SK285728B6 - Spôsob prípravy substituovaných pyrimidínov - Google Patents

Spôsob prípravy substituovaných pyrimidínov Download PDF

Info

Publication number
SK285728B6
SK285728B6 SK1475-2001A SK14752001A SK285728B6 SK 285728 B6 SK285728 B6 SK 285728B6 SK 14752001 A SK14752001 A SK 14752001A SK 285728 B6 SK285728 B6 SK 285728B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
mmol
phenyl
compound
Prior art date
Application number
SK1475-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14752001A3 (sk
Inventor
Oliver Meyer
Dieter Gutheil
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of SK14752001A3 publication Critical patent/SK14752001A3/sk
Publication of SK285728B6 publication Critical patent/SK285728B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob prípravy substituovaných pyrimidínov všeobecného vzorca (I), ktorý zahŕňa reakciuamidínu vzorca (II) alebo jeho soli s 3,3-disubstituovanou vinylkarbonylovou zlúčeninou vzorca (III), kde L predstavuje atóm halogénu alebo skupinu vzorca -X-R2, (a) v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy a zlúčeniny vzorca (IV), ktorou je H-X-R2 v prípade, že L predstavuje atóm halogénu, alebo(b) v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy v prípade, že L predstavuje skupinu vzorca -X-R2.

Description

Predložený vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy substituovaných pyrimidínov.
Doterajší stav techniky
Pyrimidíny, ktoré sú substituované v polohe 4 hydrokarbyloxylovou alebo hydrokarbyltioskupinou sú komerčne veľmi zaujímavé ako vysoko účinné pesticídy alebo farmaceutiká. Patent USA č. 3,498,984 uvádza 2-fenyl-4-tiopyrimidíny so zaujímavými farmaceutickými vlastnosťami. Patent USA č. 5,824,624 opisuje herbicídne kompozície obsahujúce 2-fenyl-4-oxypyrimidíny. Medzinárodné patentové prihlášky WO 98/40379 a WO 98/56789 uvádzajú herbicídne 4-oxypyrímidíny, v ktorých je 5-členná heteroaromatická skupina pripojená v polohe 2 pyrimidínového zoskupenia.
Tieto zlúčeniny možno pripraviť napríklad vo viackrokovom procese zahŕňajúcom kroky pôsobenia substituovaného acetylacetátu na benzamidín hydrochlorid za prítomnosti silnej bázy za vzniku 2-fenylpyrimid-4-ónu, na ktorý sa následne pôsobí halogenačným činidlom, konkrétne fosforylhalogenidom, za vzniku 4-halo-2-fenyIpyrimidínu, ktorý sa nechá reagovať s alkoholom alebo tioalkoholom.
Tento postup však nemožno používať na výrobu relatívne veľkých množstiev v priemyselnom meradle v dôsledku vysokého rizika nekontrolovateľného uvoľňovania tepla počas vodného spracovania halogenačného kroku.
W. Schroth et al., Z. Chem. 24 (1984), 435-436 uvádzajú prípravu l,3-tiazín-6-tiónov kondenzáciou 3,3-dichlórakroleinu a tioamidov za prítomnosti triíluórboránu.
Neexistuje však žiadna motivácia aplikovať túto reakciu na výrobu najmä substituovaných pyrimidínov, keďže trifluórborán nie je použiteľný vo výrobách vo veľkom meradle.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje účinný a efektívny spôsob prípravy substituovaných pyrimidínov vzorca (I)
kde
R1 a R2 každé nezávisle predstavujú voliteľne substituovaný alkyl, cykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl,
R3 a R4 každé nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo voliteľne substituovaný alkyl alebo fenyl, a
X predstavuje O alebo S, ktorý zahŕňa reakciu amidinu vzorca (II)
NH
alebo jeho soli, kde R1 má význam uvedený pre vzorec (I), s 3,3-disubstitutovanou vinylkarbonylovou zlúčeninou vzorca (III)
kde R3 a R4 majú uvedený význam, a
L predstavujú atóm halogénu alebo skupinu vzorca -X-R2, (a) v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy a zlúčeniny vzorca (IV)
H-X-R2 (IV), kde X a R2 majú uvedený význam, v prípade, že L predstavujú atóm halogénu, alebo (b) v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy v prípade, že L predstavuje skupinu vzorca -X-R2.
Cieľom predloženého vynálezu je teda poskytnúť efektívny nový postup na prípravu substituovaných pyrimidínov.
Ďalšie ciele a výhody predloženého vynálezu budú zrejmé odborníkom v danej oblasti z nasledujúceho opisu a pripojených nárokov.
