SK285703B6

SK285703B6 - 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof

Info

Publication number: SK285703B6
Application number: SK797-2000A
Authority: SK
Inventors: Teruya Murata; Kaoru Masumoto; Katsunori Kondo; Kiyoshi Furukawa; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2007-06-07
Also published as: EP1036794A1; NO20002835D0; PT1036794E; TR200001600T2; HK1028769A1; CN1284076A; WO1999028320A1; ATE248169T1; CN1146566C; JP3815966B2; KR20010032686A; DE69817611T2; PL340925A1; ZA9810490B; RU2223272C2; AR017796A1; SK7972000A3; CA2312885A1; AU1260499A; EP1036794B1

Abstract

2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative of the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, which are useful for the treatment of anxiety-related diseases such as neurosis, somatoform disorders, or anxiety disorders. The present invention relates to the manufacture of these derivatives and intermediates thereof.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu, selektívne pôsobiaceho na receptory benzodiazepínového periférneho typu, najmä 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu, ktorý má acetamidovú časť v 7- alebo 9-polohe purínového jadra, spôsobu jeho prípravy, farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje a medziproduktu na jeho prípravu.The present invention relates to a 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative having an acetamide moiety at the 7- or 9-position of the purine core, a process for its preparation, a pharmaceutical composition containing it and an intermediate for its preparation.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

V tkanivách cicavcov vrátane ľudí, existujú tri druhy benzodíazepínových (BZ) rozoznávacích miest, ktoré sú pomenované ako receptory (<O|O)₂) benzodiazepínu centrálneho typu a receptor (ω₃) benzodiazepínového periférneho typu (ďalej označované ako BZ<n_rreceptor, BZ(o₂-receptor a BZco₃-receptor). Z nich sú BZ-receptory centrálneho typu väzbové miesta pre BZ-zlúčeniny a sú prítomné na kyseline γ-aminobutánovej (ďalej uvádzané ako komplexy GABA_a-BZ-receptor-Cľ iónový kanál). Na druhej strane BZ-receptor periférneho typu sa široko rozširuje v centrálnych alebo periférnych tkanivách alebo orgánoch, ako sú mozog, obličky, pečeň, srdce atď., ale najmä sa rozširuje s vysokou hustotou v bunkách endokrinných orgánov, ako sú adrenálne žľazy, vajíčka atď. alebo v bunkách, ktoré sa intenzívne zúčastňujú v zápalovom imunitnom systéme v celom tele, ako sú tukové bunky, lymfocyty, makrofágy, krvné doštičky atď., takže sa venuje fyziologickej úlohe BZ-receptora periférneho typu značná pozornosť. Na druhej strane BZ-receptor periférneho typu je prítomný v značnom množstve v mitochondriálnej membráne gliálnych buniek v mozgu a zúčastňuje sa v cholesterovom prítoku do mitochondriálnej membrány a predpokladá sa, že pôsobí v biosyntetickej premene cholesterolu na neurosteroidy, ako je progesterčn, allopregnanolón atď. cez pregnenolón. Tak sa predpokladá, že stimulácia BZ-receptora periférneho typu urýchľuje syntézu neuiosteroidov v mozgu, ktoré ovplyvňujú proces prenosu chloridových iónov viazaním k neurosteroidnému špecifickému rozoznávaciemu miestu (ktoré je odlišné miesto od benzodiazepínového receptora) na komplex GABA_A-BZ-receptor-Cľ iónový kanál (pozri Romeo, E. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971 - 978 (1992)).In mammalian tissues including humans, there are three types of benzodiazepine (BZ) recognition sites, which are named as the central type benzodiazepine (<0 | O) ₂ receptors and the peripheral-type benzodiazepine receptor (ω ₃ ) (hereafter referred to as BZ <n _r receptor) , BZ ( ₂ -receptor and BZco ₃ -receptor), of which BZ-receptors are the central type of BZ-binding site and are present on γ-aminobutyric acid (hereinafter referred to as GABA _and -BZ-receptor-Cl 1 ionic complexes). On the other hand, the peripheral-type BZ-receptor is widely distributed in central or peripheral tissues or organs such as the brain, kidney, liver, heart, etc., but in particular it spreads with high density in endocrine organ cells such as adrenal glands , eggs, etc., or cells that are heavily involved in the whole body's inflammatory immune system, such as fat cells, lymphocytes, macrophages, platelets, etc. thus, the physiological role of the peripheral-type BZ receptor is given considerable attention. On the other hand, the peripheral-type BZ-receptor is present in large quantities in the mitochondrial membrane of glial cells in the brain and participates in the cholesteric influx into the mitochondrial membrane and is believed to act in the biosynthetic conversion of cholesterol to neurosteroids such as progesterone, allopregnanolone etc. via pregnenolone. Thus, it is believed that stimulation of the peripheral-type BZ-receptor accelerates the synthesis of neuiosteroids in the brain that affect the process of chloride ion transfer by binding to a neurosteroid specific recognition site (which is different from the benzodiazepine receptor) to the GABA _A -BZ-receptor-Cl ion channel (see Romeo, E. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)).

Zlúčenina, ktorá neobsahuje BZ jadro a ktorá selektívne vykazuje afinitu proti BZ receptoru periférneho typu, je opísaná v japonskej patentovej prvej publikácii (Kokai) č. 201756/1983 (=EP-A-94271) a od tohto času boli opísané rôzne zlúčeniny v literatúre vrátane patentov. Ale žiadna zlúčenina nebola skutočne použitá ako liečivo.A compound that does not contain a BZ core and which selectively exhibits affinity for the peripheral-type BZ receptor is disclosed in Japanese Patent First Publication (Kokai) No. 5,768,149. 201756/1983 (= EP-A-94271) and various compounds have been described in the literature, including patents. But no compound was actually used as a drug.

Ako zlúčenina, ktorá nemá BZ jadro a ktorá selektívne vykazuje afinitu proti BZ-receptorom periférneho typu, sa uvádzajú nasledujúce známe zlúčeniny.The following known compounds are mentioned as having no BZ core and selectively exhibiting affinity for peripheral-type BZ receptors.

Japonská patentová prvá publikácia (Kokai) č. 5946/1987 (US patent 4 788 199, EP-A-205 375 (patentová rodina)) opisuje amidové zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca, ktoré sú viazané k BZ receptoru periférneho typu, a sú užitočné ako anxiolytiká, antikonvulzíva a liečivá proti angíne pectoris a pri liečbe syndrómu nedostatočnosti imunity.Japanese Patent First Publication (Kokai) no. No. 5946/1987 (U.S. Pat. No. 4,788,199, EP-A-205,375 (patent family)) discloses amide compounds of the following formula which are bound to the peripheral-type BZ receptor and are useful as anxiolytics, anticonvulsants, and anti-angina pectoris drugs and in the treatment of immune deficiency syndrome.

Japonská patentová prvá publikácia (Kokai) č. 32058/1990 (EP-A-346 208, US patent 5 026 711) opisuje, že 4-amino-3-karboxychinolínové zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca vykazujú afinitu k BZ-receptoru periférneho typu tak in vivo, ako aj in vitro a môžu sa použiť na profylaxiu alebo liečbu ľudských kardiovaskulárnych chorôb alebo ako antialergické činidlá alebo na profylaxiu alebo liečbu infekčných chorôb alebo na liečbu úzkostí.Japanese Patent First Publication (Kokai) no. No. 32058/1990 (EP-A-346 208, US patent 5,026,711) discloses that the 4-amino-3-carboxyquinoline compounds of the following general formula exhibit affinity for the peripheral type BZ receptor both in vivo and in vitro and may be used for the prophylaxis or treatment of human cardiovascular diseases or as antiallergic agents or for the prophylaxis or treatment of infectious diseases or for the treatment of anxiety.

R³ R¹ _r5 ^-W-ÓH-ÍCHaJH-CO-N^ ·<Λ“ ' (i)pR ³ R ¹ _R 5 -W-OH-iCHa-H-CO-N ^ (i) p

WO 96-32383 opisuje, že acetamidový derivát nasledujúceho vzorca pôsobí selektívne na BZm₃-receptor a má anxiolytickú účinnosť a antireumatickú účinnosť, takže sa môže použiť pri liečbe chorôb spojených s úzkosťou a imunitných chorôb.WO 96-32383 discloses that the acetamide derivative of the following formula acts selectively on the BZm ₃ -receptor and has anxiolytic and anti-rheumatic activity, so that it can be used in the treatment of anxiety-related and immune-related diseases.

kde X je -O- alebo NR⁴; R¹ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina alebo cykloalkyl-nižšia alkylová skupina; R² je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná fenyl-nižšia alkylová skupina atď.; R³ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo hydroxy-nižšia alkylová skupina; R⁴ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina atď.; R⁵ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, hydroxy-nižšia alkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná benzyloxy-nižšia alkylová skupina, acyloxy-nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxy-nižšia alkylová skupina, aminoskupina, mono- alebo di-nižšia alkylaminoskupina, acylaminoskupina, amino-nižšia alkylová skupina, nitroskupina, karbamoylová skupina, mono-alebo di-nižšia alkylkarbamoylová skupina, karboxylová skupina, chránená karboxylová skupina, karboxy-nižšia alkylová skupina alebo chránená karboxy-nižšia alkylová skupina; R⁶ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupi2 na alebo R⁵ a R⁶ môžu byť prípadne spojené a tvoria -(CH)_n- (n je 3,4, 5 alebo 6); R⁷ je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-nížšia alkylaminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina; a R⁸ je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkoxyskupina.wherein X is -O- or NR ⁴ ; R ¹ is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or cycloalkyl-lower alkyl; R ² is lower alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted phenyl-lower alkyl, etc .; R ³ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy-lower alkyl group; R ⁴ is hydrogen, lower alkyl, etc .; R ⁵ is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy-lower alkyl, substituted or unsubstituted benzyloxy-lower alkyl, acyloxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, acylamino, amino-lower alkyl, nitro, carbamoyl, mono- or di-lower alkylcarbamoyl, carboxyl, protected carboxyl, carboxy-lower alkyl or protected carboxy-lower alkyl; R ⁶ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group on or R ⁵ and R ⁶ may optionally be joined to form - (CH) _n - (n is 3,4, 5 or 6); R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a cyano group or a nitro group; and R ⁸ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.

Vynálezcovia intenzívne študovali možnosť prípravy zlúčeniny, ktorá pôsobí selektívne a silno na ΒΖω₃-receptor, a našli 2-aryl-8-oxodihydropurínové deriváty nasledujúceho všeobecného vzorca (I) a konečne uskutočnili predkladaný vynález.The present inventors have intensively studied the possibility of preparing a compound which acts selectively and potently on the ω ₃ -receptor, and have found the 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives of the following general formula (I) and finally carried out the present invention.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie nového 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu, ktorý pôsobí selektívne a silno na BZcúj-receptor, najmä poskytnutie 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu, ktorý má acetamidovú časť v 7-polohe alebo v 9-polohe purínového jadra. Predkladaný vynález predovšetkým poskytuje užitočnú zlúčeninu, ktorá má účinnosť proti úzkosti. Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy uvedenej zlúčeniny. Nakoniec ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje uvedenú zlúčeninu. Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie medziproduktu na prípravu uvedenej zlúčeniny. Tieto a ďalšie predmety a výhody predkladaného vynálezu sú odborníkom zrejmé z nasledujúceho opisu.It is an object of the present invention to provide a novel 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative that acts selectively and strongly on the Bzc 1 receptor, in particular to provide a 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative having an acetamide moiety at the 7-position or 9-position of the purine core. In particular, the present invention provides a useful compound having anti-anxiety activity. It is a further object of the present invention to provide a process for the preparation of said compound. Finally, it is another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising said compound. It is a further object of the present invention to provide an intermediate for the preparation of said compound. These and other objects and advantages of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the following description.

Predkladaný vynález poskytuje 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát nasledujúceho všeobecného vzorca (I):The present invention provides a 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative of the following general formula (I):

kde W je atóm vodíka, C|.₆ alkylová skupina, atóm halogénu, C, ₆ alkoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-Ci_₄alkylaminoskupina alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.₆ alkylovej skupiny, C, alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono-alebo di-C|.₄ alkylaminoskupíny, kyanoskupiny a nitroskupiny;where W is a hydrogen atom, C 1-6. C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkoxy, amino, mono- or di-C _1-4 alkylamino or phenyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl; _C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C1-6 alkyl; ₄ alkylamino, cyano and nitro;

X je atóm vodíka, C|.₆ alkylová skupina, C₃._g cykloalkylC|.₄ alkylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Ci_6 alkylovej skupiny, C]_₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono-alebo di-C j alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, C₃.₆ alkenylová skupina, karbamoylová skupina, di-C,alkylkarbamoylová skupina, alebo skupina vzorca (Q):X is a hydrogen atom; ₆ alkyl, C _3. _g cycloalkylC1. Phenyl, optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C 1 -C ₄ alkyl, C 1 -C 4 alkyl; mono- or di-Cj alkyl amino, cyano, nitro, C _3. _An alkenyl group, a carbamoyl group, a di-C, an alkylcarbamoyl group, or a group of formula (Q):

-CH(R³)CON(R‘) (R²) (Q), kde R¹ je C|_6 alkylová skupina, C3.6 alkenylová skupina, C3.8 cykloalkylová skupina, C3.8 cykloalkyl-Ci_4 alkylová skupina alebo hydroxy-C|.6 alkylová skupina, R² je C|.e al kylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_{l 6} alkylovej skupiny, C].₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cý^ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C,.₆ alkylovej skupiny, Ci.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C,.₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná Cj.j alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo R¹ a R²tvoria spolu so susedným atómom dusíka piperidínový kruh, pyrolidínový kruh, morfolinový kruh alebo piperazínový kruh a tieto kruhy sú prípadne substituované jednou alebo dvomi C,.6 alkylovými skupinami, a R³ je atóm vodíka, C|.6 alkylová skupina alebo hydroxy-C|._Ď alkylová skupina;-CH (R ³ ) CON (R ') (R ² ) (Q), wherein R ¹ is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 alkenyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkyl-C 1-4 alkyl group, or hydroxy-C | .6 alkyl, R ² is a C | .e al alkyl group, a C _3. _A cycloalkyl group, a phenyl group which is optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, C 1. ₆ alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-CY ^ alkylamino, cyano and nitro; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted with a phenyl group, which is optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group; C ₆ alkyl; ₆ alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkyl; ₄ alkylamino, cyano and nitro; or is a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 5-membered or 6-membered bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a C 1-6 alkyl or trifluoromethyl group and has at least one nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or R ¹ and R ² together with the adjacent nitrogen atom form a piperidine ring, a pyrrolidine ring, a morpholine ring or a piperazine ring and these rings are optionally substituted with one or two C 1-6 alkyl groups, and R ³ is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or hydroxy-C 1-6 alkyl. _An alkyl group;

Y je atóm vodíka, Ci.₆ alkylová skupina, C₃._g cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykIoalkyl-C,.₄ alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C,.₆ alkylovej skupiny, C |._f) alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_M alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny alebo skupiny vzorca (Q):Y is a hydrogen atom; ₆ alkyl, C _3. _g cycloalkyl, C _3. ₈ cycloalkyl-C 1-6. ₄ alkyl, C _3. ₆ alkenyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by phenyl optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C ,. _C1-6 alkyl, C1-6 alkyl. _(f) alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C _1-4 alkylamino, cyano and nitro or groups of formula (Q):

-CH(R³)CON(R’) (R²) (Q), kde R¹, R² a R³ sú definované, ako je uvedené; a-CH (R ³ ) CON (R 1) (R ² ) (Q) wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined; and

A je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6 alkylovej skupiny, alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono-alebo di-C₍.₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná C_k3 alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;A is a phenyl group which is optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C _b6 alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C _(. ₄ alkylamino, cyano, nitro; or is a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 5-membered or 6-membered bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with a C _1-3 alkyl group or a trifluoromethyl group, and has at least one nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom;

za predpokladu, že jedno z X a Y z uvedeného všeobecného vzorca (I) je skupina všeobecného vzorca (Q) a potom ďalšia predstavuje rovnaké skupiny, ako sú definované pre X a Y, okrem skupiny všeobecného vzorca (Q), alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.provided that one of X and Y of said formula (I) is a group of formula (Q) and then another represents the same groups as defined for X and Y, except for a group of formula (Q), or a pharmaceutically acceptable salt thereof acid addition salt.

Tiež poskytuje medziprodukt všeobecného vzorca (II):It also provides an intermediate of formula (II):

kde W je atóm vodíka, C|.₆ alkylová skupina, atóm halogénu, Ο_μ6 alkoxyskupina, alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6alkylovej skupiny, C_{I 6} alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Ci_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny;where W is a hydrogen atom, C 1-6. ₆ alkyl, halogen, _Ο μ6 alkoxy or phenyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C _b6 alkyl, C _{I to 6} alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono - or di-C 1-4 alkylamino, cyano and nitro;

Y² je C,_₆ alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.g cykloalkyl-C|./ alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.₆ alkylovej skupiny, C,.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_M alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, A je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ΰ_μ6 alkylovej skupiny, C_{] 6} alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono-alebo di-C_b4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylovú skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylovú skupina, ktorá je prípadne substituovaná Cj.₃ alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.Y ² is a C _1-6 alkyl group, C ₃ . ₈ cycloalkyl, C ₃ -C cycloalkyl .g | ./ alkyl, C _3. _An alkenyl group or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted by a phenyl group, which is optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6. C ₆ alkyl; ₆ alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-alkylamino groups _F, cyano and nitro, A is phenyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group _ΰ μ6, _{C] 6} alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or _di-b4 alkylamino, cyano and nitro, or a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 5-membered or 6-membered bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with C 1-6. ₃ alkyl, or trifluoromethyl, and has at least a nitrogen, oxygen and sulfur.

Farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňa farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá vykazuje zásaditosť dostatočnú na tvorbu jej kyslej adičnej soli, napríklad soľ s anorganickou kyselinou, ako je chorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan atď., alebo soľ s organickou kyselinou, ako je maleát, fumarát, oxalát, citrát, tartrát, laktát, benzoát, metánsulfonát atď.A pharmaceutically acceptable acid addition salt of a compound of formula (I) includes a pharmaceutically acceptable acid addition salt of a compound of formula (I) which has a basicity sufficient to form an acid addition salt thereof, for example a salt with an inorganic acid such as choride, bromide, iodide, sulfate , phosphate, etc., or an organic acid salt such as maleate, fumarate, oxalate, citrate, tartrate, lactate, benzoate, methanesulfonate, etc.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej medziprodukt, t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (II) ajej kyslé adičné soli môžu existovať vo forme hydrátu a/alebo solvátu a predkladaný vynález tiež zahŕňa aj tieto hydráty a solváty.A compound of formula (I) and an intermediate thereof, i. j. the compound of formula (II) and its acid addition salts may exist in the form of a hydrate and / or solvate, and the present invention also includes these hydrates and solvates.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže mať jeden alebo viacero asymetrických atómov uhlíka a zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže existovať v zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérov. Predkladaný vynález zahŕňa tieto stereoizoméry, ich zmes a ich racemickú zmes.The compound of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and the compound of formula (I) may exist in a mixture of two or more stereoisomers. The present invention includes these stereoisomers, a mixture thereof, and a racemic mixture thereof.

Polohy purínového jadra 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu predkladaného vynálezu sú očíslované, ako je uvedené v nasledujúcom všeobecnom vzorci a zlúčeniny opísané v predkladanom vynáleze sú pomenované podľa týchto číselThe purine core positions of the 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative of the present invention are numbered as shown in the following general formula, and the compounds described in the present invention are named according to these numbers

kde A, W, X a Y majú význam už definovaný.wherein A, W, X and Y are as previously defined.

Výrazy použité v predkladanom opise a v nárokoch sú vysvetlené ďalej.The terms used in the present specification and claims are explained below.

Nižšia alkylová skupina a nižšia alkylová časť zahŕňajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, pokiaľ nie je uvedené inak. „Nižšia alkylová skupina“ je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl, ale výhodne alkylovú skupina je skupina s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka. „Nižšia alkoxyskupina“ zahŕňa alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metoxy, etoxy, propoxy, ixopropoxy, butoxy atď. „Nižšia alkenylová skupina“ zahŕňa skupinu, ktorá má dvojitú väzbu v ktorejkoľvek polohe, okrem 1- a 2polohy, a ktorú má 3 až 6 atómov uhlíka, napríklad alyl a 2butenyl. „Cykloalkylová skupina“ zahŕňa skupinu, ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. „Cykloalkyl-nižšia alkylová skupina“ zahŕňa alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, a ktorá je substituovaná jednou z uvedených „cykloalkylových skupín“, napríklad cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl a cyklohexylmetyl. „Hydroxy-nižšia alkylová skupina“ zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, napríkladLower alkyl and lower alkyl include straight or branched chain alkyl of 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise indicated. "Lower alkyl" is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl and hexyl, but preferably the alkyl group is a C 1 -C 4 group. "Lower alkoxy" includes alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, for example methoxy, ethoxy, propoxy, ixopropoxy, butoxy, etc. "Lower alkenyl" includes a group having a double bond at any position except 1- and 2-positions and having 3 to 6 carbon atoms, for example allyl and 2-butenyl. "Cycloalkyl" includes a group having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. "Cycloalkyl-lower alkyl" includes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and which is substituted by one of said "cycloalkyl groups", for example cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl and cyclohexylmethyl. "Hydroxy-lower alkyl" includes a lower alkyl group which is substituted with a hydroxy group, for example

2-hydroxyetyl a 3-hydroxypropyl. „Atóm halogénu“ je fluór, chlór, bróm a jód. „Mono- alebo di-nižšia alkylamínová skupina“ zahŕňa aminoskupinu, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylamino, etyl-amino, propylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino a etylmetylamino.2-hydroxyethyl and 3-hydroxypropyl. A "halogen atom" is fluorine, chlorine, bromine and iodine. "Mono- or di-lower alkylamino" includes an amino group which is substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino and ethylmethylamino.

„Substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina“ zahŕňa fenylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo nižšiu alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, napríklad fenyl;"Substituted or unsubstituted phenyl" includes a phenyl group which may optionally be substituted by one or two groups selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or lower alkylamino, cyano and nitro, for example phenyl;

2- , 3- alebo 4-chlórfenyl; 2-, 3- alebo 4-fluórfenyl; 2,4-dichlórfenyl; 2,4-dibrómfenyl; 2,4-difluórfenyl; 2-, 3- alebo 4-metylfenyl; 2-, 3- alebo 4-metoxyfenyl; 2-, 3- alebo 4-trifluórmetylfenyl; 2-, 3- alebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- alebo 4-aminofenyl; 2-, 3-alebo 4-metylaminofenyl; 2-, 3alebo 4-dimetylaminofenyl; 2-, 3- alebo 4-kyanofenyl; a 2-,2-, 3- or 4-chlorophenyl; 2-, 3- or 4-fluorophenyl; 2,4-dichlorophenyl; 2,4-dibromophenyl; 2,4-difluorophenyl; 2-, 3- or 4-methylphenyl; 2-, 3- or 4-methoxyphenyl; 2-, 3- or 4-trifluoromethylphenyl; 2-, 3- or 4-hydroxyphenyl, 2-, 3- or 4-aminophenyl; 2-, 3- or 4-methylaminophenyl; 2-, 3 or 4-dimethylaminophenyl; 2-, 3- or 4-cyanophenyl; and 2-,

3- alebo 4-nitrofenyl.3- or 4-nitrophenyl.

