SK285382B6 - Storable active substance concentrate with formoterol, composition containing it and its use - Google Patents
Storable active substance concentrate with formoterol, composition containing it and its use Download PDFInfo
- Publication number
- SK285382B6 SK285382B6 SK494-2001A SK4942001A SK285382B6 SK 285382 B6 SK285382 B6 SK 285382B6 SK 4942001 A SK4942001 A SK 4942001A SK 285382 B6 SK285382 B6 SK 285382B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- active ingredient
- formoterol
- ingredient concentrate
- pharmacologically acceptable
- concentration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Súčasný vynález sa týka skladovateľného koncentrátu účinnej látky s formoterolom bez hnacieho plynu na použitie v inhalátoroch na inhalačnú alebo nazálnu liečbu.The present invention relates to a propellant-free storable active ingredient concentrate with formoterol for use in inhalers for inhalation or nasal treatment.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Formoterol je anilid odvodený z adrenalínu vzorca (I) a používa sa ako β2 stimulátor v inhalačnej liečbe ochorení dýchacích ciest, osobitne na liečbu prieduškovej astmy. U pacientov s reverzibilnými obštruktívnymi chorobami dýchacích ciest formoterol pôsobí bronchodilatačne. Už 1 až 3 minúty po inhalačnom podaní sa dostavuje účinok a bronchodilatačný účinok je výrazne prítomný ešte aj po 12 hodinách. Formoterol tlmí uvoľňovanie leukotriénov a iných signálnych látok súvisiacich so zápalovými procesmi, ako sú napríklad histamíny. Okrem toho formoterol môže vyvolať hyperglykemické účinky.Formoterol is an adrenaline-derived anilide of formula (I) and is used as a β 2 stimulant in the inhalation treatment of respiratory diseases, particularly for the treatment of bronchial asthma. In patients with reversible obstructive airway disease, formoterol acts as a bronchodilator. As early as 1 to 3 minutes after inhalation, an effect occurs and the bronchodilator effect is still present even after 12 hours. Formoterol inhibits the release of leukotrienes and other signaling substances associated with inflammatory processes, such as histamines. In addition, formoterol may cause hyperglycemic effects.
V minulosti sa ukázalo, že tekuté aerosólové prípravky formoterolu na použitie v inhalátoroch na ambulantnú inhalačnú liečbu nie sú vhodné, pretože formoterol sa nedá v roztoku skladovať dosť stabilne na to, aby sa mohla zaručiť farmaceutická kvalita prípravku aj počas dlhšieho časového obdobia. Preto sa formoterol doteraz používa v inhalačnej liečbe iba vo forme prášku.In the past, it has been shown that liquid aerosol formulations of formoterol for use in inhalers for outpatient inhalation therapy are not suitable because formoterol cannot be stored in a stable solution sufficiently to be able to guarantee the pharmaceutical quality of the formulation over an extended period of time. Therefore, formoterol has hitherto been used in powder form only in inhalation therapy.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou vynálezu je tekutý koncentrát účinnej látky s formoterolom vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmakologicky prijateľnej soli, alebo adičného produktu (aduktu) ako účinnej látky. Osobitne výhodná soľ je formoterolfumarát, a ako adičný produkt je výhodný hydrát formoterolu. V ďalšom kontexte tohto opisu sa pod označením formoterol bude rozumieť jednak voľná zásada vzorca (I), jednak aj soli a iné adičné produkty formoterolu, pokiaľ sa neuvedie inak alebo pokiaľ to nebude zrejmé zo súvislosti. Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu možno riedením s farmakologicky prijateľnou kvapalinou, ktorá voliteľne obsahuje farmaceutické pomocné a prídavné látky, prekonvertovať do liekového prípravku (do aerosólovej formulácie), ktorý sa pomocou rozprašovacieho zariadenia premení na inhalovateľný aerosól.The present invention provides a liquid concentrate of the active ingredient with formoterol in the form of the free base or in the form of a pharmacologically acceptable salt or adduct as the active ingredient. A particularly preferred salt is formoterol fumarate, and formoterol hydrate is preferred as an addition product. In another context of this specification, the term formoterol will be understood to mean both the free base of formula (I) and salts and other formoterol addition products, unless otherwise indicated or apparent from the context. The active compound concentrate according to the invention can be converted into a medicament formulation (into an aerosol formulation), by means of a nebulizer, into a inhalable aerosol by dilution with a pharmacologically acceptable liquid which optionally contains pharmaceutical excipients and additives.
Preto sa vynález týka aj použitia takéhoto koncentrátu účinnej látky na inhalačnú liečbu.Therefore, the invention also relates to the use of such an active ingredient concentrate for inhalation therapy.
Koncentrát účinnej látky sa týka roztokov alebo suspenzií, v ktorých formoterol je rozpustený alebo suspendovaný vysoko koncentrovaný vo farmakologicky prijateľnej kvapaline, a ktoré sú charakterizované tým, že účinná látka sa v nich môže skladovať počas niekoľkých mesiacov, prípadne až niekoľkých rokov, bez toho, že by sa tým ovplyvnila jej farmaceutická kvalita.The active ingredient concentrate refers to solutions or suspensions in which formoterol is dissolved or suspended highly concentrated in a pharmacologically acceptable liquid, and characterized in that the active ingredient can be stored there for several months or even several years without this would affect its pharmaceutical quality.
Výraz „koncentrát účinnej látky“ znamená taký roztok alebo suspenziu účinnej látky, v ktorej účinná látka formoterol je prítomná vysoko koncentrovaná vo farmakologicky prijateľnej kvapaline ako roztok alebo suspenzia. Výhodné sú suspenzie, pretože sa ukázalo, že počas skladovania sú osobitne stabilné.The term "active ingredient concentrate" means a solution or suspension of the active substance in which the active substance formoterol is present highly concentrated in a pharmacologically acceptable liquid as a solution or suspension. Suspensions are preferred because they have been shown to be particularly stable during storage.