Podrobný opis výhodných uskutočnení
V súvislosti so zoskupeniami definovanými ako obsahujúcimi voliteľne substituovaný alkyl alebo cykloalkyl medzi konkrétne príklady takých substituentov patri fenyl, atómy halogénov, nitro, kyano, hydroxyl, Cw-alkoxyl, Cj^-haloalkoxyl a CM-alkoxykarbonyl.
V súvislosti so zoskupeniami definovanými ako obsahujúcimi voliteľne substituovaný fenyl alebo heteroaryl medzi voliteľné substituenty patrí halogén, najmä fluór, chlór a bróm, a nitro, kyano, amino, hydroxyl, C|.4-alkyl, C].4-alkoxy, Cb4-haloalky], C^-haloalkoxyl, C1.4-haloalkyltio a halosulfanylové skupiny ako SF5. Možno použiť 1 až 5 substituentov, pričom výhodné sú 1 až 2 substituenty. Typickými haloalkylovými, haloalkoxylovými a haloalkyltioskupinami sú trifluórmetyl, trifluórmetoxy, difluórmetoxy a trifluórmetyltio.
Všeobecne povedané, pokiaľ tu nie je uvedené inak, pojem alkyl vo význame tu používanom v súvislosti s radikálom alebo zoskupením označuje radikál alebo zoskupenie s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom. Také radikály majú spravidla do 10, najmä do 6 atómov uhlíka. Alkyl môže mať od 1 do 6 atómov uhlíka, výhodne od 1 do 3 atómov uhlíka. Výhodným alkylovým zoskupením je metyl alebo najmä etyl.
Všeobecne povedané, pokiaľ tu nie je uvedené inak, pojem cykloalkyl vo význame tu používanom v súvislosti s radikálom alebo zoskupením označuje cykloalkylový radikál, ktorý má do 10, najmä do 8 atómov uhlíka. Cykloalkyl môže mať od 3 do 6 atómov uhlíka, výhodne od 3 do 6 atómov uhlíka. Výhodným cykloalkylovým zoskupením je cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Všeobecne povedané, pokiaľ tu nie je uvedené inak, pojem heteroaryl vo význame tu používanom v súvislosti s radikálom alebo zoskupením označuje 5- alebo 6-členný heteroaromatický radikál alebo zoskupenie obsahujúce dusík. Také radikály spravidla majú aspoň jeden atóm dusíka a v prípade päťčlenných radikálov voliteľne jeden atóm kyslíka alebo síry; sú výhodne vybrané spomedzi 5-členných azolov, diazolov, triazolov, tiazolov, izotiazolov, tiadiazolov, najmä pyrolu a pyrazolu a 6-členných azínov a diazinov, najmä pyridínu, pyrimidínu, pyridazínu a pyrazínu.
V každej časti molekúl môže byť prítomný jeden alebo viacero rovnakých alebo rôznych substituentov.
Vo výhodnom uskutočnení R1 predstavuje voliteľne substituovaný fenyl, pyrid-3-yl, pyridazin-2-yl, pyrazin-3-yl, tiazol-2-yl, oxazol-2-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-2-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, pyrazol-l-yl alebo C3.6 cykloalkyl.
Vo výhodnom uskutočnení R2 predstavuje voliteľne substituovaný fenyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrazol-5-yl, pyridazin-2-yl alebo C3.6 cykloalkyl.
Skupiny R1 a R2 sú každá nezávisle výhodne substituované jednou alebo viacerými alkylovými, fluóralkylovými, alkoxylovými alebo fluóralkoxylovými skupinami.
Vhodnými bázami sú slabé organické alebo anorganické bázy, výhodne alkalické hydrogenuhličitany, napríklad hydrogenuhličitan sodný, alkalické uhličitany, napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan sodný, a terciáme amíny, napríklad pyridín alebo trietylamín.