„Substituovanú alebo nesubstituovaná fenyl-nižšia alkylová skupina“ zahŕňa alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-nižšiu alkylamínovú skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, napríklad benzyl; 2-, 3- alebo 4-chlórbenzyl; 2-, 3- alebo 4-brómbenzyl; 2-, 3- alebo 4-fluórbenzyl; 2,4-dichlórbenzyl; 2,4-dibróm-benzyl; 2,4-difluórbenzyl; 2-, 3- alebo 4-metylbenzyl; 2-, 3-alebo 4-metoxybenzyl; 2-, 3- alebo 4-trifluórmetylbenzyl; 2-, 3- alebo 4-hydroxybenzyl; 2-, 3- alebo 4-aminobenzyl; 2-, 3-alebo 4-metylaminobenzyl; 2 -, 3- alebo 4-dimetylaminobenzyl; 2-, 3- alebo 4-kyanobenzyl; 2-, 3 - alebo 4-nitrobenzyl; fenetyl; 2-(4-chlórfenyl)etyl."Substituted or unsubstituted phenyl-lower alkyl" includes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which is substituted by a phenyl group optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-lower alkylamino, cyano and nitro, for example benzyl; 2-, 3- or 4-chlorobenzyl; 2-, 3- or 4-bromobenzyl; 2-, 3- or 4-fluorobenzyl; 2,4-dichlorobenzyl; 2,4-dibromo-benzyl; 2,4-difluorobenzyl; 2-, 3- or 4-methylbenzyl; 2-, 3- or 4-methoxybenzyl; 2-, 3- or 4-trifluoromethylbenzyl; 2-, 3- or 4-hydroxybenzyl; 2-, 3- or 4-aminobenzyl; 2-, 3- or 4-methylaminobenzyl; 2-, 3- or 4-dimethylaminobenzyl; 2-, 3- or 4-cyanobenzyl; 2-, 3- or 4-nitrobenzyl; phenethyl; 2- (4-chlorophenyl) ethyl.

Príklady skupiny vzorca (A), ako sú opísané ďalej:Examples of the group of formula (A) as described below:

-<^CHd-GL_Rs zahŕňajú uvedenú „substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu“ alebo alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 2 atómy uhlíka, ktorá je substituovaná uvedenou „substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou“, a najmä zahŕňajú fenyl, 4- alebo 3-chlórfenyl, 4- alebo 3brómfenyl, 4- alebo 3-fluórfenyl, 4-metoxyfenyl,- < ^{CH 2} -GL _{R 5} include said "substituted or unsubstituted phenyl" or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms which is substituted by said "substituted or unsubstituted phenyl", and especially include phenyl, 4- or 3- chlorophenyl, 4- or 3-bromophenyl, 4- or 3-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl,

4-trifluórmetylfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzyl, 2-, 3- alebo 4-chlórbenzyl, 3- alebo 4-fluórbenzyl, 4-metylbenzyl, 4-metoxybenzyl, 4-trifluórnietylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, fenetyl a 2-(4-chlórfenyl)etyl.4-trifluoromethylphenyl, 4-hydroxyphenyl, benzyl, 2-, 3- or 4-chlorobenzyl, 3- or 4-fluorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, phenethyl and 2- (4- chlorophenyl) ethyl.

„Substituovaná alebo nesubstituovaná heteroarylová skupina“ zahŕňa 5-člennú alebo 6-člennú monocyklickú heteroarylovú skupinu alebo 5- alebo 6-člennú bicyklickú heteroarylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná C|-C₃ alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou a obsahuje aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 5-metyl-2-pyridyl, 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 3-furyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-alebo 3-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 2-tiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-metyl-3-izoxazolyl, chinolyl a izochinolyl."Substituted or unsubstituted heteroaryl" includes a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 5- or 6-membered bicyclic heteroaryl group which may optionally be substituted by a C 1 -C ₃ alkyl group or a trifluoromethyl group and containing at least one nitrogen atom , an oxygen atom and a sulfur atom, for example 2-, 3- or 4-pyridyl, 5-methyl-2-pyridyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-or 3-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 2-thiazolyl, 3-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, quinolyl and isoquinolyl.

Zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Aje skupina vzorca (A'):Of the compounds of the present invention, a compound of formula (I) wherein A is a group of formula (A '):

(kde R⁴ je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-nižšia alkylamínová skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina a R⁵je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo hydroxyskupina), pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina, a M, X a Y sú rovnaké, ako je uvedené alebo jej farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.(wherein R ⁴ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-lower alkylamino, cyano or nitro and R ⁵ is hydrogen, halogen, lower alkyl , lower alkoxy or hydroxy), pyridyl, thienyl or furyl, and M, X and Y are the same or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Výhodnejšie zlúčeniny sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde (a) X je skupina všeobecného vzorca (Qx):More preferred compounds are compounds of formula (I) wherein (a) X is a group of formula (Qx):

-CH(R³¹)CON(R)(R²¹) (Qx), kde R je nižšia alkylová skupina a R²¹ je nižšia alkylová skupina alebo skupina všeobecného vzorca (A):-CH (R ³¹ ) CON (R) (R ²¹ ) (Qx), wherein R is a lower alkyl group and R ²¹ is a lower alkyl group or a group of formula (A):

(ΑΊ, (kde R⁴ je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-nižšia alkylamínová skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina a R⁵je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo hydroxyskupina a m je 0, 1 alebo 2), alebo(ΑΊ, (where R ⁴ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-lower alkylamino, cyano or nitro, and R ⁵ is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy and m is 0, 1 or 2), or

R¹¹ a R²¹ môžu spolu tvoriť so susedným atómom dusíka piperidínový kruh, pyrolidínový kruh, morfolinový kruh a tieto kruhy môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami a R³¹ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina alebo hydroxy-nižšia alkylová skupina, aR ¹¹ and R ²¹ together with the adjacent nitrogen atom may form a piperidine ring, a pyrrolidine ring, a morpholine ring, and these rings may optionally be substituted with one or more alkyl groups and R ³¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group or a hydroxy-lower alkyl group;

Y je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, alebo (b) X je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo karbamoylová skupina, aY is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or (b) X is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a carbamoyl group, and

Y je skupina všeobecného vzorca (Qy) kde R¹¹, R²¹ a R³¹ majú význam už uvedený,Y is a group of formula (Qy) wherein R ¹¹ , R ²¹ and R ³¹ are as defined above,

A je skupina uvedeného vzorca (A¹), pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina a W má rovnaký význam, ako je uvedené alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.A is a group of the above formula (A ¹ ), pyridyl, thienyl or furyl and W has the same meaning as said or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ďalšie výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde (a) X je skupina uvedeného vzorca (Qx) (kde R¹¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, ktorá je substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, benzylová skupina alebo benzylová skupina, ktorá je substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, a R³¹ má význam uvedený), a Y je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina alebo (b) X je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová skupina a Y je skupina všeobecného vzorca (Qy) (kde R¹' je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, ktorá je substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, benzylová skupina alebo benzylová skupina, ktorá je substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, a R³¹ má význam uvedený), A je skupina uvedeného vzorca (A¹), pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina a W má význam uvedený, ako je definované, alebo ich farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.Other preferred compounds are compounds of formula (I) wherein (a) X is a group of said formula (Qx) (wherein R ¹¹ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, R ²¹ is ethyl, propyl isopropyl, butyl, phenyl, phenyl substituted with halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxyl, benzyl or benzyl substituted with halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxyl, and R ³¹ is as defined above), and Y is hydrogen, methyl or ethyl, or (b) X is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or butyl, and Y is of formula (Qy) (wherein R ¹ 'is methyl a group, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, R ²¹ is ethyl, propyl, iso propyl, butyl, phenyl, phenyl substituted with halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxyl, benzyl or benzyl substituted with halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxyl, and R ³¹ is as defined above), A is a group of the formula (A ¹ ), a pyridyl group, a thienyl group or a furyl group and W is as defined above, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Najmä výhodné zlúčeniny sú 2-aryl-8-oxodihydropurínové deriváty nasledujúceho vzorca (la) alebo (lb) alebo ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.Particularly preferred compounds are the 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives of the following formula (Ia) or (1b) or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

kde R¹² a R²² sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu alebo R¹² je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina, R³² je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, Y' je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina, R⁴¹je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina.wherein R ¹² and R ²² are the same or different and each represents ethyl, propyl or butyl or R ¹² is methyl, ethyl or propyl, R ²² is phenyl, halophenyl, methoxyphenyl, benzyl, halobenzyl R ( ³²⁾ is hydrogen, methyl or ethyl, Y 'is hydrogen, methyl or ethyl, R ( ⁴¹⁾ is hydrogen, halogen, methyl, methoxy, nitro or trifluoromethyl.

-CH(R^3I)CON(R)(R²¹) (Qy), kde X¹ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R¹² a R²² sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu alebo R¹² je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina, R³²je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, R⁴¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina.-CH (R ^{3 I)} CON (R) (R ²¹⁾ (Qy) wherein X ¹ is H, methyl, ethyl or propyl group, R ¹² and R ²² are the same or different and each is ethyl, propyl, or R ( ¹²⁾ is methyl, ethyl or propyl, R ( ²²⁾ is phenyl, halophenyl, methoxyphenyl, benzyl, halobenzyl or methoxybenzyl, R ( ³²⁾ is hydrogen, methyl or ethyl, R ⁴¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a trifluoromethyl group.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) alebo (Ib), kde R³²je atóm vodíka, sú výhodnejšie.Compounds of formula (Ia) or (Ib) wherein R ³² is hydrogen are more preferred.

Príklady najvhodnejších zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.Examples of the most suitable compounds of the present invention are the following compounds and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purin-7-acetamide;

8.9- dihydro-9-metyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;8.9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide;

8.9- dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-N-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;8.9-dihydro-2- (4-fluorophenyl) -9-methyl-N-methyl-8-oxo-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide;

N-etyl-8,9-dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;N-ethyl-8,9-dihydro-2- (4-fluorophenyl) -9-methyl-8-oxo-N-phenyl-7H-purin-7-acetamide;

7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid;7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-N, N-dipropyl-9H-purin-9-acetamide;

7-etyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid;7-ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-phenyl-N, N-dipropyl-9H-purin-9-acetamide;

N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid;N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-acetamide;

N-benzyl-7,8-dihydro-N-metyl-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid;N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-acetamide;

N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purín-9-acctamid;N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2- (4-chlorophenyl) -9H-purin-9-acetamide;

N-benzyí-7,8-dihydro-N-metyl-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purín-9-acetamid.N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2- (4-chlorophenyl) -9H-purin-9-acetamide.

Reprezentatívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú ďalej zlúčeniny nasledujúcich príkladov, zlúčeniny nasledujúcich vzorcov, ako sú uvedené v tabuľkách 1 a 2 a ich farmaceutický prijateľné adičné soli.Representative compounds of the present invention are further compounds of the following examples, compounds of the following formulas as set forth in Tables 1 and 2, and pharmaceutically acceptable addition salts thereof.

V tabuľkách 1 a 2, nasledujúcich referenčných príkladoch a v príkladoch sa používajú nasledujúce skratky. Me: Metylskupina Et: Etylskupina Pr: Propylskupina Bu: n-Butylskupina Pent: n-Pentylskupina : Cyklopropylskupina —CHj—Cfj] ^: CyklopropylmeCylskupinaThe following abbreviations are used in Tables 1 and 2, the following Reference Examples and Examples. Me: Methyl Et: Ethyl Pr: Propyl Bu: n-Butyl Pent: n-Pentyl: Cyclopropyl-CH2-Cfj] ^: CyclopropylmeCyl

Bzl: BenzylskupinaBzl: Benzyl

Ph: FenylskupinaPh: Phenyl

Py: PyridylskupinaPy: Pyridyl

Fur: FurylskupinaFur: Furyl group

Thi: TienylskupinaThi: Thienyl

Tak napríklad Ph-4-Cl znamená 4-chlórfenylovú skupinu a Ph-4-F znamená 4-fluórfenylovú skupinu a 2-Thi znamená 2 -tienylovú skupinu.For example, Ph-4-Cl is 4-chlorophenyl and Ph-4-F is 4-fluorophenyl and 2-Thi is 2-thienyl.

Tabuľka 1Table 1

R* R R² R ² R³ R ³ A A Y Y W W Et et Pr pr H H Ph ph Et et H H Et et Pr pr -CH₂OH-CH ₂ OH Ph ph Me Me H H Pr pr Pr pr H H Ph ph Me Me Me Me Pr pr Pr pr H H PH3-F PH3-F Me Me H H Pr pr Pr pr Me Me Ph ph Me Me H H Pr pr Pr pr H H 4-Py 4-Py Me Me H H Pr pr Pr pr H H 2-Fur 2-Fur Me Me Me Me Pr pr Pr pr H H Ph-3-Cl Ph-3-Cl Me Me Me Me Me Me Ph ph H H Ph-3-F Ph-3-F Me Me H H Me Me Ph ph Me Me Ph ph Me Me H H Me Me Ph ph -CH,OH -CH, OH Ph ph Me Me H H Me Me Ph ph H H Ph ph Me Me Me Me Me Me Ph ph ^HH 4-Py 4-Py Me Me H H Me Me Ph ph H H 3-Thi 3-Thi Me Me H H Me Me Ph-3-F Ph-3-F H H Ph ph Me Me H H Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl H H Ph ph Me Me H H

Tabuľka 1 (pokračovanie)Table 1 (continued)

R> R> R³ R ³ R³ R ³ A A Y Y W W Mc Mc -CHgPh -CHgPh H H 3-Py 3-Py Me Me H H Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph M M Ph ph Me Me Me Me Me Me -CHjCHjPh -CHjCHjPh H H Ph ph Me Me H H -CHjCH^CH^ -CHjCH ^ CH -CH_aPh-CH _and Ph H H Ph ph Me Me H H Et et Ph ph H H Ph ph H H Et et Ph ph M M Ph ph —CH₂<]—CH ₂ <] H H Et et Ph ph H H Ph-4-F Ph-4-F -ch₂ch=ch₂ -ch ₂ ch = ch ₂ H H Et et Ph ph -ch₃oh-ch ₃ oh Ph ph Me Me H H Et et Ph ph H H Ph-2-F Ph-2-F Me Me Me Me Et et Ph ph H H Ph-3-F Ph-3-F Me Me H H Et et Ph ph H H Ph-4-F Ph-4-F Mc Mc Mc Mc Et et Ph ph H H 4-Py 4-Py Me Me H H Et et Ph-2-F Ph-2-F H H Ph ph Me Me Me Me Et et Ph-3-F Ph-3-F H H Ph ph Me Me H H Et et Ph-4-OMe Ph-4-OMe H H Ph-4-F Ph-4-F Me Me H H Et et Ph ph H H Ph ph Me Me Me Me Et et Ph ph H H Ph-2-Cl Ph-2-Cl Me Me H H Et et H H Ph ph Me Me H H

Tabuľka 2Table 2

R' R ' R¹ R ¹ R³ R ³ A A X X W W Et et Pr pr H H Ph ph -CONFL, -CONFL. H H Et et Pr pr H H Ph-4-F Ph-4-F Mc Mc H H Pr pr Pr pr Me Me Ph ph Me Me H H Pr pr Pr pr H H Ph-4-F Ph-4-F Me Me Mc Mc Pr pr Pr pr H H Ph-3-F Ph-3-F —ch₂-<]—Ch ₂ - <] H H Pr pr Pr pr H H Ph ph -CHjCH=CH₃ -CH ₃ CH = CH ₃ Me Me Pr pr Pr pr -CH₂OH-CH ₂ OH Ph ph H H H H Pr pr Pr pr H H Ph-4-Cl Ph-4-Cl -CONH, CONH, H H Pr pr Pr pr H H Ph-2-CI Ph-2-Cl Me Me H H Pr pr Pr pr -CH,OH -CH, OH Ph-4-F Ph-4-F H H Me Me Pr pr Pr pr H H 3-Py 3-Py H H H H Pr pr Pr pr H H 3-Thi 3-Thi Me Me H H

Tabuľka 2 (pokračovanie)Table 2 (continued)

R¹ R ¹ R’ R ' R³ R ³ A A X X W W Pr pr Pr pr H H 2-Fur 2-Fur Et et Me Me Me Me Ph ph H H Ph-4-F Ph-4-F H H H H Me Me Ph-2-F Ph-2-F H H Ph ph Me Me H H Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl H H Ph ph Me Me H H Me Me Ph ph Me Me Ph ph Me Me H H Me Me Ph ph H H Ph ph Et et Me Me Me Me Ph ph -CH_aOH-CH _and OH Ph-3-F Ph-3-F Mc Mc H H Mc Mc Ph ph H H Ph ph -COWH, -COWH. H H Me Me Ph ph H H Ph ph —CH₂-<]—CH ₂ - <] Me Me Me Me -CH₃Ph-CH ₃ Ph H H 4-Py 4-Py Et et H H Me Me -CH_JCH₂Ph-CH _J CH ₂ Ph H H Ph ph Et et H H Et et Ph-3-Cl Ph-3-Cl H H Ph-4-F Ph-4-F H H II II Et et Ph-4-F Ph-4-F H H Ph ph H H H H Et et Ph ph Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl H H H H Et et Ph ph H H Ph-4-F Ph-4-F Me Me H H Et et Ph ph H H Ph ph -conh₃ -conh ₃ H H Et et Ph ph H H 3-Thi 3-Thi H H H H Et et Ph ph H H 4-Py 4-Py Me Me H H Pr pr Ph ph H H Ph-4-F Ph-4-F Mc Mc H H Pr pr —<] - <] H H Ph-4-Cl Ph-4-Cl Me Me H H -CH₂Ph-CH ₂ Ph H H Ph ph Mc Mc H H —ch₂-<—Ch ₂ - < -CHjPh -CHjPh H H Ph ph Me Me H H

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť napríklad nasledujúcimi postupmi.The compounds of the invention can be prepared, for example, by the following procedures.

Postup (a)Procedure (a)

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú fenylnižšiu alkylovú skupinu, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II):A compound of formula (I) wherein Y is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-lower alkyl, lower alkenyl or substituted or unsubstituted phenyl lower alkyl may be prepared by reaction of a compound of formula (II):

kde A, W a Y‘ majú význam už uvedený, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III):wherein A, W and Y ‘are as defined above, with a compound of formula (III):

Z-CH(R³)-CON(R')(R²) (III), kde Z znamená odchádzajúcu skupinu a R¹ a R² a R³ majú význam definovaný skôr.Z-CH (R ³ ) -CON (R 1) (R ² ) (III), wherein Z is a leaving group and R ¹ and R ² and R ³ are as previously defined.

Odchádzajúci atóm alebo odchádzajúca skupina reprezentovaná Z vo vzorci (III) zahŕňa atóm alebo skupinu, ktoré môžu byť odstránené vo forme HZ spoločne s atómom vodíka alebo s časťou NH zlúčeniny II pri reakčných podmienkach, napríklad atóm halogénu (napríklad chlór, bróm, jód), nižšiu alkylsulfonyloxylovú skupinu (napríklad metánsulfonyloxy), trihalogénmetánsulfonyloxylovú skupinu (napríklad benzénsulfo-nyloxy, p-toluénsulfonyloxy).The leaving atom or leaving group represented by Z in formula (III) includes an atom or group which may be removed in the form of H 2 together with the hydrogen atom or the NH part of compound II under reaction conditions such as halogen atom (e.g. chlorine, bromine, iodine), lower alkylsulfonyloxy (e.g., methanesulfonyloxy), trihalomethanesulfonyloxy (e.g., benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy).

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje v prítomnosti zásady pri atmosférickom tlaku alebo pod tlakom vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo zahŕňa napríklad toluén, xylén, dimetoxyetán, 1,2-dichlóretán, acetón, metyletylketón, dioxán, diglym, etylacetát, dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Zásada zahŕňa napríklad hyd rid sodný, trietylamín, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo -10 °C do okolo 150 °C, výhodne od okolo 10 °C do okolo 70 °C.The reaction of the compound of formula (II) and the compound of formula (III) is carried out in the presence of a base at atmospheric pressure or under pressure in a suitable solvent or without a solvent. The solvent includes, for example, toluene, xylene, dimethoxyethane, 1,2-dichloroethane, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, diglyme, ethyl acetate, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. The base includes, for example, sodium hydride, triethylamine, potassium carbonate and sodium carbonate. The reaction is usually carried out at a temperature of from about -10 ° C to about 150 ° C, preferably from about 10 ° C to about 70 ° C.

Ak R¹ a/alebo R³ všeobecného vzorca (III) sú hydroxynižšia alkylová skupina, potom uvedená nižšia hydroxyalkylová skupina môže byť výhodne chránená chrániacou skupinou, ktorá sa môže odstrániť hydrogenolýzou. Také chrániace skupiny zahŕňajú napríklad benzyloxy, 4-chlórbenzyloxy, 3-brómbenzyloxy, 4-fluórbenzyloxy, 4-metylbenzyloxy a 4-metoxybenzyloxy. Chrániace skupiny sa môžu ľahko konvertovať na hydroxyskupinu konvenčnou hydrogenolýzou. Okrem toho, ak R¹ a/alebo R³ v postupoch b až e opísaných ďalej sú hydroxy-nižšia alkylová skupina, je výhodné chrániť tieto skupiny podobne a potom odstrániť chrániace skupiny za získania požadovaných zlúčenín.If R ¹ and / or R ³ of formula (III) are a hydroxy-lower alkyl group, then said lower hydroxyalkyl group may preferably be protected with a protecting group which may be removed by hydrogenolysis. Such protecting groups include, for example, benzyloxy, 4-chlorobenzyloxy, 3-bromobenzyloxy, 4-fluorobenzyloxy, 4-methylbenzyloxy and 4-methoxybenzyloxy. Protecting groups can be easily converted to the hydroxy group by conventional hydrogenolysis. In addition, when R ¹ and / or R ³ in processes b to e described below are hydroxy-lower alkyl, it is preferable to protect these groups similarly and then remove the protecting groups to obtain the desired compounds.

Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa môže pripraviť konvenčnou metódou, napríklad metódou opísanou v japonskej prvej publikácii (Kokai) 64/1987 alebo jej modifikáciou.The compound of formula (III) may be prepared by a conventional method, for example the method described in Japanese First Publication (Kokai) 64/1987 or a modification thereof.

Východisková zlúčenina II sa pripraví napríklad postupom uvedeným v nasledujúcej ceste A alebo ceste B.The starting compound (II) is prepared, for example, by the procedure described in the following route A or route B.

Cesta A Cesta A ROO(\ ROO (\ O ôľ N > O ol N> Halogenácia alebo Sulfonácia Halogenation or Sulfonation ^R00C'A+ ^R00C 'A + Y²-NH₂ (C)Y ² -NH ₂ (C) u' u ' Stupeň j Grade j Aa Aa Stupeň 2 Stage 2 (A) (A) (Bj (Bj ROOC\ ROOC \ H N—Y² AHN — Y ² A Hydiolýz.1 Hydiolýz.1 MM.....Y⁵ HOOC. A • 1a W NMM ..... Y ⁵ HOOC. A • 1a WN Cyklizácia cyclization J W J W Stupeň 3 Stage 3 Stupeň 4 Stage 4 1 B) 1 B) ί E 1 ί E 1

kde Rje nižšia alkylová skupina, Z¹ je atóm halogénu alebo arylsulfonyloxylová skupina, alebo alkánsulfonyloxylová skupina, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, metánsulfonyloxylová skupina alebo trifluórmetánsulfonyloxylová skupina a A, W a Y² majú rovnaký význam, ako je uvedené.wherein R is a lower alkyl group, Z ¹ is a halogen atom or an arylsulfonyloxy group, or an alkanesulfonyloxy group such as p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group or trifluoromethanesulfonyloxy group, and A, W and Y ² have the same meaning as given above.

Cesta B Cesta B °^2Ny^NH° ^2N y 4 NH HalogenScia alebo Sulfonácia Stupeň 1 Halogenation or Sulfonation Stage 1 °^_ύΧ_ν wAAx° ^ _{_ύ Χ ν} WaaX (F| (F | (O) (ABOUT) HN—Y² xAHN — Y ² xA Redukcia reduction HN—Y^{2 h}=ⁿ-An w^AaHN-Y ^{2 h} = ⁿ -An w 2 Aa S(upeíi 3 S (upeíi 3 (H | (H | t j I t j I W^N W ^ N Λ² n t“), AaΛ ² nt '), Aa

kde A, W, Y² a Z¹ majú význam, ako je uvedené.wherein A, W, Y ² and Z ¹ are as defined above.

