruhu, ktorý sa má kondenzovať. Príprava sa uskutočňuje pomocou vhodných prekurzorov, ktoré už obsahujú tieto funkčné skupiny, chránených chrániacimi skupinami (Pg).

Schéma B

R⁸ R¹

(h)

Schéma syntézy 5 ukazuje príklad, ako možno získať aplikovaním metodiky opísanej v EP 0397175 (XXXVII - XXXVIII), vychádzajúc z trishydroxymetylénových derivátov (XXXIII, X = OH) selektívnym zavedením chrániacej skupiny pre jednu z 3 hydroxymetylénových skupín, zlúčeniny štruktúry H a J, ktoré vykazujú príslušný vzor substitúcie. Zlúčeniny štruktúry H a J sa tiež vyskytujú vo forme dvoch optických antipódov, ktoré možno v prípade potreby rozdeliť chromatografickými technikami, alebo pripraviť cez intermediáty syntézy diastereomérov (acetály alebo ketály s R = H, R' = alkyl, aryl atď., alebo R = R' = alkyl, aryl atď.), ktoré po rozštiepení dávajú čisté enantioméry prekurzorov.

Schéma syntézy 5

OH OH

h₃c~o^R· (xXXIll) °^xCH₃ (xxxv) (xxxiv]

PG o

1. NaH ( ^0 R —* ⁶ X K. 2. PG-X R Y-O R -NaX (xxxvi)

PG = ChvwiicLCQ

SOCI₂ [Py]

PG

O / ,-OH

-----*- L>(

CF₃COOH/H₂O R¹ '-—OH

Zavedenie hydroxylovej skupiny (schéma A: štruktúra G (X = OH)) do pyrolovej časti pyrolizínovej hlavnej štruktúry dáva zlúčeniny (XXIX v schéme syntézy 6), ktoré sú v rovnováhe stautomémymi oxozlú5 ceninami. V prípade pyrolizínov možno tieto zlúčeniny izolovať len vo forme stabilných derivátov. Podliehajú rýchlej konverzii oxidáciou atmosférickým kyslíkom. Schéma syntézy 6 opisuje, ako možno na pyrolizínoch so štruktúrou V, ktoré boli metalované, získať stabilné estery príslušných hydroxyderivátov priamo pôsobením organických peroxidov.

Schéma syntézy 6

Schéma syntézy 7 ukazuje, že substituenty v polohe 5 (napríklad bočný reťazec kyseliny octovej

R³ = CH₂COOH, Ha) tiež tvoria acyloxyderiváty východiskových pyrolizínov (štruktúra XXXII) pôsobením karboxylových kyselín za prítomnosti BF₃ éterátu.

Schéma syntézy 7

(lla)

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú in vitro a in vivo inhibíciu uvoľňovania rôznych mediátorov kaskády kyseliny arachidónovej, najmä 5-lipoxygenázy a cyklooxygenáz 1 a 2 a tým výraznú protizápalovú aktivitu. Sú teda vhodné na liečbu porúch, pri ktorých sú zvýšené miery uvoľňovania eikozanoidových mediátorov zodpovedné za rozvoj progresívneho rozvoja týchto porúch. Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť najmä na liečbu porúch reumatického typu a na prevenciu alergický indukovaných porúch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda účinné protizápalové prostriedky, analgetiká, antipyretiká, antialergiká a broncholytiká a možno ich preto používať na profylaxiu anafylaktického šoku a septického šoku a na liečbu dermatologických porúch, ako je psoriáza, urtikária, akútny a chronický exantém alergickej a nealergickej genézy.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú zvýšenú chemickú stabilitu, parenterálnu podávateľnosť, zlepšenú enterálnu biologickú dostupnosť a kratšie polčasy života.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať buď ako individuálne terapeuticky aktívne zlúčeniny, alebo ako zmesi s inými terapeuticky aktívnymi zlúčeninami. Možno ich podávať samotné, ale vo všeobecnosti sa podávajú vo forme farmaceutických kompozícií, t. j. ako zmesi účinných zlúčenín s vhodnými farmaceutickými nosičmi alebo riedidlami. Zlúčeniny alebo kompozície možno podávať orálne alebo parenterálne, ale výhodne sa podávajú v orálnych liekových formách.

Povaha farmaceutickej kompozície a farmaceutického nosiča alebo riedidlá závisí od požadovaného spôsobu podávania. Orálne kompozície môžu byť napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl a môžu obsahovať zvyčajné pomocné látky ako napríklad spojivá (napr. sirup, arabskú gumu, želatínu, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón), plnivá (napr. laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín), mazivá (napr. stearan horečnatý, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý), dezintegrátory (napr. škrob) alebo zmáčadlá (napr. nátrium laurylsulfát). Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme vodných alebo olejovitých suspenzií, roztokov, sirupov, elixírov alebo sprejov atď., alebo môžu byť vo forme suchých práškov na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným nosičom. Kvapalné prípravky tohto typu môžu obsahovať zvyčajné prísady, napríklad suspenzné činidlá, príchuti, riedidlá alebo emulgátory. Na parenterálne podávanie možno použiť roztoky alebo suspenzie so zvyčajnými farmaceutickými nosičmi.

Zlúčeniny alebo kompozície podľa vynálezu možno podávať cicavcovi (človeku a zvieraťu) v dávkach približne 0,5 mg až približne 100 mg na kg telesnej hmotnosti a deň. Možno ich podávať v jednej dávke alebo v niekoľkých dávkach.

Spektrum pôsobenia zlúčenín bolo skúmané pomocou nasledujúcich testovacích systémov:

Testovací systém na určenie inhibície 5-lipoxygenázy

Ako zdroje 5-lipoxygenázy sa používajú ľudské granulocyty. Pomocou stimulácie kalciovým ionoforom A 23187, sa tvorí LTB, (leukotrién B₄) z endogénnej kyseliny arachidónovej. Granulocyty sa izolujú a uskutoční sa enzýmová reakcia podľa známych postupov (pozrite Árch. Pharm. Med. Chem. 330, 307 - 312 (1997)).

Krv chránená pred zrážaním heparínom sa centrifuguje cez diskontinuálny gradient Percoll® a granulocytová vrstva sa odstráni pipetou. Po lýze erytrocytov sa granulocyty niekoľkokrát premyjú a upravia na konkrétny počet buniek. Potom sa naštartuje enzýmová reakcia za prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej látky po pridaní Ca²⁺ použitím kalciového ionoforu A 23187. Syntéza leukotriénov sa zastaví po 1,5 minútach. Vzorky sa odcentrifugujú a supernatant sa zriedi. LTB, sa určí kvantitatívne pomocou ELISA.

Testovací systém na určenie inhibície cyklooxygenázy-1

V tomto testovacom systéme sa množstvo prostaglandínu E₂ vytvorené z ľudských krvných doštičiek po pridaní určí pomocou ELISA. V tomto postupe sa krvné doštičky získavajú po centrifugovaní cez diskontinuálny gradient Percoll®. Enzýmová reakcia a určenie vytvorených metabolitov sa uskutočňuje v zásade rovnako ako pri určovaní inhibície 5-lipoxygenázy. Existujú rozdiely vzhľadom na inkubačný čas. Navyše je potrebné pridanie inhibítora tromboxánsyntázy (pozrite Árch. Pharm. Med. Chem. 330, 307 - 312 (1997)).

Testovací systém na určenie inhibície cyklooxygenázy-2

COX₂ (z placenty oviec) sa predinkubuje s testovanou látkou pri 4 °C počas 10 min. a potom sa stimuluje kyselinou arachidónovou (5 μΜ) pri 25 °C počas 10 min. Použitou referenciou je diclofenac (IC₅₀(COX₂) = = 3,0.10^-6 M). Určenie sa uskutoční pri 3 zriedeniach (ΙΟ^-7, 10^-6, 10’⁵ M) a koncentrácie PGE₂ sa kvantifikujú pomocou ELISA (pozrite Mitchell, J. A. et al. Proc. Nat. Acad. Sci 90: 11693 - 11697 (1993)).

Určenie rozdeľovacieho koeficientu

Rozdeľovači koeficient P zlúčenín bol určený v systéme n-oktanol/voda podľa smernice OECD na testovanie chemikálií č. 117.

Výsledky sú zhrnuté v uvedenej tabuľke 1.

Tabuľka 1

Hodnoty IC₅₀ (v Limol) a log P

Príklad	Štruktúra	COX-1	COX-2	5-LO	Log P	Log P
					pH 2,5	pH 7,5
16	H,C Λ T A—7—Cl H,c \=/ ch₃	0,5	7,5	0,06	5,1	6,7
14	H,C \=/ ^COOH	0,06		0,04	4,5	1,7
6	h₃c^-n^ \=/	0,95		0,23	5,0	5,1
18	H,C V-Njľ \_/ 'COOH	0,046	2,1	2,3	3,3	1,1
	ML 3000	0,21	4,7	0,18	4,8	1,9

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej uvedené príklady vynález ilustrujú bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.

V príkladoch sú použité nasledujúce skratky:

THF tetrahydrofurán

MeOH metanol

NBS N-brómsukcínimid

DMSO dimetylsulfoxid

DMF dimetylformamid

AIBN azobisizobutyronitril

M.p. teplota topenia

Príklad 1

Metyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-metoxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl]karboxylát

a) Metyl 6-(4-chlórfcnyl)-2.3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl]karboxylát (6-(4-Chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l/f-pyrolizín (10,0 g, 31,1 mmol, pripravený podľa publikácie Laufer et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894 - 1897), a 3,3 g suchého trietylaminu sa rozpustia v 30 ml absolútneho THF. Potom sa pri teplote miestnosti pomaly po kvapkách pridá roztok 3,1 g (15,7 mmol) trichlórmetyl chlórformiátu (difosgén) v 20 ml THF a zmes sa mieša 7 h, načo sa pridá 30 ml MeOH. Zmes sa znova mieša pri teplote miestnosti 12 hodín. Produkt sa vyzráža ako svetlozelená tuhá látka. Tá sa odfiltruje od rozpúšťadla pomocou podtlaku a premyje sa troškou MeOH. Materský roztok zmiešaný s 200 ml vody dáva po pôsobení ultrazvuku (10 min.) druhú kryštalickú frakciu. Takto získané frakcie sa vyčistia miešaním s MeOH.

Celkový výťažok: 9,94 g (84 %), C23H22CINO2, 379,9 g/mol,

T. t.: 170 °C.

IČ(KBr): l/λ (cm’¹) = 2945, 1708 (CO ester), 1466, 1406, 1216, 1119, 1098, 831,777,702,696.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,26 - 7,11 (m, 7 H, ph +AA'), 6,99 - 6,94 (BB', 2 H), 4,14 (s, 2 H, CH₂), 3,65 (s, 3 H, OCH₃), 2,84 (s, 2 H, CH₂), 1,31 (s, 6 H, C(CH₃)₂).

¹³C-NMR (CDClj): δ (ppm) = 161,6 (CO), 140,3, 134,6, 134,0, 132,4, 132,1, 132,2, 128,5, 128,1, 127,6,

125,5,117,8, 62,0 (CH₂), 50,7 (OCH₃), 42,4 (C-2), 40,3 (CH₂), 28,0 (C(CH₃)₂).

CHN: vypočítané C 72,72, H 5,84, N 3,69, nájdené C 72,57, H 5,78, N, 3,64.

b) Metyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l -metoxy-2.2-dimetyl-7-fenyl-l/7-pyrolizin-5-yl]karboxylát

Metyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-lž/-pyrolizin-5-yl]karboxylát (príklad la. 4,0 g (10,5 mmol)) sa nechá reagovať s 2,3 g (13,0 mmol) NBS v CC1₄ za vzniku metyl (l-bróm-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l/7-pyrolizin-5-yl]karboxylátu. Intermediát sa neizoluje, ale nechá sa reagovať priamo pridaním 30 ml MeOH. Po niekoľkých minútach sa usadí tuhá látka. Rozpúšťadlo sa odfiltruje pomocou podtlaku a tuhá látka sa premyje troškou metanolu.

Výťažok: 3,5 g (81 %), C₂₄H₂₄C1NO₃, 409,9 g/mol,

T. t.: 121 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm^-1) = 2981, 2956, 2900, 1698 (CO ester), 1455, 1438, 1312, 1217, 1135, 1083, 1012, 780, 703.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,26 - 7,04 (m, 9 H, 2 Ar), 4,19 - 4,14 (m, 3H, 1-H + 3-H₂), 3,66 (S, 3 H, COOCHj), 3,07 (s, 3 H, 1-OCH₃), 1,32 (s, 3 H, 2-CH₃), 1,21 (s, 3 H, 2-CH₃).

^I3C-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 161,6 (COOCH3), 139,3, 134,5, 133,6, 132,4, 131,8, 132,2, 129,4, 128,1,

127,6, 126,0, 121,2, 116,2, 83,2 (C-l), 60,1 (C-3), 57,5 (OCH₃), 50,9 (COOCHj), 46,7 (C-2), 27,2, 20,5 (C(CH₃)₂).

CHN: vypočítané C 70,32, H 5,90, N 3,42, nájdené C 70,04, H 5,70, N, 3,36.

Príklad 2

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-metoxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-lZ/-pyrolizin-5-ylkarboxylová

Metyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-metoxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l/7-pyrolizin-5-yl]karboxylát (príklad lb, 3,5 g, 8,5 mmol) sa zahrieva na reflux 16 h v roztoku 3,0 g (53,5 mmol) KOH v 40 ml MeOH. Zmes sa potom nechá vychladnúť a vmieša sa do 400 ml vody, okysli sa na pH 3 koncentrovanou HC1 a extrahuje sa trikrát po 100 ml dietyléteru. Éterové extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa nad Na₂SO₄. Roztok sa prefiltruje a nakoncentruje, kým nezačne kryštalizácia. Bezfarebná tuhá látka sa odsaje a vysuší.

Výťažok: 2,9 g (86 %), C₂₃H₂₂C1NO₃, 395,9 g/mol,

T. t.: 195 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 2958, 2895 (OH kyselina), 1650 (CO kyselina), 1516, 1492, 1469, 1316, 1136, 1107, 1091.

’H-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 7,29 - 7,11 (m, 7 H, Ph + AA'), 7,04 - 7,00 (BB¹, 2 H), 4,26 (s, 1H, 1-H), 4,12 a 3,98 (m, 2 H, AB systém, 3-H2,²J = 12,0 Hz), 2,97 (s, 3 H, OCH3), 1,22 (s, 3 H, 2-CH₃), 1,14 (s, 3 H, 2-CHj).

¹³C-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 161,6 (CO), 138,6, 134,3, 134,1, 131,1, 130,2, 132,5, 129,0, 128,1,

127,3, 125,9, 120,0, 116,5, 82,4 (C-l), 59,7 (C-3), 56,8 (OCH₃), 46,2 (C-2), 26,5, 20,3 (C(CH₃)₂).

CHN: vypočítané C 69,78, H 5,60, N 3,54, nájdené C 69,58, H 5,65, N, 3,45.