Ďalšie výhodné uskutočnenia postupu podľa predloženého vynálezu sú postupy, kde:
• reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti bázy vybranej zo skupiny pozostávajúcej z alkalických uhličitanov a terciárnych amínov, najmä uhličitanu draselného alebo uhličitanu sodného;
• molámy pomer amidínu vzorca (II) k 3,3-disubstituovanej vinylkarbonylovej zlúčenine vzorca (III) je od 1 : : 5 do 1 : 0,5, najmä od 1 : 1,5 do 1 : 0,7, výhodne od 1 : : 1,1 dol : 0,9;
• reakčný krok ďalej zahŕňa miešanie zmesi pozostávajúcej v zásade z amidínu vzorca (II), 3,3-disubstituovanej vinylkarbonylovej zlúčeniny vzorca (III), inertného riedidla, bázy a zlúčeniny vzorca (IV), ktorou je voliteľne substituovaný alkohol, tioalkohol, fenol alebo tiofenol pri teplote od 0 °C do 150 °C, výhodne od 60 °C do 145 °C, najmä od 80 °C do 140 °C, s najväčšou výhodou približne pri teplote varu riedidla;
• inertné riedidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria nasledujúce: acetonitril, benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán, dichlórmetán, tetrachlórmetán, dietyléter, diizopropyléter, terc-butylmetyléter, 2,2-dimetoxypropán, dimetoxyetán, dietoxyetán, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid a dioxán, a ich zmesi, najmä toluén, dimetoxyetán alebo acetonitril;
• R1 predstavuje fenyl, ktorý je substituovaný aspoň jedným atómom halogénu alebo najmenej jedným alkylom, alkoxylom, haloalkylom alebo haloalkoxylom, najmä fenyl, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma atómami chlóru alebo fluóru, alebo jednou alebo dvoma skupinami Cb4 alkyl, Cb4 alkoxy, Cb4 fluóralkyl alebo Cb4 fluóralkoxyl, R1 je s najväčšou výhodou 4-trifluórmetylfenyl, difluórmetoxypyrid-2-yl alebo l-metyl-3-trifluórmetylpyrazol-5-yl;
• R1 a R2 každé nezávisle predstavuje fenyl, ktorý je substituovaný aspoň jedným alkylom, alkoxylom, haloalkylom alebo haloalkoxylom, X predstavuje O, a ktoré zahŕňa, že reakčný krok sa uskutočňuje za prítomnosti fenolu, ktorý je substituovaný aspoň jedným atómom halogénu a/alebo aspoň jedným alkylom, alkoxylom, haloalkylom alebo haloalkoxylom, najmä fenolu, ktorý je substituovaný jedným alebo dvoma atómami chlóru alebo fluóru, alebo jedným alebo dvoma Cb4 alkylmi, Cb4 alkoxylmi, Cb4 fluóralkylmi alebo Cb4 fluóralkoxylmi, s najväčšou výhodou 3-trifluórmetylfenolu;
• kde 3,3-disubstituovaná vinylkarbonylová zlúčenina vzorca (III) je 3,3-dichlórakroleín.
Zlúčeniny vzorca (II) alebo ich soli sú výhodne voliteľne substituované benzamidíny alebo benzamidíniové soli, s najväčšou výhodou 4-trifluórmetylbenzamidín, ktorý možno pripraviť z komerčne dostupných voliteľne substituovaných benzonitrilov, najmä 4-trifluórmetylbenzonitrilu, pridaním amoniaku alebo amóniových solí.
Výhodné benzamidíniové soli sú chloridy, sulfáty, nitráty a karboxyláty, najmä acetáty a tioglykoláty.
3.3- Disubstituované vinylkarbonylové zlúčeniny vzorca (III), kde L predstavuje atóm halogénu, sú komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť reakciou tetrahalometánov s vinylétermi.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu možno l,l,l,3-tetrahalo-3-alkoxypropán získaný v tejto reakcii hydrolyzovať in situ za vzniku príslušnej vinylkarbonylovej zlúčeniny vzorca (III), ktorá sa následne nechá reagovať, výhodne bez izolácie a/alebo čistenia, t. j. v „one-pot“ syntéze, so zlúčeninou vzorca (II).
3.3- Disubstituovanú vinylkarbonylovú zlúčeninu vzorca (III), kde L predstavuje skupinu vzorca -X-R2, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (III), kde L predstavuje atóm halogénu, so zlúčeninou vzorca (IV)
H-X-R2 (IV) voliteľne za prítomnosti bázy.
Reakcia medzi amidinom vzorca (II), 3,3-disubstituovanou vinylkarbonylovou zlúčeninou vzorca (III) a voliteľne alkoholom, fenolom, tioalkoholom alebo tiofenolom sa uskutočňuje za zvýšených teplôt, výhodne medzi 35 °C a 150 °C, najmä medzi 80 °C a 145 °Č, s najväčšou výhodou pri teplote varu riedidla.
Získaný surový produkt možno vyčistiť podľa štandardných metód, napríklad destiláciou za vákua, chromatografickými metódami alebo kryštalizáciou.
Reakcia spravidla prebehne v priebehu 5 až 50 hodín, najmä 10 až 25 hodín.
V osobitne výhodnom uskutočnení postupu podľa tohto vynálezu sa 3,3-dichlórakroleín (1 mol) voliteľne zriedený inertným riedidlom, najmä acetonitrilom, pridá do zmesi pozostávajúcej zbenzamidínu vzorca (II), kde R1 je voliteľne substituovaný fenyl, najmä 4-trifluórmetylbenzamidínu (1 mol), voliteľne substituovaného fenolu, najmä 3-trifluórmetylfenolu (1,1 mol), uhličitanu draselného (3 až 5 mol) a riedidla, ktorá sa mieša pod refluxom. Reakčná zmes sa mieša 10 až 40 hodín pod refluxom a následne sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Organická fáza sa nakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa premyje organickým rozpúšťadlom a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou.