Stupeň 1Stage 1

Halogenácia alebo sulfonyláciaHalogenation or sulphonylation

Halogenácia sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (A) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (F) s halogenačným činidlom (napríklad oxychlorid fosforečný, bromid fosforitý). Sulfonylácia sa uskutočňuje napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (A) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (F) so sulfonylačným činidlom (napríklad metánsulfonylchlorid, p-toluénsulfonylchlorid, trifluórmetánsulfonylchlorid).The halogenation is carried out by reacting a compound of formula (A) or a compound of formula (F) with a halogenating agent (e.g., phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide). Sulfonylation is carried out, for example, by reacting a compound of formula (A) or a compound of formula (F) with a sulfonylating agent (e.g., methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride).

Stupeň 2 AmináciaStage 2 Amination

Reakcia zlúčeniny B alebo zlúčeniny G so zlúčeninou C sa uskutočňuje pri atmosférickom tlaku alebo pod tlakom vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla.The reaction of Compound B or Compound G with Compound C is carried out at atmospheric pressure or under pressure in a suitable solvent or without a solvent.

Rozpúšťadlo zahŕňa napríklad aromatické uhľovodíky (napríklad toluén, xylén), ketóny (napríklad metyletylketón, metylizobutylketón), étery (napríklad dioxán, diglym), alkoholy (napríklad etanol, izopropanol, butanol), acetonitril, dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti zásady a zahŕňa napríklad uhličitany alkalických kovov (napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany alkalického kovu (napríklad hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) a terc-amíny (napríklad trietylamín), ale môže sa použiť namiesto zásady prebytočné množstvo zlúčeniny C. Reakčná teplota sa líši podľa druhu východiskových reakčných zlúčenín alebo reakčných podmienok, ale obvykle je v rozsahu od okolo 0 °C do okolo 200 ^CC, výhodnejšie v rozsahu od okolo 20 °C do okolo 100 °C.The solvent includes, for example, aromatic hydrocarbons (e.g., toluene, xylene), ketones (e.g., methyl ethyl ketone, methylisobutylketone), ethers (e.g., dioxane, diglyme), alcohols (e.g., ethanol, isopropanol, butanol), acetonitrile, dimethylformamide and dimethylsulfoxide. The reaction is preferably carried out in the presence of a base and includes, for example, alkali metal carbonates (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate), alkali metal bicarbonates (e.g. sodium bicarbonate, potassium bicarbonate), and tert-amines (e.g. triethylamine), but excess amounts may be used The reaction temperature varies according to the kind of starting reaction compounds or reaction conditions, but is usually in the range of about 0 ° C to about 200 ^° C, more preferably in the range of about 20 ° C to about 100 ° C.

Stupeň 3 cesty A HydrolýzaGrade 3 Path A Hydrolysis

Hydrolýza sa uskutočňuje konvenčným spôsobom, napríklad kontaktom s vodou vo vhodnom rozpúšťadle pri kyslých alebo zásaditých podmienkach. Rozpúšťadlá zahŕňajú napríklad alkoholy (napríklad metanol, etanol, izopropanol), dioxán, vodu a ich zmesi. Kyseliny zahŕňajú napríklad minerálne kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) a organické kyseliny (napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová a kyselina šťaveľová). Zásady zahŕňajú napríklad hydroxidy alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný) a uhličitany alkalického kovu (napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný). Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo 20 °C do okolo 100 °C.The hydrolysis is carried out in a conventional manner, for example by contact with water in a suitable solvent under acidic or basic conditions. Solvents include, for example, alcohols (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dioxane, water, and mixtures thereof. Acids include, for example, mineral acids (e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid) and organic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic acid, and oxalic acid). Bases include, for example, alkali metal hydroxides (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide) and alkali metal carbonates (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate). The reaction is usually carried out at a temperature of about 20 ° C to about 100 ° C.

Stupeň 3 cesty BGrade 3 Road B

Redukciareduction

Redukcia sa uskutočňuje konvenčným spôsobom, napríklad reakciou s vodíkom vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium-uhlík, Raney nikel, oxid platiny atď. Redukcia sa tiež uskutočňuje s použitím kombinácie kovu (napríklad cínu, zinku, železa) alebo soli kovu (napríklad chlorid cínatý) a kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina octová) alebo s použitím železa alebo chloridu cínatého. Rozpúšťadlá zahŕňajú napríklad alkoholy (napríklad etanol, metanol), vodu, kyselinu octovú, dioxán, tetrahydrofurán. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo 0 °C do okolo 80 °C pri atmosférickom tlaku alebo pod tlakom.The reduction is carried out in a conventional manner, for example by reaction with hydrogen in a suitable solvent in the presence of a catalyst such as palladium-carbon, Raney nickel, platinum oxide, etc. The reduction is also performed using a combination of a metal (e.g., tin, zinc, iron) or a metal salt (e.g., stannous chloride) and an acid (e.g., hydrochloric acid, acetic acid), or using iron or stannous chloride. Solvents include, for example, alcohols (e.g., ethanol, methanol), water, acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran. The reaction is conveniently carried out at a temperature of about 0 ° C to about 80 ° C at or under atmospheric pressure.

Stupeň 4 CyklizáciaStep 4 Cyclization

Cyklizačná reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v postupe b alebo postupe c, ako je opísané ďalej.The cyclization reaction is carried out in the same manner as in process b or process c as described below.

Východiskové zlúčeniny A a F môžu byť komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v J. Am.Chem. Soc., 74, 842 (1952); Chem. Ber., 95, 937 (1962); J. Org. Chem., 29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem., 58, 4490 (1993); Synthesis, 86 (1985) alebo spôsobmi opísanými v referenčných príkladoch 1, 11 a 15, ako sú opísané ďalej alebo ich modifikáciou.The starting compounds A and F may be commercially available or may be prepared by a conventional method, for example as described in J. Am.Chem. Soc., 74, 842 (1952); Chem. Ber., 95, 937 (1962); J. Org. Chem., 29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem., 1993, 58, 4490; Synthesis, 86 (1985) or by the methods described in Reference Examples 1, 11 and 15 as described below or by modification thereof.

Postup (b)Procedure (b)

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je atóm vodíka a Y je skupina všeobecného vzorca (Q) sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):A compound of formula (I) wherein X is hydrogen and Y is a group of formula (Q) is prepared by reacting a compound of formula (IV):

H N—Y³ HN — Y ³

kde Y³ je skupina predstavovaná uvedeným všeobecným vzorcom (Q) a (A) a (W) majú rovnaký význam, ako je uvedené, s azidovou zlúčeninou.wherein Y ³ is a group represented by the above formula (Q) and (A) and (W) have the same meaning as above with the azide compound.

Azidová zlúčenina používaná v tomto postupe zahŕňa napríklad difenylfosforylazid, azid sodný.The azide compound used in this process includes, for example, diphenylphosphoryl azide, sodium azide.

Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, pri atmosférickom tlaku alebo pod tlakom vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo zahŕňa napríklad toluén, xylén, dimetoxyetán, 1,2-dichlóretán, acetón, metyletylketón, dioxán, diglym, etylacetát, dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Zásada zahŕňa napríklad trietylamín, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo 10 °C do okolo 150 °C, výhodne pri teplote od okolo 30 °C do okolo 120 °C.The reaction is carried out in the presence of a base, at atmospheric pressure or under pressure in a suitable solvent or without a solvent. The solvent includes, for example, toluene, xylene, dimethoxyethane, 1,2-dichloroethane, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, diglyme, ethyl acetate, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. The base includes, for example, triethylamine, potassium carbonate and sodium carbonate. The reaction is usually carried out at a temperature of about 10 ° C to about 150 ° C, preferably at a temperature of about 30 ° C to about 120 ° C.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa môže pripraviť s použitím zlúčeniny C v ceste A, t. j. Y³-NH₂ a zlúčeniny B, postupom použitým v stupni 2 a stupni 3, ako je ukázané v ceste A. Navyše, východisková zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa tiež môže pripraviť s použitím zlúčeniny B v ceste A a aminokyseliny a zavedením substituovanej aminoskupiny do 4-polohy pyrimidínového kruhu postupom stupňa 2 cesty A, jej amidáciou postupom opísaným v postupe e, ako je opísané ďalej a ak je to nevyhnutné alkyláciou produktu. Podrobné postupy sú vysvetlené v nasledujúcom referenčnom príklade 63.The starting compound of formula (IV) can be prepared using compound C in route A, ie Y ³ -NH ₂ and compound B, by the procedure used in step 2 and step 3 as shown in route A. In addition, the starting compound of formula (IV) can also be prepared using Compound B in Route A and an amino acid and introducing a substituted amino group into the 4-position of the pyrimidine ring by Step 2 of Route A, amidating it as described in Procedure e as described below and, if necessary by alkylation product. Detailed procedures are explained in the following Reference Example 63.

Postup (c)Procedure (c)

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je atóm vodíka a Y je skupina všeobecného vzorca (Q) sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V):A compound of formula (I) wherein X is hydrogen and Y is a group of formula (Q) is prepared by reacting a compound of formula (V):

HN-Y³ HN-Y ³

kde A, W a Y³ sú rovnaké, ako je definované, s močovinou, karbonyldiimidazolom alebo dietylkarbonátom.wherein A, W and Y ³ are as defined above with urea, carbonyldiimidazole or diethyl carbonate.

Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo zahŕňa napríklad tetrahydrofurán, toluén, dimetylsulfoxid a etylénglykol. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo 20 °C do okoloThe reaction is carried out in a suitable solvent or without a solvent. The solvent includes, for example, tetrahydrofuran, toluene, dimethylsulfoxide and ethylene glycol. The reaction is usually carried out at a temperature of from about 20 ° C to about

250 °C, výhodne pri teplote od okolo 60 “C do okolo250 ° C, preferably at a temperature of about 60 ° C to about 60 ° C

220 °C.Mp 220 ° C.

Východisková zlúčenina V sa pripraví s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (C) v ceste B, t. j. Y³-NH2 a zlúčeniny všeobecného vzorca G, spôsobom opísaným v stupni 2 a stupni 3, ako je ukázané v ceste B.The starting compound V is prepared using the compound of formula (C) in route B, ie Y ³ -NH 2 and the compound of formula G, as described in step 2 and step 3 as shown in route B.

Postup (d)Procedure (d)

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je skupina definovaná iná ako atóm vodíka a iná, ako je skupina vzorca (Q) a (Y) je skupina všeobecného vzorca (Q), sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):A compound of formula (I) wherein X is a group other than hydrogen and other than a group of formula (Q) and (Y) is a group of formula (Q) is prepared by reacting a compound of formula (VI):

kde A, M a Y³ majú rovnaký význam, ako je uvedené, ktorá sa získa v uvedenom postupe b, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)wherein A, M, and Y ³ are the same as above, which is obtained in the above Process B with the compound of formula (VII)

Z-X² (VII), kde X² je skupina, ktorá je rovnaká, ako je definované pre X, iná ako atóm vodíka, a iná ako skupina vzorca (Q) a (Z) má rovnaký význam, ako je uvedené.ZX ² (VII), wherein X ² is the same as defined for X, other than hydrogen, and other than those of formula (Q) and (Z) have the same meaning as given above.

Reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v postupe a.The reaction is carried out in the same manner as in process a.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca (VII) môže byť komerčne dostupná alebo sa môže pripraviť konvenčným spôsobom.The starting compound of formula (VII) may be commercially available or may be prepared in a conventional manner.

Postup (e)Procedure (s)

Zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde X je skupina všeobecného vzorca (Q) sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII):A compound of formula (1) wherein X is a group of formula (Q) is prepared by reacting a compound of formula (VIII):

kde A, R³, W a Y² má rovnaký význam, ako je uvedené alebo jej reaktívny derivát, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX):wherein A, R ³ , W and Y ² have the same meaning as above or a reactive derivative thereof with a compound of formula (IX):

HN(R¹³)(R²³) (IX), kde R¹³ a R²³ sú každý atóm vodíka alebo rovnaké ako pre skupiny R¹ a R², ako je definované, a keď R¹³ a R²³ je atóm vodíka, potom ďalej reakciou produktu so zlúčeninou všeobecného vzorca (X):HN (R ¹³ ) (R ²³ ) (IX), wherein R ¹³ and R ²³ are each hydrogen or the same as for the groups R ¹ and R ² as defined, and when R ¹³ and R ²³ is a hydrogen atom, then further by reacting the product with a compound of formula (X):

R²⁴-Z (X) alebo všeobecného vzorca (XI):R ²⁴ -Z (X) or formula (XI):

kde R²⁴ je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná alebo nesubstituované fenyl-nižšia alkylová skupina, R¹⁴ je nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo hydroxynižšia alkylová skupina a Z má rovnaký význam, ako je uvedené, s tým, že keď R¹³ je atóm vodíka, potom reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) a keď R²³ je atóm vodíka, potom reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI).wherein R ²⁴ is lower alkyl, cycloalkyl or substituted or unsubstituted phenyl-lower alkyl, R ¹⁴ is lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl or hydroxy-lower alkyl and Z is as defined above, that when R ¹³ is a hydrogen atom, then by reaction with a compound of formula (X) and when R ²³ is a hydrogen atom, then by reaction with a compound of formula (XI).

Reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) zahŕňa napríklad nižší alkylester (najmä metylester), aktívny ester, anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (najmä chlorid kyseliny). Aktívny ester zahŕňa napríklad p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlórfenylester a N-hydroxysukcínimidester. Anhydrid kyseliny zahŕňa napríklad symetrický anhydrid kyseliny a zmesový anhydrid kyseliny. Zmesový anhydrid kyseliny zahŕňa napríklad zmesový anhydrid kyseliny s alkylchlórkarbonátom, ako je etylchlórkarbonát a izobutylchlórkarbonát a zmesový anhydrid s aralkylchlórkarbonátom, ako je benzylchlórkarbonát, zmesový anhydrid kyseliny s arylchlórkarbonátom, ako je fenylchlórkarbonát a zmesový anhydrid s alkánovou kyselinou, ako je kyselina izovalérová a kyselina pivalová.A reactive derivative of a compound of formula (VIII) includes, for example, the lower alkyl ester (especially the methyl ester), the active ester, the acid anhydride, the acid halide (especially the acid chloride). The active ester includes, for example, the p-nitrophenyl ester, the 2,4,5-trichlorophenyl ester, and the N-hydroxysuccinimide ester. The acid anhydride includes, for example, symmetrical acid anhydride and mixed acid anhydride. The mixed acid anhydride includes, for example, a mixed acid anhydride with an alkyl chlorocarbonate such as ethyl chlorocarbonate and an isobutyl chlorocarbonate and a mixed anhydride with an aralkyl chlorocarbonate such as a benzyl chlorocarbonate, a mixed acid anhydride with an aryl chlorocarbonate such as an acidic acid and a mixed hydrochloric acid with a mixture.

Ak sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sama osebe, potom sa reakcia môže uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, Ν,Ν’-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisukcínimid, l-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín, difenylfosforylazid, anhydrid kyseliny propánsulfónovej a benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium.hexafluórfosfát.When a compound of formula (VIII) is used per se, the reaction may be carried out in the presence of a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, Ν, Ν'- carbonyldiimidazole, N, N'-carbonyldisuccinimide, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanesulfonic anhydride and benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) sa uskutočňuje v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo sa líši v závislosti od východiskovej zlúčeniny atď. a zahŕňa napríklad aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén, xylén), étery (napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán), halogénované uhľovodíky (napríklad metylénchlorid, chloroform), alkoholy (napríklad etanol, izopropanol), etylacetát, acetón, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykol, vodu a pod., a tieto rozpúšťadlá sa môžu použiť samotné alebo vo forme zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, ak je to nevyhnutné, a zásady zahŕňajú napríklad hydroxidy alkalických kovov (napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovov (napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany alkalických kovov (napríklad hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) a organické zásady, ako je trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolin, ale môže sa tiež použiť prebytočné množstvo zlúčeniny (IX) namiesto zásady. Reakčná teplota sa mení podľa východiskových látok, ale obvykle sa používa rozsah od okolo -30 °C do okolo 200 °C, výhodne rozsah od okolo -10 °C do okolo 150 °C.The reaction of a compound of formula (VIII) or a reactive derivative thereof with a compound of formula (IX) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent varies depending on the starting compound, etc. and includes, for example, aromatic hydrocarbons (e.g. benzene, toluene, xylene), ethers (e.g. diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), halogenated hydrocarbons (e.g. methylene chloride, chloroform), alcohols (e.g. ethanol, isopropanol), ethyl acetate, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfide , ethylene glycol, water, and the like, and these solvents may be used alone or in the form of a mixture of two or more solvents. The reaction is carried out in the presence of a base, if necessary, and the bases include, for example, alkali metal hydroxides (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkali metal carbonates (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate), alkali metal bicarbonates (e.g. sodium bicarbonate, potassium bicarbonate) ) and organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, but an excess amount of compound (IX) may also be used in place of the base. The reaction temperature varies according to the starting materials, but usually ranges from about -30 ° C to about 200 ° C, preferably from about -10 ° C to about 150 ° C are used.

Reakcia produktu získaného pri reakcii medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) a zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) a zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) sa uskutočňuje spôsobom opísaným v uvedenom postupe (a).The reaction of the product obtained in the reaction between the compound of formula (VIII) and the compound of formula (IX) and the compound of formula (XI) is carried out as described in process (a) above.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II):The compound of formula (VIII) is prepared by reacting a compound of formula (II):

(XI),(XI),

kde A, W a Y² majú rovnaký význam, ako je uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII):wherein A, W and Y ² have the same meaning as above with the compound of formula (XII):

Z'-CH(R³) -COOR (XII), kde R, R³ a Z¹ majú rovnaký význam, ako je uvedené a nasleduje spracovanie produktu hydrolýzou konvenčným spôsobom.Z'-CH (R ³ ) -COOR (XII), wherein R, R ³ and Z ¹ have the same meaning as indicated above, followed by treatment of the product by hydrolysis in a conventional manner.

Zlúčenina všeobecného vzorca (X) a zlúčenina všeobecného vzorca (XI) môžu byť komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom.The compound of formula (X) and the compound of formula (XI) may be commercially available or may be prepared in a conventional manner.

Predkladané zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť nasledujúcimi spôsobmi.The present compounds can also be prepared by the following methods.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde W je nižšia alkoxyskupina sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde W je atóm halogénu s nižším alkylátom kovu a podrobný postup je opísaný v príklade 46.A compound of formula (I) wherein W is a lower alkoxy group is prepared by reacting a compound of formula (I) wherein W is a halogen atom with a lower metal alkylate and a detailed procedure is described in Example 46.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde W je monoalebo di-nižšia alkylaminoskupina, sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde W je atóm halogénu s mono- alebo di-nižším alkylaminom a podrobný postup je opísaný v príklade 47.A compound of formula (I) wherein W is a mono or di-lower alkylamino group is prepared by reacting a compound of formula (I) wherein W is a halogen atom with a mono- or di-lower alkylamine and a detailed procedure is described in Example 47.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde fenylová skupina je substituovaná hydroxyskupinou, sa pripraví spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde fenylová skupina je substituovaná metoxyskupinou s bromidom boritým alebo bromovodíkom a podrobný postup je opísaný v príklade 174.A compound of formula (I) wherein the phenyl group is substituted with a hydroxy group is prepared by treating a compound of formula (1) wherein the phenyl group is substituted with a methoxy group with boron tribromide or hydrogen bromide and a detailed procedure is described in Example 174.

Žiadané zlúčeniny získané v uvedených postupoch sa môžu izolovať a čistič konvenčným spôsobom, ako je chromatografla, rekryštalizácia, prezrážanie atď. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá vykazuje dostatočnú zásaditosť na vznik kyslej adičnej soli sa prevedie na kyslú adičnú soľ spracovaním rôznymi kyselinami konvenčným spôsobom.The desired compounds obtained in the above processes can be isolated and purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization, reprecipitation, etc. A compound of formula (I) which shows sufficient basicity to form an acid addition salt is converted to an acid addition salt by treatment with various acids in a conventional manner.

Rôzne stereozioméry zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu oddeliť a čistiť konvečným spôsobom, ako je chromatografla atď.The various stereoisomers of the compound of formula (1) may be separated and purified by conventional means such as chromatography and the like.

Farmakologické aktivity predkladaných zlúčenín sú vysvetlené nasledujúcimi farmakologickými pokusmi na reprezentatívnych zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu.The pharmacological activities of the present compounds are explained by the following pharmacological experiments on representative compounds of the present invention.

Pokus 1Experiment 1

Skúška na väzbu receptora benzodiazepínu centrálneho (o_bω₂) a periférneho typu (ω₃)Assay for central (o _b ω ₂ ) and peripheral type (ω ₃ ) benzodiazepine receptor binding

Skúšky na väzbu receptora BZo, a ΒΖω₂ a príprava ich receptorovej membránovej frakcie sa uskutočnia podľa metódy, ktorú opísali Stephens D. N. a kol. (pozri Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334 - 343 (1990)), a skúška na väzbu ΒΖω₃ a príprava jej receptorovej membránovej frakcie sa uskutoční podľa metódy, ktorú opísal Schoemaker, H. (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61 - 69 (1983)), pričom v obidvoch prípadoch sa uskutočnila mierna modifikácia.Assays for BZo, and ΒΖω ₂ receptor binding and preparation of their receptor membrane fraction were performed according to the method described by Stephens DN et al. (see Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334-343 (1990)), and the ω ₃ binding assay and preparation of its receptor membrane fraction were performed according to the method described by Schoemaker, H. (see J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69 (1983)), with slight modifications being made in both cases.

Receptorové membránové frakcie pre a>_b ω₂ a <o₃ sa pripravia z malého mozgu (ωj), miechy (ω₂) alebo obličky (co₃) 7 až 8 týždňov starých samcov krýs kmeňa Wistar, podľa postupu, ktorý je opísaný ďalej.Receptor membrane fractions for a> _b ω ₂ and <o ₃ are prepared from cerebellum (ωj), spinal cord (ω ₂ ) or kidney (co ₃ ) of 7 to 8 week old male Wistar rats, according to the procedure described below .

Po homogenizácii malého mozgu alebo miechy s 20 objemami ľadom chladeného 50 mM Tris-citrátového pufra (pH 7,1) sa homogenát centrifuguje počas 15 minút pri 40000 g. Získaná peleta sa premyje štyrikrát rovnakým postupom, zmrazí sa a nechá sa počas 24 hodín pri -60 °C. Vzniknutá peleta sa nechá roztaviť, premyje sa pufrom a odstredí sa a suspenduje sa v pufri I na skúšku väzby (50 mM Tris-HCl pufor s obsahom 120 mM NaCI, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂ a 1 mM MgCI₂, pH 7,4) a takto získaná suspenzia (s obsahom 1 g mokrého tkaniva/40 ml) sa použije na skúšku väzby receptora BZ<0| a ΒΖω₂. Na druhej strane, oblička sa homogenizuje s 20 objemami ľadom chladeného pufra II na skúšku väzby (50 mM Na-K fosfátového pufra s obsahom 100 mM NaCI, pH 7,4), filtruje sa cez 4 vrstvy gázy centrifuguje sa počas 20 minút pri 40000 g. Získaná peleta sa suspenduje v pufri II a suspenzia (s obsahom 1 g mokrého tkaniva/100 ml) sa použije na skúšku väzby ako membránový zdroj receptora ΒΖω₃.After homogenization of the cerebellum or spinal cord with 20 volumes of ice-cooled 50 mM Tris-citrate buffer (pH 7.1), the homogenate is centrifuged for 15 minutes at 40,000 g. The obtained pellet was washed four times with the same procedure, frozen and left at -60 ° C for 24 hours. The resulting pellet was allowed to melt, washed with buffer and centrifuged and suspended in buffer I for binding assay (50 mM Tris-HCl buffer containing 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl ₂ and 1 mM MgCl ₂ , pH 7). , 4) and the suspension thus obtained (containing 1 g wet tissue / 40 ml) is used for the BZ receptor binding assay <0 | and ΒΖω ₂ . On the other hand, the kidney is homogenized with 20 volumes of ice-cold buffer II for binding assay (50 mM Na-K phosphate buffer containing 100 mM NaCl, pH 7.4), filtered through 4 layers of gauze, centrifuged for 20 minutes at 40000 g. The obtained pellet is suspended in buffer II and the suspension (containing 1 g wet tissue / 100 ml) is used for the binding assay as a membrane source of the 3ω ₃ receptor.