Výraz „vysoko koncentrovaný“ znamená takú koncentráciu účinnej látky, ktorá je obyčajne príliš vysoká na to, aby sa zodpovedajúci roztok alebo suspenzia mohla použiť bez riedenia terapeuticky vhodným spôsobom na inhalačné účely. Koncentrácia formoterolu v koncentráte účinnej látky je podľa vynálezu 10 mg/ml a 500 mg/ml. Najnižšia koncentrácia je výhodne 75 mg/ml. Výhodné koncentrácie sú medzi 100 mg/ml až 400 mg/ml, osobitne medzi 250 mg/ml až 350 mg/ml. Údaje o koncentráciách sa vzťahujú na mg voľnej zásady formoterolu na ml koncentrátu účinnej látky. V prípade solí formoterolu alebo jeho adičných zlúčenín je potrebné údaje o koncentráciách prepočítať zodpovedajúcim spôsobom na voľnú zásadu.The term "highly concentrated" means a concentration of the active ingredient that is usually too high for the corresponding solution or suspension to be used without dilution in a therapeutically appropriate manner for inhalation purposes. The concentration of formoterol in the active compound concentrate according to the invention is 10 mg / ml and 500 mg / ml. The lowest concentration is preferably 75 mg / ml. Preferred concentrations are between 100 mg / ml to 400 mg / ml, especially between 250 mg / ml to 350 mg / ml. Concentration data refer to mg of free formoterol per ml of active ingredient concentrate. In the case of salts of formoterol or its addition compounds, the concentration data should be converted accordingly into the free base.
Výraz „farmakologicky vhodná kvapalina“ podľa súčasného vynálezu znamená rozpúšťadlo alebo suspendujúci prostriedok, ktorý neobsahuje nijaký skvapalnený hnací plyn. Výhodné sú poláme kvapaliny, osobitne výhodné sú protické kvapaliny.The term "pharmacologically acceptable liquid" according to the present invention means a solvent or suspending agent which does not contain any liquefied propellant. Preferred are liquid liquids, particularly preferred are protic liquids.
Príklady polárnych rozpúšťadiel alebo suspendujúcich prostriedkov sú napríklad dimetylsulfoxid alebo zlúčeniny, ktoré obsahujú hydroxylové skupiny alebo iné poláme skupiny, napríklad vodu alebo alkoholy - osobitne etanol, izopropylalkohol, glykoly - osobitne propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glykoléter, glycerol, polyoxyetylénalkoholy a polyoxyetylénestery mastných kyselín a iné.Examples of polar solvents or suspending agents are, for example, dimethylsulfoxide or compounds containing hydroxyl groups or other polar groups, for example water or alcohols - especially ethanol, isopropyl alcohol, glycols - especially propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene ethers and polyoxyethylene alcohols. other.
Príklady protických kvapalín, ktoré sú v kontexte s vynálezom najvýhodnejšie rozpúšťadlá, prípadne suspendujúce prostriedky, sú voda, vodné roztoky solí s jednou alebo viacerými farmakologicky prijateľnými soľami, etanol alebo ich zmes.Examples of protic liquids that are the most preferred solvents or suspending agents in the context of the invention are water, aqueous salt solutions with one or more pharmacologically acceptable salts, ethanol or a mixture thereof.
V prípade vodných zmesí etanolu je pomer objemu etanolu a vody, prípadne vodného roztoky soli, medzi 5 : 95 a 99 : 1, výhodne medzi 40 : 60 a 96 : 4, osobitne výhodne medzi 75 : 25 a 96 : 4. Osobitne výhodný pomer je medzi 40 : 60 a 60 : 40.In the case of aqueous ethanol mixtures, the ratio of the volume of ethanol to water or the aqueous salt solution is between 5: 95 and 99: 1, preferably between 40: 60 and 96: 4, particularly preferably between 75: 25 and 96: 4. is between 40: 60 and 60: 40.
Pre roztok soli ako rozpúšťadlo alebo suspendujúci prostriedok, alebo ako jeho súčasť sú osobitne vhodné také soli, ktoré po aplikácii nemajú nijaký alebo iba zanedbateľný farmakologický účinok.Especially suitable for the salt solution as a solvent or suspending agent are those which, after application, have no or negligible pharmacological effect.
Roztoky solí sa používajú výhodne pri suspenzných koncentrátoch. Pridaním soli sa schopnosť vody rozpúšťať formoterol výrazne zníži, aby sa dosiahol stabilizujúci účinok suspendovaných čiastočiek. Voliteľne možno použiť aj nasýtené roztoky solí. Množstvo soli závisí pritom od presného zloženia rozpúšťadla alebo suspendujúceho prostriedku a jeho schopnosti rozpúšťať účinnú látku. Vo vodných roztokoch koncentrátu účinnej látky podľa vynálezu by formoterol mal byť rozpustený v koncentrácii nižšej ako 0,5 %, výhodne nižšej ako 0,1 %, pričom údaje sa vzťahujú na celkovú hmotnosť formoterolu. Ak však toto rozpustené množstvo je väčšie ako uvedené hodnoty, možno ho znížiť pod túto hodnotu pridaním soli. Rozpustnosť možno pridaním soli spravidla znížiť na polovicu, v mnohých prípadoch na pätinu alebo dokonca ešte nižšie.The salt solutions are preferably used in suspension concentrates. The addition of salt reduces the ability of water to dissolve formoterol significantly to achieve a stabilizing effect of the suspended particles. Saturated salt solutions may optionally be used. The amount of salt depends on the exact composition of the solvent or suspending agent and its ability to dissolve the active ingredient. In aqueous solutions of the active ingredient concentrate according to the invention, formoterol should be dissolved at a concentration of less than 0.5%, preferably less than 0.1%, the data referring to the total weight of formoterol. However, if the dissolved amount is greater than the stated values, it can be reduced below this value by adding salt. Solubility can generally be halved by adding salt, in many cases to a fifth or even lower.