Zlúčeniny vzorca (I), ktoré možno získať podľa postupu tohto vynálezu, sú čiastočne známe a čiastočné nové.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Aby sa uľahčilo ďalšie pochopenie vynálezu, prezentujú sa nasledujúce ilustratívne príklady.
SK 285728 Β6
Príklad 1
Príprava 4-(3-trifluórmetylfenoxy)-2-(4-trifluórmetylfenyl)pyrimidínu
3,3-Dichlórakroleín (10 mmol) zriedený acetonitrilom (50 ml) sa pomaly pridá do zmesi pozostávajúcej zo 4-trifluórmetylbenzamidínu (10 mmol), 3-trifluórmetylfenolu (11 mmol), uhličitanu draselného (40 mmol) a acetonitrilu (100 ml), ktorá sa mieša pod refluxom. Keď sa skončí pridávanie 3,3-dichlórakroleínu, pridá sa ďalší 4-trifluórmetylbenzamidín (0,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pod refluxom a následne sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje cez oxid kremičitý. Organická vrstva sa premyje etylacetátom anakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na A12O3 (petroléter/etylacetát 2/1), čím sa získa 3,25 g (85 %) čistého produktu s teplotou topenia 66 - 67 °C.
Analogicky sa pripravia
3- metyl-4-(3-trifluórmetylfenoxy)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrimidín, 5-metyl-4-(3-trifluórmetylfenoxy)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-pyrimidín,
4- fenoxy-2-(4-trífluórmetylfenyl)-pyrimidín.
Príklady 2 až 8
Príprava 4-(3-trifluórmetylfenoxy)-2-(4-trifluórmetylfcnyl)pyrimidínu
Analogicky ako v príklade 1 reaguje 4-trifluórmetylbenzamidín alebo jeho soli s 3,3-dichlórakroleínom za prítomnosti 3-trifluórmetylfenolu v rôznych rozpúšťadlách pri rôznych teplotách.
Reaktanty a rozpúšťadlá, reakčná teplota a výťažky sú uvedené v tabuľke 1, v ktorej sú použité nasledujúce skrat ky:
TFBA
TFBA * HCI
TFBA * Ac
TFBA * TG
TBME
DME
4-trifluórmetylbenzamidín
4-trifluórmetylbenzamidín hydrochlorid
4-trifluórmetylbenzamidínium acetát
4-trifluórmetylbenzamidínium tioglykolát /erc-butylmety 1 éter dimetoxyetán
Tabuľka 1 Príklady 2 až 8
Príklad východisková látka rozpúšťad- lo teplota Výťažok (%)
2 TFBA acetonitril reflux 85
3 TFBA DME reflux 85
4 TFBA toluén 90 °C 72
5 TFBA TBME reflux 39
6 TFBA * HCI DME reflux 84
7 TFBA * Ac DME reflux 81
8 TFBA * TG DME reflux 47
Príklad 9
Príprava 4-(3-trifluórmetylfenoxy)-2-(4-trifluórmetylfenyljpyrimidínu
Zmes 3,3-bis-(3-trifluórmetylfenoxy)akroIeínu (10 mmol), 4-trifluórmetylbenzamidínu (10 mmol), uhličitanu draselného (10 mmol) a acetonitrilu (100 ml) sa mieša pri 80 °C štyri hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu prostredia a prefiltruje sa cez oxid kremičitý. Organická vrstva sa premyje etylacetátom anakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na A12O3 (petroléter/etylacctát 2/1), čím sa získa 3,06 g (80 %) čistého produktu s teplotou topenia 66 °C.
Príklad 10
Príprava 4-(3-trifluórmetylfenoxy)-2-(4-trifluórmetylfenyljpyrimidínu
3-Trifluórmetylfenol (5 mmol) a následne 3,3-dichlórakroleín (5 mmol) sa pridajú do zmesi pozostávajúcej zo 4-trifluórmetylbenzamidínium acetátu (5 mmol), uhličitanu sodného (40 mmol) a acetonitrilu (35 ml), ktorá sa mieša pod refluxom. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pod refluxom a následne sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje cez oxid kremičitý. Organická vrstva sa premyje etylacetátom a nakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na A12O3 (petroléter/etylacetát 2/1), čím sa získa 1,1 g (60 %) čistého produktu s teplotou topenia 66 - 67 °C.