Príklad 3

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-hydroxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-ylkarboxylová

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-metoxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l/7-pyrolizin-5-yl]karboxylová (príklad 2, 0,50 g, 1,26 mmol) sa rozpustí v 10 ml DMSO s obsahom vody asi 10 % a mieša sa pri laboratórnej teplote 4 dni po pridaní 1,5 ml koncentrovanej HC1. K zmesi sa potom pridá 30 ml vody. Vykryštalizovaná látka sa zbaví rozpúšťadla odsatím a potom sa rozpusti v 20 ml dietyléteru. Organická vrstva sa premyje raz 20 ml vody a vysuší sa nad Na₂SO₄. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke. Tuhý zvyšok sa vyčistí rekryštalizáciou z dietyléteru.

Výťažok: 0,10 g (21 %), C₂₂H₂₀ClNO₃, 381,9 g/mol,

T. t.: 204 °C.

IČ(KBr): l/λ (cm^-1) = 3510 (OH), 2954, 1639 (CO kyselina), 1468, 1313, 1139, 1102,1091,696.

'H-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 7,33 - 7,05 (m, 9 H, 2 Ar), 5,55 (d, 1 H, OH, ³J = 8,3 Hz), 4,30 (d, 1 H,

1- H, ³J = 8,3 Hz), 4,06 (m, 2 H, 3-H₂), 1,17 (s, 3 H, 2-CH₃), l,02(s, 3H, 2-CH₃).

¹³C-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 161,7 (CO), 141,5, 134,5, 134,2, 131,1, 130,2, 132,5, 128,6, 128,0,

127,4, 125,5, 118,4, 116,0, 74,1 (C-l), 59,5 (C-3), 46,0 (C-2), 26,4, 20,6 (C(CH₃)₂).

CHN: vypočítané C 69,20, H 5,28, N 3,67, nájdené C 68,70, H 5,42, N, 3,51.

Príklad 4

Metyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-oxo-2,2-dimetyl-7-fenyl-lH-pyrolizin-5-ylkarboxylát( 129)

Metyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl]karboxylát (príklad la, 8,0 g,

21,1 mmol) a 9,4 g (53 mmol) NBS sa zahrievajú pod refluxom 3 h v 40 ml CC1₄. Pridá sa 2,5 ml vody a zmes sa refluxuje ďalších 16 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentruje na zvyškový objem 5 ml a pridá sa 40 ml MeOH. Vykryštalizuje sa pri 4 °C. Svetlý zvyšok sa odfiltroval od rozpúšťadla pomocou podtlaku a vysušil vo vákuu.

Výťažok: 4,36 g (53 %), C₂₃H₂₀ClNO₃, 393,9 g/mol,

T. t.: 233 °C.

IČ(KBr): l/λ (cm’¹) = 2976, 2872, 1707, 1699 (CO ester + ketón), 1464, 1313, 1238, 1147,1105,692. 'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,30 - 7,10 (m, 9 H, 2 Ar), 4,46 (s, 2 H, 3-H₂), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 1,39 (s, 6 H,

2- CH₃).

¹³C-NMR (CDCIj): δ (ppm) = 196,1 (CO), 160,9 (CO), 133,7, 133,3, 132,4, 131,0, 130,2, 132,1, 129,9, 128,0, 127,9, 127,3, 125,0, 122,0, 59,2 (C-3), 51,6 (OCH₃), 48,8 (C-2), 24,6 (C(CH₃)₂).

Príklad 5

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-oxo-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-ylkarboxylová

Metyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-oxo-2,2-dimetyl-7-fenyl- 177-pyrolizin-5-ylkarboxylát (príklad 4,

4,4 g, 11,1 mmol) sa zahrieva na reflux 2 h v roztoku 3,0 g (53,5 mmol) KOH v 40 ml MeOH. Zmes sa potom nechá vychladnúť a vmieša sa do 600 ml vody. Kalný roztok sa upraví na pH 3 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší nad oxidom fosforečným vo vákuovom exsikátore.

Výťažok: 3,8 g (90 %), C₂₂H₁₈C1NO₃, 379,9 g/mol,

T. t.: 284 °C.

IČ(KBr): l/λ (cm') = 2970,1707 (CO ketón), 1656 (CO kyselina), 1518,1476,1316,1302,1148,1101,699. ’II-NMR ([D_s]-DMSO): δ (ppm) = 7,35 - 7,31 (AA , 2 H), 7,20 - 7,10 (m, 7 H, Ph + BB'), 4,45 (s, 2 H, CH₂), 1,26 (s, 6 H, 2-CHj).

^l3C-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 196,1 (C-l), 161,0 (COOH), 132,9, 132,3, 131,8, 131,3, 132,4, 129,6,

127,8, 127,6, 127,0, 129,2, 123,4, 122,9, 58,5 (C-3), 48,3 (C-2), 24,1 (C(CH₃)₂).

CHN: vypočítané C 69,56, H 4,78, N 3,69, nájdené C 69,06, H 4,81, N, 3,53.

Príklad 6

6-(4-Chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimctyl-l-oxo-7-fcnyl-l/f-pyrolizín

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-1 -οχο-7-fenyl- lH-pyrolizin-5 -ylkarboxylová (príklad 5, 2,0 g, 5,3 mmol) sa zahrieva do roztavenia 10 min. (približne 290 °C). Len čo skončí vývoj plynu, zmes sa nechá ochladiť a na taveninový koláč sa pôsobí MeOH v ultrazvukovom kúpeli (30 min.). Rozpúšťadlo sa odfiltruje pomocou podtlaku a svetlohnedá tuhá látka sa vysuší.

Výťažok: 1,31 g (74 %), C₂₁H₁₈C1NO, 335,8 g/mol,

T. t. 261 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) =3116 (CH ), 2970 (CH ), 1684 (CO ketón), 1529, 1350, 1092, 1016,821,698,534. 'H-NMR (CDCIj): δ (ppm) = 7,47 - 7,10 (m, 9 H, 2 Ar), 7,09 (s, 1 H, 5-H), 4,14 (S, 2H, 3-H₂), 1,37 (S, 6H, 2-CH₃).

^I3C-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 194,6 (CO), 133,3, 132,5, 132,0, 129,9, 123,8, 130,0, 129,8, 128,6, 128,1,

127,8, 121,9, 56,8 (C-3), 49,7 (C-2), 24,8 (C(CH₃)₂).

CHN: vypočítané C 75,11, H 5,40, N 4,17, nájdené C 73,51, H 5,27, N, 4,09.

Príklad 7

6-(4-Chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-hydroxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l/7-pyrolizín

6-(4-Chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-oxo-7-fenyl-l/7-pyrolizín (príklad 6, 0,30 g, 0,9 mmol) sa suspenduje v THF. Pridá sa 0,04 g (1,1 mmol) LÍAIH4 a zmes sa zahrieva na reflux 0,5 h. Potom sa nechá vychladnúť a nadbytok hydridu sa rozloží pridaním 10 ml nasýteného roztoku NaHCOj. Pridá sa 10 ml 10 % NaOH a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje ešte trikrát 10 ml dietyléteru. Organické extrakty sa vysušia nad Na₂SO₄, prefiltrujú a nakoncentrujú na rotačnej odparke. Produkt vytvorí vo vákuu penu. Tá sa zbaví zvyškového rozpúšťadla vo vákuu pri 40 °C.

Výťažok: 0,28 g (96 %), C₂₁H₂₀C1NO, 337,9 g/mol

IČ (KBr): l/λ (cm^-1) = 3336 (b), 2958, 2870, 1601, 1525,1486, 1409, 1173,1092,1032, 1012, 833, 767, 700. 'H-NMR (CDC13: δ (ppm) = 7,35 - 7,12 (m, 9 H, 2 Ar), 6,71 (s, 1 H, 5-H), 4,55 (d, 1 H, 1-H, ³J = 5,3 Hz), 3,96 and 3,64 (AB, 2 H, 3-H2,²J = 10,5 Hz), 1,76 (d, 1 H, 1-OH, ³J = 5,5 Hz), 1,30 (s, 3 H, 2-CHJ, 1,14 (s, 3 H, 2-CHJ.

¹³C-NMR (CDClj): δ (ppm) = 136,9, 135,1, 134,7, 131,2, 129,6, 128,9, 128,28, 128,26, 125,6, 125,7,117,3,

114,4 (C-5), 75,4 (C-1), 57,5 (C-3), 47,8 (C-2), 26,6, 20,8 (C(CHj)J.

CHN: vypočítané C 74,67, H 5,97, N 4,15, nájdené C 74,06, H 5,99, N, 3,97.

Príklad 8

6-(4-Chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-oxo-7-fenyl-l/Z-pyrolizin-5-ylkarbaldehyd

6-(4-Chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-oxo-7-fenyl-17/-pyrolizin (príklad 6, 0,30 g, 0,9 mmol) sa suspenduje v 1 ml DMF. Suspenzia sa ochladí na 5 °C a pridá sa 0,28 g (1,8 mmol) POC1₃. Mieša sa pri laboratórnej teplote 30 min. a potom sa zahrieva na 80 °C 16 h. Ochladená reakčná zmes sa hydrolyzuje pomocou 10 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dvakrát 20 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa premyjú trikrát 40 ml vody, vysušia nad Na₂SO₄, prefiltrujú a nakoncentrujú na rotačnej odparke. Surový produkt sa rekryštalizuje z etanolu.

Výťažok: 250 mg (76 %), C₂₂H₁₈C1NO₂, 363,8 g/mol,

T. t. 185 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 2962, 2868, 1716 (CO aldehyd), 1662 (CO ketón), 1514, 1458, 1406, 1381, 1118, 1014, 845, 746, 723.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 9,64 (s, 1 H, CHO), 7,38 - 7,19 (m, 9 H, 2 Ar), 4,49 (S, 2 H, 3-HJ, 1,39 (s, 6 H, 2-CHJ.

¹³C-NMR (CDClj): δ (ppm) = 196,9 (CO), 181,7 (CHO), 136,8, 134,3, 130,5, 130,3, 129,3, 124,1, 131,9,

129,7, 128,9, 128,2, 127,6, 58,6 (C-3), 49,2 (C-2), 24,6 (C(CHJJ.

CHN: vypočítané C 72,63, H 4,99, N 3,85, nájdené C 72,34, H 5,22, N, 3,80.

Príklad 9 íerc-Butyl l-acetoxy-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-íényl-l//-pyrolizin-5-ylacetát

a) terc-Butyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-ylacetát

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-hydroxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizm-5-yl]octová (ML3000, 10,0 g, 26,3 mmol), pripravená podľa publikácie Laufer et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894 - 1897), sa rozpustí v 40 ml absolútneho THF a pridá sa 5,1 g (31,5 mmol) karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 30 min., kým sa imidazolid vyzráža pri laboratórnej teplote, pridá sa 80 ml tórc-butanolu a zmes sa zahrieva na 100 °C pod zariadením na oddeľovanie vody. Len čo sa THF úplne oddestiluje, reakčná zmes sa zahrieva na 110 °C ďalších 7 dní. Potom sa nechá vychladnúť a mieša sa s 80 ml dietyléteru alebo MeOH. Vykryštalizovaná látka sa zbaví rozpúšťadla odsatím a vysuší sa. Ďalší kryštalický podiel možno získať z materského roztoku nakoncentrovaním na rotačnej odparke a vyzrážaním MeOH.

Výťažok: 8,0 g (70 %), C₂₇H₃₀ClNO₂, 436,0 g/mol,

T. t.: 168 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm'¹) = 2954, 2870, 1728 (CO ester), 1487, 1379, 1163, 1151, 1097, 822, 700.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,27 - 7,03 (m, 9 H, 2 Ar), 3,75 (s, 2 H, CHJ, 3,41 (s, 2 H, CHJ, 2,84 (s, 2 H, CHJ, 1,47 (s, 9 H, (CCHJJ, 1,29 (s, 6 H, 2-CHJ.

^I3C-NMR (CDClj: δ (ppm) = 170,1 (CO), 136,1, 134,8, 133,9, 131,5, 131,6, 128,2, 128,1, 128,0, 124,6,

118,4, 114,6, 81,2 (OC(CHJJ, 58,3 (CHJ, 43,3 (C-2), 40,5 (CHJ, 32,9 (CHJ, 28,1 (OC(CHj)J, 28,0 (C(CHj)J.

CHN: vypočítané C 74,38, H 6,94, N 3,21, nájdené C 73,99, H 6,90, N, 3,21.

b) fôroButyl l-bróm-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-ylacetát

K terc-butyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-177-pyrolizin-5-ylacetátu (príklad 9a, 5,0 g,

11,5 mmol) a NBS (2,2 g, 12,4 mmol) sa pridá 50 ml CC1₄ a na špičku špachtle A1BN. Reakčná zmes sa zahrieva na 50 °C 45 min. Po ochladení sa sukcínimid oddelí filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku.

Výťažok: 5,6 g (95 %), C₂₇H₂₉BrClNO₂, 514,9 g/mol.

IČ (KBr): l/λ (cm'¹ = 2968, 2931 (s, alifat. CH), 1730 (s, široký, CO, ester), 1466, 1367, 1147, 1099, 833, 787, 770 (s, C-Br).

‘H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,30 - 7,12 (m, 7 H, Ph + AA'), 7,11 - 7,06 (BB', 2 H), 5,15 (S, 1 H, 1-H), 3,81 (s, široký, 2 H, 3-H₂), 3,41 (s, 2 H, CILCOOR), 1,48 (s, 9 H, C(CHj)j), 1,35 (s, široký, 6 H, 2 CH₃).

¹³C-NMR (CDClj): δ (ppm) = 169,5 (CO), 134,8, 133,9, 133,5, 132,0, 131,7, 128,9, 128,3, 128,1, 125,6,

124,3, 121,7, 118,0, 81,6 (OC(CH₃)₃), 60,8 (C-l), 55,4 (CH₂), 49,4 (C-3), 32,9 (CH₂), 28,8 (OC(CH₃)₃), 25,9 (C(CH₃)₂).

c) terc-Butyl l-acetoxy-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-ylacetát

K terc-butyl 1 -bróm-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l/f-pyrolizin-5-ylacetát (príklad 9b, 1,15 g, 2,23 mmol) sa pridá 0,5 g octanu draselného, 10 ml absolútneho dietyléteru a 3 kvapky kyseliny octovej a zmes sa zahrieva pod refluxom 3 h. Potom sa nechá vychladnúť, anorganické soli sa odfiltrujú a éterický roztok sa nakoncentruje na rotačnej odparke. Pri zvyškovom objeme asi 5 ml sa pridá 10 ml hexánu. Po rozotrení sa produkt vyzráža a oddelí odsatím.

Výťažok 0,74 g (65 %), C₂₉H₃₂C1NO₄, 494,0 g/mol,

T. t.:81°C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 2972, 1728 (CO ester), 1368, 1246, 1149, 1014, 833, 708.

‘H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,24 - 6,99 (m, 9 H, 2Ar), 5,92 (s, 1 H, 1-H), 3,92 a 3,75 (2 H, AB, 3-H₂,²J = = 10,4 Hz), 3,43 (s, 2 H, CH,COOR), 2,09 (s, 3 H, OCH₃), 1,48 (s, 9 H, OC(CHj)j), 1,25 (s, 3 H, 2-CH₃),

1,21 (s, 3 H, 2-CHj).