Výhodné sú roztoky solí s obsahom soli až 50 % hmotnostných, osobitne výhodný je obsah až 20 % hmotnostných.Salts solutions with a salt content of up to 50% by weight are preferred, and a content of up to 20% by weight is particularly preferred.
Ako soli možno použiť jednak anorganické, jednak organické soli. Výhodné sú anorganické soli ako je napríklad chlorid sodný, alkalické alebo amónne soli halogenidov. Osobitne výhodný je chlorid sodný. Ako organické soli sú vhodné napríklad sodné, draselné alebo amónne soli nasledujúcich kyselín: kyseliny askorbovej, citrónovej, jablčnej, vínnej, maleínovej, jantárovej, fumarovej, octovej, mravčej a/alebo propiónovej.Inorganic and organic salts can be used as salts. Preferred are inorganic salts such as sodium chloride, alkali or ammonium salts of halides. Sodium chloride is particularly preferred. Suitable organic salts are, for example, the sodium, potassium or ammonium salts of the following acids: ascorbic, citric, malic, tartaric, maleic, succinic, fumaric, acetic, formic and / or propionic acids.
Do rozpúšťadla alebo suspendujúceho prostriedku možno pridať ko-solventy. Ko-solventy sú vhodné na to, aby zvýšili rozpustnosť pomocných látok a voliteľne aj formoterolu.Co-solvents may be added to the solvent or suspending agent. Co-solvents are suitable to increase the solubility of excipients and optionally formoterol.
Výhodné ko-solventy sú také, ktoré obsahujú hydroxylové skupiny alebo iné poláme skupiny, napríklad alkoholy - výhodne izopropylalkohol, glykoly - výhodne propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glykoléter, glycerol, polyoxyetylénalkoholy a polyoxyetylénestery mastných kyselín, ak nie sú už rozpúšťadlom alebo suspendujúcim prostriedkom.Preferred co-solvents are those containing hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - preferably isopropyl alcohol, glycols - preferably propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters if they are no longer a solvent or suspending agent.
Do koncentrátu účinnej látky podľa vynálezu možno pridať aj ďalšie pomocné látky a prísady.Other excipients and additives can also be added to the active ingredient concentrate according to the invention.
Výrazy „pomocné látky“ a „prísady“ v tejto súvislosti znamenajú také farmakologicky prijateľné a terapeuticky významné látky, ktoré nie sú účinnou látkou, ale môžu byť formulované spolu s formoterolom vo farmakologicky vhodnom rozpúšťadle alebo suspendujúcom prostriedku, aby sa zlepšili kvalitatívne vlastnosti koncentrátu účinnej látky, alebo riedením vhodného liekového prípravku na inhalačné podanie. Tieto látky v kontexte s použitou liečbou výhodne nemajú nijaké výrazné alebo aspoň nijaké nepriaznivé vedľajšie farmakologické účinky. K pomocným látkam a prísadám patria napríklad povrchovo aktívne látky na stabilizovanie suspenzií, iné stabilizátory, komplexotvomé látky, antioxidačné látky a/alebo konzervačné látky, ktoré predlžujú čas použitia hotovej liekovej formulácie, dochucovadlá, vitamíny, antioxidačné látky a/alebo iné prísady známe v problematike.The terms "excipients" and "additives" in this context mean those pharmacologically acceptable and therapeutically important substances which are not the active substance but can be formulated together with formoterol in a pharmacologically acceptable solvent or suspending agent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient concentrate or by diluting a suitable drug formulation for inhalation. These substances preferably have no significant or at least no adverse pharmacological side effects in the context of the treatment used. Adjuvants and additives include, for example, suspension-stabilizing surfactants, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that extend the time of use of the finished drug formulation, flavoring agents, vitamins, antioxidants and / or other ingredients known in the art. .
Ako povrchovo aktívne látky môže koncentrát účinnej látky obsahovať v obvyklých koncentráciách napríklad sójový lecitin, kyselinu olejovú, sorbitanester ako je napríklad sorbitantrioleát a iné povrchovo aktívne látky (surfaktanty) známe v problematike.As surfactants, the active ingredient concentrate may contain, for example, soya lecithin, oleic acid, a sorbitan ester such as sorbitan trioleate, and other surfactants known in the art at conventional concentrations.
Bolo zistené, že pridanie organickej alebo anorganickej kyseliny, výhodne v kombinácii s komplexotvomou látkou, vedie ku zvýšeniu stability (skladovateľnosti) roztokov alebo suspenzií obsahujúcich formoterol, zvlášť ak obsahujú etanol ako rozpúšťadlo.It has been found that the addition of an organic or inorganic acid, preferably in combination with a complexing agent, leads to an increase in the stability (shelf life) of formoterol-containing solutions or suspensions, especially when they contain ethanol as a solvent.
Príklady takýchto výhodných anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová a/alebo fosforečná.Examples of such preferred inorganic acids are hydrochloric, nitric, sulfuric and / or phosphoric acid.
Príklady osobitne vhodných organických kyselín sú kyselina askorbová, citrónová, jablčná, vínna, maleínová, jantárová, fumarová, octová, mravčia a/alebo propiónová a iné. Výhodné kyseliny sú kyselina chlorovodíková a/alebo fumarová.Examples of particularly suitable organic acids are ascorbic, citric, malic, tartaric, maleic, succinic, fumaric, acetic, formic and / or propionic acids and others. Preferred acids are hydrochloric and / or fumaric acid.