[³H] Flumazenil (Ro 15-1788) (konečná koncentrácia: 0,3 nM pre wl a 1 nM pre ω2) a flunitrazepam (konečná koncentrácia: 10 μΜ) sa použijú na skúšku väzby receptora BZ(»| a ΒΖω2 ako izotopom značené a neznačené ligandy. Na skúšanie receptora ΒΖω3 sa použijú ako izotopom značené a neznačené ligandy [³H] 4'-chlórdiazepam-(7-chlór-1,3-dihydro-l -metyl-5-(4-chlórfenyl)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ón) (Ro 5-4864) (konečná koncentrácia: 100 μΜ). Inkubácia sa uskutočňuje počas 30 minút pri teplote 37 °C pri skúške väzby receptora ΒΖω] alebo ΒΖω2 a počas 150 minút a pri teplote 0 °C pri skúške väzby receptora ΒΖω₃. Skúška väzby receptora BZ,úi| alebo ΒΖω₂ sa uskutočňuje v prítomnosti bicuculínu (konečná koncentrácia: 100 μΜ).[ ³ H] Flumazenil (Ro 15-1788) (final concentration: 0.3 nM for wl and 1 nM for ω2) and flunitrazepam (final concentration: 10 μΜ) are used for the BZ receptor binding assay (»| and ΒΖω2 as isotope) [ ³ H] 4'-chlorodiazepam- (7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5- (4-chlorophenyl) -2H) isotope-labeled and unlabeled ligands are used for the ω 3 receptor assay. -1,4-benzodiazepin-2-one (Ro 5-4864) (final concentration: 100 μΜ) Incubation is performed for 30 minutes at 37 ° C in ]ω 1 or ΒΖω 2 receptor binding assay and for 150 minutes at 0 ° C in the receptor binding assay ΒΖω _third receptor binding assays BZ, mi | ΒΖω or ₂ is carried out in the presence of bicuculline (final concentration: 100 μΜ).

Skúška väzby sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom. Po pridaní testovanej zlúčeniny so známou koncentráciou sa pridá [³H] ligand a pufor I a II do testovacej skúmavky a skúška sa začne pridaním membránového preparátu (celkový objem 1 ml). Po inkubácii sa skúška zakončí filtráciou odsatím cez sklenený filter Whatman GF/B s použitím bunkového harvestra (Brandel, USA). Filtre sa rýchlo premyjú 3 x 5 ml ľadom chladeného 50 mM Tris-HCl pufra (pH 7,7) pre Mi a ω2 alebo pufra II pre ω3 a prevedú sa do scintilačných liekoviek s obsahom 10 ml kvapalného scintilačného roztoku (ACS-II, Amersham, USA). Po niekoľkých hodinách sa zvyšná rádioaktivita stanoví kvapalným scintilačným spektrometrom. Špecifická väzba ligand [³H] sa vypočíta ako rozdiel medzi množstvom rádioaktivity väzby v prítomnosti alebo neprítomnosti prebytku neoznačených ligandov. Koncentrácia testovaných zlúčenín spôsobujúca 50 % inhibíciu špecifickej väzby ligandu [³H] (IC50) sa stanoví analyticky. Výsledky skúšky väzby receptoru benzodiazepínu sú uvedené v tabuľke 3. Je potrebné poznamenať, že všetky zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 majú afinitu pre receptory ΒΖω, a ΒΖω₂ s hodnotou väčšou ako 1000 nM.The binding assay is performed as follows. After addition of the test compound of known concentration, [ ³ H] ligand and buffer I and II are added to the test tube and the assay is started by adding a membrane preparation (total volume 1 ml). After incubation, the assay is terminated by suction filtration through a Whatman GF / B glass filter using a cell harvester (Brandel, USA). The filters are washed rapidly with 3 x 5 ml ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7) for M 1 and ω 2 or buffer II for ω 3 and transferred to scintillation vials containing 10 ml liquid scintillation solution (ACS-II, Amersham , USA). After a few hours, the remaining radioactivity was determined by a liquid scintillation spectrometer. Specific [ ³ H] ligand binding is calculated as the difference between the amount of binding activity in the presence or absence of excess unlabeled ligands. The concentration of test compounds causing 50% inhibition of specific [ ³ H] ligand binding (IC 50) is determined analytically. The results of the benzodiazepine receptor binding assay are shown in Table 3. It should be noted that all compounds listed in Table 3 have an affinity for ΒΖω, and ΒΖω ₂ receptors with a value greater than 1000 nM.

Tabuľka 3Table 3

Testovaná tested Cl>3 Cl> 3 Testovaná tested ©3 © 3 Zlúčenina compound IČ» (nM) IR (nM) zlúčenina compound ICso(nM) IC (nM) 1 1 2,0 2.0 83 83 1.3 1.3 2 2 1,2 1.2 94 94 2,7 2.7 4 4 1,6 1.6 97 97 0,35 0.35 5 5 1,3 1.3 99 99 1,4 1.4 6 6 2,0 2.0 101 101 1.3 1.3 10 10 1,0 1.0 103 103 0,8 0.8 11 11 2,4 2.4 106 106 1.2 1.2 12 12 1.5 1.5 107 107 0,66 0.66 13 13 2,9 2.9 112 112 0,73 0.73 26 26 2.3 2.3 113 113 0,97 0.97 29 29 4,5 4.5 114 114 0,97 0.97 37 37 2,8 2.8 116 116 2,1 2.1 39 39 1,3 1.3 136 136 0.66 0.66 40 40 1.6 1.6 137 137 1.3 1.3 48 48 0,68 0.68 140 140 0.87 0.87 49 49 1,4 1.4 146 146 0.85 0.85 50 50 0,79 0.79 147 147 1,1 1.1 51 51 1.2 1.2 150 150 0,81 0.81 54 54 0,83 0.83 151 151 2,3 2.3 56 56 1.4 1.4 156 156 0.67 0.67 69 69 0.55 00:55 157 157 1,1 1.1 71 71 0,43 0.43 161 161 1.1 1.1 73 73 1,7 1.7 162 162 1.1 1.1 74 74 0,99 0.99 163 163 0.73 0.73 75 75 1.3 1.3 166 166 1,2 1.2 77 77 2,4 2.4 170 170 1,8 1.8 81 81 5.0 5.0 1 Z2 1 Z2 3.5 3.5

svetlom úseku v 5-minútovom intervale a vypočítal sa pomer času pobytu myší k celkovému času pokusu. Zvýšenie relatívneho pobytu po podaní testovanej zlúčeniny ku kontrolnej skupine bolo vyjadrené v závislosti od pomeru pobytu myší v svetlom úseku.light section at 5-minute intervals and the ratio of mouse residence time to total experiment time was calculated. The increase in relative residence after administration of the test compound to the control group was expressed in relation to the ratio of the mice in the light section.

Účinok proti úzkosti testovanej zlúčeniny bol reprezentovaný minimálnou účinnou dávkou (MED), pri ktorej zvýšenie pomeru relatívneho pobytu bolo štatisticky považované za významné (Dunnett test, úroveň testu významnosti: 5 %). Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.The anti-anxiety effect of the test compound was represented by the minimum effective dose (MED) at which an increase in the relative residence ratio was statistically considered significant (Dunnett test, significance test level: 5%). The results are shown in Table 4.

Tabuľka 4Table 4

Testovaná zlúčenina Test compound Účinok proti úzkosti MED (mg/kg) Anti Anxiety Effect (mg / kg) 1* * 1 0,001 0,001 2 2 0,001 0,001 5 5 0,001 0,001 12 12 0,01 0.01 28 28 0,01 0.01 30 30 1,0 1.0 50 50 0,1 0.1 106 106 0,001 0,001 107 107 0,001 0,001 116 116 0,01 0.01 136 136 0,003 0,003 137 137 0,001 0,001 146 146 0,003 0,003 147 147 0,001 0,001 163 163 0,1 0.1

*: Zlúčenina príkladu 1 (ďalej čísla testovaných zlúčenín zodpovedajú zlúčeninám zodpovedajúcich príkladov)*: Compound of Example 1 (hereinafter, the test compound numbers correspond to those of the corresponding examples)

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 sa silno viažu k receptoru ΒΖω₃, ale majú afinitu k receptorom BZ<0] a ΒΖω₂ s hodnotou IC₅o väčšou ako 1000 nM. Preto je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú a vysoko selektívnu afinitu k receptoru ΒΖω₃.The compounds listed in Table 3 bind strongly to the ΒΖω ₃ receptor, but have affinity for the BZ <0] and ΒΖω ₂ receptors with an IC ₅ of greater than 1000 nM. Therefore, it is clear that the compounds of the invention have a strong and highly selective affinity for the ω ₃ receptor.

Pokus 2Experiment 2

Skúška na svetlo a tmu v komoreLight and dark test in the chamber

Skúška na účinok testovaných zlúčenín proti úzkosti sa uskutoční v komore so svetlými a tmavými úsekmi podľa metódy, ktorú opísali Crawley, J. a Goodwin, F. K. (pozri Pharmacol. Biochem. Behav. 13, 167 - 170 (1980)), pričom bola uskutočnená mierna modifikácia.An anxiety assay for the test compounds was performed in a light and dark chamber according to the method of Crawley, J. and Goodwin, FK (Pharmacol. Biochem. Behav. 13, 167-170 (1980)). slight modification.

Skúška na tmu a svetlo je užitočná, jednoduchá a dobre ovládateľná metóda na farmakologické skúmanie účinku proti úzkosti pri liečivách, ktoré využívajú zvyk hlodavcov, ako sú myši alebo krysy atď., ktoré dávajú prednosť, pobytu na tmavých miestach a ako pozitívny účinok sa považuje zvýšenie relatívneho pobytu zvieraťa vo svetlom úseku, ktorý je nepohodlným miestom pre zvieratá. Rad liečiv, ako sú antagonisty receptora typu cholecystokininu B a benzodiazepínové liečivá, vykazuje pozitívny účinok v tejto skúške.The dark and light test is a useful, simple and easy-to-use method for pharmacologically investigating the anti-anxiety effect of drugs that use rodent habits such as mice or rats, etc., which prefer to stay in dark places and increase the positive effect. relative residence of the animal in the light section, which is an uncomfortable place for animals. A number of drugs such as cholecystokinin B receptor antagonists and benzodiazepine drugs exhibit a positive effect in this assay.

Skúška na tmu a svetlo sa uskutočňuje s použitím skúšobnej komory (35 x 15 x 17 cm), ktorá obsahuje: svetlý úsek (20 x 15 x 17 cm), ktorý pozostáva z priesvitnej dosky silno osvetlenej žiarovkou (1700 lux) a tmavý úsek (15 x x 15 x 17 cm), ktorý je vyrobený z tmavých akrylových dosiek spojený so svetlým úsekom a hranicou s otvorom 4,4 x x 5 cm, ktorým môžu myši voľne prechádzať.The dark and light test is carried out using a test chamber (35 x 15 x 17 cm) comprising: a light section (20 x 15 x 17 cm) consisting of a translucent plate strongly illuminated by a bulb (1700 lux) and a dark section ( 15 xx 15 x 17 cm), which is made of dark acrylic sheets connected to a light section and a border with a 4.4 xx 5 cm opening through which mice can pass freely.

Na skúšku sa použila skupina 10 myší kmeňa StD-ddY s hmotnosťou 25 až 30 g. Každá skúška sa začala umiestnením myší do stredu svetlého úseku, 30 minút po orálnom podaní testovanej zlúčeniny a meral sa čas pobytu myší vo *: Zlúčenina príkladu 1 (ďalej čísla testovaných zlúčenín zodpovedajú zlúčeninám zodpovedajúcich príkladov)A group of 10 StD-ddY mice weighing 25-30 g were used for the assay. Each assay was started by placing the mice in the middle of the light section, 30 minutes after oral administration of the test compound, and the residence time of the mice in *: Compound of Example 1 (the test compound numbers correspond to those of the corresponding examples).

Predkladané zlúčeniny, ako sú uvedené v tabuľke 4, vykazujú účinok proti úzkosti pri dávkach 1 mg/kg alebo nižších a najmä zlúčeniny príkladov 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 a 147 vykazujú účinok proti úzkosti dokonca pri nižších dávkach ako 0,001 až 0,003 mg/kg.The present compounds, as shown in Table 4, exhibit anti-anxiety activity at doses of 1 mg / kg or less, and in particular the compounds of Examples 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 and 147 exhibit anti-anxiety action even at lower doses as 0.001 to 0.003 mg / kg.

Pokus 3Experiment 3

Test na klonický kŕč spôsobený izoniazidom (antikonvulzantný účinok)Isoniazid-induced clonic seizure test (anticonvulsant effect)

Izoniazid inhibuje glutamát dekarboxylázu, ktorá katalyzuje syntézu GABA, znižuje úroveň GABA v mozgu a spôsobuje klonický kŕč. Podľa metódy Auta, J. a kol. (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649 - 656 (1993)) mierne modifikovanej, sa skúmal antagonistický účinok testovaných zlúčenín na klonický kŕč spôsobený izoniazidom. Je známy rad liečiv, ktoré priamo alebo nepriamo zvyšujú funkciu receptora GABA_a s pozitívnym účinkom v tejto skúške. Sú to agonisty receptora BZ predstavované diazepamom, neurosteroidmi, ako je allopregnanolón, allotetrahydrodeoxykortikosterón (THDOC) a agonisty receptora ΒΖω₃, ktoré zvyšujú syntézu neurosteroidov.Isoniazide inhibits glutamate decarboxylase, which catalyzes the synthesis of GABA, reduces the level of GABA in the brain, and causes a clonic convulsion. According to the method of Auta, J. et al. (see J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649-656 (1993)) slightly modified, the antagonistic effect of the test compounds on isoniazid-induced clonic seizure was investigated. A variety of drugs are known which directly or indirectly enhance GABA receptor function _and have a positive effect in this assay. These are BZ receptor agonists represented by diazepam, neurosteroids such as allopregnanolone, allotetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC), and ΒΖω ₃ receptor agonists that enhance neurosteroid synthesis.

Použila sa skupina 6 samcov myší kmeňa Std-ddY s hmotnosťou 22 až 24 g. Tridsať minút po orálnom podaní testovaných zlúčenín sa myšiam injektoval podkožné izoniazid (200 mg/kg) a ihneď potom sa umiestnili do akrylových pozorovacích klietok. Meral sa počiatočný čas klonického kŕča (prerušené po 90 minútach). Latencia v kontrolnej skupine bola okolo 40 minút.A group of 6 male Std-ddY mice weighing 22-24 g were used. Thirty minutes after oral administration of test compounds, mice were injected subcutaneously with isoniazide (200 mg / kg) and then placed in acrylic observation cages. The initial time of the clonic seizure (interrupted after 90 minutes) was measured. Latency in the control group was about 40 minutes.

Antiizoniazidový účinok testovaných zlúčenín sa vyjadrí ako dávka, ktorá predĺži počiatočný čas o 25 % v porovnaní s kontrolnou skupinou (ED₂₅). Hodnota ED₂₅ sa vypočíta podľa Probitovej metódy. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.The antiisoniazid effect of the test compounds is expressed as a dose that increases the initial time by 25% compared to the control group (ED ₂₅ ). The ED ₂₅ value is calculated according to the Probit method. The results are shown in Table 5.

Tabuľka 5Table 5

Testovaná zlúčenina Test compound Účinok proti úzko sti ED₂s (mg/kg)Effect against anxiety ED ₂ s (mg / kg) 106* 106 * 100 100 107 107 33,0 33.0 110 110 51,0 51.0 112 112 73,6 73.6

*: Zlúčenina príkladu 106 (ďalej čísla testovaných zlúčenín zodpovedajú zlúčeninám zodpovedajúcich príkladov)*: Compound of Example 106 (the test compound numbers correspond to those of the corresponding examples)

Pokus č. 4Experiment no. 4

Akútna toxicitaAcute toxicity

Na skúmanie akútnej toxicity testovanej zlúčeniny príkladu 1 sa použila skupina 10 samcov myší kmeňa Std-ddY s hmotnosťou 25 až 30 g. Testovaná zlúčenina sa suspcndovala v 0,5 % tragakante a podala sa orálne myši v dávke 2000 mg/kg. Potom sa počas 7 dní po podaní zlúčeniny podľa príkladu 1 pozorovala úmrtnosť. Nebola zistená žiadna úmrtnosť u myši, ktorým sa podala testovaná zlúčenina.A group of 10 male Std-ddY mice weighing 25-30 g were used to investigate the acute toxicity of the test compound of Example 1. The test compound was suspended in 0.5% tragacanth and administered orally to mice at a dose of 2000 mg / kg. Mortality was then observed for 7 days after administration of the compound of Example 1. No mortality was found in mice treated with the test compound.

Ako vyplýva z uvedených výsledkov farmakologických pokusov zlúčenina všeobecného vzorca sa nielen selektívne viaže k receptoru BZ<a₃ in vitro, ale tiež vykazuje vynikajúce farmakologické vlastnosti, ako je účinok proti úzkosti, antikonvulzantný účinok atď. u živočíchov a je preto užitočná na liečbu alebo prevenciu chorôb centrálneho nervového systému, ako sú choroby závislé od úzkosti (neuróza, somatoformné choroby, choroby úzkosti a iné), depresie, epilepsie atď., imunoncurologickcj choroby (násobná skleróza atď.) a choroby obehových orgánov (napríklad srdcová angína, hypertenzia atď.).As the above pharmacological test results of the compound of formula is not only selectively binds to the receptor, BZ _<3, and in vitro, but also exhibits excellent pharmacological properties, such as the anti-anxiety, anticonvulsant effect, etc.. in animals and is therefore useful for the treatment or prevention of central nervous system diseases such as anxiety-dependent diseases (neurosis, somatoform diseases, anxiety disorders and others), depression, epilepsy, etc., immunoncurological diseases (multiple sclerosis, etc.) and circulatory diseases. organs (e.g., angina, hypertension, etc.).

Ako zlúčeniny, ktoré vykazujú selektívnu a silnú afinitu k receptoru ΒΖω₃ a silné účinky proti úzkosti, sú uvedené nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický použiteľné soli:The following compounds and their pharmaceutically usable salts are listed as compounds which exhibit selective and potent affinity for the ΒΖω ₃ receptor and potent anti-anxiety effects:

(1) N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid (zlúčenina príkladu 1);(1) N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide (compound of Example 1);

(2) 8,9-dihydro-9-metyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid (zlúčenina príkladu 2);(2) 8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide (compound of Example 2);

(3) 8,9-dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-N-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid (zlúčenina príkladu 5);(3) 8,9-dihydro-2- (4-fluorophenyl) -9-methyl-N-methyl-8-oxo-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide (compound of Example 5);

(4) N-ctyl-8,9-dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purín-7-acebamid (zlúčenina príkladu 12);(4) N-ethyl-8,9-dihydro-2- (4-fluorophenyl) -9-methyl-8-oxo-N-phenyl-7H-purine-7-acebamide (compound of Example 12);

(5) 7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 106);(5) 7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-N, N-dipropyl-9H-purine-9-acetamide (compound of Example 106);

(6) 7-etyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 107);(6) 7-ethyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-phenyl-N, N-dipropyl-9H-purine-9-acetamide (compound of Example 107);

(7) N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 146);(7) N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purine-9-acetamide (compound of Example 146);

(8) N-benzyl-7,8-dihydro-N-metyl-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 136);(8) N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purine-9-acetamide (compound of Example 136);

(9) N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purin-9-acetamid (zlúčenina príkladu 147);(9) N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2- (4-chlorophenyl) -9H-purine-9-acetamide (compound of Example 147);

(10) N-benzyl-7,8-dihydro-N-metyl-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 137).(10) N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2- (4-chlorophenyl) -9H-purine-9-acetamide (compound of Example 137).

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne alebo rektálne. Dávka zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je závislá od druhu zlúčeniny, cesty podania, stavu a veku pacienta atď., ale obvykle je v rozsahu 0,01 až 50 mg/kg/deň, výhodne v rozsahu 0,03 až 5 mg/kg/deň.The compounds of the present invention may be administered orally, parenterally or rectally. The dose of the compounds of the present invention is dependent on the kind of compound, the route of administration, the condition and age of the patient, etc., but is usually in the range of 0.01 to 50 mg / kg / day, preferably in the range of 0.03 to 5 mg / kg / day. .

Zlúčeniny podľa vynálezu sa obvykle podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré sa pripravia ich zmiešaním s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Ako farmaceutický nosič alebo riedidlo sa môžu použiť konvenčné nosiče alebo riedidlá, ktoré sa obvykle používajú v odbore organickej chémie a ktoré nereagujú so zlúčeninou podľa vynálezu. Ako vhodné farmaceutický prijateľné nosiče alebo riedidlá sa používajú napríklad laktóza, inozitol, glukóza, manitol, dextran, cyklodextrín, sorbitol, škrob, čiastočne preželatinovaný škrob, biely cukor, hlinitokremičitan horečnatý, syntetický kremičitan hlinitý, kryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza sodná, hydroxypropylovaný škrob, karboxymetylcelulóza vápenatá, ionexové živice, metylcelulóza, želatína, arabská guma, hydroxypropylcelulóza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kyselina alginová, alginát sodný, bezvodá kyselina kremičitá, stearát horečnatý, mastenec, karboxyvinylový polymér, oxid titanitý, ester sorbitolu a mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, glycerín, ester mastnej kyseliny a glycerínu, čistený lanolín, glyceroželatína, polysorbát, makrogél, rastlinný olej, vosk, propylénglykol, voda, etanol, polyoxyetylén, hydrogenovaný ricínový olej, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, kyselina citrónová, kyselina glutamová, benzoylalkohol, metyl p-oxybenzoát, etyl p-oxybenzoát atď.The compounds of the invention are usually administered in the form of pharmaceutical compositions which are prepared by admixing them with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. As a pharmaceutical carrier or diluent, conventional carriers or diluents which are commonly used in the art of organic chemistry and which do not react with a compound of the invention may be used. Suitable pharmaceutically acceptable carriers or diluents are, for example, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, cyclodextrin, sorbitol, starch, partially pregelatinized starch, white sugar, magnesium aluminosilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, calcium, ion exchange resins, methylcellulose, gelatin, acacia, hydroxypropylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, carboxyvinyl titanium ester, carboxyvinyl titanium ester , sodium lauryl sulphate, glycerine, fatty acid ester of glycerine, purified lanolin, glycerine gelatin, polysorbate, macrogel, vegetable oil, wax, propylene glycol, water, ethanol, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, citric acid, glutamic acid, benzoylalkohol, methyl p-oxybenzoate, ethyl p-oxybenzoate, etc.

Farmaceutické prostriedky sú napríklad tablety, kapsuly, granuly, prášky, sirupy, suspenzie, čapíky, injekčné prípravky atď. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť známymi spôsobmi. Pri príprave kvapalín sa zlúčenina na podanie môže rozpustiť alebo suspendovať vo vode alebo vo vodnom rozpúšťadle. Tablety a granuly sa môžu potiahnuť konvenčným spôsobom. Pri príprave injekčných prostriedkov je výhodné rozpustiť zlúčeninu podľa vynálezu vo vode, ak je to však nevyhnutné, môže sa rozpustiť s použitím izotonického roztoku alebo solubilizátora a ďalej sa pridá činidlo na úpravu pH, pufor alebo konzervačné činidlo.The pharmaceutical compositions are, for example, tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, injectables, etc. These compositions can be prepared by known methods. In the preparation of liquids, the compound for administration may be dissolved or suspended in water or an aqueous solvent. Tablets and granules may be coated in a conventional manner. In the preparation of injectables, it is preferred to dissolve the compound of the invention in water, but if necessary, it can be dissolved using an isotonic solution or solubilizer, and a pH adjusting agent, buffer or preservative is added.

Tieto prípravky môžu obsahovať zlúčeninu podľa vynálezu v pomere aspoň 0,01 %, výhodne v pomere 0,1 až 70 %. Prostriedky môžu tiež obsahovať iné terapeuticky účinné zlúčeniny.These compositions may contain the compound of the invention in a ratio of at least 0.01%, preferably in a ratio of 0.1 to 70%. The compositions may also contain other therapeutically active compounds.

Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou referenčných príkladov a príkladov, ktoré v žiadnom prípade rozsah vynálezu neobmedzujú.The invention is further illustrated by reference examples and examples which in no way limit the scope of the invention.