Príklad 11
Vylepšená príprava 4-(3-trifluórmetylfenoxy)-2-(4-trifluórmetylfenyljpyrimidínu
Voda (20 mmol) sa pridá do roztoku 1,1,1,3-tetrachlór3-etoxypropánu (10 mmol) v dimetoxyetáne (25 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 h pod refluxom. Výsledná zmes sa pomaly pridá do zmesi pozostávajúcej zo 4-trifluórmetylbenzamidín hydrochloridu (10 mmol), 3-trifluórmetylfenolu (11 mmol), uhličitanu draselného (60 mmol) a dimetoxyetánu (50 ml), ktorá sa mieša pod refluxom. Keď sa skončí pridávanie roztoku 3,3-dichlórakrolcínu, pridá sa ďalší 4-trifluórmetylbenzamidín hydrochlorid (1 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pod refluxom a následne sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez oxid kremičitý a organická fáza sa nakoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na SiO2 (petroléter/diizopropyléter 6/1), čim sa získa 3,07 g (80 %) produktu s teplotou topenia 66 - 67 °C.
Príklad 12
Príprava 2-(4-chlórfenyl)-4-(3-trifluórmetylfenoxy)pyrimidínu
3.3- Dichlórakroleín (10 mmol) zriedený dimetoxyetánom (35 ml) sa pomaly pridá do zmesi pozostávajúcej zo 4-chlórbenzamidín hydrochloridu (10 mmol), 3-trifluórmetylfenolu (11 mmol), uhličitanu draselného (40 mmol) a dimetoxyetánu (40 ml), ktorá sa mieša pod refluxom. Keď sa skončí pridávanie 3,3-dichlórakroleínu, pridá sa ďalší 4-chlórbenzamidín hydrochlorid (1 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pod refluxom a následne sa cez noc ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje cez oxid kremičitý. Organická fáza sa nakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na A12O3 (petroléter/etylacetát 20/1), čím sa získalo 2,79 g (80 %) čistého produktu s teplotou topenia 92 °C.
Príklad 13
Príprava 4-(3-trifluórmetylfenoxy)-2-(4-fluórfenyl)pyrimidínu
3.3- Dichlórakrolcín (10 mmol) zriedený dimetoxyetánom (35 ml) sa pomaly pridá do zmesi pozostávajúcej zo 4-fluórbenzamidín acetátu (10 mmol), 3-trifluórmetylfenolu (11 mmol), uhličitanu draselného (40 mmol) a dimetoxyetánu (40 ml), ktorá sa mieša pod refluxom. Keď sa skončí pridávanie 3,3-dichlórakroleínu, pridá sa ďalší 4-fluórbenzamidín acetát (1 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pod refluxom a následne sa cez noc ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje cez oxid kremičitý. Organická fáza sa nakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na A12Ó3 (petroléter/etylacetát 20/1), čím sa získalo 2,52 g (75 %) čistého produktu s teplotou topenia 52 °C.
Príklad 14
Príprava 2-cyklopropyl-4-(3 -trifluórmetylfenoxy)pyrimidínu
3,3-Dichlórakroleín (10 mmol) zriedený dimetoxyetánom (35 ml) sa pomaly pridá do zmesi pozostávajúcej z cyklopropylkarbamidín hydrochloridu (10 mmol), 3-trifluórmetylfenolu (11 mmol), uhličitanu draselného (40 mmol) a dimetoxyetánu (40 ml), ktorá sa mieša pod refluxom. Keď sa skončí pridávanie 3,3-dichlórakroleínu, pridá sa ďalší cyklopropylkarbamidín hydrochlorid (1 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pod refluxom a následne sa cez noc ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje cez oxid kremičitý. Organická fáza sa nakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na A12O3 (petroléter/etylacetát 20/1), čim sa získalo 2,1 g (75 %) čistého produktu vo forme bezfarebnej kvapaliny; 'H NMR (CDClj): δ = 2,10 ppm (m, N=C(=N)-CH).
Príklad 15
Príprava 2-(4-fluórfenyl)-4-(5-trifluórmetyl-2-metylpyrazol-3-yloxy)pyrimidínu
Voda (20 mmol) sa pridá do roztoku 1,1,1,3-tetrachlór3-etoxypropánu (10 mmol) v dimetoxyetáne (25 ml). Reakčná zmes sa mieša 6,5 h pri 40 °C. Výsledná zmes sa pomaly pridá do zmesi pozostávajúcej zo 4-fluórbenzamidín hydrochloridu (10 mmol), 4-trifluórmetyl-2-metylpyrazol-l-ónu (11 mmol), uhličitanu draselného (60 mmol) a dimetoxyetánu (50 ml), ktorá sa mieša pod refluxom. Keď sa skončí pridávanie roztoku 3,3-dichlórakroleínu, pridá sa ďalší 4-fluórbenzamidin hydrochlorid (0,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pod refluxom a následne sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez oxid kremičitý a organická fáza sa nakoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na SiO2 (petroléter/etylacetát 2/1), čím sa získa 1,40 g (46 %) béžových kryštálov s teplotou topenia 101-102 °C.