¹³C-NMR (CDClj): δ (ppm) = 170,3 (CO), 169,7 (CO), 134,7, 134,1, 131,8, 130,8, 131,7, 128,6, 128,2, 128,0, 125,5, 124,3, 120,1, 118,6, 81,5, (OC(CHj)j), 76,3 (C-l), 56,5 (C-3), 47,6 (C-2), 32,8 (CH₂COOR),

28,1 (OC(CHj)j), 26,6 (OCH₃), 21,0, 20,9 (CHj).

CHN: vypočítané C 70,50, H 6,53, N 2,84, nájdené C 70,83, H 6,71, N, 2,81.

Príklad 10

Etyl l-acetoxy-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-177-pyrolizin-5-yl]-2-oxoacetát

a) Etyl l-bróm-6-(4-chlórfenyl)-2.3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-17/-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát

Etyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl]-2-oxoacetát(9,82 g, 23,3 mmol) pripravený podľa literatúry sa rozpustí v 50 ml CC1₄. Potom sa pridá 4,70 g (26,4 mmol) NBS a na špičku špachtle azoizobutyronitrilu (A1BN) a zmes sa zahrieva na reflux 4 h. Po ochladení reakčnej zmesi sa sukcínimid odfiltruje a číry roztok sa nakoncentruje na rotačnej odparke. Zvyšok vykryštalizuje z diizopropyléteru.

Výťažok: 8,9 g (76 %), C₂₅H₂₃BrClNO₃, 500,8 g/mol.

T. t. 167 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 2966 (CH), 1740 (CO ester), 1630 (CO a-ketón), 1446, 1433, 1257, 1068, 1018, 851,

696.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,30 - 7,13 (m, 9 H, 2 Ar), 5,00 (s, 1 H, 1-H), 4,34 a 4,14 (2 H, AB, 3-CH₂, ²J = = 12,5 Hz), 3,64 (m, 2 H, ABX3, OCH,, ²J = 10,8 Hz, ³J = 7,3 Hz), 1,51 (s, 3 H, 2-CHj), 1,28 (s, 3 H, 2-CHj), 1,08 (t, 3 H, OCH2CHj, ³J = 7,2 Hz).

¹³C-NMR (CDClj): δ (ppm) = 177,4, 164,1 (CO), 143,3, 135,4, 134,0, 132,4, 131,7, 132,2, 129,0, 128,3,

128,2, 126,8, 122,9,120,5, 61,9 (CH₂), 59,0 (CH₂), 54,9 (C-l), 48,3 (C-2), 26,4, 24,9 (C(CH₃)₂), 13,5 (OCHjCHj).

CHN: vypočítané C 59,96, H 4,63, N 2,80, nájdené C 59,95, H 4,64, N, 2,74.

b) Etyl l-acetoxy-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-17/-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát

Etyl l-bróm-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-17/-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát (príklad 10a, 10,0 g, 20 mmol) sa rozpustí v 50 ml DMF. Po pridaní octanu draselného (5,0 g, 51 mmol) sa zmes zahrieva na 80 °C počas 2 h. Ochladená reakčná zmes sa vyleje na ľad a extrahuje sa 200 ml dietyléteru. Eterová fáza sa oddelí, premyje dvakrát 150 ml vody, vysuší nad Na₂SO₄, prefiltruje a nakoncentruje na rotačnej odparke. Získa sa zmes etyl l-acetoxy-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl-215

-oxoacetátu a etyl 2-[6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-1 -hydroxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetátu.

Výťažok: 6,9 g (75 %) zmesi obsahujúcej rôzne podiely dvoch komponentov. Separácia komponentov pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél 60, éter/cyklohexán 1 : 1) dáva:

etyl 2-[l-acetoxy-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-lZ/-pyToli-zin-5-yl-2-oxoacetát

C₂₇H₂₆C1NO₅, 480,0 g/mol:

T. t.: 142 °C

IČ (KBr): l/λ (cm'¹ = 2970 (CH), 1747 (CO ester), 1624 (CO a-ketón), 1448, 1427, 1227, 1084, 1018, 733, 696.

‘H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,29 - 6,91 (m, 9 H, 2 Ar), 5,95 (s, 1 H, 1-H), 4,32 a 4,24 (2 H, AB, 3-H₂,²J = = 12,4 Hz), 3,70 - 3,55 (m, 2 H, ABX₃, OCH₂), 2,03 (s, 3 H, OCH₃), 1,30 (s, 3 H, 2-CH₃), 1,22 (s, 3 H,

2- CH₃), 1,07 (t, 3 H, OCH₂CH3, 3 J = 7,1 Hz).

^I3C-NMR (CDClj): δ (ppm) = 177,4 (CO a-ketón), 169,8 (CO), 164,1 (CO), 140,8, 135,5, 133,9, 132,3,

131,8, 128,9, 128,3, 121,3, 132,1, 128,8, 128,2, 128,1, 126,7, 75,0 (C-l), 61,8 (CH₂), 60,4 (CII₂), 46,7 (C-2),

26,4 (COCHj), 20,8, 20,6 (CHj), 13,5 (OCH₂CH₃).

CHN: vypočítané C 67,57, H 5,46, N 2,92, nájdené C 67,48, H 5,48, N, 2,89.

Príklad 11

Etyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l -hydroxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-lH-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát po stĺpcovej chromatografii z príkladu 10b:

C₂₅H₂₄C1NO₄, 438,0 g/mol.

T. t.: 193 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 3520 (OH ), 2958 (CH), 1730 (CO ester), 1622 (CO a-ketón), 1450, 1425, 1269, 1076, 1016, 737, 700.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,29 - 7,12 (m, 9 H, 2 Ar), 4,64 (d, 1 H, 1-H, ³J = 5,8 Hz), 4,29 a 4,23 (2H, AB,

3- H₂,²J = 9,8 Hz), 3,75 - 3,50 (m, 2 H, ABX3, OCH2), 1,96 (d, 1 II, OH, ³J = 5,8 Hz), 1,32 (s, 3 H, 2-CH3), 1,20 (s, 3 H, 2-CH₃), 1,07 (t, 3 H, OCH₂CH₃,³J = 7,2 Hz).

^I3C-NMR (CDClj): δ (ppm) = 177,5 (CO a-ketón), 164,3 (CO ester), 144,6, 135,5, 133,9, 132,8, 132,0,

132,2, 129,0, 128,4, 128,2, 126,6, 122,0, 120,8, 75,1 (C-l), 61,8 (CH₂), 60,0 (CH₂, 46,9 (C-2), 26,4 (C(CH₃)₂), 20,5 (C(CH₃)₂), 13,5 (OCT^CHj).

Príklad 12

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l -hydroxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yloctová ŕerc-Butyl l-acetoxy-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-ylacetát (príklad 9c, 1,00 g, 2,0 mmol) sa rozpustí v 10 ml MeOH. Pridá sa 0,5 g KOH a zmes sa zahrieva na reflux, kým sa prechodne vytvorená zrazenina nerozpustí. Zmes sa potom nechá vychladnúť a vmieša sa do 600 ml vody. Kalný roztok sa upraví na pH 3 pomocou koncentrovanej HCI. Extrahuje sa trikrát po 100 ml dietyléteru. Eterové extrakty sa premyjú dvakrát vodou a vysušia nad Na₂SO₄, prefiltrujú a nakoncentrujú na rotačnej odparke. Získa sa zmes kyseliny 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-hydroxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yloctovej a 2-[6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-1 -metoxy-2,2-dimetyl-7-fenyl- lŕf-pyrolizin-5-yl]octovej (porovnajte s príkladom 16).

Alternatívna syntéza kyseliny 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-hydroxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yloctovej

Zmes produktov, ktorá obsahuje zmes 1 : 2 etyl 2-[l-acetoxy-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-lH-pyrolizin-5-yl]-2-oxoacetátu a etyl 2-[6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-hydroxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-17/-pyrolizin-5-yl]-2-oxo-acetátu (z príkladu 10b, 1,50 g, 3,31 mmol) sa suspenduje v 15 ml dietylénglykolu, pridá sa 1,3 ml hydrazínhydrátu (80 percent) a zahrieva sa na 80 °C 1 h. Zmes sa potom nechá vychladnúť a pridá sa 2,5 g KOH. Potom sa zahrieva na 130 °C 1 hodinu a na 160 °C 2 hodiny. Po ochladení sa zriedi 30 ml vody, pH sa upraví na 2 pomocou koncentrovanej HCI a extrahuje sa trikrát 30 ml dietyléteru. Organické extrakty sa premyjú dvakrát 50 ml vody, vysušia nad Na₂SO₄, prefiltrujú a nakoncentrujú na zvyškový objem 50 ml na rotačnej odparke. Potom sa pridá približne 20 ml hexánu a zmes sa odparuje až do začiatku kryštalizácie. Vykryštalizovaná látka sa oddelí odsatím a roztok sa ďalej nakoncentruje. Takýmto spôsobom sa získa niekoľko frakcií kryštalickej látky. Posledné kryštalizované frakcie obsahujú hľadanú zlúčeninu.

Výťažok: 0,07 g (6 %), C₂₃H₂₂C1NO₃, 395,9 g/mol.

IČ (KBr): l/λ (cm’¹) = 3421 (OH), 2958, 2926, 2870 (OH), 1730 (CO kyselina), 1485, 1090, 1012, 831, 700. 'H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 7,28 - 7,06 (m, 9 H, 2 Ar), 4,61 (s, 1 H, 1-H), 3,91, 3,68 (2 H, AB, 3-H2,²J = = 10,4 Hz), 3,58 (2 H, AB, CHjCOOH), 1,31 (s, 3 H, 2-CHj), l,15(s, 3H, 2-CH3).

Príklad 13 terc-Butyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l -metoxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l/Lpyrolizin-5-ylacetát terc-Butyl 1 -bróm-6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-lH-pyrolizin-5-yl]acetát (príklad 9b, 1,15 g, 2,23 mmol) sa rozpustí v 10 ml MeOH. Po niekoľkých minútach sa usadí tuhá látka. Rozpúšťadlo sa odfiltruje pomocou podtlaku a tuhá látka sa premyje troškou MeOH.

Výťažok: 0,73 g (70 %), C₂₈H₃₂C1NO₃,466,0 g/mol,

T. t.: 140 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm'¹) = 2881, 1728 (CO ester), 1153, 1369, 1342, 1214, 1089, 827, 746, 698.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,25 - 7,08 (m, 9 H, 2 Ar), 4,22 (s, 1 H, 1-H), 3,88, 3,65 (2 H, AB, 3-H₂,²J = = 10,3 Hz), 3,43 (s, 2 H, ClhjCOOR), 3,09 (s, 3 H, OCH₃), 1,45 (s, 9 H, OQCHjjj), 1,32 (s, 3 H, 2-CH₃), 1,20 (s, 3 H, 2-CH₃).

¹³C-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 169,7 (CO), 135,9, 134,5, 133,3, 131,5, 131,7, 129,1, 128,1, 128,0, 125,3,

123,7, 119,3, 118,9, 83,5 (C-l), 81,3 (OC(CH₃)₃), 56,8 (OCH₃), 56,4 (C-3), 47,7 (C-2), 32,9 (CH₂COOR), 28,0 (OC(CH₃)₃), 27,3, 20,8 (C(CH₃)₂).

CHN: vypočítané C 72,17, H 6,92, N 3,01, nájdené C 71,38, H 6,85, N, 2,99.

Príklad 14

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-metoxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-l/7-pyrolizin-5-yloctová ŕerc-Butyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-metoxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-lJ/-pyrolizin-5-ylacetát (príklad

13, 1,00 g, 2,14 mmol) sa suspenduje v 10 ml MeOH. Pridá sa 0,5 g KOH a zmes sa zahrieva na reflux 2 h. Zmes sa potom nechá vychladnúť a vmieša sa do 600 ml vody. Kalný roztok sa upraví na pH 3 pomocou koncentrovanej HCI. Extrahuje sa trikrát po 100 ml dietyléteru. Eterové extrakty sa dvakrát premyjú vodou a vysušia sa nad Na₂SO₄. Roztok sa prefiltruje a nakoncentruje na rotačnej odparke, kým nezačne kryštalizácia. Bezfarebná tuhá látka sa zbaví zvyškového rozpúšťadla odsatím a vysuší sa.

Výťažok: 0,66 g (75 %), C₂₄H₂₄C1NO₃, 409,9 g/mol,

T. t.: 168 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 3034 (CH), 2966, 2884 (OH), 1716 (CO kyselina), 1092, 1456, 1225, 1206, 1016,

697.

'H-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 7,34 - 7,28 (m, 2 H, AA), 7,25 - 7,02 (m, 7 H, Ph + BB), 4,23 (s, 1 H,

1- H), 3,71 (s, 2 H, CH₂COOH), 3,55 a 3,41 (2 H, AB, 3-H₂,²J = 16,8 Hz), 2,92 (s, 3 H, OCH₃), 1,21 (s, 3 H,

2- CH₃), 1,12 (s, 3 H, 2-CH₃).

’³C-NMR (CDC1₃/[D₆]-DMSO): δ (ppm) = 172,4 (CO), 135,9, 134,4, 133,4, 131,2, 131,6, 129,0, 128,0, 127,96, 125,2, 123,3,119,3, 118,6, 83,4 (C-l), 56,9 (OCH₃), 56,4 (C-3), 47,5 (C-2), 31,4 (CH₂COOH), 27,3,

20,8 (C(CH₃)₃).

CHN: vypočítané C 70,33, H 5,90, N 3,42, nájdené C 69,67, H 5,90, N, 3,36.

Príklad 15

6-(4-Chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-hydroxy-2,2,5-tnmetyl-7-fenyl-l//-pyrohzín

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-metoxy-2,2-dimetyl-7-fenyl-17/-pyrolizin-5-yloctová (príklad

14, 0,50 g, 1,22 mmol) sa suspenduje v zmesi 5 ml DMSO a 1 ml vody a zahrieva sa na 90 - 100 °C 4 h. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 30 ml dietyléteru, vodná fáza sa oddelí a éterový roztok sa premyje trikrát 50 ml vody. Po vysušení nad Na₂SO₄ a filtrácii sa roztok nakoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa vykryštalizuje z cyklohexánu.

Výťažok: 0,26 g (60 %), C₂₂H₂₂C1NO, 351,9 g/mol,

T. t.: 133 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 3302 (OH), 2956, 2906, 1486, 1381,1054, 999, 831, 732, 699.

'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,26 - 7,11 (m, 7 H, Ph + AA), 7,09 - 7,05 (2 H, BB'), 4,57 (d, 1 H, 1-H, ³J = = 5,1 Hz), 3,84 a 3,59 (2 H, AB, 3-H2,²J = 10,4 Hz), 2,19 (s, 3 H, 5-CH3), 1,74 (d, 1 H, OH, ³J = 5,1 Hz), 1,31 (s, 3 H, 2-CH3), 1,15 (s, 3 H, 2-CH₃).