Identifikácia zlúčenín sa uskutočňuje elementárnou analýzou, hmotnostnými spektrami, IČ spektrami, NMR spektrami atď.The identification of the compounds is carried out by elemental analysis, mass spectra, IR spectra, NMR spectra, etc.

V referenčných príkladoch a v príkladoch sa na zjednodušenie používajú nasledujúce skratky.In the Reference Examples and the Examples, the following abbreviations are used for convenience.

(Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu)(Solvent for recrystallization)

A: EtanolA: Ethanol

AN: AcetonitrilAN: Acetonitrile

CF: ChloroformCF: Chloroform

E: DietyléterE: Diethyl ether

M: MetanolM: Methanol

IP: IzopropanolIP: Isopropanol

IPE: DiizopropyléterIPE: Diisopropyl ether

DMF: DimetylformamidDMF: Dimethylformamide

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Referenčný príklad 1Reference example 1

Príprava etyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-fenylpyrimidin-5-karboxylátuPreparation of ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate

K zmesi metoxidu sodného (16,5 g) a bezvodého etanolu (200 ml) sa pridá pri teplote 0 až 5 °C hydrochlorid benzamidínu (16 g). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas minút a potom sa pridá pri rovnakej teplote po kvapkách roztok dietyletoxymetylénmalonátu (20 g) v bezvodom eta12 nolc (50 ml). Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti 30 minút a zahrieva sa pri spätnom toku 6 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode. K zmesi sa pridá za miešania a po kvapkách pri teplote 0 až 5 °C kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH zmesi 4. Zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou, dietyléterom, etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (17,5 g).To a mixture of sodium methoxide (16.5 g) and anhydrous ethanol (200 mL) was added benzamidine hydrochloride (16 g) at 0-5 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for minutes and then a solution of diethyl ethoxymethylene malonate (20 g) in anhydrous ethanol (50 mL) was added dropwise at the same temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and heated at reflux for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in water. Hydrochloric acid is added dropwise to the mixture with stirring at 0-5 ° C until the pH of mixture 4 is reached. The precipitates are collected by filtration, washed with water, diethyl ether, ethanol to give the title compound (17.5 g).

Referenčné príklady 2 až 10Reference Examples 2 to 10

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 1 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 6.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 1 to give the compounds listed in Table 6.

Tabuľka 6Table 6

Referenčný príklad Reference example A A 2 2 Ph-3-Cl Ph-3-Cl 3 3 Ph-4-Cl Ph-4-Cl 4 4 Ph-4-F Ph-4-F 5 5 Ph-4-OMe Ph-4-OMe 6 6 Ph-4-ΝΟτ Ph-4-ΝΟτ 7 7 Ph-4-Me Ph-4-Me 8 8 3-Pyridyl 3-pyridyl 9 9 2-Tienyl 2-Thienyl 10 10 3-Tienyl 3-Thienyl

Referenčný príklad 11Reference example 11

Príprava etyl-3,4-dihydro-4-oxo-2,6-difenylpyrimidín-5-karboylátu (1) K zmesi 20 % roztoku etoxidu sodného v etanole (44,9 g) a etanolu (200 ml) sa pridá pri teplote miestnosti hydrochlorid benzamidínu. Zmes sa mieša pri rovnakej teplote dve hodiny a potom sa pridá etylbenzalmalonát (14,9 g) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku tri hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá ľadová voda. K zmesi sa pridá po kvapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková na dosiahnutie pH 4. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a získa sa surový etyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-difenylpyrimidín-5-karboxyiát (15,8 g).Preparation of ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-2,6-diphenylpyrimidine-5-carboylate (1) To a mixture of a 20% solution of sodium ethoxide in ethanol (44.9 g) and ethanol (200 ml) is added at a temperature of benzamidine hydrochloride. The mixture was stirred at the same temperature for two hours, then ethylbenzalmalonate (14.9 g) was added and the mixture was heated under reflux for three hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ice water was added to the residue. Concentrated hydrochloric acid is added dropwise to pH 4. The precipitates are collected by filtration and washed with water to give crude ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-diphenylpyrimidine-5- carboxylate (15.8 g).

(2) Zmes uvedenej zlúčeniny (15,5 g), 2,3-dichlór-2,3-dikyano-p-benzochinónu (13,6 g) a etanolu (300 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a pridá sa voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a k zvyšku sa pridá diizopropyléter. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a získa sa požadovaná zlúčenina (10,7 g).(2) A mixture of the title compound (15.5 g), 2,3-dichloro-2,3-dicyano-p-benzoquinone (13.6 g) and ethanol (300 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water and chloroform were added. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and diisopropyl ether was added to the residue. The precipitates were collected by filtration to give the title compound (10.7 g).

Referenčné príklady 12 až 14Reference Examples 12 to 14

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 11 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 7.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 11 to give the compounds listed in Table 7.

Tabuľka 7Table 7

Referenčný príklad Reference example W W A A 12 12 Me Me Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ 13 13 Ph ph Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ 14 14 Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ Ph ph

Referenčný príklad 15Reference example 15

Príprava 5-nitro-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinónuPreparation of 5-nitro-2-phenyl-4 (3H) -pyrimidinone

Zmesi metoxidu sodného (8 g) a bezvodého etanolu (100 ml) sa pridá pri teplote 0 °C hydrochlorid benzamidínu (11,7 g). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom sa pridá po kvapkách surový etyl-2-(N,N-dimetylaminometylénj-itroacetát (14 g, ktorý sa pripraví zahrievaním zmesi etylitrocetátu (10 g) a dimetylacetálu a Ν,Ν-dimetylformamidu (10,7 g) pri spätnom toku počas 3 hodín a nasleduje koncentrácia zmesi za zníženého tlaku) v bezvodom etanole pri rovnakej teplote. Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti 30 minút a zahrieva sa pri spätnom toku 12 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda (150 ml). K zmesi sa pridá pri teplote 0 °C po kvapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková na dosiahnutie pH 4. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (7 g). Teplota topenia 264 až 266 °C.A mixture of sodium methoxide (8 g) and anhydrous ethanol (100 mL) was added at 0 ° C with benzamidine hydrochloride (11.7 g). The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then crude ethyl 2- (N, N-dimethylaminomethylene-itroacetate (14 g), prepared by heating a mixture of ethylitrocetate (10 g) and dimethylacetal and Ν, Ν, was added dropwise. -dimethylformamide (10.7 g) at reflux for 3 hours followed by concentration of the mixture under reduced pressure) in anhydrous ethanol at the same temperature, followed by stirring at room temperature for 30 minutes and heating at reflux for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and water (150 mL) was added to the residue, concentrated hydrochloric acid was added dropwise at 0 ° C to pH 4. The precipitates were collected by filtration and washed with water and recrystallized from ethanol to give the title compound. (7 g) Mp 264-266 ° C.

Referenčné príklady 16 až 18Reference Examples 16 to 18

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 15 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 8.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 15 to give the compounds shown in Table 8.

Tabuľka 8Table 8

Referenčný príklad Reference example A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 16 16 Ph-4-Cl Ph-4-Cl 218-221 218-221 Etanol ethanol 17 17 Ph-3-CF₃ Ph-3-CF ₃ 143 -145 143 -145 Etanol ethanol 18 18 Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ 185-188 185-188 Metanol methanol

Referenčný príklad 19Reference example 19

Príprava etyl-4-chlór-2-fenylpyrimidín-5-karboxylátuPreparation of ethyl 4-chloro-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate

Zmes etyl 3,4-dihydro-4-oxo-2-fenylpyrimidín-5-karboxylátu (12 g) a oxychloridu fosforečného (22,6 g) sa mieša pri teplote 90 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a zmes sa neutralizuje IN vodným roztokom hydroxidu sodného. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a získa sa požadovaná zlúčenina (11 g).A mixture of ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate (12 g) and phosphorus oxychloride (22.6 g) was stirred at 90 ° C for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water and neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution. The precipitates were collected by filtration and washed with water to give the title compound (11 g).

Referenčné príklady 20 až 28Reference Examples 20 to 28

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 19 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 9.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 19 to give the compounds shown in Table 9.

Tabuľka 9Table 9

Referenčný príklad Reference example A A 20 20 Ph-3-Cl Ph-3-Cl 21 21 Ph-4-Cl Ph-4-Cl 22 22 Ph-4-F Ph-4-F 23 23 Ph-4-OMe Ph-4-OMe 24 24 Ph-4-NO₂ Ph-4-NO ₂ 25 25 Ph-4-Me Ph-4-Me 26 26 3-Pyridyl 3-pyridyl 27 27 2-Tienyl 2-Thienyl 28 28 3-Tienyl 3-Thienyl

Referenčný príklad 29Reference example

Príprava 4-chlór-5-nitro-2-fenylpyrimidínuPreparation of 4-chloro-5-nitro-2-phenylpyrimidine

Zmes 5-nitro-2-fcnyl-4(3H)-pyrimidinónu (6 g) a oxychloridu fosforečného (8,5 g) sa mieša pri teplote 90 °C počas 4 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v chloroforme. K zmesi sa pridá ľadová voda a zmes sa mieša. Zmes sa neutralizuje IN vodným roztokom hydroxidu sodného a chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa požadovaná zlúčenina (5,6 g).A mixture of 5-nitro-2-phenyl-4 (3H) -pyrimidinone (6 g) and phosphorus oxychloride (8.5 g) was stirred at 90 ° C for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroform. Ice water was added and the mixture was stirred. The mixture was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and the chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give the title compound (5.6 g).

Teplota topenia 160 až 161 °C.Mp 160-161 ° C.

Referenčné príklady 30 až 32Reference Examples 30 to 32

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 29 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 10.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 29 to give the compounds shown in Table 10.

Tabuľka 10Table 10

Referenčný príklad Reference example A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 30 30 Ph-4-Cl Ph-4-Cl 144-146 144-146 Izopropanol isopropanol 31 31 Ph-3-CF₃ Ph-3-CF ₃ 89-90 89-90 Izopropanol isopropanol 32 32 Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ 77-78 77-78 Izopropanol isopropanol

Referenčný príklad 33Reference example 33

Príprava 4,6-dichlór-5-nitro-2-fenylpyrimidínu (1) S použitím 20 % roztoku etoxidu sodného v etanole (150 g), hydrochloridu benzamidínu (34,5 g), dietylmalonátu (32 g) a etanolu (500 ml) a opakovaním rovnakého postupu, ako je uvedené v referenčnom príklade 11-1 sa získa surový 4,6-dihydroxy-2-fenylpyrimidin (31,5 g).Preparation of 4,6-dichloro-5-nitro-2-phenylpyrimidine (1) Using a 20% solution of sodium ethoxide in ethanol (150 g), benzamidine hydrochloride (34.5 g), diethyl malonate (32 g) and ethanol (500 ml) ) and repeating the same procedure as in Reference Example 11-1 to give crude 4,6-dihydroxy-2-phenylpyrimidine (31.5 g).

(2) K 90 % kyseline dusičnej (150 ml) sa pridá po častiach pri teplote 0 až 5 °C zlúčenina uvedená (30 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a zrazenina sa zoberie filtráciou a premyje sa vodou a získa sa surový 4,6-dihydroxy-5-nitro-2-fenylpyrimidín (32 g).(2) To 90% nitric acid (150 ml) was added portionwise at 0-5 ° C the above compound (30 g) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and the precipitate was collected by filtration and washed with water to give crude 4,6-dihydroxy-5-nitro-2-phenylpyrimidine (32 g).

(3) K zmesi uvedenej zlúčeniny (8 g) a dimetylanilínu (4 g) sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti oxychlorid fosforečný. Po pridaní sa zmes zahrieva pri spätnom toku tri hodiny a reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a získa sa požadovaná zlúčenina (8,7 g).(3) To a mixture of the above compound (8 g) and dimethylaniline (4 g) is added dropwise phosphorus oxychloride at room temperature. After the addition, the mixture was heated to reflux for three hours and the reaction mixture was poured into ice water. The precipitates were collected by filtration and washed with water to give the title compound (8.7 g).

Referenčný príklad 34Reference example 34

Príprava kyseliny 4-metylamino-2-fenylpyrimidín-5-karboxylovej (1) Zmes etyl-4-chlór-2-fenylpyrimidín-5-karboxylátu (10 g), hydrochloridu metylamínu (2,8 g), trietylaminu (8,5 g) a izopropanolu (100 ml) sa zahrieva pri spätnom toku šesť hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá chloroform a voda. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa etyl-4-metylamino-2-fenylpyrimidín-5-karboxylát (8 g).Preparation of 4-methylamino-2-phenylpyrimidine-5-carboxylic acid (1) A mixture of ethyl 4-chloro-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate (10 g), methylamine hydrochloride (2.8 g), triethylamine (8.5 g) ) and isopropanol (100 mL) was heated at reflux for six hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and chloroform and water were added to the residue. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and recrystallized from ethanol to give ethyl 4-methylamino-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate (8 g).

(2) Zmes uvedenej zlúčeniny (8 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (150 ml) a etanolu (50 ml) sa zahrieva pri spätnom toku dve hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v ľadovej vode a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH 1. Vyzrážané kryštály sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (7,3 g).(2) A mixture of the above compound (8 g), 1N aqueous sodium hydroxide solution (150 ml) and ethanol (50 ml) was heated under reflux for two hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ice water and concentrated hydrochloric acid was added until pH 1. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethanol to give the title compound (7.3 g).

Referenčné príklady 35 až 50Reference Examples 35 to 50

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 34 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 11.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 34 to give the compounds shown in Table 11.

Tabuľka 11Table 11

H N—YH N — Y

Referenčný príklad Reference example Y Y A A 35 35 Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl 36 36 Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 37 37 Me Me Ph-4-F Ph-4-F 38 38 Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe 39 39 Me Me Ph-4-NO₂ Ph-4-NO ₂ 40 40 Me Me Ph-4-Me Ph-4-Me 41 41 Me Me 3-Pyridyl 3-pyridyl 42 42 Me Me 2-Tienyl 2-Thienyl 43 43 Me Me 3-Tienyl 3-Thienyl 44 44 -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph ph 45 45 -CH₂CON(Pr)₂ -CH ₂ CON (Pr) ₂ Ph ph 46 46 -CH₂CON(Pr)₂ -CH ₂ CON (Pr) ₂ Ph-3-Cl Ph-3-Cl 47 47 -CH₂CON(Pr)₂ -CH ₂ CON (Pr) ₂ Ph-4-F Ph-4-F 48 48 -CH₂CON(Pr)₂ -CH ₂ CON (Pr) ₂ Ph-4-OMe Ph-4-OMe 49 49 -CH₂CON(Pr)₂ -CH ₂ CON (Pr) ₂ Ph-4-NO₂ Ph-4-NO ₂ 50 50 -CH₂CON(Me)Ph-CH ₂ CON (Me) Ph 3-Pyridyl 3-pyridyl

Referenčný príklad 51Reference example 51

Príprava kyseliny 2-fenyl-4-propylaminopyrimidín-5-karboxylovej (1) Zmes etyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-fenylpyrimidín-5-karboxylátu (9,8 g), trietylamínu (10,1 g) a dimetylformamidu (20 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti k roztoku p-toluénsulfonylchloridu (8,4 g) v dimetyltormamide (20 ml) a zmes sa mieša pri rovnakej teplote 10 minút. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách roztok propylamínu (2,8 g) v dimetylformamide (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá chloroform a voda a chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku a získa sa surový etyl-2-fenyl-4-propylaminopyrimidín-5-karboxylát (11 g).Preparation of 2-phenyl-4-propylaminopyrimidine-5-carboxylic acid (1) A mixture of ethyl 3,4-dihydro-4-oxo-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate (9.8 g), triethylamine (10.1 g) and dimethylformamide (20 ml) was added dropwise at room temperature to a solution of p-toluenesulfonyl chloride (8.4 g) in dimethyltoramide (20 ml) and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added dropwise a solution of propylamine (2.8 g) in dimethylformamide (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Chloroform and water were added to the reaction mixture, and the chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude ethyl 2-phenyl-4-propylaminopyrimidine-5-carboxylate (11 g).

(2) Zmes uvedenej zlúčeniny (11 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a etanolu (100 ml) sa zahrieva pri spätnom toku dve hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v ľadovej vode a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH 1. Vyzrážané kryštály sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou, etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (9,6 g).(2) A mixture of the above compound (11 g), 1N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) and ethanol (100 ml) was heated under reflux for two hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ice water and concentrated hydrochloric acid was added until pH 1. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, ethanol to give the title compound (9.6 g).

Referenčné príklady 52 až 62Reference Examples 52 to 62

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 51 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 12.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 51 to give the compounds listed in Table 12.

Tabuľka 12Table 12

Referenčný príklad Reference example W W Y Y A A 52 52 H H Et et Ph ph 53 53 H H H H Ph ph 54 54 Ph ph Me Me Ph ph 55 55 Me Me Me Me Ph-4-CFj Ph-4-CFj 56 56 Ph ph Me Me Ph-4-CF, Ph-4-CF 57 57 H H -CH₂CON(Me)₂ -CH ₂ CON (Me) ₂ Ph ph 58 58 H H -CH₂CON(Et)₂ -CH ₂ CON (Et) ₂ Ph ph 59 59 H H -CH₂CON(Bu)₂ -CH ₂ CON (Bu) ₂ Ph ph 60 60 H H -CH₂CON(Me)Ph-CH ₂ CON (Me) Ph Ph ph 61 61 H H -CH₂CON(Et)Ph-CH ₂ CON (Et) Ph Ph ph 62 62 H H -CH₂CON(Pr)Ph-CH ₂ CON (Pr) Ph Ph ph

Referenčný príklad 63Reference example

Príprava kyseliny 4-(N-benzyl-N-metylkarbamoylmetylamino)-2-fenylpyrimidin-5-karboxylovej (1) Zmes etyl-4-chlór-2-fcnylpyrimidín-5-karboxylátu (21 g), glycínu (6,6 g), trimetylamínu (17,8 g) a etanolu (200 ml) sa zahrieva pri spätnom toku päť hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode. K zmesi sa pridá po kvapkách za miešania a pri teplote 0 až 5 °C koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH zmesi 4. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a získa sa surový N-(5-etoxykarbonyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)glycin (24 g).Preparation of 4- (N-benzyl-N-methylcarbamoylmethylamino) -2-phenylpyrimidine-5-carboxylic acid (1) A mixture of ethyl 4-chloro-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate (21 g), glycine (6.6 g) , trimethylamine (17.8 g), and ethanol (200 mL) were refluxed for five hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in water. Concentrated hydrochloric acid is added dropwise with stirring at 0 to 5 ° C until the pH of mixture 4 is reached. The precipitates are collected by filtration and washed with water to give crude N- (5-ethoxycarbonyl-2-phenyl-4- pyrimidinyl) glycine (24 g).

(2) Zmes uvedenej zlúčeniny (6 g), N-metylbenzylamínu (3,6 g), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium.hexafluórfosfátu (ďalej uvádzanom ako BOP, 13,3 g), trietylamínu (3,0 g) a dimetylformamidu (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti jednu hodinu. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a získa sa surový etyl-4-(N-benzyl-N-metylkarbamoylmetylamino)-2-fenylpyrimidín-5-karboxylát (7,8 g).(2) A mixture of the above compound (6 g), N-methylbenzylamine (3.6 g), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (hereinafter referred to as BOP, 13.3 g), triethylamine (3, 0 g) and dimethylformamide (100 ml) were stirred at room temperature for one hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water and chloroform were added to the residue. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent chloroform) to give crude ethyl 4- (N-benzyl-N-methylcarbamoylmethylamino) -2-phenylpyrimidine-5-carboxylate (7.8 g).

(3) Zmes uvedenej zlúčeniny (7,8 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a etanolu (100 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpusti v ľadovej vode. K zmesi sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH zmesi 1. Vyzrážané kryštály sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (7,0 g).(3) A mixture of the title compound (7.8 g), 1N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) and ethanol (100 ml) was heated at reflux for two hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ice water. Concentrated hydrochloric acid is added to the mixture until the pH of the mixture is 1. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and ethanol to give the title compound (7.0 g).

Referenčné príklady 64 až 80Reference Examples 64 to 80

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 63 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 13.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 63 to give the compounds listed in Table 13.

Referenčný príklad Reference example R¹ R ¹ R² R ² A A 64 64 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-Cl Ph-4-Cl 65 65 Mc Mc -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-F Ph-4-F 66 66 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-OMe Ph-4-OMe 67 67 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph ph 68 68 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-Cl Ph-4-Cl 69 69 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-F Ph-4-F 70 70 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-OMe Ph-4-OMe 71 71 Me Me Bzl-4-F Bzl-4-F Ph ph 72 72 Me Me Bzl-3-F Bzl-3-F Ph ph 73 73 Me Me Bzl-2-F Bzl-2-F Ph ph 74 74 Me Me Bzl-4-Cl Bzl-4-Cl Ph ph 75 75 Me Me Bzl-4-OMe Bzl-4-OMe Ph ph 76 76 Et et Bzl-4-F Bzl-4-F Ph ph 77 77 Et et Bzl-3-F Bzl-3-F Ph ph 78 78 Et et Bzl-2-F Bzl-2-F Ph ph 79 79 Et et Bzl-4-Cl Bzl-4-Cl Ph ph 80 80 Et et Bzl-4-OMe Bzl-4-OMe Ph ph

Referenčný príklad 81Reference example

Príprava 4-etylamino-5-nitro-2-fenylpyrimidinuPreparation of 4-ethylamino-5-nitro-2-phenylpyrimidine

Zmes 4-chlór-5-nitro-2-fenylpyrimidlnu (3 g), hydrochloridu etylamínu (1,6 g), trietylamínu (3,9 g) a izopropanolu (60 ml) sa zahrieva pri spätnom toku tri hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá chloroform a voda. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou (eluent chloroform) a rekryštalizuje sa z izopropanolu a získa sa požadovaná zlúčenina (2,9 g).A mixture of 4-chloro-5-nitro-2-phenylpyrimidine (3 g), ethylamine hydrochloride (1.6 g), triethylamine (3.9 g), and isopropanol (60 mL) was refluxed for three hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and chloroform and water were added to the residue. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (eluent chloroform) and recrystallized from isopropanol to give the title compound (2.9 g).

Teplota topenia 136 až 137 °C.M.p. 136-137 ° C.

Referenčný príklad 82Reference example

Príprava 4-metylamino-5-nitro-2-(4-trifluórmetylfenyl)pyrimidínuPreparation of 4-methylamino-5-nitro-2- (4-trifluoromethylphenyl) pyrimidine

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 81 a produkt takto získaný sa rekryštalizuje z izopropanolu a získa sa požadovaná zlúčenina.The corresponding starting compounds are worked up in the same manner as in Reference Example 81 and the product thus obtained is recrystallized from isopropanol to give the title compound.

Teplota topenia 170 až 172 °C.Melting point 170-172 ° C.

Referenčné príklady 83 až 92Reference Examples 83 to 92

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 81 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 14.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example 81 to give the compounds listed in Table 14.

Tabuľka 14Table 14

Referenčný príklad Reference example R¹ R ¹ R² R ² A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 83 83 Pr pr Pr pr Ph ph 142 -143 142 -143 A A 84 84 Pr pr Pr pr Ph-4-CI Ph-4-Cl 151 - 152 151-152 A A 85 85 Me Me Me Me Ph-3-CF₃ Ph-3-CF ₃ 205-207 205-207 IP IP 86 86 Me Me Me Me Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ 225 -226 225 -226 A A 87 87 Me Me Ph ph Ph ph 202 - 204 202-204 A A 88 88 Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl Ph ph 147-148 147-148 A A 89 89 Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl Ph ph 157-158 157-158 A A 90 90 Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe Ph ph 209-210 209-210 A A 91 91 Et et Ph ph Ph ph 205 - 207 205-207 A A 92 92 Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe Ph-4-Cl Ph-4-Cl 172-173 172-173 A A

Referenčný príklad 93Reference example

Príprava 6-chlór-4-metylamino-5-nitro-2-fenylpyrimidínuPreparation of 6-chloro-4-methylamino-5-nitro-2-phenylpyrimidine

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 81 a získa sa požadovaná zlúčenina.The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Reference Example 81 to give the title compound.