Príklad 16
Príprava 4-(2-dif1uórmetoxypyridin-4-yloxy)-2-(pyrazin-2-yl)pyrimidínu
Voda (20 mmol) sa pridá do roztoku 1,1,1,3-tetrachlór-3-etoxypropánu (10 mmol) v dimetoxyetáne (25 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri 60 °C. Výsledná zmes sa pomaly pridá do zmesi pozostávajúcej z pyrazin-2-carboxamidín hydrochloridu (10 mmol), 2-difluórmetoxypyridin-4-olu (10 mmol), uhličitanu draselného (60 mmol) a dimetoxyetánu (50 ml), ktorá sa mieša pod refluxom. Keď sa skončí pridávanie roztoku 3,3-dichlórakroleínu, pridá sa ďalší pyrazin-2-karboxamidin hydrochlorid (0,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pod refluxom a následne sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez oxid kremičitý a organická fáza sa nakoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na SiO2 (etylacetát), čím sa získa 2,60 g (82 %) béžových kryštálov s teplotou topenia 128-129 °C.
Príklad 17
Príprava 4-(3-trifluórmetylfenoxy)-2-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pyrimidínu
Voda (20 mmol) sa pridá do roztoku 1,1,1,3-tetrachlór-3-etoxypropánu (10 mmol) v dimetoxyetáne (25 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri 90 °C. Výsledná zmes sa pomaly pridá do zmesi pozostávajúcej z 3,5-dimetylpyrazol-l-karboxamidín nitrátu (10 mmol), 3-trifluórmetylfenolu (10 mmol), uhličitanu draselného (60 mmol) a dimetoxyetánu (50 ml), ktorá sa mieša pod refluxom. Keď sa skončí pridávanie roztoku 3,3-dichlórakroleínu, pridá sa ďalší 3,5
-dimetylpyrazol-l-karboxamidín nitrát (0,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 10 hodín pod refluxom a následne sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez oxid kremičitý a organická fáza sa nakoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na SiO2 (etylacetát), čim sa získa 2,2 g žltej tuhej látky. Tuhá látka sa premyla petroléterom (50 ml), čím sa získalo 1,75 g (52 %) bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 101 -102 °C.

Claims (11)

1. Spôsob prípravy substituovaných pyrimidinov vzorca© kde
R1 a R2 každé nezávisle predstavujú voliteľne substituovaný alkyl, cykloalkyl, fenyl alebo heteroaryl,
R3 a R4 každé nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo voliteľne substituovaný alkyl alebo fenyl, a
X predstavuje O alebo S, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa reakciu amidínu vzorca (II),
NH
NH2 (II) alebo jeho soli, kde R1 má význam uvedený pre vzorec (I), s 3,3-disubstitutovanou vinylkarbonylovou zlúčeninou vzorca (III) kde R3 a R4 majú uvedený význam, a
L predstavujú atóm halogénu alebo skupinu vzorca -X-R2, (a) v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti bázy a zlúčeniny vzorca (IV)
H-X-R2 (IV), kde X a R* majú uvedený význam, v prípade, že L predstavujú atóm halogénu, alebo (b) v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy v prípade, že L predstavuje skupinu vzorca -X-R2, a pričom alkylový a cykloalkylový radikál má do 10 atómov uhlíka;
voliteľné substituenty voliteľne substituovanej alkylovej a cykloalkylovej skupiny zahŕňajú fenyl, atómy halogénov, nitro, kyano, hydroxyl, C^-alkoxyl, C^-haloalkoxyl a
C i _4-alkoxykarbonyl;
heteroarylovým radikálom je 5- alebo 6-členný heteroaromatický radikál obsahujúci dusík; a voliteľné substituenty voliteľne substituovanej fenylovej alebo heteroarylovej skupiny zahŕňajú halogén, nitro, kyano, amino, hydroxyl, Cu-alkyl, CM-alkoxy, C14-haloalkyl, Cj^-haloalkoxyl, C^-haloalkyltio ahalosulfanyl.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti bázy vybranej zo skupiny pozostávajúcej z alkalických hydrogenuhličitanov, alkalických uhličitanov a tcrciámych amínov.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že molámy pomer amidínu vzorca (II) k 3,3-disubstituovanej vinylkarbonylovej zlúčenine vzorca (III) je od 1 : 5 do 1 : 0,5.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že tento reakčný krok ďalej zahŕňa miešanie zmesi pozostávajúcej v zásade z amidínu vzorca (II), 3,3-disubstituovanej vinylkarbonylovej zlúčeniny vzorca (III), inertného riedidla, bázy a zlúčeniny vzorca (IV) ktorou je voliteľne substituovaný alkohol, tioalkohol, fenol alebo tiofenol pri teplote od 0 °C do 150 °C.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že inertné riedidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria nasledujúce: acetonitril, benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán, dichlórmetán, tetrachlórmetán, dietyléter, diizopropyléter, /erc-butylmetyléter, 2,2-dimetoxypropán, dimetoxyetán, dietoxyetán, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, dimetylformamid, dimctylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid a dioxán a ich zmesi.