’³C-NMR ([DJ-DMSO): δ (ppm) = 136,0, 135,7, 135,3, 130,0, 131,6, 128,3, 128,2, 128,1, 124,8, 121,6,

120,3, 115,8, 74,8 (C-l), 55,3 (C-3), 47,0 (C-2), 26,9 (C(CH₃)₂), 21,2 (C(CH₃)₂), 10,4 (CH₃-5).

MS (ES+, 35 V), m/z (% rel. int.), 352 (11, (M+H)⁺), 334 (100).

CHN: vypočítané C 75,09, H 6,30, N 3,98, nájdené C 75,21, H 6,37, N, 4,18.

Príklad 16

6-(4-Chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-metoxy-2,2,5-trimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizín

6-(4-Chlórfenyl)-2,3-dihydro-l-hydroxy-2,2,5-trímetyI-7-fenyl-l//-pyrolizín (príklad 15, 0,38 g, 1,08 mmol) sa rozpustí v 10 ml MeOH. Na číry roztok sa pôsobí krátko plynným HCI, kým sa neusadí svetlá zrazenina. Zmes sa potom rozriedi 10 ml MeOH a tuhá látka sa oddelí odfiltrovaním rozpúšťadla pomocou podtlaku. Premyje sa niekoľkokrát MeOH a nechá sa vyschnúť na vzduchu.

Výťažok: 0,30 g (76 %), C₂₃H₂₄C1NO, 365,9 g/mol,

T. t.: 179°C.

IČ (KBr): l/λ (cm^-1) = 2980, 2935,2878, 1484, 1463, 1380, 1317, 1181, 1087,819,766,750,696.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,25 - 7,11 (m, 7 H, Ph + AA'), 7,07 - 7,02 (2 H, BB¹), 4,20 (s, 1 H, 1-H), 3,82 a 3,55 (2 H, AB, 3-II2), 3,03 (s, 3 H, OCH3), 2,20 (s, 3 H, 5-CH3), 1,31 (s, 3 H, 2-CH3), 1,21 (s, 3 H, 2-CH3). ¹³C-NMR (CDC13): δ (ppm) = 136,3, 135,1, 132,1, 130,9, 131,5, 129,1, 128,0, 125,2, 122,2, 121,5, 118,8,

83,5 (C-l), 56,8 (OCH₃), 55,9 (C-3), 47,4 (C-2), 27,5, 20,9 (C(CH₃)₂), 10,7 (CH₃-5).

CHN: vypočítané C 75,48, H 6,61, N 3,83, nájdené C 75,05, H 6,55, N, 3,80.

Príklad 17 terc -Butyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l -oxo-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl]acetát terc-Butyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimctyl-7-fenyl-l//-pyrolizm-5-ylacetát (príklad 9a, 15,0 g,

34,4 mmol) a NBS (13,5 g, 75,8 mmol) sa suspendujú v 75 ml CC1₄. Pridá sa 5 ml vody a zmes sa zahrieva na 70 °C 2,5 h. Ochladená reakčná zmes sa vysuší nad Na₂SO₄, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Zvyšok vykryštalizuje pri 5 °C z MeOH. Rozpúšťadlo sa odfiltruje pomocou podtlaku a vykryštalizovaná látka sa premyje ľadovo studeným MeOH.

Výťažok: 9,0 g (58 %). C₂₇H₂₈C1NO₃, 450,0 g/mol, T. t.: 180 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 1728 (CO ester), 1686 (CO ketón), 1541,1365, 1294, 1144,1095,1014,833,694.

'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,40 - 7,36 (AA, 2 H), 7,32 - 7,19 (m, 5 H, Ph), 7,14 - 7,09 (BB , 2 H), 4,10 (s, 2 H, CH₂), 3,50 (s, 2 H, CH₂), 1,47 (s, 9 H, OC(CH₃)₃), 1,38(S,6H, 2-CH₃).

¹³C-NMR (CDClj): δ (ppm) = 194,3 (CO), 168,3 (CO), 133,0, 132,8, 132,1, 131,7, 129,7, 128,7, 127,9, 127,0, 128,5, 127,5, 124,7, 82,2 (OC(CH₃)₃), 55,4 (CH₂), 49,6 (C-2), 32,5 (C-3), 28,0 (OC(CH₃)₃), 24,9 (C(CH₃)₂).

CHN: vypočítané C 72,07, H 6,27, N 3,11, nájdené C 71,29, H 6,27, N, 2,97.

Príklad 18

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-oxo-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yloctová terc-Butyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-oxo-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl]acetát (príklad 17, 14,0 g, 31,1 mmol) sa pridá do roztoku 15,0 g KOH v 180 ml MeOH a zmes sa zahrieva na reflux 2 h, nechá sa vychladnúť a vmieša sa do 600 ml vody. pH roztoku sa upraví na 3 pomocou koncentrovanej HCI a roztok sa extrahuje po 100 ml dietyléteru. Éterové extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa nad síranom sodným. Roztok sa prefiltruje a objem sa zníži za zníženého tlaku, kým nezačne kryštalizácia. Tuhá látka sa oddelí a vysuší.

Výťažok: 10,6 g (86 %), C₂₃H₂₀CÍNO₃; 393,9 g/mol,

T. t.: 234,3 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 2968, 2926 (CH), 1743 (CO kyselina), 1650 (CO ketón), 1534, 1364, 1330, 1172, 1107,696.

'H-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 7,43 - 7,38 (AA, 2 H), 7,30 - 7,13 (m, 5 H, Ph), 7,13 - 7,08 (BB, 2 H), 4,14 (s, 2 H, CH₂), 3,64 (s, 2 H, CH₂), 1,25 (s, 6 H, 2-CH₃).

¹³C-NMR([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 194,1 (CO) 170,5 (CO), 132,9, 132,1, 131,7, 131,65, 129,3, 128,6,127,9,

126,8, 128,4,127,3, 125,6,122,9, 54,6 (CH₂), 48,9 (C-2), 30,6 (CH₂), 24,4 (C(CH₃)₂).

CHN: vypočítané C 70,14, H 5,12, N 3,56, nájdené C 70,09, H 5,09, N, 3,65.

Príklad 19

6-(4-Chlórf'enyl)-2,3-dihydro-2.2.5-trimctyl-l-oxo-7-fenyl-l//-pyrolizín

Kyselina 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-oxo-7-fenyl-177-pyrolizin-5-yloctová (príklad 18, 0,60 g, 1,52 mmol) sa zahrieva na 245 °C počas 15 min. Ochladená tavenina sa rozomelie a extrahuje 10 ml dietyléteru. Rozpúšťadlo sa odfiltruje pomocou podtlaku a vykryštalizovaná látka sa vysuší.

Výťažok: 420 mg (79 %). C₂₂H₂₀C1NO, 349,9 g/mol,

T. t.: 227 °C.

IČ(KBr): l/λ (cm¹) = 2966, 2866, 1682 (CO), 1537, 1461, 1399, 1359, 1322, 1125, 1089,753,695.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,41 - 7,36 (AA¹, 2 H), 7,31 - 7,18 (m, 5 H, Ph), 7,11 - 7,06 (BB', 2 H), 4,01 (s, 2 H, CH₂), 2,25 (s, 3 H, CH₃), 1,38 (s, 6 H, 2-CH₃).

¹³C-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 193,8 (CO), 133,4, 132,5, 132,2, 130,9, 131,6, 129,7, 128,6, 127,9, 126,9,

127,2, 125,6, 124,9, 55,0 (C-3), 49,5 (C-2), 25,0 (C(CH₃)₂), 10,5(C=C-CH₃).

CHN: vypočítané C 75,53, H 5,76, N 4,00, nájdené C 75,58, H 5,84, N, 4,13.

Príklad 20

a) Etyl 2-[6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-1 W-pyrolizin-5-yl]-2-hydroxyacetát

Etyl 6-(4-chlórfcnyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl]-2-oxoacetát (1,0 g, 2,4 mmol), pripravený podľa publikácie Laufer et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897), sa rozpustí v 10 ml THF. Pridá sa roztok 0,03 g NaBH₄ v 3 ml vody a 2-fázový systém sa mieša pri laboratórnej teplote 1 h. Potom sa pridajú 3 ml koncentrovaného roztoku NH₃ a zmes sa znova mieša 1 h. Organická fáza sa oddelí, zriedi asi 80 ml vody a extrahuje sa dvakrát 20 ml dietyléteru. Éterová fáza sa premyje trikrát 100 ml vody, vysuší nad Na₂SO₄ a nakoncentruje sa nie celkom dosucha na rotačnej odparke. Produkt 20a vykryštalizuje po pridaní 10 ml hexánu.

Výťažok: 0,86 g (86 %), C₂₅H₂₆C1NO₃,423,9 g/mol,

T. t.: 117 °C.

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 3456 (OH), 2956, 2870,1736 (CO ester), 1603, 1448,1213, 1065, 1014,698. 'H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) = 7,38 - 7,34 (AA', 2 H), 7,19 - 7,00 (m, 5 H, F), 6,99 - 6,95 (BB, 2 H), 5,93 (d, 1 H, OH, ³J = 4,2 Hz), 4,96 (d, 1 H, CH, ³J = 4,4 Hz), 4,20 - 4,00 (m, 2 H, OCí^), 3,84 a 3,67 (2 H, AB, 3-H2, ²J = 11,0 Hz), 2,82 a 2,68 (2 H, AB, 1-H2, ²J = 15,4 Hz), 1,24 (s, 3 H, 2-CH3), 1,17 (s, 3 H, 2-CH₃), 1,16 (t, 3 H, OCH₂CH₃, 3J = 7,1 Hz).

^I3C-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 171,6 (CO), 135,5, 134,9, 134,3, 130,7, 131,7, 128,1, 128,0, 127,7,

124.6, 122,8, 122,7, 113,6, 64,8 (CHOH), 60,7 (CH₂), 58,8 (CH₂), 42,8 (C-2), 39,4 (CH₂), 27,4 (CH₃), 27,1 (CH₃), 14,0 (OCHjCHj).

CHN: vypočítané C 70,83, H 6,18, N 3,30, nájdené C 71,24, H 6,38, N, 3,07.

b) Kyselina 2-[6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-lH-pyrolizin-5-yl]-2-hydroxyoctová

Hydroxid draselný (0,50 g) sa rozpustí v 10 ml 95 % etanolu. Pridá sa etyl 6-(4-chlórfenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l/7-pyrolizin-5-yl]-2-hydroxyacetát (0,40 g, 0,66 mmol) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 h. Rozpúšťadlo sa potom odstráni na rotačnej odparke, zvyšok sa najprv vymyje dietyléterom a premyje a pridá sa 100 ml vody. Roztok sa okyslí na pH 4 pomocou 3 M kyseliny chlorovodíkovej. Biela kyselina, ktorá sa usadí, sa rýchlo rozpustí v 20 ml dietyléteru. Organická fáza sa oddelí, premyje 20 ml vody, vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí.

Výťažok: 0,18 g (68 %), C₂₃H₂₂C1NO₃, 397,9 g/mol.

IČ (KBr): l/λ = 3402 (s, br, OH), 2956, 2870 (s, alifat. + COOH), 1718 (s, CO), 1603, 1099, 1059, 1012, 837, 696.

'H-NMR ([D_s]-DMSO): δ (ppm) = 12,8 (s, široký, 1 H, COOH), 7,37 - 6,94 (m, 9 H, subst. + nesubst. aromatické), 4,89 (s, 1 H, CHOH), 3,83, 3,66 (2 H, AB systém, CH₂,²J = 11,0 Hz), 2,80, 2,68 (2 H, AB systém, CH2,²J = 15,5 Hz), 1,22 (s, 3 H, 2-CH3), 1,17 (s, 3 H, 2-CH₃).

¹³C-NMR ([D₆]-DMSO): δ = 173,3 (COOH), 135,6, 134,7, 134,5, 130,6 (C kvartet), 131,7, 128,1, 128,0,

127.7, 124,6 (CH, aromatické), 123,3, 122,7, 113,5 (C kvartet), 64,5 (CHOH), 58,8 (CH₂), 42,8 (C-2), 39,4 (CH₂), 27,4 (CH₃), 27,3 (CH₃). MS (ES+): m/z = 396 (27 %; (M+1)⁺) fragmenty: m/z = 378 (16), 350 (100).

Príklad 21

Etyl 6-(2-benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l -metoxy-7-fenyl-lH-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát

a) Etyl 6-(2-benzofuranyl)-l -bróm-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát

Etyl 6-(2-benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát (4,3 g, 10 mmol, Laufer et al. Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, 307-312) a NBS (2.0 g, 11 mmol) sa refluxujú 2 h s A1BN (100 mg) v CC1₄ (100 ml). Sukcínimid sa odfiltruje z ochladenej zmesi, rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje z dietyléteru.

Výťažok 4,5 g (89 %), C₂₇H₂₄BrNO₄, 506,41 g/mol

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 2985, 2966, 1734 (CO ester), 1603, 1457,1444, 1376, 1267, 1253, 1182, 1169, 1078, 1066, 1014, 760, 725,693.

'H-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 7,47-7,20 (m, 9H, 2 Ar), 6,52 (s, 1H, 3-CH furán); 4,97 (s, 1H, CH); 4,38 - 4,13 (AB , 2H, CH₂), 3,75-3,68 (m, 2H, CH₂), 1,51 (s, 3H, CH₃), 1,28 (s, 3H, CH₃); 1,05-0,98 (t, 3H, CH₃) ¹³C-NMR ([D₆]-DMSO): δ (ppm) = 177,4, 163,7, 154,7, 148,8, 143,2, 132,5, 129,1, 128,6, 128,5, 128,4; 128,4; 127,4; 124,6; 124,1; 123,8; 123,1; 121,1; 121,1; 111,0; 107,4; 62,2; 59,1; 54,4; 48,3; 26,4; 24,9; 13,5.

b) Etyl 6-(2-benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l -metoxy-7-fenyl-l/7-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát

Etyl 6-(2-benzofuranyl)-1 -bróm-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát (príklad 21a, 1,52 g, 3 mmol) sa suspenduje v absolútnom MeOH (40 ml) a mieša sa pri laboratórnej teplote 30 - 45 min., kým sa nevytvorí jemná zrazenina. Zrazenina sa odfiltruje a premyje MeOH.

Výťažok: 1,17 g (86,3 %), C₂₈H₂₇NO₅, 457,53 g/mol,

IČ (KBr): l/λ (cm’¹) = 1754 (CO) 1720, 1641, 1458, 1440, 1431, 1425, 1251, 1187, 1179, 1094, 1088, 1063, 756.