Príklad 1Example 1

Príprava N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamiduPreparation of N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide

K zmesi okolo 60 % hydridu sodného (olejovitý) (1,4 g) a dimetylformamidu (70 ml) sa pridá po častiach pri teplote 0 až 5 “C 7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ón (7,0 g) a zmes sa mieša pri 0 °C počas jednej hodiny. K zmesi sa pridá po kvapkách a pri rovnakej teplote 2-bróm-N-etyl-N-fenylacetamid (8,3 g). Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti tri hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a «kryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (10,3 g). Teplota topenia 240 až 242 °C.To a mixture of about 60% sodium hydride (oily) (1.4 g) and dimethylformamide (70 mL) is added portionwise at 0-5 ° C 7,9-dihydro-9-methyl-2-phenyl-8H-purine -8-one (7.0 g) and the mixture was stirred at 0 ° C for one hour. 2-Bromo-N-ethyl-N-phenylacetamide (8.3 g) was added dropwise at the same temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for three hours. Water and chloroform were added to the reaction mixture. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and crystallized from ethanol to give the title compound (10.3 g). Mp 240-242 ° C.

Príklady 2 až 44Examples 2 to 44

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľkách 15 a 16.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 1 to give the compounds shown in Tables 15 and 16.

Tabuľka 15Table 15

n-oc-h₂cn-oc-h ₂ c

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² Y Y A A 1.1. CC) 1.1. CC) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 2 2 Me Me Ph ph Me Me Ph ph 147-148 147-148 IP IP 3 3 Me Me Ph ph Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl 188-189 188-189 A A 4 4 Me Me Ph ph Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 188-190 188-190 A A 5 5 Me Me Ph ph Me Me Ph-4-F Ph-4-F 169-170 169-170 A A 6 6 Me Me Ph ph Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe 176-178 176-178 A A 7 7 Me Me Ph ph Me Me Ph-4-NO₂ Ph-4-NO ₂ 262 - 264 262-264 A-CF A-CF 8 8 Me Me Ph ph Et et Ph ph 160-161 160-161 A A 9 9 Et et Ph ph H H Ph ph 281-284 281-284 A A 10 10 Et et Ph ph Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl 195-196 195-196 A A 11 11 Et et Ph ph Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 174-175 174-175 A A 12 12 Et et Ph ph Me Me Ph-4-F Ph-4-F 211 -212 211 -212 A A 13 13 Et et Ph ph Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe 179-181 179-181 A A 14 14 Et et Ph ph Me Me Ph-4-NO₂ Ph-4-NO ₂ 231 - 232 231-232 A-CF A-CF 15 15 Et et Ph ph Me Me Ph-4-Me Ph-4-Me 197-198 197-198 A A 16 16 Et et Ph ph Et et Ph ph 165-167 165-167 A A 17 17 Et et Ph ph Pr pr Ph ph 138-139 138-139 A A 18 18 Et et Ph ph -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph ph 150-152 150-152 A A 19 19 Et et Et et Me Me Ph ph 207 - 209 207 - 209 A A 20 20 Et et Et et Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl 162 - 164 162-164 A A 21 21 Et et Et et Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 157-159 157-159 A A 22 22 Et et Et et Me Me Ph-4-F Ph-4-F 124-125 124-125 A A 23 23 Et et Et et Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe 137-139 137-139 A A 24 24 Et et Et et Me Me Ph-4-NO₂ Ph-4-NO ₂ 238 - 240 238-240 A-CF A-CF 25 25 Et et Et et Et et Ph ph 148-150 148-150 A A 26 26 Pr pr Pr pr Me Me Ph ph 133 -134 133 -134 E E 27 27 Pr pr Pr pr Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl 133 -135 133 -135 A A 28 28 Pr pr Pr pr Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 149-150 149-150 A A 29 29 Pr pr Pr pr Me Me Ph-4-F Ph-4-F 154-155 154-155 A A 30 30 Pr pr Pr pr Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe 120-121 120-121 A A 31 31 Pr pr Pr pr Me Me Ph-4-NO₂ Ph-4-NO ₂ 186-188 186-188 A-CF A-CF 32 32 Pr pr Pr pr Me Me Ph-4-CFj Ph-4-CFj 150-151 150-151 A A 33 33 Pr pr Pr pr Et et Ph ph 134-135 134-135 A A 34 34 Et et Pr pr Me Me Ph ph 150-151 150-151 A A 35 35 Me Me Me Me Me Me Ph ph 204 - 206 204-206 Λ Λ 36 36 Me Me Me Me Me Me Ph-4-CF, Ph-4-CF 200 - 202 200-202 A A 37 37 Me Me Ph ph Me Me 3-Pyridyl 3-pyridyl 209 -211 209 -211 AN AN 38 38 Et et Ph ph Me Me 3-Pyridyl 3-pyridyl 195-196 195-196 AN AN 39 39 Et et Ph ph Me Me 2-Tienyl 2-Thienyl 236 -238 236 -238 A A 40 40 Et et Ph ph Me Me 3-Tienyl 3-Thienyl 226-228 226-228 A A

Tabuľka 16Table 16

Pr. Pr. W W R¹ R ¹ ÚV OG Y Y A A 1.1. (°c) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rc kryštalizáciu Solvent for rc crystallization 41 41 Ph ph Et et Ph ph Me Me Ph ph 185 - 187 185-187 A A 42 42 Me Me Me Me Me Me Me Me Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ 217-219 217-219 A A 43 43 Ph ph Me Me Me Me Me Me Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ 234-235 234-235 1P 1P 44 44 Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ Me Me Me Me Me Me Ph ph 231 -233 231 -233 A A

Príklad 45Example 45

Príprava 6-chlór-N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamiduPreparation of 6-chloro-N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide

K zmesi 6-chlór-7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónu (1,6 g), uhličitanu draselného (1,0 g) a dimetylformamidu (15 ml) sa pridá pri teplote miestnosti 2-chlór-N-etyl-N-fenylacetamid (1,4 g) a zmes sa mieša pri rovnakej teplote dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a čistia sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (1,8 g).To a mixture of 6-chloro-7,9-dihydro-9-methyl-2-phenyl-8H-purin-8-one (1.6 g), potassium carbonate (1.0 g) and dimethylformamide (15 mL) was added at room temperature 2-chloro-N-ethyl-N-phenylacetamide (1.4 g) and the mixture was stirred at the same temperature for two hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitates were collected by filtration, washed with water, and purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and recrystallized from ethanol to give the title compound (1.8 g).

Teplota topenia 212 až 213 °C.Mp 212-213 ° C.

Príklad 46Example 46

Príprava N-etyl-8,9-dihydro-6-metoxy-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamiduPreparation of N-ethyl-8,9-dihydro-6-methoxy-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide

Zmes 6-chíór-N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu (0,6 g) získaná v príklade 45, 28 % roztoku metoxidu sodného v metanole (0,3 g), metanolu (20 ml) a l,3-dimetyl-2-imidazolidinónu (5 ml) sa zahrieva pri spätnom toku štyri hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (0,3 g). Teplota topenia 173 až 175 °C.A mixture of 6-chloro-N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide (0.6 g) obtained in Example 45, 28 % solution of sodium methoxide in methanol (0.3 g), methanol (20 ml) and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (5 ml) were heated at reflux for four hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water and chloroform were added to the residue. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and recrystallized from ethanol to give the title compound (0.3 g). Melting point 173-175 ° C.

Príklad 47Example 47

Príprava N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-6-dimetylamino-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamiduPreparation of N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-6-dimethylamino-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide

Zmes 6-chlór-N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu získaná v príklade 45 (0,6 g), hydrochloridu dimetylamínu (0,2 g), trietylamínu (0,4 g) a dimetylformamidu (20 ml) sa mieša pri teplote 100 °C počas 4 hodín, Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získa požadovaná zlúčenina (0,34 g).A mixture of 6-chloro-N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide obtained in Example 45 (0.6 g), hydrochloride dimethylamine (0.2 g), triethylamine (0.4 g) and dimethylformamide (20 ml) were stirred at 100 ° C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water and chloroform were added to the residue. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and recrystallized from diisopropyl ether to give the title compound (0.34 g).

Teplota topenia 179 až 181 °C.Mp 179-181 ° C.

Príklad 48Example 48

Príprava N-benzyl-8,9-dihydro-9-metyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamidu (1) Zmes 7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónu (22,6 g), etylchlóracetátu (13,5 g), uhličitanu draselného (15,2 g) a dimetylformamidu (250 ml) sa mieša pri teplote miestnosti jednu hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform a chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku a získa sa surový etyl 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetát (26 g).Preparation of N-benzyl-8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purine-7-acetamide (1) A mixture of 7,9-dihydro-9-methyl-2- phenyl-8H-purin-8-one (22.6 g), ethyl chloroacetate (13.5 g), potassium carbonate (15.2 g) and dimethylformamide (250 mL) were stirred at room temperature for one hour. Water and chloroform were added to the reaction mixture, and the chloroform layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude ethyl 8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H. -purine-7-acetate (26 g).

(2) Zmes uvedeného produktu (26 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (500 ml) a etanolu (500 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda. K zmesi sa pridá po kvapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH zmesi 1. Zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a etanolom a získa sa surová kyselina 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-octová (22 g).(2) A mixture of the above product (26 g), 1N aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) and ethanol (500 ml) was heated to reflux for one hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water was added to the residue. Concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the pH of mixture 1. The precipitates are collected by filtration, washed with water and ethanol to give crude 8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H- purine-7-acetic acid (22 g).

(3) Zmes uvedeného produktu (1,1 g), metylbenzylamínu (0,7 g), BOP (2,6 g), trietylamínu (0,6 g) a dimetylformamidu (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu a diizopropyléteru sa získa požadovaná zlúčenina (1,1 g).(3) A mixture of the above product (1.1 g), methylbenzylamine (0.7 g), BOP (2.6 g), triethylamine (0.6 g) and dimethylformamide (30 ml) is stirred at room temperature for one hour . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water and chloroform were added to the residue. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and recrystallized from ethanol and diisopropyl ether to give the title compound (1.1 g).

Teplota topenia 160 až 161 °C.Mp 160-161 ° C.

Príklady 49 až 65Examples 49 to 65

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 48 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 17.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 48 to give the compounds shown in Table 17.

Tabuľka 17Table 17

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² Y Y A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na Tekryštalizáciu Solvent for Crystallization 49 49 Me Me -CH.Ph -CH.Ph Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 210-211 210-211 A A 50 50 Me Me -CH.Ph -CH.Ph Me Me Ph-4-F Ph-4-F 170-171 170-171 A A 51 51 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe 205 - 206 205-206 A A 52 52 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Et et Ph ph 151 - 153 151-153 A A 53 53 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Pr pr Ph ph 132- 134 132-134 A A 54 54 Et et CH.Ph CH.Ph Me Me Ph ph 112-115 112-115 A-IPE A-IPE 55 55 Et et -CH.Ph -CH.Ph Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 184- 186 184- 186 A A 56 56 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Me Me Ph-4-F Ph-4-F 155-157 155-157 A A 57 57 Et et -CH.Ph -CH.Ph Me Me Pli-4-OMe Pli-4-OMe 181 - 182 181-182 A A 58 58 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Et et Ph ph 133-134 133-134 A-IPE A-IPE 59 59 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Pr pr Ph ph 114-116 114-116 A A 60 60 Pr pr Ph ph Me Me Ph ph 221 -223 221 -223 A A 61 61 Pr pr Ph ph Et et Ph ph 168-170 168-170 A-IPE A-IPE 62 62 Bu Bu Ph ph Me Me Ph ph 207 - 209 207 - 209 A A 63 63 Bu Bu Bu Bu Me Me Ph ph 138-139 138-139 A A 64 64 Pent pent Pent pent Me Me Ph ph 91 -92 91 -92 IPE IPE 65 65 -(CH₂)₅-- (CH ₂ ) ₅ - Me Me Ph ph 192- 194 192- 194 A A

Príklad 66Example 66

Príprava 8,9-dihydro-9-metyl-7-(2,6-dimetylmorfolin-4-yl-karbonylmetyl)-8-oxo-2-fenyl-7H-purínuPreparation of 8,9-dihydro-9-methyl-7- (2,6-dimethylmorpholin-4-ylcarbonylmethyl) -8-oxo-2-phenyl-7H-purine

2,6-Dimetylmorfolín sa spracuje rovnakým spôsobom ako v príklade 48-3 a takto získaný produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu a diizopropyléteru a získa sa požadovaná zlúčenina.2,6-Dimethylmorpholine was treated in the same manner as in Example 48-3 and the product thus obtained was recrystallized from acetonitrile and diisopropyl ether to give the title compound.

Teplota topenia 160 až 161 °C.Mp 160-161 ° C.

Príklad 67Example 67

Príprava N-etyl-N-fenyl-2-(8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7-yl)propánamiduPreparation of N-ethyl-N-phenyl-2- (8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purin-7-yl) propanamide

Opakuje sa rovnaký spôsob ako v príklade 48 s tým, že sa použije etyl-2-chlórpropionát namiesto etylchlóracetátu v príklade 48-1 a N-etylanilín sa použije namiesto metylbenzyl-amínu v príklade 48-3. Získaný produkt sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa požadovaná zlúčenina.The same procedure as in Example 48 was repeated except that ethyl 2-chloropropionate was used instead of ethyl chloroacetate in Example 48-1 and N-ethylaniline was used instead of methylbenzylamine in Example 48-3. The product obtained is recrystallized from ethanol to give the title compound.

Teplota topenia 150 až 151 °C.Mp 150-151 ° C.

Príklad 68Example 68

Príprava 8,9-dihydro-N-(2-hydroxyetyl)-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu (1) Zmes kyseliny 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-octovej (3 g) získaná v príklade 48-2, anilínu (1,3 g), BOP (5,1 g), trietylamínu (1,2 g) a dimetylformamidu (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazenina sa zoberie filtráciou a premyje sa vodou a získa sa surový 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid (3,5 g).Preparation of 8,9-dihydro-N- (2-hydroxyethyl) -9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide (1) 8,9-Dihydro-9 acid mixture -methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purine-7-acetic acid (3 g) obtained in Example 48-2, aniline (1.3 g), BOP (5.1 g), triethylamine (1.2 g) g) and dimethylformamide (20 ml) were stirred at room temperature for two hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration and washed with water to give crude 8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide (3). , 5 g).

(2) K zmesi s obsahom okolo 60 % hydridu sodného (olejovitý) (0,3 g) a dimetylformamidu (30 ml) sa pridá po častiach pri teplote až 5 °C uvedený produkt (2,5 g) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 2-brómetylacetát (2,2 g) pri rovnakej teplote. Po pridaní sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti tri hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z izopropanolu sa získa N-(2-acetoxyetyl)-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acctamid (0,9 g).(2) To a mixture of about 60% sodium hydride (oily) (0.3 g) and dimethylformamide (30 ml), the product (2.5 g) is added portionwise at a temperature of up to 5 ° C and the mixture is stirred at at 0 ° C for one hour. To the reaction mixture was added dropwise 2-bromoethyl acetate (2.2 g) at the same temperature. After the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for three hours. Water and chloroform were added to the reaction mixture. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and recrystallized from isopropanol to give N- (2-acetoxyethyl) -8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine -7-acetamide (0.9 g).

Teplota topenia 158 až 160 °C.Mp 158-160 ° C.

(3) Zmes uvedeného produktu (0,9 g), uhličitanu draselného (0,3 g) a metanolu (15 ml) sa mieša pri teplote miestnosti tri hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a rekryštalizujú sa z metanolu a acetonitrilu a získa sa požadovaná zlúčenina (0,05 g).(3) A mixture of the above product (0.9 g), potassium carbonate (0.3 g) and methanol (15 ml) was stirred at room temperature for three hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitates were collected by filtration, washed with water and recrystallized from methanol and acetonitrile to give the title compound (0.05 g).

Teplota topenia 231 až 233 °C.Mp 231-233 ° C.

Príklad 69Example 69

Príprava N-(4-fluórbenzyl)-8,9-dihydro-9-mctyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamidu (1) Zmes kyseliny 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-octovej (9,1 g), získanej v príklade 48-2, metylamino-hydrochloridu (3,2 g), BOP (21,2 g), trietylamínu (9,7 g) a dimetylformamidu (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a získa sa surový 8,9-dihydro-9-metyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamid (8,1 g).Preparation of N- (4-fluorobenzyl) -8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purine-7-acetamide (1) 8,9-Dihydro-9 acid mixture - methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purine-7-acetic acid (9.1 g), obtained in Example 48-2, methylamino hydrochloride (3.2 g), BOP (21.2 g), triethylamine (9.7 g) and dimethylformamide (100 ml) were stirred at room temperature for two hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitates were collected by filtration, washed with water, to give crude 8,9-dihydro-9-methyl-N-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purine-7-acetamide (8). , 1 g).

(2) K zmesi okolo 60 % hydridu sodného (olejovitý) (0,2 g) a dimetylformamidu (30 ml) sa pridá po častiach pri teplote 0 až 5 °C uvedený produkt (1,2 g) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 4-fluórbenzylbromid (1,0 g) pri rovnakej teplote. Po pridaní sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti tri hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (0,6 g).(2) To a mixture of about 60% sodium hydride (oily) (0.2 g) and dimethylformamide (30 ml) is added portionwise at 0-5 ° C said product (1.2 g) and the mixture is stirred at 0 ° C for one hour. To the reaction mixture was added 4-fluorobenzyl bromide (1.0 g) dropwise at the same temperature. After the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for three hours. Water and chloroform were added to the reaction mixture. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and recrystallized from ethanol to give the title compound (0.6 g).

Teplota topenia 197 až 199 °C.Mp 197-199 ° C.

Príklady 70 až 78Examples 70 to 78

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 69 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 18.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 69 to give the compounds shown in Table 18.

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² Y Y A A 1.1. (^CC)1.1. ( ^C C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 70 70 Me Me Bzl-3-F* Bzl-3-F * Me Me Ph ph 163 - 164 163-164 A A 71 71 Me Me Bzl-2-F Bzl-2-F Me Me Ph ph 198-199 198-199 A A 72 72 Me Me Bzl-4-Cl Bzl-4-Cl Me Me Ph ph 183 - 184 183-184 A A 73 73 Me Me Bzl-4-OMe Bzl-4-OMe Me Me Ph ph 174-176 174-176 A A 74 74 Et et Bzl-4-F Bzl-4-F Me Me Ph ph 166-167 166-167 A A 75 75 Et et Bzl-3-F Bzl-3-F Me Me Ph ph 144-145 144-145 A A 76 76 Et et Bzl-2-F Bzl-2-F Me Me Ph ph 164-165 164-165 A A 77 77 Et et Bzl-4-Cl Bzl-4-Cl Mc Mc Ph ph 198-199 198-199 A A 78 78 Et et Bzl-4-OMe Bzl-4-OMe Me Me Ph ph 155 -156 155 -156 A A

*: V uvedenej tabuľke Bzl-3-F znamená 3-fluórbenzylovú skupinu*: In the table below, Bzl-3-F represents a 3-fluorobenzyl group

Príklad 79Example 79

Príprava 7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamiduPreparation of 7,8-dihydro-8-oxo-2-phenyl-N, N-dipropyl-9H-purine-9-acetamide

K zmesi kyseliny 2-fenyl-4-(N,N-dipropylkarbamoylmetyl-amino)pyrimidín-5-karboxylovej (10 g) a dimetylformamidu (70 ml) sa pridá pri teplote miestnosti trietylamín (2,8 g) a zmes sa mieša 10 minút a pri rovnakej teplote sa pridá difenylfosforylazid (7,7 g). Reakčná zmes sa mieša pri 100 °C počas dvoch hodín a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa vleje do ľadovej vody a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (7 g). Teplota topenia 190 až 191 °C.To a mixture of 2-phenyl-4- (N, N-dipropylcarbamoylmethyl-amino) pyrimidine-5-carboxylic acid (10 g) and dimethylformamide (70 mL) was added triethylamine (2.8 g) at room temperature and stirred for 10 min. Diphenylphosphoryl azide (7.7 g) was added at the same temperature. The reaction mixture was stirred at 100 ° C for two hours and concentrated under reduced pressure. The residue was poured into ice water and the precipitates were collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol to give the title compound (7 g). Mp 190-191 ° C.

Príklady 80 až 96Examples 80 to 96

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 79 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 19.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 79 to give the compounds shown in Table 19.

Tabuľka 19Table 19

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 103 103 Et et Ph ph Ph ph 237-238 237-238 A A 104 104 Me Me Me Me Ph-4- cf₃ Ph-4-cf ₃ >300 > 300 A A 105 105 Me Me Me Me Ph-3- cf₃ Ph-3-cf ₃ 254 - 255 254-255 A A

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 80 80 Pr pr Pr pr Ph-3-Cl Ph-3-Cl 172-174 172-174 A A 81 81 Pr pr Pr pr Ph-4-F Ph-4-F 213-215 213-215 A A 82 82 Pr pr Pr pr Ph-4-OMe Ph-4-OMe 159-160 159-160 A A 83 83 Pr pr Pr pr Ph-4-NO₂ Ph-4-NO ₂ 256 -258 256 -258 A A 84 84 Me Me Ph ph 3-Pyridyl 3-pyridyl 268 - 270 268-270 CF-AN CF-AN 85 85 Et et Et et Ph ph 222 - 224 222-224 A-CF A-CF 86 86 Me Me Me Me Ph ph >300 > 300 A A 87 87 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph ph 261 - 263 261-263 A A 88 88 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-Cl Ph-4-Cl 289 - 290 289-290 A A 89 89 Me Me -CHjPh -CHjPh Ph-4-F Ph-4-F 286-288 286-288 A A 90 90 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-OMe Ph-4-OMe 240 - 241 240-241 A A 91 91 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph ph 212-214 212-214 A A 92 92 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-Cl Ph-4-Cl 264 - 266 264-266 A A 93 93 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-F Ph-4-F 236 -238 236 -238 A A 94 94 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph-4-OMe Ph-4-OMe 216-218 216-218 A A 95 95 Bu Bu Bu Bu Ph ph 196-198 196-198 A-IPE A-IPE 96 96 Pr pr Ph ph Ph ph 258 - 260 258-260 A A

Príklad 97Example 97

Príprava 2-(4-chl6rfenyl)-7,8-dihydro-8-oxo-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acctamiduPreparation of 2- (4-chlorophenyl) -7,8-dihydro-8-oxo-N, N-dipropyl-9H-purine-9-acetamide

Zmes 2-[2-(4-chlórfenyl)-5-nitro-4-pyridinylamino]-N,N-dipropylacetamidu (9 g), oxidu platičitého (1 g) a etanolu (150 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka počas piatich hodín a reakčná zmes sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a k vzniknutému zvyšku sa pridá močovina (2,1 g). Zmes sa mieša pri 200 °C počas dvoch hodín. Po ochladení sa pridá k reakčnej zmesi voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (7 g). Teplota topenia 177 až 178 °C.A mixture of 2- [2- (4-chlorophenyl) -5-nitro-4-pyridinylamino] -N, N-dipropylacetamide (9 g), platinum oxide (1 g) and ethanol (150 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere for five hours and the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and urea (2.1 g) was added. The mixture was stirred at 200 ° C for two hours. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and recrystallized from ethanol to give the title compound (7 g). Melting point: 177-178 ° C.

Príklady 98 až 105Examples 98 to 105

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 97 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 20.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 97 to give the compounds listed in Table 20.

Tabuľka 20Table 20

R¹/ CHn-CO-N.R ^{@ 1} / CH3 --CO - N.

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 98 98 Me Me Ph ph Ph ph 286 - 287 286-287 M M 99 99 Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl Ph ph 234 - 236 234-236 M M 100 100 Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl Ph ph 244 - 246 244-246 M M 101 101 Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe Ph ph 238 - 240 238-240 A A 102 102 Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe Ph-4-Cl Ph-4-Cl 277-280 277-280 A A

Príklad 106Example 106

Príprava 7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamiduPreparation of 7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-N, N-dipropyl-9H-purine-9-acetamide

K. zmesi okolo 60 % hydridu sodného (olejovitý) (0,8 g) a dimetylformamidu (50 ml) sa pridá po častiach pri teplote 0 až 5 °C 7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid (6 g) získaný v príklade 79. K zmesi sa pridá pri rovnakej teplote po kvapkách metyljodid (2,9 g). Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform, chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (6 g). Teplota topenia 156 až 157 °C.K. A mixture of about 60% sodium hydride (oily) (0.8 g) and dimethylformamide (50 ml) is added portionwise at 0-5 ° C 7,8-dihydro-8-oxo-2-phenyl-N, N-Dipropyl-9H-purine-9-acetamide (6 g) obtained in Example 79. Methyl iodide (2.9 g) was added dropwise at the same temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for two hours. Water and chloroform were added to the reaction mixture, the chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform eluent) and recrystallized from ethanol to give the title compound (6 g). Mp 156-157 ° C.