6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že R1 predstavuje fenyl, ktorý je substituovaný aspoň jedným atómom halogénu alebo aspoň jedným alkylom, alkoxylom, haloalkylom alebo haloalkoxylom.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že R1 predstavuje 4-trifluórmetylfenyl.
8. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu 4-phenoxy-2-arylpyrimidínu vzorca (I), kde R1 a R2 každé nezávisle predstavujú fenyl, ktorý je substituovaný aspoň jedným atómom halogénu a/alebo aspoň jedným alkylom, alkoxylom, haloalkylom alebo haloalkoxylom, a X predstavuje O, vyznačujúci sa tým, že tento reakčný krok sa uskutočňuje za prítomnosti fenolu, ktorý je substituovaný aspoň jedným atómom halogénu a/alebo aspoň jedným alkylom, alkoxylom, haloalkylom alebo haloalkoxylom.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že reakčný krok sa uskutočňuje za prítomnosti 3-trifluórmetylfenolu.
10. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že 3,3-disubstituovanou vinylkarbonylovou zlúčeninou je 3,3-dichlórakroleín.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že 3,3-dichlórakroleín je pripravený in situ hydrolýzou 1,1,1,3-tetrachlór-3-alkoxypropánu.
SK1475-2001A 1999-04-15 2000-04-10 Spôsob prípravy substituovaných pyrimidínov SK285728B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29244299A 1999-04-15 1999-04-15
US33352899A 1999-06-15 1999-06-15
PCT/US2000/009522 WO2000063183A1 (en) 1999-04-15 2000-04-10 Process for the preparation of substituted pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14752001A3 SK14752001A3 (sk) 2002-05-09
SK285728B6 true SK285728B6 (sk) 2007-07-06

Family

ID=26967332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1475-2001A SK285728B6 (sk) 1999-04-15 2000-04-10 Spôsob prípravy substituovaných pyrimidínov

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1200414B1 (sk)
JP (1) JP2002542233A (sk)
KR (1) KR100781851B1 (sk)
CN (1) CN1161342C (sk)
AR (1) AR023506A1 (sk)
AT (1) ATE293608T1 (sk)
AU (1) AU780907B2 (sk)
BR (1) BR0012736A (sk)
CA (1) CA2370285A1 (sk)
CO (1) CO4970700A1 (sk)
CZ (1) CZ20013691A3 (sk)
DE (1) DE60019606T2 (sk)
ES (1) ES2240093T3 (sk)
HU (1) HUP0200830A3 (sk)
IL (2) IL145888A0 (sk)
MX (1) MXPA01010390A (sk)
PL (1) PL351088A1 (sk)
PT (1) PT1200414E (sk)
SK (1) SK285728B6 (sk)
UA (1) UA73735C2 (sk)
WO (1) WO2000063183A1 (sk)
ZA (1) ZA200108392B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001090080A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-29 Basf Aktiengesellschaft Method of combating undesired plant growth on cereals
DE502005003473D1 (de) * 2004-05-19 2008-05-08 Basf Se 2-substituierte pyrimidine und ihre verwendung als pestizide
KR100746582B1 (ko) * 2005-04-19 2007-08-06 주식회사 에이스 디지텍 디스플레이 장치용 광학필터, 이를 포함하는 디스플레이장치, 및 디스플레이 장치용 광학필터의 제조방법
KR100711858B1 (ko) * 2005-04-25 2007-04-30 주식회사 미래건설 세탁물도어를 포함하는 지능형 도어 시스템
ZA200707975B (en) 2005-05-06 2008-11-26 Du Pont Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids
PL1888536T3 (pl) 2005-05-16 2010-09-30 Du Pont Sposób otrzymywania podstawionych pirymidyn
CN101253158B (zh) 2005-09-01 2013-07-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 合成芳氧基二氨基嘧啶类化合物的方法
JP2009514876A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼのための化合物および組成物
CN106496127B (zh) * 2016-10-21 2019-09-27 苏州大学 一种多取代嘧啶的制备方法
CN106831603B (zh) * 2017-01-09 2019-07-02 辽宁大学 一种含氟嘧啶化合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH660589A5 (de) * 1983-01-28 1987-05-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidinen.