’H-NMR ([DJ-DMSO): δ (ppm) = 7,57 - 7,23 (m, 9H, 2 Ar); 6,73 (s, 1 H, CH); 4,38 (s, 1H, CH); 4,15 - 4,13 (m, 2H, CHJ; 3,60 - 3,55 (s, 2H, CHJ; 3,02 (s, 3H, CH₃); 1,24 (s, 3H, CH₃); 1,18 (s, 3H, CHJ; 0,94 - 0,87 (t, 3H, CHJ a malé množstvo metyl 6-(2-benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l -metoxy-7-fenvl-lW-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetátu C₂₇H₂₅NO₅, 443,50 g/mol, 'H-NMR (CDClj); δ (ppm) = 7,55-7,10 (m, 9H, 2 Ar); 6,49 (s, 1H, 3-CH furán); 4,21 (s, 2H, CHJ; 4,18 (s, 1H, CH); 3,35 (s, 3H, CHJ; 3,06 (s, 3H, CHJ; 1,33 (s, 3H, CHJ; l,22(s, 3H, CHJ 'H-NMR ([D₆]-DMSO): AB systém skupiny 3-CH₂

Príklad 22

Kyselina 6-(2-benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-metoxy-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl-2-oxooctová

Etyl 6-(2-benzofuranyl)-l-bróm-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-lW-pyrolizm-5-yl-2-oxoacetát (príklad 21a, 1,1 g, 2 mmol) sa suspenduje v metanolickom NaOH pripravenom z Na (0,52 g, 20 mmol) v MeOH (40 ml) a refluxuje sa 2 h. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa zvyšok rozdelí vo vode a neutrálne zlúčeniny sa extrahujú etylacetátom a zlikvidujú. Vodná fáza okyslená na pH 3 pomocou HCI (10 %) sa znova extrahuje etylacetátom. Organická fáza s kyslými zlúčeninami sa vysušila (Na₂SO₄) a nakoncentrovala. Výťažok: 0,65 g (77 %), C₂₆H₂₃NO₅,429,48 g/mol,

IČ (KBr): l/λ (cm'¹) = 3430, 2959, 2939, 1721 (CO kyselina), 1621 (sh), 1608, 1458, 1446, 1369, 1272, 1254, 1081, 1072, 1064, 752.

'H-NMR ([DJ-DMSO): δ (ppm) = 7,60 - 7,15 (m, 9H, 2 Ar); 6,67 (s; H; CH); 4,34 (s, 1H, CH); 4,14 - 4,11 (AB, 2H, CHJ; 3,00 (s, 3H, CHJ; 1,24 (s, 3H, CHJ; 1,17 (s, 3H, CHJ, v CDC1₃: žiadne štiepenie metylénovej skupiny v polohe 3 ^l3CNMR (CDClj: δ (ppm) = 179,0; 165,3; 154,0; 148,6; 143,1; 133,1; 128,8; 128,4; 128,3; 127,1; 124,4; 122,9; 122,5; 122,5; 121,4; 121,2; 111,1; 107,2; 82,0; 59,7; 59,7; 57,3; 46,7; 26,1; 20,1

Príklad 23

Kyselina 6-(2-benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-metoxy-7-fenyl-l/7-pyrolizin-5-yloctová

Etyl 6-(2-benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-metoxy-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl-2-oxoacetát (príklad 21b, 0,92 g, 2 mmol) v dietylénglykole (20 ml) sa zahrieva na 60 °C 30 min. s 80 % hydrazínhydrátom (1,56 ml, 40 mmol), pridá sa 85 % technický KOH (2,1 g, 32 mmol) a zmes sa udržiava pri 130 °C počas 4 h (až do konca vývoja plynu a odfarbenia). Zmes, ktorá sa vyleje na ľad, sa upraví na pH 3 pomocou 10 % HCI a jemná zrazenina sa odsaje a vysuší nad P₂O₅.

V rámci čistenia sa surová kyselina (1,0 g) adsorbuje na neutrálny A1₂O₃, nečistoty sa odstránia elúciou dietyléterom, desorbuje sa nasýteným roztokom NaH₂PO₄ a rozpustí sa v éteri. Prefíltrovaný éterový extrakt sa nakoncentruje dosucha.

Výťažok: 0,45 g, C₂₆H₂₅NO₄, 415,49 g/mol.

'H-NMR ([DJ-DMSO): δ (ppm) = 12,6 (b, 1H, COOH), 7,60 - 7,15 (m, 9H, 2 Ar); 6,46 (s; 1H; 3-CH furán), 4,23 (s, 1H, 1-CH); 3,90 - 3,65 (2 AB, 4H, 2 CHJ, 2,95 (s, 3H, OCHJ; 1,24 (s, 3H, CHJ; 1,13 (s, 3H, CHJ. ^I3CNMR (CDClj: δ (ppm) = 181,3; 163,6; 162,6, 145,4; 143,7; 138,7, 138,5, 138,1, 135,9, 133,2; 132,55, 132,43, 130,3, 128,3; 122,3; 120,5; 112,3; 92,6; 66,2; 65,7; 57,1; 41,2; 36,6; 30,45.

Príklad 24

Kyselina 2-[6-(2-benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-metoxy-7-fenyl-l/7-pyrolizin-5-yl]-2-hydroxyoctová

Z etyl 2-[6-(2-benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-fenyl-l//-pyrolizin-5-yl]-2-oxoacetátu (S. Laufer, et al. Árch. Pharm. Pharm Med. Chem. 1997, 330, 307 - 312) podľa metódy opísanej v príklade 20.

Výťažok: 0,28 g (65 %) vykryštalizovaných z dietyléteru, C₂₇H₂₇NO₄,429,52.

IČ(KBr): l/λ (cm¹) = 3431,2958,1730 (CO ester), 1603, 1454, 1369, 1254, 1164,1065,1024,751,700.

'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,55 - 7,10 (m, 9H, 2 Ar); 6,50 (d; 1H; 3-CH furán, J = 0,6 Hz), 5,53 (d, 1H, CHOH, J = 2,0 Hz), 4,35 - 4,1 (ABX₃, 2H, O-CHjCH,); 3,88/3,62 (AB, 2H, Jab = 10,6 Hz, CH₂), 3,39 (d, OH, J = 2,0 Hz), 2,80/2,67 (AB, 2H, CH₂, J_AB = 15 Hz); 1,35 - 1,15 (2 s +t, 9H, C(CH₃)₂, OCH₂CH₃). ¹³CNMR (CDC1₃): δ (ppm) = 172,9; 154,4; 152,1, 135,9, 135,4, 129,2, 128,2, 128,1, 125,4, 123,3, 122,4,

120.3, 115,7, 114,7, 111,0, 104,1, 65,7, 62,5, 58,9, 53,5, 39,8,27,9,27,6, 14,1.

Príklad 25

Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)-6-hydroxymetyl-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]octová

a) 5-Hydroxymetyl-2,2,5-trimetyl-l,3-dioxán

2,2-Bishydroxymetyl-l-propanol (12,0 g, 0,1 mol) sa suspenduje v absolútnom toluéne (50 ml). K suspenzii s teplotou 75 °C sa pridá 2,2-dimetoxypropán (10,9 g, 13 ml, 0,105 mol) a monohydrát kyseliny toluénsulfónovej (0,95 g, 5 mmol). Zmes sa udržiava pri 80 - 85 °C počas 5 h s intenzívnym miešaním. Uvoľnený metanol sa oddestiluje cez pripojený mostík a zmes sa ochladí.

Pomocou polonasýteného roztoku Na₂CO₃ sa toluénová fáza extrahuje trepaním a usadený tozylát sodný sa znova rozpustí pomocou vody (20 ml). Fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje späť 2-krát toluénom (50 ml) a zlikviduje sa. Spojené toluénové roztoky sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (50 ml) a vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku po odfiltrovaní sušidla. Získa sa

12,5 g surového produktu s čistotou 95 % (podľa určenia plynovou chromatografiou) vo forme olejovitého zvyšku.

Výťažok: 75% = 12,5 g (95 %), C₈H_I6O₃, MW =160,21

C 59,98 % H 10,07 % O 29,96 %

IČ(NaCl): l/λ (cm’¹) = 3456, 2992, 2953, 2871, 1454,1372, 1266, 1207, 1086,1050,1039,830;

’H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 3,65 (s; 6H, 3 CH₂), 2,64 (s, 1H, OH), 1,44 (s; 3H, CH₃), 1,40 (s, 3H, CH₃), 0,83 (s; 3H, CH₃), ¹³CNMR (CDClj): δ (ppm) = 125,3, 97,0, 65,4, 63,7, 34,3, 25,9, 21,6, 21,0, 17,7.

b) 5-Benzyloxy-2,2,5-trimetyl-l,3-dioxán

K 5-hydroxymetyl-2,2,5-trimetyl-l,3-dioxánu (12,0 g, 75 mmol) rozpustenému v absolútnom toluéne (120 ml) sa pridá suspenzia NaH (60 %, 4,8 g, 120 mmol) v toluéne (20 ml), ktorá bola vopred 2 krát premytá hexánom (po 10 ml). Len čo sa zastaví vývoj vodíka, zmes sa zahrieva na 100 °C 20 min., potom sa do ešte horúcej reakčnej zmesi po kvapkách pridá roztok benzylchloridu (10,13 g, 80 mmol) v toluéne (20 ml) a zmes sa refluxuje niekoľko hodín, kým reakcia neskončí (5 - 10 h).

Potom sa naň pôsobí roztokom NaHCO₃ (120 ml) a zmes fáz sa mieša. Vodná fáza oddelená v oddeľovacom lieviku sa extrahuje 2 krát toluénom (160 ml) a spojené toluénové fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl a vysušia sa nad bezvodým Na₂CO₃. Organická fáza odfiltrovaná od sušidla sa nakoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok predstavuje 18,6 g žltkastého oleja (kontaminovaného 3,7 % benzylchloridu). Výťažok: 99,6 % = 18,6 g (96,3 %), Ci₅H₂₂O₃, MW = 250,34

C 71,97 % H 8,86 % O 19,17 %

IČ (NaCl): l/λ (cm¹) = 2990,2860,1453,1370,1208,1089,1028, 831, 733, 698;

'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,34-7,18 (m, 5H, aróm.), 4,54 (s, 2H) 3,77 - 3,71/3,58 - 3,52 (AB, 4H) 3,47 (s, 2H) 1,42 (s, 3H) 1,38 (s, 3H) 0,90 (s, 6H).

¹³CNMR (CDClj): δ (ppm) = 138,7, 129,0, 128,8, 127,3, 125,3, 97,8, 73,3, 73,1,66,6, 34,4, 26,3, 21,4, 21,1,

18.3.

c) 2-Benzyloxymetyl-2-metyl-l,3-propándiol

K roztoku 5-benzyloxymetyl-2,2,5-trimetyl-l,3-dioxánu (12,5 g, 50 mmol) v MeOH (250 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá kyselina trifluóroctová (90 %, 10 ml). Po 1 h sa plynovou chromatografiou skontroluje vzorka na úplnosť štiepenia; v prípade potreby sa reakcia dokončí pridaním kyseliny trifluóroctovej (90 %) a miešaním 1 hodinu. Zmes sa neutralizuje pridaním nasýteného roztoku Na₂CO₃ (25 ml) a nakoncentruje sa za zníženého tlaku na štvrtinu pôvodného objemu. Po pridaní vody do rozpustenia usadených solí (100 ml) sa zmes extrahuje 4 krát v oddeľovacom lieviku pomocou etylacetátu (400 ml). Spojené etylacetátové fázy sa vysušia nad bezvodým Na₂SO₄ a po filtrácii sa nakoncentrujú. Získa sa 9,82 g svetložltého viskózneho oleja s čistotou okolo 90 % (plynová chromatografia).

Výťažok: 93,5 % = 9,82 g (90 %), MW = 210,28

C 68,55 % H 8,63 % O 22,83 %

IČ (NaCl): l/λ (cm’¹) = 3385, 2875, 1454, 1364, 1098, 1045, 737, 698;

‘H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,35-7,28 (5H, aróm.) 4,51 (s; CH₂), 3,73-3,54 (AB, 4H, 2 CH₂), 3,46 (s; CH₂), 2,73 (s; OH), 0,82 (s; CH₃);

¹³CNMR (CDClj): δ (ppm) = 137,9, 128,5, 127,8, 127,5, 75,6, 73,6, 67,8, 40,8, 17,1.

d) 5-Benzyloxymetyl-5-metyl-l,3-dioxa-2-tián 2-oxid

2-Benzyloxymetyl-2-metyl-l,3-propándiol (84,07 g, 0,4 mol) sa rozpustí v CH₂C1₂ (420 ml). Po kvapkách sa pridá tionylchlorid (61,88 g, 38 ml, 0,52 mol) rozpustený v CH₂C1₂ (100 ml) s chladením zmesi v ľadovej vode tak, aby sa vývoj HCI držal pod kontrolou (20 min.). Zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote ďalšiu hodinu, pričom sa vývoj HCI zastaví.

Celá zmes sa vyleje do ľadovej vody a neutralizuje sa pomocou nasýteného roztoku Na₂CO₃ (200 ml). Alkalická vodná fáza sa rýchlo extrahuje CH₂C1₂ (300 ml) ďalšie 3 razy a spojené CH₂C1₂ fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄, prefiltrujú a nakoniec nakoncentrujú. Zvyšok predstavuje 97,17 g neviskózneho žltého oleja s čistotou 95,3 %.

Výťažok: 94,8 % = 97,17 g (95,3 %), C₁₂H_I6O₄S, MW = 256,32

C 56,23 % H 6,29 % O 24,97 % S 12,51 % 'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,37-7,24 (m; 5H, aróm.), 4,60-4,54/3,73-3,67(AB, 2 CH₂), 4,58 (s; CH₂), 3,63 (s; CH₂), 0,87 (s; CH₃); izomér: 7,37-7,24 (m; 5H, aróm.), 4,89-4,83/3,52-3,47 (AB, CH₂), 4,46 (s; CH₂), 3,16 (s; CH₂), 1,29 (s; CH₃);

¹³CNMR (CDC1₃): δ (ppm) = 138,1, 128,3,127,6,127,4, 73,6, 73,3, 62,0, 35,7, 18,2 Izomér: 137,6, 128,4, 127,8, 127,6,72,0,71,1,64,1,36,0, 18,4.

e) 4-Benzyloxy-3-hydroxymetyl-3-metylbutyronitril

NaCN (25,48 g, 0,52 mol) sa pridá do roztoku 5-benzyloxymetyl-5-metyl-l,3-dioxa-2-tián 2-oxidu (102,53 g, 0,4 mol) v absolútnom DMSO, (480 ml) a potom sa zahrieva na vnútornú teplotu 105 °C. Rýchlo tmavnúca zmes sa mieša cez noc (16-20 h) pri tejto teplote a vzorka sa skontroluje pomocou plynovej chromatografie na rozsah reakcie. Dve tretiny použitého DMSO (320 ml) sa oddestilujú z reakčnej zmesi za zníženého tlaku a po ochladení sa zvyšok vyleje do vody (1,5 1). Alkalická zmes sa upraví na mierne kyslú (pH 4) pomocou zriedenej HCI (3 %) a extrahuje sa 4-krát dietyléterom (1,2 1). Zachytené éterové fázy sa spoja, premyjú nasýteným roztokom NaCl (200 ml) a vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄. Po nakoncentrovaní prefiltrovanej fázy za zníženého tlaku sa získa 91,16 g červenohnedého oleja s čistotou 90 % (plynová chromatografia).