Koncentrácia kyseliny sa volí tak, aby hodnota pH koncentrátu účinnej látky bola 2,0 až 7,0, výhodne medzi 4,0 a 6,0, a najvýhodnejšie medzi 4,5 a 5,5.The acid concentration is chosen such that the pH of the active ingredient concentrate is 2.0 to 7.0, preferably between 4.0 and 6.0, and most preferably between 4.5 and 5.5.
Ako komplexotvomé látky možno použiť napríklad EDTA (kyselinu etyléndiamíntetraoctovú, prípadne jej soľ, ako je napríklad dvojsodná soľ), kyselinu citrónovú, nitrilotrioctovú a ich soli. Výhodná je EDTA.EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid or a salt thereof, such as the disodium salt), citric acid, nitrilotriacetic acid and salts thereof can be used as complexing agents. EDTA is preferred.
Možno použiť aj konzervačné látky, aby sa predišlo kontaminácii koncentrátu patogénnymi zárodkami. Ako konzervačné látky sú vhodné látky známe v problematike, osobitne benzalkóniumchlorid alebo kyselina benzoová, prípadne benzoáty ako je napríklad benzoát sodný.Preservatives may also be used to avoid contamination of the concentrate with pathogenic germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular benzalkonium chloride or benzoic acid, or benzoates such as sodium benzoate.
Ako antioxidačné prostriedky sú vhodné známe farmakologicky prijateľné antioxidanty, osobitne vitamíny alebo provitamíny, ktoré sa vyskytujú v ľudskom organizme, napríklad kyselina askorbová alebo vitamín E.Suitable antioxidants are the known pharmacologically acceptable antioxidants, in particular vitamins or provitamins, which occur in the human body, for example ascorbic acid or vitamin E.
Ak je formoterol v koncentráte účinnej látky podľa vynálezu prítomný vo forme suspenzie, veľkosť čiastočiek sa výhodne formuluje až do 20 pm, výhodne až do 10 pm, a zvlášť výhodne až do 5 pm.When formoterol is present in the active ingredient concentrate according to the invention in the form of a suspension, the particle size is preferably formulated up to 20 µm, preferably up to 10 µm, and particularly preferably up to 5 µm.
Ako koncentrát účinnej látky sú najvýhodnejšie suspenzie.Suspensions are most preferred as the active ingredient concentrate.
Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu môže voliteľne obsahovať jednu alebo viaceré ďalšie účinné látky zo skupiny betamimetík, anticholinergík, antialergík, antagonistov leukotriénov a osobitne steroidy.The active ingredient concentrate according to the invention may optionally contain one or more other active substances from the group of betamimetics, anticholinergics, antiallergics, leukotriene antagonists, and in particular steroids.
Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu má tú výhodu, že formoterol možno naformulovať tak, aby ostal stabilný počas dlhšieho času. Pritom nie je potrebné, aby koncentrát, odhliadnuc od koncentrácie účinnej látky, zodpovedal vo svojom v zložení hotovému liekovému prípravku. Napríklad hodnota pH koncentrátu sa môže od hodnoty pH použitého liekového prípravku výrazne líšiť, ak sa tým umožní stabilnejšie skladovanie.The active ingredient concentrate according to the invention has the advantage that formoterol can be formulated to remain stable over a longer period of time. It is not necessary for the concentrate, irrespective of the concentration of the active substance, to correspond in its composition to the finished medicinal product. For example, the pH of the concentrate may differ significantly from the pH of the drug formulation used if this allows for more stable storage.
Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu sám osebe nie je obyčajne vhodný na priame medicínske použitie, osobitne na inhalačné použitie. Podľa vyššieho opisu použitie koncentrátu účinnej látky spočíva v konverzii na liekový prípravok (aerosólová formulácia). Pritom výraz „liekový prípravok“ znamená takú formuláciu liekového prípravku, ktorá je vhodná na inhalačné použitie a v ktorej liečivo alebo zmes liečiva možno použiť v potrebnej a/alebo odporúčanej koncentrácii.The active ingredient concentrate according to the invention is generally not suitable for direct medical use, especially for inhalation use. As described above, the use of the active ingredient concentrate consists in converting it to a drug formulation (aerosol formulation). The term "medicament preparation" means a formulation of the medicament preparation that is suitable for inhalation use and in which the medicament or medicament mixture can be used at the necessary and / or recommended concentration.
Liekový prípravok je výhodný preto, lebo je aplikovateľný inhalačné pomocou vhodného rozprašovača.The drug formulation is advantageous because it is applicable by inhalation using a suitable nebulizer.
Výhodné opatrenie na konverziu koncentrátu účinnej látky do aplikovateľného liekového prípravku je zriedenie koncentrátu účinnej látky podľa vynálezu farmakologicky prijateľným rozpúšťadlom alebo suspendujúcim prostriedkom.A preferred measure for converting the active ingredient concentrate into an applicable drug formulation is to dilute the active ingredient concentrate of the invention with a pharmacologically acceptable solvent or suspending agent.
Na dosiahnutie aplikovanej formulácie sa koncentrát účinnej látky formoterolu riedi riedidlom napríklad na koncentráciu 0,9 mg/ml až 1,5 mg/ml.For obtaining the applied formulation, the formoterol active ingredient concentrate is diluted with a diluent, for example, at a concentration of 0.9 mg / ml to 1.5 mg / ml.