Príklady 107 až 172Examples 107-172

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 106 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 21.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 106 to give the compounds listed in Table 21.

Tabuľka 21Table 21

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² X X A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 107 107 Pr pr Pr pr Et et Ph ph 98-99 98-99 E E 108 108 Pr pr Pr pr -CFPPh -CFPPh Ph ph 130-131 130-131 IP IP 109* 109 * Pr pr Pr pr -CONH₂ -CONH ₂ Ph ph 183 - 185 183-185 M M 110 110 Pr pr Pr pr -CON(Me)_; -CON (Me) _; Ph ph 128 - 130 128-130 E E 111 111 Pr pr Pr pr Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl 166-167 166-167 A A 112 112 Pr pr Pr pr Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 135 - 137 135-137 IP IP 113 113 Pr pr Pr pr Me Me Ph-4-F Ph-4-F 140-141 140-141 A A 114 114 Pr pr Pr pr Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe 157-158 157-158 A A 115 115 Pr pr Pr pr Me Me Ph-4-NO₂ Ph-4-NO ₂ 218-219 218-219 A A 116 116 Pr pr Pr pr Et et Ph-4-Cl Ph-4-Cl 158-159 158-159 IP IP 117 117 Pr pr Pr pr Et et Ph-4-F Ph-4-F 134-136 134-136 A A 118 118 Pr pr Pr pr Et et Ph-4-OMe Ph-4-OMe 122-123 122-123 A A 119 119 Pr pr Pr pr Et et Ph-4-ΝΟζ Ph-4-ΝΟζ 179-180 179-180 A A 120 120 Pr pr Pr pr Pr pr Ph ph 125 -127 125 -127 A-IPE A-IPE 121 121 Pr pr Pr pr Pr pr Ph-4-Cl Ph-4-Cl 107-108 107-108 IP IP 122 122 Pr pr Pr pr Bu Bu Ph ph 129-130 129-130 A-IPE A-IPE 123 123 Pr pr Pr pr Pení cleavage Ph ph 117-118 117-118 A-IPE A-IPE 124 124 Et et Et et Me Me Ph ph 204 206 204 206 A A 125 125 Et et Et et Et et Ph ph 198-200 198-200 A A 126 126 Et et Et et Pr pr Ph ph 141 143 141 143 A-IPE A-IPE 127 127 Me Me Me Me Me Me Ph ph 262 264 262 264 A-CF A-CF 128 128 Me Me Me Me Et et Ph ph 187- 189 187- 189 A A 129 129 Me Me Me Me Me Me Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ 256 -258 256 -258 A A 130 130 Me Me Me Me Et et Ph-4-CF, Ph-4-CF 230-232 230-232 A A 131 131 Me Me Me Me -CONH₂ -CONH ₂ Ph-4-CF₃ Ph-4-CF ₃ >300 > 300 M M 132 132 Me Me Me Me Me Me Ph-3-CF₃ Ph-3-CF ₃ 209-210 209-210 A A 133 133 Me Me Me Me Et et Ph-3-CF₃ Ph-3-CF ₃ 173- 174 173- 174 IP IP 134 134 Bu Bu Bu Bu Me Me Ph ph 192-193 192-193 A A

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² X X A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 135 135 Bu Bu Bu Bu Et et Ph ph 135-136 135-136 A-IPE A-IPE 136 136 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Me Me Ph ph 169-170 169-170 A-IPE A-IPE 137 137 M e M e -CH₂Ph-CH ₂ Ph Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 241 - 242 241-242 A-CF A-CF 138 138 Me Me -CH.Ph -CH.Ph Me Me Ph-4-F Ph-4-F 192-193 192-193 A A 139 139 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe 197-199 197-199 A A 140 140 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Et et Ph ph 147-149 147-149 A-IPE A-IPE 141 141 Me Me -CH.Ph -CH.Ph Et et Ph-4-Cl Ph-4-Cl 197- 198 197- 198 A A 142 142 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Et et Ph-4-F Ph-4-F 174- 175 174- 175 A A 143 143 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Et et Ph-4-OMe Ph-4-OMe 161 - 162 161-162 A A 144 144 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph Pr pr Ph ph 155-157 155-157 A A 145 145 Me Me -CH₂Ph-CH ₂ Ph -CONfMeX- -CONfMeX- Ph ph 195-196 195-196 A A 146 146 Et et -CH_;Ph-CH _; ph Me Me Ph ph 163-164 163-164 A A 147 147 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl 172-173 172-173 A A 148 148 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Me Me Ph-4-F Ph-4-F 169- 170 169-170 A A 149 149 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe 157-158 157-158 A A 150 150 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Et et Ph ph 134-136 134-136 A-IPE A-IPE 151 151 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Et et Ph-4-Cl Ph-4-Cl 157-158 157-158 A A 152 152 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Et et Ph-4-F Ph-4-F 135-136 135-136 A-IPE A-IPE 153 153 Et et -CH.Ph -CH.Ph Et et Ph-4-OMe Ph-4-OMe 129-131 129-131 IPE IPE 154 154 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph Pr pr Ph ph 126-127 126-127 A-IPE A-IPE 155 155 Et et -CH₂Ph-CH ₂ Ph -CON(Me)j CON (Me) j Ph ph 152-153 152-153 A-IPE A-IPE 156* 156 * Me Me Ph ph Me Me Ph ph 202 - 203 202-203 A A 157* 157 * Me Me Ph ph Et et Ph ph 170-171 170-171 A A 158 158 Me Me Ph ph Pr pr Ph ph 183-185 183-185 A A 159 159 Me Me Ph ph -CH₂Ph-CH ₂ Ph Ph ph 194- 195 194- 195 A A 160 160 Me Me Ph ph -CON(Me), CON (Me) Ph ph 204-205 204-205 A A 161 161 Me Me Ph-3-Cl Ph-3-Cl Et et Ph ph 205 -207 205 -207 A A 162 162 Me Me Ph-4-Cl Ph-4-Cl Et et Ph ph 173 - 175 173-175 A A 163 163 Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe Me Me Ph ph 172- 174 172- 174 1P 1P 164 164 Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe Et et Ph ph 142-144 142-144 IP IP 165 165 Me Me Ph-4-OMe Ph-4-OMe Et et Ph-4-Cl Ph-4-Cl 184- 186 184- 186 IP IP 166 166 Et et Ph ph Me Me Ph ph 180-181 180-181 IP IP 167 167 Et et Ph ph Et et Ph ph 154-155 154-155 A A 168 168 Et et Ph ph Pr pr Ph ph 140-142 140-142 A A 169 169 Pr pr Ph ph Me Me Ph ph 174-176 174-176 A A 170 170 Pr pr Ph ph Et et Ph ph 151-152 151-152 A A 171 171 Me Me Ph ph Me Me 3-Pyridyl 3-pyridyl 216-217 216-217 AN AN 172 172 Me Me Ph ph Et et 3-Pyridyl 3-pyridyl 199-200 199-200 AN AN

*: 1/4 hydrát*: 1/4 hydrate

Príklad 173Example 173

Príprava 8,9-dihydro-N-(4-metoxyfenyl)-9-metyl-N-etyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamíduPreparation of 8,9-dihydro-N- (4-methoxyphenyl) -9-methyl-N-ethyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purine-7-acetamide

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 48 a vzniknutý produkt sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia 208 až 209 °C.The corresponding starting compounds were worked up in the same manner as in Example 48 and the resulting product was recrystallized from ethanol to give the title compound. Mp 208-209 ° C.

Príklad 174Example 174

Príprava 8,9-dihydro-N-(4-hydroxyfenyl)-9-metyl-N-etyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamiduPreparation of 8,9-dihydro-N- (4-hydroxyphenyl) -9-methyl-N-ethyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purine-7-acetamide

K zmesi 8,9-dihydro-N-(4-metoxyfenyl)-9-metyl-N-etyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7-acetamidu (0,83 g) získanej v príklade 173 a dichlórmetánu (10 ml) sa pridá pri 0 °C 1M roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas piatich dni. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a rekryštalizuje sa z etanolu a diizopropyléteru a získa sa požadovaná zlúčenina (0,38 g). Teplota topenia 254 až 256 °C.To a mixture of 8,9-dihydro-N- (4-methoxyphenyl) -9-methyl-N-ethyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purine-7-acetamide (0.83 g) obtained in Example 173 and of dichloromethane (10 mL) was added at 0 ° C a 1M solution of boron tribromide in dichloromethane (4 mL) and the mixture was stirred at room temperature for five days. Water was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol and diisopropyl ether to give the title compound (0.38 g). Mp 254-256 ° C.

Príklad 175Example 175

Príprava hydrochloridu N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamiduPreparation of N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purine-9-acetamide hydrochloride

K zmesi N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamidu (0,8 g) získanej v príklade 146 a etanolu (15 ml) sa pridá pri teplote 80 °C 30 % kyselina chlorovodíková v etanole (15 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (0,85 g).To a mixture of N-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purine-9-acetamide (0.8 g) obtained in Example 146 and ethanol (15 mL) 30% hydrochloric acid in ethanol (15 ml) was added at 80 ° C and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and the precipitates were collected by filtration and washed with ethanol to give the title compound (0.85 g).

Teplota topenia 169 až 172 °C.Mp 169-172 ° C.

Príklad 176Example 176

Príprava hydrochloridu N-etyl-8,9-díhydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamiduPreparation of N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide hydrochloride

S použitím N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamidu získanom v príklade 1 a rovnakého postupu ako v príklade 175 sa získa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia 248 až 249 °C.Using N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-7H-purine-7-acetamide obtained in Example 1 and following the same procedure as in Example 175, the title compound was obtained. Mp 248-249 ° C.

Príklady 177 až 186Examples 177-186

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 79 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 22.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 79 to give the compounds listed in Table 22.

Tabuľka 22Table 22

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 177 177 Me Me Bzl-4-F Bzl-4-F Ph ph 269 - 270 269-270 A A 178 178 Me Me Bzl-3-F Bzl-3-F Ph ph 256 -258 256 -258 A A 179 179 Me Me Bzl-2-F Bzl-2-F Ph ph 234-235 234-235 A-IPE A-IPE 180 180 Me Me Bzl-4-Cl Bzl-4-Cl Ph ph 276 - 277 276-277 A-CF A-CF 181 181 Me Me Bzl-4-OMe Bzl-4-OMe Ph ph 245 - 246 245-246 A-IPE A-IPE 182 182 Et et Bzl-4-F Bzl-4-F Ph ph 256-258 256-258 A-CF A-CF 183 183 Et et Bzl-3-F Bzl-3-F Ph ph 217-219 217-219 A-IPE A-IPE 184 184 Et et Bzl-2-F Bzl-2-F Ph ph 200 - 203 200 - 203 A-IPE A-IPE 185 185 Et et Bzl-4-Cl Bzl-4-Cl Ph ph 234 - 236 234-236 A-CF A-CF 186 186 Et et Bzl-4-OMe Bzl-4-OMe Ph ph 177-178 177-178 A-IPE A-IPE

Príklady 187 až 206Examples 187 to 206

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 106 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 23.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 106 to give the compounds listed in Table 23.

Tabuľka 23Table 23

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² X X A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 187 187 Me Me ΒζΙ-4-Γ ΒζΙ-4-Γ Me Me Ph ph 207 - 208 207 - 208 A A 188 188 Me Me Bzl-4-F Bzl-4-F Et et Ph ph 195-196 195-196 A-IPE A-IPE 189 189 Me Me Bzl-3-F Bzl-3-F Me Me Ph ph 173-175 173-175 A A 190 190 Me Me Bzl-3-F Bzl-3-F Et et Ph ph 146-147 146-147 A-IPE A-IPE 191 191 Me Me ΒζΙ-2-F ΒζΙ-2-F Me Me Ph ph 164-166 164-166 A-IPE A-IPE 192 192 Me Me Bzl-2-F Bzl-2-F Et et Ph ph 159-161 159-161 A-IPE A-IPE 193 193 Me Me ΒζΙ-4-Cl ΒζΙ-4-Cl Me Me Ph ph 244 - 245 244-245 A-CF A-CF 194 194 Me Me Bzl-4-Cl Bzl-4-Cl Et et Ph ph 203 - 205 203 - 205 A A

Pr. Pr. R¹ R ¹ R² R ² X X A A 1.1 (°C) 1.1 (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 195 195 Me Me Bzl-4-OMe Bzl-4-OMe Me Me Ph ph 205 -207 205 -207 A A 196 196 Me Me Bzl-4-OMe Bzl-4-OMe Et et Ph ph 183-185 183-185 A-IPE A-IPE 197 197 Et et Bzl-4-F Bzl-4-F Me Me Ph ph 205 - 206 205-206 A A 198 198 Et et Bzl-4-F Bzl-4-F Et et Ph ph 155-156 155-156 A-IPE A-IPE 199 199 Et et Bzl-3-F Bzl-3-F Me Me Ph ph 173-174 173-174 A-IPE A-IPE 200 200 Et et Bzl-3-F Bzl-3-F Et et Ph ph 147 -148 147 -148 A-IPE A-IPE 201 201 Et et ΒζΙ-2-F ΒζΙ-2-F Me Me Ph ph 180-181 180-181 A A 202 202 Et et Bzl-2-F Bzl-2-F Et et Ph ph 159-160 159-160 A-IPE A-IPE 203 203 Et et ΒζΙ-4-Cl ΒζΙ-4-Cl Me Me Ph ph 216-217 216-217 A A 204 204 Et et Bzl-4-Cl Bzl-4-Cl Et et Ph ph 141 -142 141 -142 A-IPE A-IPE 205 205 Et et ΒζΙ-4-OMe ΒζΙ-4-OMe Me Me Ph ph 173-175 173-175 A A 206 206 Et et Bzl-4-OMe Bzl-4-OMe Et et Ph ph 153-154 153-154 A A

Medziprodukty predstavované všeobecným vzorcom (II) sú doložené nasledovne.The intermediates represented by the general formula (II) are exemplified as follows.

Príklad 207Example 207

Príprava 7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónuPreparation of 7,9-dihydro-9-methyl-2-phenyl-8H-purin-8-one

K zmesi kyseliny 4-metylamino-2-fenylpyrimidín-5-karboxylovej (7 g) a dimetylformamidu (50 ml) sa pridá pri teplote miestnosti trietylamín (3,1 g) a zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa pridá pri tej istej teplote difenylfosforylazid (8,4 g) . Reakčná zmes sa mieša pri 120 °C počas štyroch hodín a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa vleje do ľadovej vody a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou, etanolom a rekryštalizujú sa z chloroformu a získa sa požadovaná zlúčenina (5 g). Teplota topenia 286 až 289 °C.To a mixture of 4-methylamino-2-phenylpyrimidine-5-carboxylic acid (7 g) and dimethylformamide (50 ml) was added triethylamine (3.1 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes and then added at the same time. temperature diphenylphosphoryl azide (8.4 g). The reaction mixture was stirred at 120 ° C for four hours and concentrated under reduced pressure. The residue was poured into ice water and the precipitates were collected by filtration, washed with water, ethanol and recrystallized from chloroform to give the title compound (5 g). Melting point 286-289 ° C.

Príklady 208 až 220Examples 208 to 220

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 207 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 24.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 207 to give the compounds listed in Table 24.

Tabuľka 24Table 24

Pr pr W W A A 1.1. (°C) 1.1. (° C) Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu Solvent for recrystallization 208 208 H H Ph-3-Cl Ph-3-Cl 296 - 298 296-298 CF CF 209 209 H H Ph-4-Cl Ph-4-Cl >300 > 300 CF CF 210 210 H H Ph-4-F Ph-4-F >300 > 300 CF CF 211 211 H H Ph-4-OMe Ph-4-OMe >300 > 300 CF CF 212 212 H H Ph-4-NO2 Ph-4-NO2 >300 > 300 CF CF 213 213 H H Ph-4-Me Ph-4-Me 283 -285 283 -285 CF CF 214 214 H H 3-Pyridyl 3-pyridyl 293 - 294 293-294 DMF DMF 215 215 H H 2-Tienyl 2-Thienyl >300 > 300 CF CF 216 216 H H 3-Tienyl 3-Thienyl 287 -288 287 -288 CF CF 217 217 Ph ph Ph ph >300 > 300 CF CF 218 218 Ph-4-CFj Ph-4-CFj Ph ph >300 > 300 M M 219 219 Me Me Ph-4-CFj Ph-4-CFj >300 > 300 M M 220 220 Ph ph Ph-4-CFj Ph-4-CFj >300 > 300 M M

Príklad 221Example 221

Príprava 7,9-dihydro-9-benzyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónuPreparation of 7,9-dihydro-9-benzyl-2-phenyl-8H-purin-8-one

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 207 a získa sa požadovaná zlúčenina.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 207 to give the title compound.

Teplota topenia 286 až 287 °C (rekryštalizované z chloroformu).Melting point 286-287 ° C (recrystallized from chloroform).

Príklad 222Example 222

Príprava 7,9-dihydro-2-fenyl-9-propyl-8H-purin-8-ónuPreparation of 7,9-dihydro-2-phenyl-9-propyl-8H-purin-8-one

Teplota topenia 263 až 264 °C (rekryštalizácia z etanolu).Mp 263-264 ° C (recrystallization from ethanol).

Príklad 223Example 223

Príprava 9-etyl-7,9-dihydro-2-fenyl-8H-purin-8-ónuPreparation of 9-ethyl-7,9-dihydro-2-phenyl-8H-purin-8-one

Zmes 4-etylamino-5-nitro-2-fenylpyrimidínu (2,7 g), paládia na uhlíku (0,3 g) a etanolu (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka počas 5 hodín a reakčná zmes sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a k vzniknutému zvyšku sa pridá močovina (1,4 g). Vzniknutá zmes sa mieša pri 200 °C počas dvoch hodín. Po ochladení sa pridá k reakčnej zmesi voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (2,4 g).A mixture of 4-ethylamino-5-nitro-2-phenylpyrimidine (2.7 g), palladium on carbon (0.3 g) and ethanol (50 mL) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 5 hours and the reaction mixture was filtered . The filtrate was concentrated under reduced pressure and urea (1.4 g) was added. The resulting mixture was stirred at 200 ° C for two hours. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and ethanol to give the title compound (2.4 g).

Teplota topenia 268 až 270 °C (rekryštalizované z chloroformu).Mp 268-270 ° C (recrystallized from chloroform).

Príklad 224Example 224

Príprava 7,9-dihydro-9-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-8H-purin-8-ónuPreparation of 7,9-dihydro-9-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -8H-purin-8-one

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 223 a produkt sa ďalej rekryštalizuje z izopropanolu a získa sa požadovaná zlúčenina.The corresponding starting compounds were worked up in the same manner as in Example 223 and the product was further recrystallized from isopropanol to give the title compound.

Teplota topenia 248 až 250 °CMp 248-250 ° C

Príklad 225Example 225

Príprava 6-chlór-7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónuPreparation of 6-chloro-7,9-dihydro-9-methyl-2-phenyl-8H-purin-8-one

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 223 a získa sa požadovaná zlúčenina ako tuhá látka.The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Example 223 to give the title compound as a solid.

Príprava 1Preparation 1

Príprava tablietPreparation of tablets

N-Etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid 1gN-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide 1g

Laktóza 84gLactose 84g

Kukuričný škrob 30gCorn starch 30g

Kryštalická celulóza 25gCrystalline cellulose 25g

Hydroxypropylcelulóza 3gHydroxypropylcellulose 3g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú a hnetú sa konvenčným spôsobom a zmes sa granuluje. K zvyšku sa pridá svetlá bezvodá kyselina kremičitá (0,7 g) a stearát horečnatý (1,3 g) a zmes sa tabletuje za získania 1000 tabliet (každá 145 mg).The above ingredients are mixed and kneaded in a conventional manner, and the mixture is granulated. Light anhydrous silica (0.7 g) and magnesium stearate (1.3 g) were added to the residue, and the mixture was tabletted to give 1000 tablets (145 mg each).

Príprava 2Preparation 2

Príprava kapsúlPreparation of capsules

N-Etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid 2gN-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide 2g

Laktóza 165gLactose 165g

Kukuričný škrob 25gCorn starch 25g

Hydroxypropylcelulóza 3,5gHydroxypropylcellulose 3.5g

Svetlá bezvodá kyselina kremičitá1,8 gLight anhydrous silica 1.8 g

Stearát horečnatý 2,7gMagnesium stearate 2.7g

Uvedené zložky sa zmiešajú a hnetú sa konvenčným spôsobom a zmes sa granuluje a 200 mg vzniknutej zmesi sa formuje do kapsúl za získania 1000 kapsúl.The ingredients are mixed and kneaded in a conventional manner and the mixture is granulated and 200 mg of the resulting mixture is formed into capsules to give 1000 capsules.

Príprava 3Preparation

Príprava práškuPowder preparation

N-Etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid 10gN-Ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-7H-purine-7-acetamide 10g

Laktóza 960gLactose 960g

Hydroxypropylcelulóza 25gHydroxypropylcellulose 25g

Svetlá bezvodá kyselina kremičitá 5gLight anhydrous silica 5g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú a hnetú sa kon· venčným spôsobom a získa sa práškový prípravok.The above ingredients are mixed and kneaded in a conventional manner to give a powder formulation.