Výťažok: 95,9 % = 91,16 g (90 %), C₁₃H₁₇NO₇, MW = 219,29

C 71,21 % H 7,81 % N 6,39 % O 14,59 %

IČ (NaCl): l/λ (cm'¹) = 3483,2961, 2925, 2863, 2245, 1454,1100, 740, 699;

'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,38-7,26 (m; 5H, aróm.), 4,53 (s; CH₂-F), 3,66-3,61 / 3,45-3,44 (AB; CH,-OH), 3,44 (s; CH₂-O-), 2,67-2,59 / 2,50-2,42 (AB; CH₂-CN), 1,01 (s; CH₃) ^I3CNMR(CDC1₃): δ (ppm) = 137,4, 128,5, 128,0, 127,6, 118,1,75,5,73,7, 68,6,38,8, 23,0, 19,1.

f) 4-BenzyIoxy-3-chlórmetyl-3-metylbutyronitril

4-Benzyloxy-3-hydroxymetyl-3-metylbutyronitril (7,13 g, 32 mmol) a pyridín (2,45 g, 2,5 ml, 31 mmol) sa rozpustia v absolútnom dichlóretáne (15 ml) pod argónom. Počnúc pri laboratórnej teplote sa pomaly po kvapkách pridá roztok tionylchloridu (4,64 g, 2,8 ml, 39 mmol) v absolútnom dichlóretáne (6 ml). V priebehu toho sa zmes zahreje na 60 °C a reakčná zmes sa udržiava na tejto teplote cez noc (16 - 20 h) zahrievaním. Zmes sa potom vyleje do vody (200 ml), do ktorej bol primiešaný nasýtený roztok Na₂CO₃ (35 ml) kvôli neutralizácii.

Zmes sa extrahuje 3 dávkami éteru (300 ml), získaný éterový roztok sa premyje nasýteným roztokom NaCl (100 ml), vysuší sa nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentruje sa.

Získaný čierny surový produkt (7,51 g, 91 %) s 72 % čistotou (plynová chromatografia) sa frakčne destiluje.

Pri 200 °C/2,10-2 mbar predestilujc 6,57 g (85,5 %) svetložltého oleja (75 % podľa plynovej chromatografie).

Výťažok: 85,5 % = 6,57 g (75 %), C₁₃H₁₆C1NO, MW = 237,73

C 65,68 % H 6,78 % Cl 14,91 % N 5,89 % O 6,73 %

IČ (NaCl): l/λ (cm’¹) = 2863,2245, 1737,1454,1207,1101,740, 699;

'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,35-7,24 (m; 5H, aróm.), 4,53 (s; CH₂-F), 3,65-3,50 (AB; CH₂-C1), 3,39 (CH₂0),2,51 (CH₂-CN), 1,17 (CH₃);

ⁱ³CNMR (CDC1₃): δ (ppm) = 137,6, 128,4, 127,8, 127,5, 73,5, 73,1, 49,8, 39,4, 24,0, 20,0

g) 5-Benzyl-3-(benzyloxymetyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrol

Roztok benzylmagnéziumchloridu v éteri (224 ml, 1 M, 0,224 mol) sa zahrieva na 30 °C a pomaly po kvapkách sa pridá roztok 4-benzyloxy-3-chlór-metyl-3-metylbutyronitrilu (75 %, 40 g, 0,126 mol) v dietyléteri (140 ml, 30 min.). Po skončení pridávania sa vytvorená suspenzia udržiava na refluxe zahrievaním. Po 2 h sa éter (310 ml) oddestiluje (45 min.) a nahradí sa absolútnym toluénom (210 ml). Žltá toluénová suspenzia sa zahreje na 100 °C a potom sa mieša pri tejto teplote 2 hodiny. Na zmes, ktorá sa ochladí na laboratórnu teplotu, sa pôsobí zriedenou HCI (10 %, 100 ml) a mieša sa, kým sa popri vodnej atoluénovej fáze neoddelí tretia, olejovitá fáza. Olejová fáza a vodná fáza sa oddelia a toluénová fáza sa extrahuje 2-krát v oddeľovacom lieviku zriedenou HCI (100 ml). Olejová fáza spojená s fázami HCI sa premyje toluénom (50 ml) a potom sa upraví na pH 8-9 pomocou NaOH (32 %). Po 30 min. miešania sa oddelená olejovitá bázická frakcia rozpustí v dietyléteri a alkalická vodná fáza sa extrahuje ešte 3-krát éterom (450 ml). Spojené éterové extrakty sa vysušia nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentrujú sa. Ostane červenohnedý olejovitý zvyšok 39,64 g (96 % teórie, 78 % podľa plynovej chromatografie).

Výťažok: 96% = 39,64 g (78 %), MW = 293,41

C₂₀H₂₃NO

C 81,87 % H 7,90 % N 4,77 % O 5,45 % ’H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,37-7,17 (m; aróm.), 4,45 (s; CH₂) 3,74-3,63/3,47-3,4 (AB; CH₂), 3,63 (s; CH₂), 3,19 (s; CH₂), 2,53-2,45/2,17-2,09 (AB, CH₂), 1,04(s; CHj).

¹³CNMR (CDClj): δ (ppm) = 176,7, 141,6, 138,7, 136,9, 135,7, 133,6, 130,7, 129,7, 129,2, 128,9, 128,8,

128,7, 128,6, 128,5, 127,9, 127,8, 127,7, 127,6, 127,1, 127,0, 126,9, 77,0, 73,6, 73,4, 72,7, 70,4, 65,1,47,5,

46,6, 43,0, 42,2,41,1,24,0

h) 2-(Benzyloxymetyl)-6-(4-chlórfenyl)-2-metyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1 H-pyrolizín

5-Benzyl-3-(benzyloxymetyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrol (108 g, 0,368 mol), 2-bróm-l-(4-chlórfenyl)-l-etanón (100 g, 0,428 mol) a NaHCO₃ (34,6 g, 0,42 mol) sa rozpustia v absolútnom metanole, (950 ml) v 2 1 banke, teplota sa upraví na 40 °C a zmes sa mieša 2 dni s vylúčením svetla. Materská metanolová fáza sa zleje od viskóznej zelenohnedej látky na dne roztoku vytvorenej počas reakcie a materiál sa rozpustí v dietyléteri (11) a vode (200 ml) a rozdelí sa. Vodná fáza sa extrahuje 2-krát éterom (600 ml). Spojené éterové roztoky sa vysušia nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentrujú sa. Zvyšky rozpúšťadla sa odstránia za vysokého vákua. Ostane 124 g viskózneho napučiavajúceho zvyšku, ktorý pozostáva z hľadanej zlúčeniny a ktorý možno použiť v nasledujúcich reakciách bez ďalšieho čistenia. Kvôli charakterizácii sa látka vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie (Al₂O₃/hexán-dietyléter 4:1).

Výťažok: 78,8 % = 124 g, C₂₈H₂₆C1NO, MW = 427,98 C 78,58 % H 6,12 % Cl 8,28 % N 3,27 % O 3,74 % ’H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,35-7,12 (m; aróm.) 6,67 (s; IH), 4,54 (s; CH₂), 4,09-4,04/3,7-3,66 (AB; CH₂), 3,42 (s; CH₂), 3,01-2,93/2,75-2,67 (AB; CH₂), 1,33 (s; CHj);

¹³CNMR (CDClj): δ (ppm) = 138,2, 136,0, 135,1, 135,0, 131,0, 129,8, 129,4, 129,3, 129,1, 128,7, 128,5,

128,3,128,2,128,1,127,6, 127,5, 127,4, 127,3, 125,6,125,0,114,2, 113,2, 76,3,73,2, 55,6,47,6, 30,8,24,0.

i) Etyl 6-(benzyloxymetyl)-2-(4-chlórfenyl-)-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl-2-oxoacetát

Roztok etyloxalylchloridu v THF (50 ml) sa pridá po kvapkách pri laboratórnej teplote do roztoku 2-(benzyloxymetyl)-6-(4-chlórfenyl)-2-metyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrolizínu (19,02 g, 44,4 mmol) v absolútnom THF (240 ml) a zmes sa mieša ďalších 45 min., po čom TLC vzorky (SiO₂/diizopropyléter-hexán 1 : : 1) už neindikuje východiskovú látku.

Na ružovo až orgovánovo sfarbený roztok sa pôsobí vodou (240 ml) a neutralizuje sa roztokom Na₂CO₃(10 %, 80 ml). Olejová fáza oddeľujúca sa od žltej zmes sa oddelí v oddeľovacom lieviku. Vodná fáza obsahujúca THF sa extrahuje 2 krát dietyléterom (200 ml) a éterové fázy sa skombinujú s olejovou fázou. Éterový roztok sa premyje nasýteným roztokom NaCl (100 ml), vysuší sa nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentruje sa. Zvyšok predstavuje 21,57 g (91,9 % teórie) žltého oleja.

Výťažok: 91,9% =21,57 g, Cj₂H_3í)C1NO₄, MW = 528,05.

C 72,79 % H 5,73 % Cl 6,71 % N 2,65 % O 12,12%

IČ (NaCl): l/λ (cm¹) = 1746; 1637; 1450; 1427; 1250; 1093; 1063; 1014; 768; 700 ’H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,34-6,93 (m, 14H, aróm.), 4,55 (s, 2H, CH₂), 4,51-4,16 (AB, CH₂), 3,62-3,55 (q, 2H, CH₂), 3,44 (s, 2H, CH₂), 3,18-2,67 (AB, CH₂), 1,33(s, 3H, CH₃), 1,09-1,02 (t, 3H, CHj);

j) Etyl 6-(benzyloxymetyl)-2-(4-chlórfenyl-)-6-metyl-1 -fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-ylacetát

Etyl 6-(benzyloxymetyl)-2-(4-chlórfenyl-)-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl-2-oxoacetát (19,54 g, 37 mmol), kyanobórhydrid sodný (17,43, 277 mmol) a jodid zinočnatý (16,81 g, 52 mmol) sa zavedú postupne do absolútneho CH₂C1₂ (300 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Po 2 h kontrola TLC (SiO₂/diizopropyléter-hexán 1 : 1) už nevykazuje žiadnu východiskovú látku.

Pridá sa voda (300 ml) a zmes sa upraví na pH 4 pomocou zriedenej kyseliny fosforečnej (8 %). Vodná fáza, ktorá sa oddelí, sa extrahuje ešte 2-krát CH₂C1₂ (200 ml) a spojené extrakty CH₂C1₂ sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml). Po vysušení nad bezvodým Na₂SO₄ a nakoncentrovaní ostane 19,10 g červenohnedej živice (100 % teórie).

Výťažok; 100 % = 19,10 g, C₃₂Hj₂C1NO₃, MW = 514,07

C 74,77 % H 6,27 % Cl 6,90 % N 2,72 % O 9,34 % 'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,34-7,02 (m, 14H, 3 aromat.), 4,55 (s, 2H, CH₂), 4,25-4,10 (q, 2H, CH₂), 4,07-3,68 (AB, CH₂), 3,50 (s, 2H; CH₂), 3,50-3,40 (AB, CH₂), 3,05-2,72 (AB, CH₂); 1,35 (s, 3H, CH₃), 1,30-1,12 (t, 3H, CH₃) ¹³CNMR (CDC1₃): δ (ppm) = 170,7; 138,3; 135,9; 134,6; 133,4; 131,6, 128,4; 128,2; 128,2; 128,0; 127,6; 127,5; 124,6; 123,8; 117,6; 114,6; 73,3; 61,1; 54,3; 47,5; 36,1; 31,5; 24,1; 14,2

k) Etyl 2-(4-chlórfenyl-)-6-hydroxymetyl-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-ylacetát

Roztok etyl 6-(benzyloxymetyl)-2-(4-chlórfenyl-)-6-metyl-1 -fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-ylacetátu (49,23 g, 96 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (500 ml) sa ochladí na -35 °C a po kvapkách sa pridá roztok bromidu boritého (96 g, 383 mmol) v absolútnom CH₂C1₂ (250 ml), pričom roztok nadobudne tmavočervenú farbu. Zmes sa pri tejto teplote mieša pol hodiny po skončení pridávania (1 h) a potom sa opatrne neutralizuje na pH 4 pomocou roztoku Na₂CO₃ (10 %, 400 ml). Fáza CH₂C1₂ sa oddelí v oddeľovacom lieviku, premyje sa vodou a vysuší sa nad bezvodým Na₂SO₄. Po odparení rozpúšťadla ostane 46,8 g (115 %), ktoré sa rozpustia v dietyléteri a prefiltrujú cez kolónu naplnenú A1₂O₃ (neutrálny, aktivita II, 500 g). Kolóna sa prepláchne

4-krát zmesou etylacetátu a éteru (1 : 1, 400 ml). Po nakoncentrovaní zachytených filtrátov sa získa 37,12 g červenožltého oleja ako zvyšok (91,2 %).

Výťažok: 91,2% = 37,12 g, C₂,H₂₆C1NO₃, MW = 423,94 C 70,83 % H 6,18 % Cl 8,36 % N 3,30 % O 11,32% IČ(KBr): l/λ (cm') = 3464; 2925; 1732; 1602; 1529; 1487; 1450; 1176; 1096; 1029; 1013; 831; 765; 700; 'H-NMR ([dJ-MeOH): δ (ppm) = 7,26-6,99 (m, 9H, aromat.), 4,20-4,05 (q, 2H, CH₂), 4,00-3,65 (AB, CH₂), 3,52 a 3,54 (2 s, 4H, 2 CH₂), 3,02-2,63 (AB, CH₂), 1,29 (s, 3H, CH₃), 1,29-1,17 (t, 3H, CH₃);

¹³CNMR ([d₄]-MeOH) δ (ppm) = 172,7; 137,5; 136,6; 134,6; 132,8; 132,6; 129,3; 129,2; 129,0; 125,7; 124,7; 119,1; 116,0; 69,0; 62,2; 54,8; 36,3; 32,1; 23,5; 14,5;

l) Kyselina 2-(4-chlórfenyl-)-6-hydroxymetyl-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yloctová

K etyl 2-(4-chlórfenyl-)-6-hydroxymetyl-6-metyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizm-3-ylacetátu (74,0 g, 175 mmol) rozpustenému v etanole (160 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá zriedený NaOH (10 %, 290 ml). Po 45 min. miešania zmesi pri laboratórnej teplote sa zmes neutralizovala (pH 9) zriedenou H3PO4 (8 %, 150 ml). Oddelená Na soľ sa oddelí pomocou filtrácie, odsaje dosucha a prilipnutý ester sa zmyje diizopropyléterom (200 ml). Vyčistená soľ sa znova suspenduje vo vode (300 ml) a vyzráža sa vo forme kyseliny pri pH 2-3 pomocou zriedenej H₃PO₄ (8 %, 380 ml). Vyzrážaná kyselina sa premyje vodou, kým premývacia kvapalina nedáva neutrálnu reakciu, a nakoniec sa vysuší vo vákuu nad P₂O₅ (14,6 g, 19,8 %). Materský roztok sodnej soli a filtráty sa spoja, upravia na pH 2 - 3 pomocou zriedenej H₃PO₄ (8 %, 380 ml) a usadená kyselina sa rozpusti v éteri (400 ml). Po premytí nasýteným roztokom NaCl (100 ml) a vysušení nad bezvodým Na₂SO₄ sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Zvyšok (45,01 g, 53 %) sa vykryštalizuje z diizopropyléteru (250 ml). Vykryštalizuje 21,36 g s čistotou 71,9 %.