Rozpúšťadlá a suspendujúce prostriedky vhodné na riedenie sú kvapaliny bez hnacích prostriedkov, výhodne poláme, a zvlášť výhodne protické kvapaliny. Na tomto mieste poznamenávame, že jednotlivé zložky alebo látky obsiahnuté v riedidle sú definované tak, ako bolo uvedené v súvislosti s koncentrátom účinnej látky, ak tieto zložky alebo obsahové látky tam boli opísané, alebo pokiaľ sa neuvádza inak.Solvents and suspending agents suitable for dilution are liquids without propellants, preferably broken, and particularly preferably protic liquids. At this point, it is noted that the individual components or substances contained in the diluent are defined as mentioned in connection with the active ingredient concentrate, unless such components or ingredients have been described therein, or unless otherwise indicated.
Zvlášť výhodné riedidlá sú voda, vodné roztoky solí s jednou alebo viacerými farmakologicky prijateľnými soľami, etanol alebo ich zmes. V prípade vodnej zmesi etanolu je objemový pomer etanolu k vode, prípadne k vodnému roztoku soli medzi 5 : 95 a 99 : 1, výhodne medzi 40 : 60 až 96 : 4, najvýhodnejšie medzi 75 : 25 a 96 : 4. Osobitne výhodný pomer je medzi 40 : 60 a 60 : 40.Particularly preferred diluents are water, aqueous salt solutions with one or more pharmacologically acceptable salts, ethanol or a mixture thereof. In the case of an aqueous ethanol mixture, the volume ratio of ethanol to water or aqueous salt solution is between 5: 95 and 99: 1, preferably between 40: 60 to 96: 4, most preferably between 75: 25 and 96: 4. between 40: 60 and 60: 40.
Nie je to ani samozrejmé, ani potrebné, aby riedidlo bolo totožné s riedidlom alebo so suspendujúcim prostriedkom koncentrátu účinnej látky. Koncentrát účinnej látky môže voliteľne obsahovať tiež iba jednu alebo niekoľko zložiek riedidla.It is neither obvious nor necessary for the diluent to be identical to the diluent or suspending agent of the active ingredient concentrate. The active ingredient concentrate may optionally also contain only one or more diluent components.
Na tomto mieste je potrebné výslovne poukázať na to, že ko-solventy a/alebo pomocné látky alebo prísady a/alebo ďalšie účinné látky uvedené už v súvislosti s koncentrátom účinnej látky podľa vynálezu môžu byť tiež prítomné, alebo iba rozpustené alebo suspendované v riedidle.At this point it should be expressly pointed out that co-solvents and / or excipients or additives and / or other active substances already mentioned in connection with the active ingredient concentrate according to the invention may also be present or only dissolved or suspended in the diluent.
Výhodné formy uskutočnenia riedidla obsahujú konzervačné prostriedky a/alebo komplexotvomé látky.Preferred embodiments of the diluent comprise preservatives and / or complexing agents.
V riedidle môže byť voliteľne prítomná tlmivá látka ako je napríklad fosforečnan sodný, hydrofosforečnan sodný, dihydrofosforečnan sodný, Na-EDTA, EDTA, ich zmesi a iné látky známe v problematike. Výhodný je dihydrofosforečnan sodný, hydrofosforečnan sodný, fosforečnan sodný, dihydrofosforečnan draselný, hydrofosforečnan draselný, fosforečnan draselný a ich zmesi. Tlmivé látky sú zvlášť výhodné vtedy, keď skladovateľný koncentrát účinnej látky podľa vynálezu má také pH, ktoré sa výrazne líši od pH požadovaného pri aplikácii, napríklad ak takáto hodnota pH zvyšuje stabilitu počas skladovania účinnej látky. V tomto prípade je koncentrácia tlmivej látky v riedidle taká, aby sa po zmiešaní koncentrátu účinnej látky s riedidlom dosiahla okamžite použiteľná aerosólová formulácia s požadovanou hodnotou pH, výhodne medzi 2,0 a 7,0, osobitne výhodne medzi 4,0 a 6,0, a najvýhodnejšie medzi 4,5 a5,5.Optionally, a buffer such as sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, Na-EDTA, EDTA, mixtures thereof, and other substances known in the art may be present in the diluent. Sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, potassium phosphate and mixtures thereof are preferred. Buffers are particularly advantageous when the storable concentrate of the active ingredient of the invention has a pH that is significantly different from that required for application, for example, when such a pH increases stability during storage of the active ingredient. In this case, the concentration of the buffer in the diluent is such that, after mixing the active ingredient concentrate with the diluent, an immediately usable aerosol formulation is obtained with a desired pH, preferably between 2.0 and 7.0, particularly preferably between 4.0 and 6.0 , and most preferably between 4.5 and 5.5.
Vo výhodnom spôsobe uskutočnenia liekový prípravok obsahuje komplexotvomú látku, ktorá sa výhodne volí spomedzi takýchto látok uvedených v súvislosti s koncentrátom účinnej látky. Množstvo komplexotvomých látok je až 100 g/100 ml, výhodne až 50 mg/100 ml. Výhodná komplexotvomá látka je EDTA.In a preferred embodiment, the medicament preparation comprises a complexing agent which is preferably selected from among those mentioned in connection with the active ingredient concentrate. The amount of complexing agents is up to 100 g / 100 ml, preferably up to 50 mg / 100 ml. A preferred complexing agent is EDTA.
Liekový prípravok na použitie spolu s koncentrátom účinnej látky určuje presné zloženie riedidla.The pharmaceutical preparation for use together with the active ingredient concentrate determines the exact composition of the diluent.
Ani skladovateľný koncentrát účinnej látky podľa vynálezu, ani riedením získaný liekový prípravok na použitie neobsahuje hnací prostriedok.Neither the storable active ingredient concentrate according to the invention nor the diluent obtained for use contains a propellant.