Priemyselná využiteľnosťIndustrial usability

Ako bolo uvedené, predkladané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ vykazujú selektívnu a značnú afinitu proti RZcw-receptoru periférneho typu a tiež vykazujú vynikajúce farmakologické aktivity, ako je účinok proti úzkosti vo zvieracích testoch a sú preto užitočné na profylaxiu alebo liečbu chorôb centrálneho nervového systému, ako sú choroby spojené s úzkosťou (neuróza, somatoformné choroby, úzkosť, a iné), depresia, epilepsia atď. alebo chorôb obehového systému, ako je srdcová angína, hypertenzia atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa vynálezu užitočné ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je skupina všeobecného vzorca (Q).As noted, the present compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, exhibit selective and substantial affinity for the peripheral-type RZcw receptor and also exhibit excellent pharmacological activities such as anti-anxiety effect in animal tests and are therefore useful for prophylaxis or treating diseases of the central nervous system such as anxiety-related diseases (neurosis, somatoform, anxiety, and others), depression, epilepsy, etc. or circulatory diseases such as angina, hypertension, etc. In addition, the compounds of formula (II) of the invention are useful as intermediates for the preparation of a compound of formula (I) wherein X is a group of formula (Q).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

1. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát nasledujúceho všeobecného vzorca (I) kde W je atóm vodíka, Cj._Ď alkylová skupina, atóm halogénu, C_b6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-C_b4alkylaminoskupina alebo fenylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6 alkylovej skupiny, C_b6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_b4alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny;A 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative of the following general formula (I) wherein W is a hydrogen atom, C i. _Ï alkyl, halogen, C _d6 alkoxy, amino, mono- or di-alkylamino _b4 or phenyl, which is optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, _b6 C alkyl, C alkoxy _b6 , trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-alkylamino _b4, cyano and nitro;

X je atóm vodíka, C_b6 alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylC_b4 alkylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_bs alkylovej skupiny, C_b6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C|.₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, C₃.₆ alkenylová skupina, karbamoylová skupina, di-C₁_₄ alkylkarbamoylová skupina, alebo skupina vzorca (Q):X is a hydrogen atom, alkyl group _B6, C _3. ₈ _{cycloalkyl-b4} alkyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by phenyl optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C _bs alkyl, C _b6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino , mono- or di-C 1. ₄ alkylamino, cyano, nitro, C _3. ₆ alkenyl, carbamoyl, di-C ₁ _ ₄ alkylcarbamoyl group, or a group of formula (Q):

-CH(R³)CON(R') (R²) (Q), kde R¹ je C __ň alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃₈ cykloalkyl-C_b4 alkylová skupina alebo hydroxy-C_b6 alkylová skupina, R² je Cb6 alkylová skupina, C3.8 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Cb6 alkylovej skupiny, Cb6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cb4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Cb6 alkylovej skupiny, C, 6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cb4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylovú skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklickú heteroarylovú skupina, ktorá je pripadne substituovaná Cb3 alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo R¹ a R²tvoria spolu so susedným atómom dusíka piperidínový kruh, pyrolidínový kruh, morfolínový kruh alebo piperazinový kruh a tieto kruhy sú prípadne substituované jednou alebo dvomi Cb6 alkylovými skupinami, a R³ je atóm vodíka, C_b6 alkylová skupina alebo hydroxy-C_b6 alkylová skupina;-CH ^(R3) CON (R ') (R ²⁾ (Q) wherein R is a C ¹ _ _ò alkyl, C _3. ₆ alkenyl, C _3. C ₈ cycloalkyl, C ₃₈ cycloalkyl-C _b4 alkyl or hydroxy-C _b6 alkyl, R ² is Cb 6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of an atom halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C 1-4 alkylamino, cyano and nitro; alkyl having 1 to 4 carbon atoms, substituted with phenyl, optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di -Cb 4 alkylamino, cyano and nitro; or is a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 5-membered or 6-membered bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with a Cb3 alkyl group or a trifluoromethyl group, and has at least one nitrogen, oxygen and sulfur atom, or R ¹ and R ² together with the adjacent nitrogen atom form a piperidine ring, a pyrrolidine ring, a morpholine ring or a piperazine ring and these rings are optionally substituted with one or two C 6-6 alkyl groups, and R ³ is a hydrogen atom, a C _b6 alkyl group or a hydroxy-C _b6 an alkyl group;

Y je atóm vodíka, C_b6 alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C_b4 alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6 alkylovej skupiny, C_b6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C].₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo skupiny vzorca (Q):Y is H, C _d6 alkyl, C _3. ₈ cycloalkyl, C _3. ₈ cycloalkyl-C _b4 alkyl, C _3. ₆ alkenyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by phenyl optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C _b6 alkyl, C _b6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C 1. ₄ alkylamino, cyano and nitro, or groups of formula (Q):

-CH(R³)CON(R‘) (R²) (Q), kde R¹, R² a R³ sú definované, ako jc uvedené; a-CH (R ³ ) CON (R 1) (R ² ) (Q) wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above; and

A je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6 alkylovej skupiny, C_b6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_b4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylovú skupina alebo 5členná alebo 6-členná bicyklickú heteroarylovú skupina, ktorá je prípadne substituovaná C_b3 alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry; za predpokladu, že jedno z X a Y z uvedeného všeobecného vzorca (1) je skupina všeobecného vzorca (Q) a potom ďalšia predstavuje rovnaké skupiny, ako sú definované pre X a Y okrem skupiny všeobecného vzorca (Q), alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.A is phenyl, optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C alkyl group _b6, _b6 C alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-alkylamino _b4, cyano, nitro; or a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 5-membered or 6-membered bicyclic heteroaryl group, optionally substituted C _c3 alkyl, or trifluoromethyl, and at least one N, O, and S; provided that one of X and Y of said formula (1) is a group of formula (Q) and then the other represents the same groups as defined for X and Y except for a group of formula (Q), or a pharmaceutically acceptable acid thereof addition salt.

2. 2-Aryl-8-oxodihydropurlnový derivát podľa nároku 1, kde A je skupina vzorca (A¹):A 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative according to claim 1, wherein A is a group of formula (A ¹ ):

kde R⁴je atóm vodíka, atóm halogénu, C_b6 alkylová skupina, C, ₆ alkoxyskupina, trifluórmetylovú skupina, hydro22 xyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-C,.₄ alkylaminová skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina a R⁵ je atóm vodíka, atóm halogénu, C,.₆ alkylová skupina, alkoxyskupina alebo hydroxyskupina;wherein R ⁴ is H, halo, _f6 C alkyl, C, ₆ alkoxy, trifluoromethyl, hydro22 amino, sulfhydryl, amino, mono- or di-C ,. ₄ alkylamino, cyano or nitro, and R ⁵ is H, halogen, C ,. ₆ alkyl, alkoxy or hydroxy;

pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina.pyridyl, thienyl or furyl.

3. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, kde (a) X je skupina všeobecného vzorca (Qx):A 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative according to any one of claims 1 and 2, wherein (a) X is a group of formula (Qx):

-CH(R³¹)CON(R)(R²¹) (Qx) kde R¹' je alkylová skupina a R²¹ je C|.₆ alkylová skupina alebo skupina všeobecného vzorca (A):-CH (R ³¹ ) CON (R) (R ²¹ ) (Qx) wherein R ¹¹ 'is alkyl and R ²¹ is C 1-6 alkyl; _An alkyl group or a group of formula (A):

—^<A’’ kde R⁴ je atóm vodíka, atóm halogénu, CA alkylová skupina, C,.6 alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-C14 alkylamlnová skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina a R⁵ je atóm vodíka, atóm halogénu, Ch6 alkylová skupina, Cj.₆ alkoxyskupina alebo hydroxyskupina a m je 0, 1 alebo 2); alebo R¹¹ a R²¹ spolu tvoria so susedným atómom dusíka piperidinový kruh, pyrolidinový kruh, morfolínový kruh a tieto kruhy sú prípadne substituované jednou alebo dvomi C|_6 alkylovými skupinami a R³¹ je atóm vodíka alebo Ci_6 alkylová skupina alebo hydroxy- C|.₆ alkylová skupina, a- ^<N 'wherein R ⁴ is H, halogen, alkyl, CA, C, .6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C 1-4 alkylamlnová, cyano or nitro, and R ⁵ is H a halogen atom, a C 6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group; ₆ alkoxy or hydroxy and m is 0, 1 or 2); or R ¹¹ and R ^{21 taken} together with the adjacent nitrogen atom form a piperidine ring, a pyrrolidine ring, a morpholine ring, and these rings are optionally substituted with one or two C 1-6 alkyl groups and R ³¹ is hydrogen or C 1-6 alkyl or hydroxy-C 1-6. _An alkyl group, and

Y je atóm vodíka alebo Ci_₆ alkylová skupina, alebo (b) X je atóm vodíka, C|.₆ alkylová skupina alebo karbamoylová skupina, aY is hydrogen or C _1-6 alkyl, or (b) X is hydrogen, C 1-6. _An alkyl or carbamoyl group, and

Y je skupina všeobecného vzorca (Qy)Y is a group of formula (Qy)

-CH(R³¹)CON(R)(R²¹) (Qy), kde R¹¹, R²¹ a R³¹ majú význam uvedený.-CH (R ³¹ ) CON (R) (R ²¹ ) (Q y), wherein R ¹¹ , R ²¹ and R ³¹ are as defined above.

4. 2-Aryl-8-oxodihydropurlnový derivát podľa nároku 3, kde (a) X je skupina uvedeného vzorca (Qx), kde R¹¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, alebo butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina alebo fenylová skupina, substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, benzylová skupina alebo benzylová skupina, substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, a R³¹je rovnaké, ako je definované v nároku 3, a Y je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina alebo (b) X je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová skupina a Y je skupina všeobecného vzorca (Qy), kde R¹¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, benzylová skupina alebo benzylová skupina, substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, a R³¹ je rovnaké, ako je definované v nároku 3.The 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative according to claim 3, wherein (a) X is a group of said formula (Qx), wherein R ¹¹ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, R ²¹ is ethyl R ²¹ is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, phenyl or phenyl substituted with halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxyl, benzyl or benzyl substituted with halogen, R ²¹ is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, phenyl or phenyl , methoxy, trifluoromethyl or hydroxyl, and R ³¹ is as defined in claim 3, and Y is hydrogen, methyl or ethyl or (b) X is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl and Y is a group of formula (Qy) wherein R ¹¹ is methyl, ethyl, propyl, isopropylo R ²¹ is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, phenyl, phenyl, substituted with halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxyl, benzyl or benzyl, substituted with halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxyl , and R ³¹ is as defined in claim 3.

5. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát všeobecného vzorca (la):5. A 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative of the general formula (Ia):

kde R¹² a R²² sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená etylovú skupinu, propylová skupinu alebo butylovú skupinu alebo R¹² je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina, R³² je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, Y¹ je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina a R⁴¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.wherein R ¹² and R ²² are the same or different and each represents ethyl, propyl or butyl or R ¹² is methyl, ethyl or propyl, R ²² is phenyl, halophenyl, methoxyphenyl, benzyl, halobenzyl R ^@ ³² is hydrogen, methyl or ethyl, Y ^{@ 1} is hydrogen, methyl or ethyl and R ^@ ⁴¹ is hydrogen, halogen, methyl, methoxy, nitro or trifluoromethyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof; acid addition salt.

6. 2-Aryl-8-oxodihydropurlnový derivát podľa nároku 5, kde R³² je atóm vodíka.The 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative according to claim 5, wherein R ³² is a hydrogen atom.

7. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát všeobecného vzorca (lb):7. A 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative of general formula (1b):

kde X¹ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R¹² a R²² sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu alebo R¹² je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina, R³²je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina a R⁴¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina, alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.wherein X ¹ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a propyl group, R ¹² and R ²² are the same or different and each represents an ethyl group, a propyl group or a butyl group or R ¹² is a methyl group, an ethyl group or a propyl group; ²² is phenyl, halophenyl, methoxyphenyl, benzyl, halobenzyl or methoxybenzyl, R ³² is hydrogen, methyl or ethyl and R ⁴¹ is hydrogen, halogen, methyl, methoxy, nitro or trifluoromethyl , or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

8. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát podľa nároku 7, kde R³² je atóm vodíka.The 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative according to claim 7, wherein R ³² is hydrogen.

9. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát, ktorý je vybraný z nasledujúcich zlúčenín:9. A 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative selected from the following compounds:

N-etyl-8,9-dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid;N-ethyl-8,9-dihydro-2- (4-fluorophenyl) -9-methyl-8-oxo-N-phenyl-7H-purin-7-acetamide;

N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-9H-purín-9-acetamid;N-ethyl-8,9-dihydro-9-methyl-8-oxo-2-phenyl-N-phenyl-9H-purin-9-acetamide;

N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purín-9-acetamid; aN-benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2- (4-chlorophenyl) -9H-purin-9-acetamide; and

N-benzyl-7,8-dihydro-N-metyI-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purin-9-acetamid, alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.N-benzyl-7,8-dihydro-N-methyl-7-methyl-8-oxo-2- (4-chlorophenyl) -9H-purine-9-acetamide, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

10. N-Benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid; alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.N-Benzyl-N-ethyl-7,8-dihydro-7-methyl-8-oxo-2-phenyl-9H-purine-9-acetamide; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

11. Spôsob prípravy 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu všeobecného vzorca (I) kde W je atóm vodíka, C|._Ď alkylová skupina, atóm halogénu, C_b6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-C₁_₄alkylaminoskupina alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_w alkylovej skupiny, C,.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Ci ₄alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny;A process for the preparation of a 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative of general formula (I) wherein W is hydrogen, C 1-6. _Ï alkyl, halogen, C _d6 alkoxy, amino, mono- or di-C ₁ _ ₄ alkylamino, or phenyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C _w alkyl, C . ₆ alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C _1-4 alkylamino, cyano and nitro;

X je atóm vodíka, Cj.₆ alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylC_]4 alkylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.₆ alkylovej skupiny, Cj.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C|_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, C₃.₆ alkenylová skupina, karbamoylová skupina, di-C|.₄ alkylkarbamoylová skupina, alebo skupina vzorca (Q):X is a hydrogen atom; ₆ alkyl, C _3. _A cycloalkylC _1-4 alkyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a phenyl group, which is optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group; C ₆ alkyl; ₆ alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C | _4 alkyl amino, cyano, nitro, C _3. _{6 is} alkenyl, carbamoyl, di-C1-6. _An alkylcarbamoyl group or a group of formula (Q):

-CH(R³)CON(R')(R²) (Q), kde Rl je C,.₆ alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C|_₄ alkylová skupina alebo hydroxy-Cj.₆ alkylová skupina, R² je Cj.Ď alkylová skupina, C3.8 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.6 alkylovej skupiny, Cj.6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cj_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Ci„6 alkylovej skupiny, C|.6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Ci_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; aleboje 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná Cy alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo R¹ a R²tvoria spolu so susedným atómom dusíka píperidínový kruh, pyrolídínový kruh, morfolínový kruh alebo piperazinový kruh a tieto kruhy môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvomi C,.6 alkylovými skupinami, a R³ je atóm vodíka, Cj.₆ alkylová skupina alebo hydroxy-C₁.₆ alkylová skupina;-CH (R ³ ) CON (R 1) (R ² ) (Q), wherein R 1 is C 1. ₆ alkyl, C _3. ₆ alkenyl, C _3. ₈ cycloalkyl, C _3. ₈ cycloalkyl-C 1-4 alkyl or hydroxy-C _1-4 alkyl. R _{6 is an} alkyl group, R ² is a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a phenyl group optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group , trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C 1-4 alkylamino, cyano and nitro; alkyl having 1 to 4 carbon atoms, substituted with phenyl, optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono - or di-C 1-4 alkylamino, cyano and nitro; or is a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 5-membered or 6-membered bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with a Cy alkyl group or a trifluoromethyl group and has at least one nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, or R ¹ and R ² together with the adjacent nitrogen atom form a piperidine ring, pyrrolidine ring, morpholine ring or piperazine ring, and these rings may optionally be substituted with one or two C 1-6 alkyl groups, and R ³ is hydrogen, C 1-6. ₆ alkyl group or a hydroxy-C _first _An alkyl group;

Y je atóm vodíka, Cj.₆ alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-Ci.₄ alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Ci_₆ alkylovej skupiny, Cj_₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C₁₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alebo skupiny vzorca (Q):Y is a hydrogen atom; ₆ alkyl, C _3. ₈ cycloalkyl, C _3. ₈ cycloalkyl-C 1. ₄ alkyl, C _3. _An alkenyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted with a phenyl group optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, an amino group, mono- or di-C ₁₄ alkylamino, cyano and nitro; or groups of formula (Q):

-CH(R³)CON(R') (R²) (Q), kde R¹, R² a R³ sú definované, ako je uvedené skôr-CH (R ³ ) CON (R 1) (R ² ) (Q), wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above

A je fenylová skupina, ktorá jc prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C;.₆ alkylovej skupiny, Ci.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C]_₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; aleboje 5-členná alebo 6členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná C,.₃ alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;A is a phenyl group which is optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6. C ₆ alkyl; ₆ alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C] _ ₄ alkyl amino, cyano and nitro; or is a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 5-membered or 6-membered bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with C 1-6 alkyl. ₃ alkyl, or trifluoromethyl, and at least one N, O, and S;

za predpokladu, žc jedno z X a Y z uvedeného všeobecného vzorca (I) je skupina všeobecného vzorca (Q) a potom ďalšia predstavuje rovnaké skupiny, ako sú definované pre X a Y, okrem skupiny všeobecného vzorca (Q), alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce procesy (a), (b), (c), (d) alebo (e):provided that one of X and Y of said formula (I) is a group of formula (Q) and then another represents the same groups as defined for X and Y except for the group of formula (Q), or a pharmaceutically acceptable salt thereof an acid addition salt comprising the following processes (a), (b), (c), (d) or (e):

(a) keď zlúčenina vzorca (I) je zlúčenina vzorca (I), kde Y je atóm vodíka, C,.₆ alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C_;.₄ alkylová skupina, C₃._ň alkenylová skupina alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.₆ alkylovej skupiny, Cj.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_t_₄alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II):(a) when the compound of formula (I) is a compound of formula (I) wherein Y is a hydrogen atom, C 1-6. ₆ alkyl, C _3. ₈ cycloalkyl, C _3. ₈ cycloalkyl-C _; . ₄ alkyl, C _3. _least an alkenyl group or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by phenyl optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C |. C ₆ alkyl; ₆ alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C _t _ ₄ alkyl amino, cyano and nitro, a compound of formula (II):

HN k kde Y²je atóm vodíka, Cj.6 alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-Cj.₄ alkylová skupina, C₃.₆alkenylová skupina alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Cj,₆alkylovej skupiny, Cj_₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cj.₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, aHN k wherein Y ² is hydrogen, C 1-6 alkyl, C ₃ . ₈ -cycloalkyl, C _3. ₈ cycloalkyl-Cj. ₄ alkyl, C _3. _6- alkenyl or (1-4C) alkyl substituted with phenyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino , mono- or di-C 1. ₄ alkylamino, cyano and nitro, and

A a W majú rovnaký význam, ako je uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)A and W have the same meaning as above with the compound of formula (III)

Z-CH(R³)-CON(R')(R²) (III), kde Z je odštiepujúci sa atóm alebo odštiepujúca sa skupina, a R¹, R² a R³ majú rovnaký význam, ako je uvedené, a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu;Z-CH (R ³ ) -CON (R ') (R ² ) (III), wherein Z is a leaving atom or a leaving group, and R ¹ , R ² and R ³ have the same meaning as given above, and if necessary followed by deprotection of the product;

(b) keď je zlúčenina vzorca (I) zlúčeninou vzorca (I), kde X je atóm vodíka a Y je skupina vzorca (Q), reaguje zlúčenina vzorca (IV)(b) when the compound of formula (I) is a compound of formula (I) wherein X is a hydrogen atom and Y is a group of formula (Q), the compound of formula (IV) is reacted

HN—Y³ kde Y³ je skupina uvedeného vzorca (Q) a (A) a (W) majú rovnaký význam, ako je definovaný, s azidovou zlúčeninou a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu;HN-Y ³ wherein Y ³ is a group of the above formula (Q) and (A) and (W) have the same meaning as defined above with the azide compound and, if necessary, deprotection of the product;

(c) keď je zlúčenina vzorca (I) zlúčeninou vzorca (I), kde X je atóm vodíka a Y je skupina vzorca (Q), reaguje zlúčenina vzorca (V):(c) when the compound of formula (I) is a compound of formula (I) wherein X is a hydrogen atom and Y is a group of formula (Q), the compound of formula (V) reacts:

HN—Y³ kde A, W a Y³ majú rovnaký význam, ako je uvedený, s močovinou, karbonyldiimidazolom alebo dietylkarbonátom a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu;HN-Y ³ wherein A, W and Y ³ have the same meaning as given above with urea, carbonyldiimidazole or diethyl carbonate and, if necessary, deprotection of the product;

(d) keď zlúčenina vzorca (I) je zlúčeninou vzorca (I), kde X je skupina definovaná iná ako atóm vodíka a iná ako skupina všeobecného vzorca (Q), a Y je skupina vzorca (Q), reaguje zlúčenina vzorca (VI):(d) when the compound of formula (I) is a compound of formula (I) wherein X is a group defined other than a hydrogen atom and other than a group of formula (Q), and Y is a group of formula (Q), the compound of formula (VI) :

kde A, W a Y³ majú rovnaký význam, ako je definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)wherein A, W and Y ³ have the same meaning as defined above with a compound of formula (VII)

Z-X² (Vil), kde X² je skupina, ktorá má rovnaký význam, ako je definované pre X, iná ako atóm vodíka, a iná ako skupina vzorca (Q) a Z má rovnaký význam, ako je uvedené, a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu; a (e) keď je zlúčenina vzorca (I) zlúčeninou vzorca (I), kde X je skupina vzorca (Q), reaguje zlúčenina vzorca (VIII): kde A, R³, W a Y² majú rovnaký význam, ako je uvedené alebo jej reaktívny derivát so zlúčeninou vzorca (IX):Z ² (Vil), wherein X ² is a group having the same meaning as defined for X, other than a hydrogen atom, and other than a group of formula (Q), and Z has the same meaning as above, and necessary, followed by removal of the protecting groups from the product; and (e) when the compound of formula (I) is a compound of formula (I) wherein X is a group of formula (Q), a compound of formula (VIII) is reacted: wherein A, R ³ , W and Y ² have the same meaning as or a reactive derivative thereof with a compound of formula (IX):

HN(R¹³) (R²³) (IX), kde R¹³ a R²³ sú každé atóm vodíka alebo sú rovnaké skupiny, ako je definované pre R¹ a R², a keď jedno z R¹³ a R²³je atóm vodíka, potom ďalej reaguje produkt so zlúčeninou vzorca (X):HN (R ¹³ ) (R ²³ ) (IX), wherein R ¹³ and R ²³ are each hydrogen or are the same groups as defined for R ¹ and R ² , and when one of R ¹³ and R ²³ is a hydrogen atom , then reacting the product with a compound of formula (X):

R²⁴-Z (X) alebo vzorca (XI):R ²⁴ -Z (X) or formula (XI):

R¹⁴-Z (XI), kde R²⁴ je Cw alkylová skupina, C3.8 cykloalkylová skupina, alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C]_6 alkylovej skupiny, C|_6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C1_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, R¹⁴ je C[.6 alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C|.₄ alkylová skupina alebo hydroxy-C|.₄ alkylová skupina a Z má rovnaký význam ako je definované, za predpokladu, že keď R¹³ je atóm vodíka, potom reaguje so zlúčeninou X a keď R²³ je atóm vodíka, potom reaguje so zlúčeninou XI, a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu, a ak je to nevyhnutné, produkty takto získané sa prevedú na svoje farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.R ¹⁴ -Z (XI) wherein R ²⁴ is a C 1-4 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, substituted with a phenyl group optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of an atom halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C 1-4 alkylamino, cyano and nitro; R ¹⁴ is C 1-6 alkyl, C _3-6 . ₆ alkenyl, C _3. ₈ cycloalkyl, C _3. ₈ cycloalkyl-C 1-6. ₄ alkyl group or a hydroxy-C |. ₄ alkyl and Z is as defined above, provided that when R ¹³ is a hydrogen atom, is reacted with a compound X, and when R ²³ is a hydrogen atom, is reacted with compound XI, and if necessary, followed by removing the and, if necessary, the products thus obtained are converted into their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako aktívnu zložku 2-aryl-8oxodihydropurínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ.A pharmaceutical composition comprising as active ingredient a 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

13. Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako aktívnu zložku 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ na použitie na liečenie chorôb spojených s úzkosťou.A pharmaceutical composition comprising as active ingredient a 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, for use in the treatment of anxiety-related diseases.

14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, v ktorom choroby spojené s úzkosťou sú neurózy, somatoformné poruchy alebo poruchy úzkosti.The pharmaceutical composition of claim 13, wherein the anxiety-related diseases are neuroses, somatoform disorders or anxiety disorders.

15. Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ na použitie na liečenie úzkosti.A pharmaceutical composition comprising a 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, for use in the treatment of anxiety.

16. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát všeobecného vzorca (II):16. A 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative of the general formula (II):

HOOC-HC-N. L (VIII),HOOC-HC-N. L (VIII),

Aa kde W je atóm vodíka, C|_₆ alkylová skupina, atóm halogénu, C[.₆ alkoxyskupina, alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vy25 branými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny, C|.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C^ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny;Aa wherein W is hydrogen, C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl. _An alkoxy group, or a phenyl group, which is optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkyl group; ₆ alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C ^ alkylamino, cyano and nitro;

Y² je C_b6 alkylová skupina, C₃._g cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C₁_4 alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_]41 alkylovej skupiny, C[.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C₍_₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, A je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C,.₆ alkylovej skupiny, C₁₄₁ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C|_₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo je 5- členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná C₁₄ alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.Y ² is a C _6-6 alkyl group, C ₃ . _g cycloalkyl, C _3. ₈ cycloalkyl-C ₁ _4 alkyl, C _3. ₆ alkenyl group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by phenyl optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, _{C] 41} alkyl, C [. A is a phenyl group which is optionally substituted by one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, C _1-6 alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C ₍ ₄ alkylamino, cyano and nitro). ₆ alkyl group, C ₁₄₁ alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di-C | _ ₄ alkyl amino, cyano and nitro, or a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group or a 5-membered or 6 a membered bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a C ₁₄ alkyl group or a trifluoromethyl group and has at least one nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.