DE3642832A1 (de) * 1986-12-16 1988-06-30 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von aminopyrimidinen
DE3642830A1 (de) * 1986-12-16 1988-07-07 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimidinen
DK160270C (da) * 1988-12-16 1991-08-05 Cheminova Agro As Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4- eller 2,4,5-substituerede 6-hydroxypyrimidiner
CZ290330B6 (cs) * 1995-01-26 2002-07-17 American Cyanamid Company 2,6-Disubstituované pyridinové a 2,4-disubstituované pyrimidinové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich pouľití a herbicidní prostředky na jejich bázi a způsob potlačování růstu neľádoucích rostlin
PT802193E (pt) * 1996-04-09 2002-04-29 Lonza Ag Processo para a fabricacao de pirimidinas substituidas
DE59801768D1 (de) * 1997-01-13 2001-11-22 Lonza Ag Visp Verfahren zur herstellung von substituierten pyrimidinderivaten
EP0970072A1 (en) * 1997-03-11 2000-01-12 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
AU7831398A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrimidinyl azole herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000063183A1 (en) 2000-10-26
EP1200414A1 (en) 2002-05-02
EP1200414B1 (en) 2005-04-20
AR023506A1 (es) 2002-09-04
AU780907B2 (en) 2005-04-21
HUP0200830A3 (en) 2003-04-28
CZ20013691A3 (cs) 2002-04-17
PL351088A1 (en) 2003-03-24
CN1355792A (zh) 2002-06-26
AU4337100A (en) 2000-11-02
HUP0200830A2 (hu) 2002-07-29
IL145888A0 (en) 2002-07-25
SK14752001A3 (sk) 2002-05-09
BR0012736A (pt) 2005-07-05
UA73735C2 (en) 2005-09-15
CO4970700A1 (es) 2000-11-07
ZA200108392B (en) 2002-12-24
CN1161342C (zh) 2004-08-11
CA2370285A1 (en) 2000-10-26
PT1200414E (pt) 2005-09-30
JP2002542233A (ja) 2002-12-10
ATE293608T1 (de) 2005-05-15
KR20020000167A (ko) 2002-01-04
DE60019606D1 (de) 2005-05-25
MXPA01010390A (es) 2002-03-27
IL145888A (en) 2006-08-20
DE60019606T2 (de) 2005-08-18
ES2240093T3 (es) 2005-10-16
KR100781851B1 (ko) 2007-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7932250B2 (en) Thienopyrazole derivative having PDE7 inhibitory activity
CA2735921C (en) Process for the synthesis of halogenated cyclic compounds
CA2742435A1 (en) New halogen-substituted compounds
NZ542941A (en) Derivatives of piperidinyl- and piperazinyl-alkyl carbamates, preparation methods thereof and application of same in therapeutics
US11286253B2 (en) Process for preparing aminopyrimidine derivatives
SK285728B6 (sk) Spôsob prípravy substituovaných pyrimidínov
JPS61260053A (ja) ビウレット類とその製法
TW200540160A (en) Process for the production of 5-difluoromethoxy -4-thiomethylpyrazoles
KR20050042031A (ko) 2-할로겐-피리딘-카르복실산 아미드의 제조 방법
US6281358B1 (en) Process for the preparation of substituted pyrimidines
JP2005232081A (ja) ベンジルピリミジン誘導体の農園芸用殺菌剤としての利用
EP0653421B1 (en) Process for preparing 2-cyanoimidazole compounds
US20070043084A1 (en) 1,2-Diarylimidazoles useful as inhibitors of cox
EP0899262B1 (en) Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters
JPH05239034A (ja) 新規ジアミン類
US6320053B1 (en) Preparation of heteroarylcarboxamides
JPS63192748A (ja) ２−シアノ−２−オキシミノアセタミド誘導体の製造法
JPH07118267A (ja) スルホニルウレア誘導体の製造方法
JP2000229949A (ja) 含窒素ヘテロ環誘導体
JP6305656B2 (ja) 特定の１，５二置換テトラゾールの調製方法
WO1997000862A1 (fr) Composes a base d'imino thioether, procede de production de ceux-ci, leur intermediaire et bactericide/miticide
JPWO2002079177A1 (ja) （４−フェニルチアゾール−２−イル）アルカンニトリルの製造方法
MXPA99005884A (en) Process for producing imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090410