Zmiešanie sa výhodne uskutočňuje pri izbovej teplote a normálnom tlaku. Výhodou koncentrátu účinnej látky jc to, že sa riedením dá za veľmi krátky čas, napríklad za niekoľko minút, alebo voliteľne za niekoľko sekúnd, prekonvertovať na formuláciu terapeuticky účinnú a/alebo vhodnú na použitie v rozprašovači. Pritom zmiešanie môžu uskutočniť aj pacienti, ktorí spravidla nemajú nijaké farmaceutické vedomosti.The mixing is preferably carried out at room temperature and normal pressure. The advantage of the active ingredient concentrate is that it can be converted into a therapeutically effective and / or suitable nebulizer formulation by dilution in a very short time, for example in a few minutes or optionally in a few seconds. The mixing can also be carried out by patients who, as a rule, have no pharmaceutical knowledge.
Na použitie v inhalačnej terapii sa koncentrát účinnej látky podľa vynálezu pred prvým použitím výhodne zriedi pomocou vhodného rozprašovača a získaný liekový prípravok sa potom rozprašovačom rozptýli.For use in inhalation therapy, the active ingredient concentrate of the invention is preferably diluted with a suitable nebulizer prior to first use and the drug formulation obtained is then dispersed by the nebulizer.
V tomto kontexte vhodné rozprašovače sú tie, ktoré môžu rozprašovať tekuté formulácie bez hnacích prostriedkov. Výhodné rozprašovače sú napríklad inhalátory alebo tlakové rozprašovače opísané v patente WO 91/14468 „Atomizing Device and Methods“ alebo v patente WO 97/12687, zvlášť rozprašovače opísané na obrázku 6a a 6b, ktoré sa tu v celom rozsahu referenčne uvádzajú. V takých rozprašovačoch liekové prípravky určené na použitie vo forme roztoku sú spravidla výhodnejšie ako suspenzie.In this context, suitable nebulizers are those which can nebulize liquid formulations without propellants. Preferred nebulizers are, for example, the inhalers or pressure nebulizers described in WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" or in WO 97/12687, in particular the nebulizers described in Figures 6a and 6b, which are incorporated herein by reference in their entirety. In such dispensers, drug formulations intended for use in solution form are generally more preferred than suspensions.
Koncentrát účinnej látky podľa vynálezu a riedidlo sa skladuje oddelene v nádobe vhodnej pre inhalátory, ktorá je uspôsobená tak, aby sa obe zložky zmiešali automaticky s nasadením nádoby do rozprašovača alebo bezprostredne pred prvým použitím kvázi in situ. V tejto súvislosti vhodné nádoby sa opisujú napríklad v PCT/EP 95/03183, v WO 97/39831, tu zvlášť na obrázkoch 1,2, 2a alebo 3b, alebo v nemeckej patentovej prihláške s označením 198 47 968.9 a v nej osobitne na obrázkoch 1 až 11, osobitne na obrázku 3, ktoré sa tu v celom rozsahu referenčne uvádzajú. Tieto nádoby sú zvlášť vhodné na použitie vo vysokotlakovom rozprašovači uvedeného typu.The active ingredient concentrate of the present invention and the diluent are stored separately in a container suitable for inhalers which is adapted to mix the two components automatically with the spraying of the container or immediately before first use in a quasi in situ manner. Suitable containers in this connection are described, for example, in PCT / EP 95/03183, in WO 97/39831, here in particular in Figures 1,2, 2a or 3b, or in the German patent application with the designation 198 47 968.9 and in particular in Figures 1 therein. to 11, especially Figure 3, which are incorporated herein by reference in their entirety. These containers are particularly suitable for use in a high pressure atomizer of the type indicated.
V takejto nádobe môžu byť vytvorené dve alebo viaceré od seba vzájomne oddelené komory, pričom aspoň v jednej z komôr sa skladuje koncentrát účinnej látky podľa vynálezu, a v inej komore sa skladuje riedidlo. Nádoba je vytvorená tak, aby sa obe oddelene skladované zložky mohli vzájomne premiešať tým, že sa nádoba nasadí do inhalátora určeného na tento účel. Pritom je množstvo oboch zložiek dimenzované tak, aby po zmiešaní oboch zložiek vznikla aerosólová formulácia, v ktorej koncentrácia účinnej látky (účinných látok) bude taká, aby sa jednorazovým alebo niekoľkorazovým použitím zodpovedajúceho rozprašovača mohla podať odporúčaná terapeutická dávka. V rámci tohto opisu možno takýto alebo podobný spôsob prí pravy aerosólovej formulácie na použitie označiť ako „in situ“ alebo „kvázi in situ“, ak pre užívateľa nie je záväzná nijaká zručnosť presahujúca normálnu zručnosť potrebnú na sprevádzkovanie inhalátora a na použitie aerosólovej formulácie pomocou inhalátora.In such a container, two or more chambers can be formed from one another, wherein at least one of the chambers stores the active ingredient concentrate according to the invention and the other in which the diluent is stored. The container is designed so that the two separately stored components can be mixed together by placing the container in an inhaler intended for this purpose. In doing so, the amount of the two components is sized such that, after mixing the two components, an aerosol formulation is obtained in which the concentration of the active substance (s) is such that the recommended therapeutic dose can be administered by a single or multiple-dose spraying. Within this description, such or a similar method of preparing an aerosol formulation for use may be described as "in situ" or "quasi in situ" unless the user is bound by any skill beyond the normal skill required to operate the inhaler and to use the aerosol formulation with the inhaler. .
Na účely skladovania v uvedenej nádobke sa množstvo skladovateľného koncentrátu účinnej látky podľa vynálezu vo výhodných formách uskutočnenia volí tak, aby zodpovedalo objemu 0,001 až 0,02 ml.For storage in said container, the amount of storable active ingredient concentrate of the invention in preferred embodiments is selected to correspond to a volume of 0.001 to 0.02 ml.
Na skladovanie formulácie podľa vynálezu možno okrem opísanej nádoby použiť aj iné nádoby.In addition to the container described above, other containers may be used to store the formulation of the invention.