Na dve získané tuhé látky sa pôsobí ultrazvukom za prítomnosti tepla spolu so zmesou CH₂C1,-THF-etylacetát (1:1:3, 200 ml) a po odsatí (23,2 g, 92 %) sa rekryštalizujú z acetónu (0,7 1). Nakoniec sa získa 19 g kyseliny (25 %) s čistotou 96,8 %.

Výťažok: 25% = 19 g, C₂₃H₂₂C1NO₃, MW = 395,89 C 69,78 % H 5,60 % Cl 8,96 % N 3,54 % O 12,12 %

IČ (KBr): l/λ (cm¹) = 3269; 2958; 1683; 1603; 1531; 1485; 1396; 1305; 1290; 1103; 1034; 1014; 831; 762; 694;

'H-NMR ([dJ-DMSO): δ (ppm) = 7,31-7,03 (m, 9H, aromat.), 6,01 (2 OH, široký), 4,06-3,67 (AB, CH₂), 3,54 (s, 2H,CH₂), 3,50 (s, 2H, CH₂), 3,07-2,68 (AB, CH₂), 1,31 (s, 3H, CH₃);

^l3CNMR ([dJ-DMSO): δ (ppm) = 171,8; 135,9; 135,0; 133,2; 131,3 (CH); 130,3; 128,2 (CH); 128,1 (CH);

127,6 (CH); 124,4 (CH); 122,0; 118,6; 113,3; 67,1 (CH,); 53,5 (CH₂); 48,0 (Cq); 35,0 (CH₂); 31,0 (CH₂);

23,5 (CH₃)

Príklad 26 2-(4-Chlórfenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-ylbenzoát

Roztok 6-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrolizinu (1,6 g, 5 mmol, pripravený podľa publikácie Laufer et al. J. Med. Chem. 1994, 37,1894-7), v bezvodom dietyléteri (100 ml) sa ochladí na -70 °C pod argónom po kvapkách sa s miešaním pridá roztok terc-butyllítia (3,13 ml, 1 M/15 %, 5 mmol) v n-pentáne pri tejto teplote, pričom sa spočiatku červené sfarbenie roztoku znova zmení na žlté. Po ďalších 2 h miešania pri -70 °C sa roztok nechá ohriať na laboratórnu teplotu a miešanie pokračuje ďalšiu 1 h, aby sa dokončila tvorba aniónu, kým sa znova ochladí na -70 °C. Roztok dibenzoylperoxidu (1,93 g, 75 - 80 %, zvlhčený H₂O, 6 mmol) v dietyléteri (50 ml) dehydrovanom pomocou CaCl₂ a molekulových sít 3 A sa pridá po kvapkách d roztoku 3-lítiovaného 2-(4-chlór-fenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizínu takto pri praveného. Zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa až do úplného vymiznutia východiskovej zlúčeniny (16 - 20 h). K roztoku sa pridá voda a vodná fáza sa extrahuje 2 krát 100 ml dietyléteru. Éterová fáza sa vysuší nad bezvodým Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa úplne odstráni za zníženého tlaku po odfiltrovaní sušidla. Zvyšok sa rekryštalizuje z n-hexánu za prítomnosti tepla. Vykryštalizuje 1,16 g (53 % teórie) s teplotou topenia 193 °C.

Výťažok: 53% = 1,16 g, C₂₈H₂₄C1NO₂, MW = 441,96 vypočítané: C 76,10 % H 5,47 % Cl 8,02 % N 3,17% O 7,24 % IČ (NaCI): l/λ (cm’¹) 2956; 1745; 1601; 1542; 1450; 1258; 1176; 1054; 1014; 831; 768; 699 ‘H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 8,15-8,11 (m, 2H, aróm.); 7,70-7,40 (m, 3H, aróm.); 7,25-7,10 (m, 9H, aróm.);

3,66 (s, 2H, CH₂); 2,86 (s, 2H, CH₂); 1,29 (s, 6H, C(CH₃)₂);

¹³CNMR (CDClj): δ (ppm) = 165,0; 135,8; 134,1; 132,7; 131,2; 130,5; 130,4; 129,6; 129,1; 128,7; 128,4; 128,2; 128,1; 125,0; 113,4; 110,8; 77,2; 58,1; 43,5; 40,3; 27,8;

MS (ES⁺, 35 V), m/z = 442 / 444 ((M+H)⁺, 100 %).

Príklad 27

2-(4-Chlórfenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl [2-(4-chlórfenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetát

K roztoku kyseliny 2-(4-chlórfenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]octovej (38,0 g; 0,1 mol) v bezvodom dietyléteri (400 ml) pri laboratórnej teplote sa pridá BF₃ éterát (2 ml, 2,26 g, 0,016 mol) a zmes sa mieša 30 min. Roztok, ktorý sa sfarbí do fialova, sa potom nakoncentruje za zníženého tlaku (200 ml) a pridá sa n-heptán (200 ml). Za zníženého tlaku sa oddestiluje ďalší éter (150 ml) a kryštalizujúci, fialovo sfarbený zvyšok sa oddelí od éter-heptánového materského roztoku. Materský roztok sa nakoncentruje dosucha (5,5 g) a rozpustí sa v etanole (50 ml) za prítomnosti tepla. Po chladení v chladničke (16 h) sa modrý roztok odsaje od nerozpustného zvyšku. Vykryštalizovaná látka sa premyje ľadovo studeným etanolom a v prípade potreby sa znova rekryštalizuje z trošky etanolu (10 ml). Získa sa 0,45 g požadovanej zlúčeniny. Látku možno vyčistiť aj stĺpcovou chromatografiou (SiO₂, hexán éter 9 : 1) (rf 0,2, etylester rf 0,22). Výťažok: 1,3% = 0,45 g, C₄₄H₄₀Cl₂N₂O₂. MW = 699,73 vypočítané: C 75,53 % H 5,76 % Cl 10,13 % N 4,00 % O 4,57 % nájdené: C 75,14 % H 5,75 % N 4,07 %

IČ(NaCl): l/λ (cm·') = 2960; 2872; 1768; 1601; 1541; 1536; 1451; 1112; 1094; 1012; 833; 698 ‘H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,25-7,01 (m, 18, aróm.); 3,71 (s, 2H, CH₂); 3,52 (s, 2H, CH₂); 3,41 (s, 2H, CH₂); 2,81 (s, 2H, CH₂); 2,78 (s, 2H, CH₂); 1,27 (s, 6H, C(CH₃)₂); l,15(s, 6H, C(CH₃)₂) ¹³CNMR (CDC1₃): δ (ppm) = 27,80; 31,06; 40,17; 40,37; 43,06; 43,51; 57,81; 58,21; 110,66; 113,33; 115,06; 115,91; 124,14; 124,77; 125,07; 128,09; 128,12; 128,13; 128,24; 128,35; 128,44; 129,04; 129,36; 130,41; 131,19; 131,56; 131,84; 132,47; 134,58; 134,66; 135,50; 135,74; 169,13

MS (70 eV, PI-FDMS, +VE, +HMR, B sken), m/z = 698,2 (M⁺, 100 %) 699,2 (M⁺, 50 %), 700,2 (M⁺,75 %),

701,2 (M⁺, 35 %), 702,3 (M⁺, 18 %).

MS (ES⁺, 35 V), m/z (% rel. intenz.) (M+H)⁺: 699 (32), 700 (18), 701 (20), 702 (10), 703 (7); 334 (65), 335 (15), 336 (100), 337 (25), 338 (80), 339 (18), 340 (19).

MS (El, 70 eV), m/z (% rel. intenz.) (M⁺): 698 (1), 699,(0,7), 700 (1), 334 (100), 335 (42), 336 (60), 337 (58), 338 (18), 339(15).

Príklad 28 2-(4-Chlórfenyl)-7a-hydroxy-6,6-dimetyl-l-fenyl-5,6,7,7a-tetrahydropyrolizin-3-ón [2-(4-Chlórfenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]benzoát (0,4 g, 0,9 mmol) opísaný v príklade 26 sa suspenduje v MeOH (20 ml), pridá sa roztok NaOH (1 ml, 10 %) a zmes sa refluxuje 3 h do spotrebovania východiskovej látky (TLC: SiO₂/diizopropyléter, rf 0,95). Alkohol sa odstráni za zníženého tlaku. K vodnému zvyšku sa pridá voda (20 ml) a dietyléter (30 ml) a zmes sa okyslí (pH 2 - 3) pomocou HCI (10 %). Éterová fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje trikrát éterom (100 ml), spojené éterové fázy sa vysušia nad bezvodým Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa nakoncentruje za zníženého tlaku. Ako zvyšok sa získa 0,39 g tuhej zmesi látok, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou (Si0₂/diizopropyléter, rf 0,55). Frakcie 8-13 (po 10 ml) obsahujú 120 mg (40 %) titulnej zlúčeniny.

Výťažok: 40 % = 120 mg, C₂iH₂₀C1NO₂, MW = 353,85 vypočítané: C 71,28 % H 5,70 % Cl 10,02 % N 3,96 % O 9,04 % IČ (NaCI): l/λ (cm¹) = 3355; 1680; 1394; 1092; 1068; 696; 530; 'HNMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 7,45 - 7,23 (m, 9H, aromatické); 3,60/3,22 (AB, CH₂, M = 11,5 Hz); 2,195/1,962 (AB, CH₂, M = 11,5 Hz); 1,367 (s, 3H, CH₃); 1,067 (s, 3H, CH₃)

MS (ES⁺, 35 V), m/z (% rel. intenz.) MH⁺: 354 (100), 355 (20), 356 (35), 357 (7); (MH-H₂O)⁺: 336 (40), 337 (5), 338 (10),339 (2).

V žiadnom prípade sa nepozoroval 2-(4-chlórfenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-pyrolizin-3-ón (ketotautomér 2-(4-chlórfenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-olu) očakávaný ako produkt hydrolýzy.

Po relatívne dlhom státí (16 h) roztoku produktu v CHC1₃ sa získa 2-(4-chlórfenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-5,6-dihydro-pyrolizin-3-ón opísaný v príklade 29 ako látka v čistej forme (eliminácia H₂O).

Príklad 29 2-(4-Chlórfenyl)-6,6-dimetyl-l-fenyl-6,7-dihydropyrolizin-3-ón (Acetoxylačná metóda podľa publikácie L. Eberson a L. Jónsson, Acta Chem. Scand. Ser. B 30, 361 (1976))

6-(4-Chlórfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrolizín (1,6 g, 5 mmol, pozrite skôr), peroxodisulfát draselný (1,62 g, 6 mmol), octan paládnatý (0,05 g, 0,2 mmol) a 2,2-bipyridyl (0,02 g, 0,1 mmol) sa suspendujú v bezvodej kyseline octovej (20 ml) a miešajú sa pri 100 °C 4 h (poznámka: predtým sa po 4 h pri laboratórnej teplote nepozorovala žiadna reakcia).

Čierny roztok ľadovej kyseliny octovej sa neutralizuje roztokom Na₂CO₃ (pH 7) a extrahuje sa trikrát éterom (150 ml). Éterový roztok sa premyje roztokom NaHCO₃, vysuší sa nad bezvodým Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistí na krátkej kolóne SiO₂ použitím n-hexánu a diizopropyléteru ako eluentu.

Výťažok: 88 % = 1,48 g, C_2IH₁₈C1NO, MW = 335,84 vypočítané: C 75,11 % H 5,40 % Cl 10,56 % N 4,17% O 4,76 % IČ (NaCl): l/λ (cm’) = 2956; 1689; 1483; 1379; 1093; 833; 739; 696 'H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,43 - 7,24 (m, 9H, aromatické); 5,61 (s, 1H, CH); 3,68 (s, 2H, CH₂); 1,35 (s, 6H, C(CH₃)₂)

MS (ES⁺, 35 V), m/z (% rel. intenz.) MH⁺: 336 (100), 337 (15), 338 (37), 339 (7).

Tá istá látka sa vytvorí pri státí v roztoku (napr. CHC1₃) z látky z príkladu 28 (pozrite skôr).

Príklad 30

Kyselina 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] octová

a) 2-(4-Metoxybenzyl)-4,4-dimetyl-l-pyrolín

Horčíkové hobliny (na Grignardovu reakciu, 48,6 g, 2 mol) sa suspendujú v dietyléteri (480 ml) pod argónom. 4-Metoxybenzylchlorid (31,2 g, 0,2 mol) sa rozpustí v dietyléteri (200 ml) a 5 - 10 ml tohto roztoku sa pridá k horčíku. Po pridaní kryštálu jódu (0,05 g, 0,2 mmol) sa reakčná zmes zahrieva bez miešania, kým sa nezakalí. Zvyšný roztok 4-metoxybenzylchloridu sa rýchlo pridá po kvapkách s miešaním a zmes sa zahrieva pod refluxom 1 h. Po ochladení sa éterový materský roztok dekantuje z horčíka do druhej reakčnej nádoby pod argónovou ochrannou atmosférou, pričom sa filtruje cez sklenú vatu.

Pri laboratórnej teplote sa do takto získaného Grignardovho roztoku po kvapkách pridá roztok 4-chlór3,3-dimetylbutyronitrilu (13,1 g, 0,1 mol) v dietyléteri (60 ml) a po skončení pridávania sa rozpúšťadlo (dietyléter) oddestiluje cez destilačný mostík až do teploty v banke 45 - 50 °C. Zvyšok sa doplní bezvodým toluénom (450 ml) a zvyšný éter sa odparí až do teploty v banke 90 - 95 °C. Po 30 min. pri tejto teplote sa reakčná zmes nechá vychladnúť v ľadovom kúpeli a rozloží sa pridaním HCI (10 %, 200 ml). Kyslá fáza HCI sa oddelí v oddeľovačom lieviku a toluénová fáza sa extrahuje ešte 2-krát HCI (10 %, 150 ml). Spojené HCI extrakty sa premyjú dietyléterom (100 ml) azalkalizujú sa (pH 9-10) pomocou koncentrovaného roztoku amoniaku (25 %). Pyrolínová bázická frakcia oddelená od vodnej fázy sa rozpustí v dietyléteri (2 x 100 ml), premyje sa vodou (2 x 50 ml) a vysuší sa nad bezvodým Na₂CO₃.

Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku zvýši 21,7 g 2(4-metoxybenzyl)-4,4-dimetyl-l-pyrolínu (65 % proti použitému nitrilu) vo forme červenkastohnedého oleja s čistotou 65 % (podľa plynovej chromatografie).