Prirodzene, riedenie s farmakologicky prijateľným riedidlom možno uskutočniť aj inak, napríklad tak, že riedidlo sa s koncentrátom účinnej látky zmieša v otvorenej nádobe alebo aj iným spôsobom.Naturally, the dilution with the pharmacologically acceptable diluent may also be performed differently, for example by mixing the diluent with the active ingredient concentrate in an open container or otherwise.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1 mg formoterolu (veľkosť čiastočiek 5 pm) sa sformuluje s 0,015 ml vody vo forme suspenzie. Pomocou kyseliny fumarovej sa pH upraví na 5,0.Example 1 mg of formoterol (particle size 5 µm) is formulated with 0.015 ml of water as a suspension. The pH is adjusted to 5.0 with fumaric acid.
Príprava inhalačné aplikovateľného liekového prípravku:Preparation of inhalable drug product:
Na inhalačné použitie sa suspenzia zriedi so 4,5 ml roztoku vody a etanolu (1 : 1 podľa objemu), pričom riediaci roztok obsahuje 0,45 mg benzalkóniumchloridu a 2,25 mg Na-EDTA, a pomocou HC1 sa hodnota pH upraví na 5,0.For inhalation use, the suspension is diluted with 4.5 ml of a water / ethanol solution (1: 1 by volume), the diluent containing 0.45 mg benzalkonium chloride and 2.25 mg Na-EDTA, and the pH is adjusted to 5 with HCl. , 0th
Koncentrácia koncentrátu účinnej látky prevyšuje koncentráciu aplikovaného roztoku asi 300-krát.The concentration of the active ingredient concentrate exceeds the concentration of the applied solution about 300-fold.
Príklad 2 mg formoterolu (veľkosť čiastočiek 5 pm) sa na skladovanie sformuluje s 0,015 ml vodného roztoku NaCl (koncentrácia 20 % podľa hmotnosti) vo forme suspenzie. Pomocou kyseliny fumarovej sa hodnota pH upraví na 5,0.Example 2 mg of formoterol (particle size 5 µm) is formulated for storage with 0.015 ml of an aqueous solution of NaCl (20% by weight) as a suspension. The pH is adjusted to 5.0 with fumaric acid.
Príprava inhalačné aplikovaného liečiva:Preparation of inhaled drug:
Na inhalačné použitie sa suspenzia zriedi so 4,5 ml roztoku voda/etanol (1:1, objem/objem), pričom riediaci roztok obsahuje 0,45 mg benzalkóniumchloridu a 2,25 mg Na-EDTA a pomocou HC1 sa hodnota pH upraví na 5,0.For inhalation use, the suspension is diluted with 4.5 ml of a water / ethanol solution (1: 1, v / v), the diluent containing 0.45 mg benzalkonium chloride and 2.25 mg Na-EDTA and adjusted to pH with HCl. 5.0.
Koncentrácia koncentrátu účinnej látky je približne 300-krát vyššia ako koncentrácia aplikovaného roztoku.The concentration of the active ingredient concentrate is approximately 300 times the concentration of the applied solution.
Príklad 3Example 3
Vo vodnom roztoku s hodnotou pH 5,0 sa formoterol rozkladá pri teplote 40 °C počas 3 mesiacov na 10 %. V porovnateľnej suspenzii po 6-mesačnom skladovaní pri teplote 40 °C sa nepozoroval nijaký rozklad.In an aqueous solution having a pH of 5.0, formoterol decomposes to 10% at 40 ° C for 3 months. No decomposition was observed in a comparable suspension after storage for 6 months at 40 ° C.
Claims (19)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19847969A DE19847969A1 (en) | 1998-10-17 | 1998-10-17 | Stable liquid formulation of formoterol in solution or suspension medium, used after dilution for treatment of asthma by inhalation |
| US11238098P | 1998-12-14 | 1998-12-14 | |
| PCT/EP1999/007581 WO2000023065A2 (en) | 1998-10-17 | 1999-10-09 | Storable active substance concentrate with formoterol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4942001A3 SK4942001A3 (en) | 2001-09-11 |
| SK285382B6 true SK285382B6 (en) | 2006-12-07 |
Family
ID=26049594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK494-2001A SK285382B6 (en) | 1998-10-17 | 1999-10-09 | Storable active substance concentrate with formoterol, composition containing it and its use |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1121112B1 (en) |
| JP (2) | JP3636430B2 (en) |
| KR (1) | KR100655100B1 (en) |
| CN (1) | CN1187044C (en) |
| BG (1) | BG65350B1 (en) |
| BR (1) | BR9914507A (en) |
| CA (1) | CA2343123C (en) |
| CZ (1) | CZ20011362A3 (en) |
| DE (1) | DE59901669D1 (en) |
| DK (1) | DK1121112T3 (en) |
| EA (1) | EA003960B1 (en) |
| EE (1) | EE04219B1 (en) |
| ES (1) | ES2178479T3 (en) |
| HK (1) | HK1041448B (en) |
| HR (1) | HRP20010255A2 (en) |
| HU (1) | HUP0103925A3 (en) |
| ID (1) | ID29605A (en) |
| IL (2) | IL142494A0 (en) |
| NO (1) | NO20011663L (en) |
| NZ (1) | NZ511225A (en) |
| PL (1) | PL348434A1 (en) |
| PT (1) | PT1121112E (en) |
| SI (1) | SI1121112T1 (en) |
| SK (1) | SK285382B6 (en) |
| TR (1) | TR200101096T2 (en) |
| WO (1) | WO2000023065A2 (en) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ2947A1 (en) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Pressure metered dose inhaler. |
| IT1313553B1 (en) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | OPTIMIZED FORMULATIONS CONSTITUTED BY SOLUTIONS OF STEROIDS GIVEN BY INHALATION. |
| IT1317846B1 (en) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | FORMULATIONS CONTAINING AN ANTICOLINERGIC DRUG FOR THE TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCOPNEUMOPATHY. |
| SK286694B6 (en) * | 2000-05-22 | 2009-03-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol pharmaceutical composition |
| US20030055026A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6667344B2 (en) * | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| ITRM20040268A1 (en) * | 2004-05-31 | 2004-08-31 | Italchimici S P A | PHARMACEUTICAL FORMULATION OF A STABLE FORMOTEROL SOLUTION BY INHALATION AND ON ITS PREPARATION. |
| ITRM20050022A1 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-20 | Italchimici S P A | PHARMACEUTICAL FORMULATION OF A STABLE SOLUTION OF PROPYLENE GLYCOL CONTAINING FORMOTEROL BY INHALATION AND ITS PREPARATION PROCEDURE. |
| WO2007059620A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Feanny Stephen J | Method for administering formoterol using a nebulizer |
| DE102006023756A1 (en) * | 2006-05-20 | 2007-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ethanol-containing aerosol formulation for inhalation |
| AU2007267523B2 (en) * | 2006-05-26 | 2012-02-09 | Dey, L.P. | Nebulizable compositions of quaternary ammonium muscarinic receptor antagonists |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| US10011906B2 (en) | 2009-03-31 | 2018-07-03 | Beohringer Ingelheim International Gmbh | Method for coating a surface of a component |
| EP3508239B1 (en) | 2009-05-18 | 2020-12-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalant apparatus and atomizer |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| UA107097C2 (en) | 2009-11-25 | 2014-11-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Dispenser |
| WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| JP5874724B2 (en) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Nebulizer |
| EP2694220B1 (en) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical device comprising a container |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Atomiser with coding means |
| ES2836977T3 (en) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizer |
| EP3030298B1 (en) | 2013-08-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| UA121114C2 (en) | 2014-05-07 | 2020-04-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Nebulizer, indicator device and container |
| ES2874029T3 (en) | 2014-05-07 | 2021-11-04 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizer |
| ES2954961T3 (en) | 2014-05-07 | 2023-11-27 | Boehringer Ingelheim Int | Unit, nebulizer and method |
| CN107362140A (en) * | 2016-05-11 | 2017-11-21 | 广东东阳光药业有限公司 | Spray and spray assembly |
| CN116173025A (en) * | 2018-07-26 | 2023-05-30 | 四川海思科制药有限公司 | Aerosol pharmaceutical composition containing glycopyrronium salt and indacaterol salt, and preparation method and application thereof |
| CN110755414A (en) * | 2019-11-12 | 2020-02-07 | 南京华盖制药有限公司 | Arformoterol tartrate aerosol and preparation method thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2099415T3 (en) * | 1991-12-18 | 1997-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | SUSPENSION AEROSOL FORMULATIONS. |
| GB9612297D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| GB9616237D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
-
1999
- 1999-10-09 CA CA002343123A patent/CA2343123C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 HU HU0103925A patent/HUP0103925A3/en unknown
- 1999-10-09 DE DE59901669T patent/DE59901669D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 EA EA200100439A patent/EA003960B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 SI SI9930079T patent/SI1121112T1/en unknown
- 1999-10-09 PL PL99348434A patent/PL348434A1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 TR TR2001/01096T patent/TR200101096T2/en unknown
- 1999-10-09 EE EEP200100224A patent/EE04219B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 KR KR1020017004765A patent/KR100655100B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 WO PCT/EP1999/007581 patent/WO2000023065A2/en active IP Right Grant
- 1999-10-09 IL IL14249499A patent/IL142494A0/en active IP Right Grant
- 1999-10-09 CN CNB998121924A patent/CN1187044C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 DK DK99948972T patent/DK1121112T3/en active
- 1999-10-09 ID IDW20010839A patent/ID29605A/en unknown
- 1999-10-09 PT PT99948972T patent/PT1121112E/en unknown
- 1999-10-09 BR BR9914507-3A patent/BR9914507A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-09 ES ES99948972T patent/ES2178479T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-09 NZ NZ511225A patent/NZ511225A/en unknown
- 1999-10-09 JP JP2000576840A patent/JP3636430B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 EP EP99948972A patent/EP1121112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-09 CZ CZ20011362A patent/CZ20011362A3/en unknown
- 1999-10-09 SK SK494-2001A patent/SK285382B6/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-29 BG BG105391A patent/BG65350B1/en active Active
- 2001-04-03 NO NO20011663A patent/NO20011663L/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-05 IL IL142494A patent/IL142494A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 HR HR20010255A patent/HRP20010255A2/en not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103088.5A patent/HK1041448B/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-08 JP JP2004323973A patent/JP2005047933A/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285382B6 (en) | Storable active substance concentrate with formoterol, composition containing it and its use | |
| AU764126B2 (en) | Storable active substance concentrate with formoterol | |
| US9446054B2 (en) | Pharmaceutical products and composition comprising specific anticholinergic agents, β-2 agonists and corticosteroids | |
| EP1915129B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a long-acting beta2-agonist for administration by nebulisation | |
| CZ285966B6 (en) | Preparation in the form of a suspension | |
| CZ20033580A3 (en) | Aerosol preparation | |
| US6719994B2 (en) | Inhalatory compositions of Formoterol | |
| EP1198224B1 (en) | Formulations of steroid solutions for inhalatory administration | |
| US20230270754A1 (en) | Combination therapy for inhalation administration | |
| DE DK et al. | FORMULIERUNGEN VON STEROIDLÖSUNGEN ZUR INHALATIVEN VERABREICHUNG PREPARATIONS DE SOLUTIONS STEROIDES POUR ADMINISTRATION PAR INHALATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20091009 |