Výťažok: 100 % = 21,7 g, C₁₄H₁₉NO, MW = 217,31 vypočítané: C 77,38 % H 8,81 % N 6,45 % O 7,36 % IČ (NaCl): l/λ (cnť¹) = 2953, 2835, 1511, 1247, 1176, 1035, 'H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,15 - 7,11 (AA', 2H, aróm.); 6,86 - 6,82 (BB', 2H, aróm.); 3,78 (s, 3H, OCH₃); 3,54 (s, 4H, 2 CH₂); 2,20 (s, 2H, CH₂); 1,01 (s, 6H, CH₃);

b) 6-(4-Chlórfenyl)-2,2-dimetyl-7-(4-metoxyfenyl)-2,3-dihydro-lH-pyrolizín

2-Bróm-(4-chlórfenyl)-l-etanón (15,2 g, 0,065 mol) sa zavedie po malých častiach s miešaním do roztoku 2-(4-metoxybenzyl)-4,4-dimetyl-l-pyrolínu (21,7 g, 65 %, 0,065 mol) v MeOH (200 ml). Potom sa do číreho roztoku komponentov pridá NaHCO₃ (6,5 g) a zmes sa mieša cez noc (16 h). Látka, ktorá v priebehu tohto vykryštalizovala, sa odfiltruje (8,6 g), materský roztok sa nakoncentruje za zníženého tlaku na štvrtinu východiskového objemu a znova sa ochladí v chladničke, aby kryštalizoval. Prekryštalizovaný podiel (2 g) sa skombinuje s prvým a takto sa získa celkom 10,6 g (47 %) kryštalického 6-(4-chlór-fenyl)-2,2-dimetyl-7-(4-metoxyfenyl)-2,3-dihydro-lH-pyrolizínu.

Výťažok: 47 % = 10,6 g, C₂₂H₂₂C1NO, MW = 351,88 vypočítané: C 75,10 % H 6,30 % Cl 10,08 % N 3,98 % O 4,55 % IČ (NaCl): l/λ (cm¹) = 2956-2870, 1523, 1504, 1242, 1177, 826, ’H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,17 (s, 4H, aróm.); 7,12 - 7,05 (AA', 2H, aróm.); 6,84 - 6,78 (BB', 2H, aróm.);

6,67 (s, IH, pyrol); 3,79 (s, 3H, OCH₃); 3,73 (s, 2H, NCH₂); 2,76 (s, 2H, CH₂); 1,27 (s, 6H, CH₃);

c) Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-1 -(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]oxoacetát

Roztok etyl oxalylchloridu v THF (20 ml) sa pridá po kvapkách s miešaním v ľadovom kúpeli do 6-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-7-(4-metoxyfenyl)-2,3-dihydro-lH-pyrolizínu (10,6 g, 0,03 mol) rozpusteného tak, aby sa vytvoril číry roztok v THF (100 ml) a zmes sa potom mieša 1 h. Vyzrážaný produkt (kryštalický podiel a = 9,2 g) možno odsať. THF roztok sa odparí dosucha a zvyšok sa rekryštalizuje z diizopropyléteru (kryštalický podiel b = 1,7 g). Spolu sa získa 10,9 g (80 %) etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]oxoacetátu v kryštalickej forme.

Výťažok: 80 % = 10,9 g, C₂6H₂₆C1NO₄, MW = 451,95 vypočítané: C 69,10 % H 5,80 % Cl 7,84 % N 3,10 % O 14,16 % IČ(NaCl): l/λ (cm¹) = 2954-2843,1739, 1610,1251, 1250, 1071,838, ’H-NMR (CDClj): δ (ppm) = 7,28-7,25 (AA', 2H, aróm.); 7,17-7,14 (AA', 2H, aróm); 6,89-6,86 (BB', 2H, aróm.); 6,76-6,73 (BB', 2H, aróm.); 4,23 (s, 2H, CH₂N); 3,75 (s, 3H, OCH₃); 3,58 (q, 2H, OCH₂); 2,81 (s, 2H, CH₂); 1,32 (s, 6H, C(CH₃)₂); l,06(t, 3H, CH₂CH₃);

d) Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetát

Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]oxoacetát (4,61 g, 0,010 mmol) sa rozpustí v absolútnom CH₂C1₂ (80 ml) a potom sa primieša jodid zinočnatý (4,46 g, 0,014 mol). Spočiatku červená farba zmesi sa zmení na hnedú. Po pridaní NaCNBH₃ (5,14 g, 0,07 mol) farba suspenzie, ktorá sa mieša pri laboratórnej teplote, zbledne v priebehu reakcie cez oranžovú na žltú (5,5 h). Po skončení reakcie (TLC SiO₂/izoéter-n-hexán 7 : 3), sa pridá voda (100 ml) a zriedená H₃PO₄ (8 %), kým reakcia nie je slabo kyslá (pH 5). Fáza CH₂C1₂ sa oddelí v oddeľovacom lieviku a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3-krát 30 ml). Dve organické fázy sa spoja, premyjú nasýteným roztokom NaCl (2-krát 50 ml), vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄ a odparia dosucha za zníženého tlaku. Zvyšok vykryštalizuje z diizopropyléteru (20 ml); získa sa 3,0 g (67 %) etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl] acetátu s teplotou topenia 105 °C.

Výťažok: 67 %= 3,0 g, C₂₆H₂₈C1NO₃, MW = 437,97

T. t. 105 °C

IČ (NaCl): l/λ (cm¹) = 2954-2833, 1725, 1531, 1505, 1292,1178, 1033, 838;

’H-NMR (CDC1₃): δ (ppm) = 7,26-7,22 (AA', 2H, aróm.); 7,14-7,10 (AA', 2H, aróm.); 6,99-6,95 (BB', 2H, aróm.); 6,76-6,72 (BB', 2H, aróm); 4,18 (q, 2H, CH₂); 3,76 (s, 3H, OCH₃); 3,74 (s, 2H, CH₂); 3,5 (s, 2H, CH₂); 2,8(s, 2H, CH₂); 1,31-1,24 (s +t, 9H, C(CH₃)₂ + CH₂CH₃).

e) Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-1 -(4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetát

Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetát (0,9 g, 2 mmol) sa rozpustí v CH₂C1₂ (20 ml) a ochladí sa na -30 °C. Pri tejto teplote sa pridá roztok BBr₃ (0,84 ml,

8,8 mmol) v CH₂C1₂ (15 ml) cez septum po malých častiach pomocou striekačky (v priebehu 10-15 min.).

Vnútorná teplota by pritom nemala prekročiť -25 °C. Zmes sa mieša pri -30 °C 3 h (TLC vzorky: SiO₂, n-hexán/éter 7 : 3, rf produktu = 0,2, rf východiskovej látky = 0,35) a reakcia sa ukončí vyliatím studeného reakčného roztoku do polonasýteného roztoku NaHCO₃. Zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom (60 ml) a zachytená organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysuší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Peniaci zvyšok sa vykryštalizuje z MeOH: 0,54 g (63,7 % teórie).

Výťažok: 63,7 % = 0,54 g, C₂₅H₂₆C1NO₃, MW = 423,94

T. t. °C

IČ (NaCl): l/λ (cm’¹) = 3408,3; 3227,0; 2957,6; 2932,2; 2869,5; 2901,2; 1732,0; 1713,0; 1531,1; 1506,0; 1262,4; 1214,5; 1172,6; 829,6;

’HNMR (acetón-dí): δ (ppm) = 8,1 (OH, fenol); 7,30-6,64 (m, 8H); 4,15-4,11 (q, 2H, CH₂), 3,76 (s, 2H, CH₂); 3,52 (s, 2H, CH₂); 2,76 (s, 2H, CH₂); 1,27 (s, 6H, C(CH₃)₂), 1,06 (t, 3H, OCH₂CH₃).

¹³C-NMR (acetón-dí): δ (ppm) =171,1; 136,3; 133,6; 132,4; 131,5; 129,9; 128,7; 128,2; 123,3; 118,5; 115,6; 115,1; 61,2; 58,6; 43,7; 40,7; 31,7; 27,7; 14,4.

f) Kyselina 2-[2-(4-Chlórfenyl)-1 (4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]octová

Etyl 2-[2-(4-chlórfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]acetát (0,42 g, 1 mmol) sa rozpustí v zmesi etanolu (15 ml) a NaOH (3 ml, 10 %) pod argónom a hydrolyzuje sa pod refluxom 15 min.

Etanolický roztok sa zriedi vodou (50 ml) a okyslí sa zriedenou HC1 (10 %). Modrý roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml), spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysušia sa nad bezvodým Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok vykryštalizuje z MeOH (5 ml) a izoluje sa 80 mg kryštálov (28,6 %) (TLC: SiO₂ - éter/hexán 2 : 1).

Výťažok: 28,6 % = 0,08 g, C₂₆H₂₈C1NO₃, MW = 437,97

IČ (NaCl): l/λ (cm¹) = 3303,3, 2956,8, 2928,7,1679,0 1687,0, 1506,1, 1265,1,1234,2,827,3.

’HNMR (acetón-d₆): δ (ppm) = 8,1 (OH, 1H, fenol); 7,28-6,65 (m, 8H, 2 AA'BB' systémy), 3,79 (s, 2H, CHJ, 3,54 (s, 2H, CHJ, 2,77 (s, 2H, CHJ, 1,28 (s, 6H, C(CH₃)J.

¹³C-NMR (acetón-dj: δ (ppm) = 172,2, 136,6, 133,7, 132,6, 131,6, 130,0, 128,8, 128,7, 128,4, 123,4, 119,0,

115,7, 115,3, 58,7, 43,8, 40,8, 31,4, 27,9.

Príklad 31

Kyselina 2-[2-(4-Chlórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-6,7-dihydro-5H-pyrolizin-3-yl]octová

Roztok oxalylchloridu (380 mg, 3 mmol) vTHF (0,5 ml) sa pridá po kvapkách s miešaním do 6-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-7-(4-metoxyfenyl)-2,3-dihydro-l H-pyrolizínu (príklad 30 b; 0,71 g, 2 mmol) rozpusteného v tetrahydrofuráne (THF) tak, aby sa získal číry roztok (5 ml), v ľadovom kúpeli a zmes sa potom mieša 15 min. Nadbytok oxalylchloridu sa rozloží vodou (2 ml). Po pridaní hydrazínhydrátu po kvapkách (1,3 ml, 80 %) sa zmes mieša 30 min., pridá sa dietylénglykol (4 ml) a obsiahnutý THF sa oddestiluje pri teplote kúpeľa 100 °C. Zvyšok sa ochladí na 80 °C, pridá sa KOH (2,0 g, 35 mmol) a zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli nastavenom na teplotu 160 °C. Do zariadenia na oddeľovanie vody prejdú zvyšky THF, voda a nadbytok hydrazínu, reakčná zmes sa spení, odfarbí a uvoľňuje sa plyn. Teplota sa udržiava 1 h, zmes sa ochladí a zriedi vodou (20 ml). Po okyslení koncentrovanou HC1 sa vyzráža voľná kyselina, odsaje sa, premyje vodou a vysuší pri 60 °C.

Výťažok: 0,65 g (80 %), C₂₄H₂₄C1NO₃, MW = 409,92.

IČ (KBr): l/λ [cm¹] = 2956-2841, 1725, 1709, 1505, 1244, 1177, 1031,827, ’HNMR (acetón-d₆): δ (ppm) = 7,26-7,23 (d, 2H, aróm.); 7,14-7,10 (d, 2H, aróm.); 6,99-6,95 (d, 2H, aróm.); 6,76-6,72 (d, 2H, aróm.); 3,74 (s, 3H, OCH,); 3,70 (s, 2H, CHJ; 3,57 (s, 2H. CHJ; 2,28 (s, 2H, CHJ; 1,29 (s; 6H, CHJ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY kde

R¹ a R², ktoré môžu byť totožné alebo rôzne, sú aryl alebo aromatický mono-alebo bicyklický heterocyklický radikál, ktorý má 1, 2 alebo 3 heteroatómy, ktoré sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi N, O a 8, kde radikály R¹ a R² môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami, ktoré sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: alkyl, halogén, CF₃, hydroxy, alkoxy, aryloxy a CN, a môžu byť voliteľne nakondenzované na fenyl alebo naftyl;

R³ je H, alkyl, COOH, COOalkyl, COOAlkfenyl, COCOOH, COCOOalkyl, CHO alebo A-Y, kde

A je Ci-Cg-alkylén alebo C₂-C₈-alkenylén, ktorý môže byť voliteľne substituovaný hydroxylom alebo alkoxylom,

Y je COOH, SO₃H, OPO(OH)₂, OP(OH)₂, tetrazolyl, COOalkyl, SO₃alkyl, CHO alebo OH;

Alk je C_rC₄-alkylén;

R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷, ktoré môžu byť totožné alebo rôzne, sú H, alkyl, hydroxyalkyl alebo alkoxyalkyl;

jeden z radikálov R⁸ a R⁹ je H, alkyl, hydroxyalkyl alebo alkoxyalkyl a druhý je hydroxyl, alkoxy alebo acyloxy, alebo R⁸ a R⁹ spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, sú karbonylovou skupinou, ajej optické izoméry, fyziologicky tolerované soli a fyziologicky ľahko hydrolyzovateľné estery.
2. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, kde R³ je H, alkyl, COOH, CHO alebo A-Y, kde A je C_rC₈-alkylén, ktorý je voliteľne substituovaný OH, a Y je COOH, SO₃H, OPO(OH)₂, CHO alebo tetrazolyl.
3. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde R³ je H, alkyl, COOH, CHO alebo A-Y, kde Aje 0,-Cg-alkylén, ktorý je voliteľne substituovaný OH, a Y je COOH.
4. Zlúčenina vzorca (I) podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú aryl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický aromatický radikál, kde R¹ a R² navzájom nezávisle môžu obsahovať 1 alebo 2 halogénové, hydroxylové, alkoxylové a/alebo CF₃ substituenty a kde heterocyklický radikál môže byť nakondenzovaný na fenyl.
5. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 4, kde R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú fenyl, fenyl substituovaný 1 alebo 2 atómami halogénu alebo hydroxylovými skupinami, tienyl alebo benzofuranyl.
6. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 4, kde R¹ je fenyl a R² je monohalo- alebo monohydroxy-substituovaný fenyl alebo benzofuranyl.
7. Zlúčenina vzorca (I) podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R⁴ je hydroxyalkyl, R⁵ je H alebo alkyl a R⁶ a R⁷ sú navzájom nezávisle H alebo alkyl.
8. Zlúčenina vzorca (I) podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R⁸ a R⁹ spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, sú karbonylovou skupinou.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa jedného z nárokov 1 až 8, prípadne spolu s farmaceutický prijateľnými vehikulami a/alebo prísadami.
10. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 8 na výrobu farmaceutickej kompozície na prevenciu alergický indukovaných porúch alebo na liečbu porúch reumatického typu.